Tenofovir Disoproksil Fumarat (TDF) ve Entekavir (ETV), kronik Hepatit B Virüsü (HBV) enfeksiyonunda viral replikasyonu baskılamak için kullanılan yüksek antiviral etkinliğe ve yüksek direnç bariyerine sahip nükleoz(t)id analoglarıdır. Bu retrospektif kohort çalışması, güney Brezilya'daki üçüncü basamak bir hastanede 2014–2021 arasında TDF veya ETV kullanan 127 HBV monoinfeksiyonlu erişkinde hepatoselüler karsinom (HCC) riskini karşılaştırmıştır. TDF grubunda 66, ETV grubunda 61 hasta bulunmuş; çalışma döneminde TDF grubunda 2, ETV grubunda 8 olmak üzere toplam 10 HCC vakası raporlanmıştır. Ham analiz TDF lehine RR=0,23 (%95 GA 0,05–1,046; p=0,057) tahmini vermiştir; ancak yaş ve siroz/ileri fibrozis için düzeltme sonrasında tedavi etkisi RR=0,33 (%95 GA 0,068–1,685; p=0,186) olmuş ve istatistiksel anlamlılık göstermemiştir. Bu nedenle çalışma TDF'nin ETV'den üstün olduğunu kanıtlamamakta; başlangıçtaki hasta profili farklılıklarının ham karşılaştırmayı önemli ölçüde etkilemiş olabileceğini göstermektedir.

Çalışmanın temel klinik bağlamı, ETV grubunda ileri karaciğer hastalığının daha fazla görülmesidir. Yazarlar tedavi seçiminin dönemin Brezilya önerilerinden etkilendiğini; sirozlu hastalarda ETV, daha genç ve sirozu olmayan hastalarda TDF kullanımının daha olası olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle iki tedavi grubu randomizasyonla oluşturulmamış ve başlangıç riskleri eşit değildir. Düzeltilmiş analizde siroz/ileri fibrozis HCC ile güçlü ilişki göstermiştir; bu bulgu, antiviral ilacın görünen ham etkisinin altta yatan hastalık şiddetinden ayrıştırılması gerektiğini göstermektedir.

Kronik Hepatit B ve HCC arasındaki klinik sorun

Kronik HBV enfeksiyonu uzun süre devam eden viral replikasyon, ilerleyici karaciğer fibrozisi, siroz ve hepatoselüler karsinom gelişimiyle ilişkili olabilir. Nükleoz(t)id analogları viral çoğalmayı baskılayarak hastalık ilerlemesi ve karaciğerle ilişkili komplikasyon riskini azaltmayı amaçlar. TDF ve ETV bu amaçla kullanılan başlıca antiviral seçenekler arasındadır.

Kaynak çalışmanın araştırma problemi, iki ilacın viral baskılama kapasitesinden çok uzun dönemli HCC riski bakımından birbirinden ayrılıp ayrılmadığıdır. Önceki gözlemsel çalışmaların bir kısmı TDF lehine daha düşük HCC riski bildirmiş, başka çalışmalar ise iki tedavi arasında anlamlı fark bulmamıştır. Araştırmacılar bu tartışmayı güney Brezilya'daki gerçek yaşam hastane verileri üzerinde incelemiştir.

Bu Çalışma TDF'nin ETV'den Daha İyi HCC Koruması Sağladığını Gösteriyor mu?

Hayır. TDF grubunda HCC vakası daha az görülmüş ve ham RR 0,23 olarak hesaplanmış olsa da p=0,057 çalışmanın kendi p<0,05 anlamlılık eşiğini karşılamamaktadır; ayrıca %95 güven aralığı 1'i içermektedir. Yaş ve siroz/ileri fibrozis için düzeltme yapıldığında tedavi RR'si 0,33'e çıkmış ve p=0,186 olmuştur. Bu nedenle kaynak çalışma, TDF'nin ETV'ye karşı bağımsız ve istatistiksel olarak doğrulanmış bir HCC üstünlüğü gösterdiği sonucunu desteklememektedir.

Ham oran neden tek başına yeterli değildir?

Retrospektif gözlemsel araştırmalarda tedavi grupları rastgele oluşturulmaz. Klinik kararlar hastanın yaşı, hastalık şiddeti, eşlik eden hastalıkları ve tedavi dönemindeki kılavuzlardan etkilenebilir. Bu çalışmada ETV grubunda daha fazla ileri karaciğer hastalığı bulunması, iki grup arasında başlangıç HCC riskinin eşit olmadığını düşündürmektedir.

Yazarlar özellikle dönemin Brezilya önerilerinin tedavi tahsisini etkilediğini belirtmektedir: sirotik hastaların ETV'ye, daha genç ve sirozu olmayan hastaların TDF'ye yönelmesi daha olasıydı. Bu durum tedavi seçimine bağlı karıştırıcılık oluşturabilir. Başka bir ifadeyle ham HCC farkının ne kadarının ilaca, ne kadarının başlangıçtaki karaciğer hastalığı şiddetine ait olduğu yalnız ham vaka oranlarına bakılarak belirlenemez.

Ham Risk ile Düzeltilmiş Risk Neden Farklı Sonuç Verdi?

Ham risk yalnız TDF ve ETV gruplarındaki gözlenen HCC olaylarını doğrudan karşılaştırırken, düzeltilmiş Poisson regresyonu yaş ve siroz/ileri fibrozis gibi HCC riskini ayrıca etkileyebilecek değişkenleri modele dahil etmiştir. TDF için RR 0,23'ten düzeltilmiş RR 0,33'e değişmiş ve güven aralığı geniş kalmıştır; tedavi etkisinin p değeri 0,186'dır. Buna karşılık siroz/ileri fibrozis düzeltilmiş modelde RR=8,99 ve p<0,05 ile HCC açısından güçlü bir risk belirteci olarak kalmıştır.

Göreli risk neyi ifade eder?

Göreli Risk (Relative Risk, RR), iki gruptaki olay risklerinin oranını gösterir. Tedavi değişkeni “TDF'ye karşı ETV” olarak kodlandığında RR'nin 1'den küçük olması TDF grubunda daha düşük tahmini risk yönünü gösterir. Ancak bir RR'nin klinik veya istatistiksel olarak güvenilir biçimde yorumlanması için güven aralığı ve p değeri de dikkate alınmalıdır. Bu çalışmada tedavi için düzeltilmiş güven aralığı 0,068–1,685'tir; aralık 1'i içerdiği için TDF lehine kesin bir tedavi üstünlüğü kurulamaz.

Siroz ve ileri fibrozisin rolü

Siroz ve ileri karaciğer fibrozisi HCC gelişimi açısından çalışmanın temel karıştırıcı ve prognostik değişkenidir. Table 4'te siroz/ileri fibrozis için ham RR 10,94 (%95 GA 2,44–48,980), düzeltilmiş RR ise 8,99 (%95 GA 1,792–44,905) olarak raporlanmış ve düzeltilmiş ilişki p<0,05 düzeyinde kalmıştır. Güven aralığının genişliği örneklem ve olay sayısının sınırlı olduğuna da işaret etmektedir.

Kaynak tablolardaki yüzde sorunları nasıl ele alınmalıdır?

Kaynak Table 2'de bazı ileri karaciğer hastalığı satırlarındaki yüzdeler tedavi grubunun toplam hasta sayısıyla uyumlu görünmemektedir. Örneğin siroz/ileri fibrozis 12 TDF ve 22 ETV vakası olarak verilmesine rağmen yanlarında %35,5 ve %64,7 yazılmıştır; bu yüzdeler 66 TDF ve 61 ETV hastasının grup içi yüzdeleri değildir. Benzer payda belirsizliği ascites, ensefalopati, varis kanaması ve portal hipertansiyon satırlarında da vardır. Bu nedenle bilimsel olarak en güvenli yaklaşım, bu klinik komplikasyonlarda vaka sayılarını ve raporlanan p değerlerini öne çıkarmak, belirsiz yüzdeleri tedavi grubu prevalansı olarak yeniden yorumlamamaktır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımı ve veri kaynakları

Çalışma Ocak 2014 ile Aralık 2021 arasında Grupo Hospitalar Conceição'da yürütülen retrospektif bir kohort analizidir. Hastalar SINAN viral hepatit bildirim sistemi, SICLON lojistik bilgi ve kontrol sistemi ve hastanenin elektronik tıbbi kayıtlarından belirlenmiştir.

Kronik HBV tanımı, altı aydan uzun süre pozitif HBsAg bulunması veya pozitif anti-HBc ile birlikte saptanabilir HBV viral yükü bulunmasına dayandırılmıştır. Analize alınmak için hastaların 18 yaş veya üzerinde olması ve TDF veya ETV tedavisini en az bir yıl kullanmış olması gerekmiştir.

Dahil edilmeyen hastalar

Kaynak yöntem bölümünde ayrıca önceden HCC tanısı bulunan, karaciğer transplantasyonu geçirmiş, lamivudin ve/veya pegile interferon kullanan hastaların analize alınmadığı belirtilmektedir.

Çalışma popülasyonu

İstatistiksel yöntem

Analiz IBM SPSS version 25 ile yürütülmüştür. Tanımlayıcı istatistiklerde mutlak ve göreli frekanslar, merkezi eğilim ve dağılım ölçüleri kullanılmıştır. Kategorik değişkenler için ki-kare veya Fisher kesin testi uygulanmış; bivariate analizde Göreli Risk ve %95 güven aralığı hesaplanmıştır. Önceden belirlenen anlamlılık eşiği α=0,05'tir.

Potansiyel karıştırıcıları kontrol etmek amacıyla sağlam varyanslı Poisson regresyonu kullanılmıştır. Çok değişkenli modele yaş, siroz/ileri fibrozis ve tedavi değişkeni dahil edilmiş; sonuç düzeltilmiş Göreli Risk olarak sunulmuştur.

HCC sonuçları

Toplam 10 yeni HCC vakası, 127 kişilik kohortun %7,9'una karşılık gelmektedir. Makale bütün HCC vakalarının erkek hastalarda ortaya çıktığını bildirmektedir. HCC için kişi-zaman insidans tahmini 1,12/100 kişi-yılı olarak verilmiştir; ancak HCC gelişmeyen hastalarda kesin takip süresinin doğrulanamaması nedeniyle bu değer yazarlar tarafından ihtiyatla yorumlanmaktadır.

Ham ve düzeltilmiş HCC risk modeli

Düzeltilmiş Analizden Sonra TDF ve ETV Arasında Anlamlı Fark Kaldı mı?

Hayır. Yaş ve siroz/ileri fibrozis modele dahil edildiğinde TDF için düzeltilmiş RR=0,33 olmasına rağmen %95 güven aralığı 0,068–1,685 ve p=0,186'dır. Dolayısıyla bu kohortta TDF'nin ETV'ye kıyasla HCC riskini bağımsız biçimde azalttığını gösterecek istatistiksel kanıt elde edilmemiştir.

İleri karaciğer hastalığı açısından grup dengesizliği

ETV grubunda ileri karaciğer hastalığı göstergeleri daha fazla raporlanmıştır. Table 2'de siroz/ileri fibrozis için 22 ETV ve 12 TDF vakası; asit için 16 ETV ve 4 TDF vakası; ensefalopati için 9 ETV ve 3 TDF vakası; varis kanaması için 15 ETV ve 5 TDF vakası; portal hipertansiyon için 16 ETV ve 4 TDF vakası gösterilmektedir. Bu satırlardaki kaynak yüzdelerinde payda belirsizliği bulunduğu için Verianla karşılaştırması vaka sayılarını esas almaktadır.

Kaynak kayıtlarındaki veri eksikleri

HBV tanısının kesin yılı her hastada mevcut değildir. HBeAg durumu ve HBV viral yükü sistematik olarak bulunmamaktadır. HCC, tıbbi kayıt veya bilgisayarlı tomografi/manyetik rezonans görüntüleme ile doğrulanmıştır; ancak LI-RADS sınıflamasının kullanım biçimi ve HCC'nin kesin saptanma yılı sistematik biçimde raporlanmamıştır. HCC tanısı öncesi antiviral tedavi süresi de birçok hastada eksiktir.

Çalışmanın desteklediği sonuç

Bu kohortta TDF grubunda gözlenen HCC vaka sayısı ETV grubundan daha düşüktür; ancak ham karşılaştırma önceden belirlenen istatistiksel anlamlılık eşiğini geçmemiş ve yaş ile ileri karaciğer hastalığı için düzeltme sonrasında tedavi farkı daha da belirsiz hale gelmiştir. Siroz/ileri fibrozis ise HCC açısından güçlü bir risk göstergesi olarak kalmıştır. Çalışmanın en savunulabilir sonucu, iki tedavinin HCC önleme açısından bu veri setinde güvenilir biçimde birbirinden üstün gösterilemediğidir.

Çalışmanın desteklemediği sonuç

Bu çalışma TDF'nin bütün kronik HBV hastalarında ETV'den daha üstün olduğunu, ETV'nin HCC'ye neden olduğunu veya antiviral seçimin tek başına HCC riskini belirlediğini göstermez. Randomizasyon yapılmadığı, tedavi seçimi hastalık şiddetinden etkilendiği ve yalnız 10 HCC olayı bulunduğu için ilaçlar arasında nedensel üstünlük iddiası kurulamaz. Çalışma ayrıca TDF ile ETV'nin güvenlik profillerini kapsamlı biçimde karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır.

Sınırlılıklar

Yazarlar başlıca sınırlılık olarak eksik tıbbi kayıtları ve takip sırasında hasta kaybını belirtmektedir. Göreli olarak kısa takip dönemi uzun dönem HCC riskini değerlendirmeyi sınırlar. Tedavi seçiminin klinik kılavuzlardan etkilenmesi gruplar arasında başlangıçta belirgin hastalık şiddeti farkı oluşturmuştur. HBeAg, viral yük, antiviral kullanım süresi ve HCC tanı zamanının eksikliği daha ayrıntılı risk düzeltmesini engellemiştir.

Örneklem yalnız 127 hastadan oluşmuş ve toplam 10 HCC olayı meydana gelmiştir. Bu düşük olay sayısı özellikle çok değişkenli modelde güven aralıklarının genişlemesine ve istatistiksel gücün sınırlanmasına katkı sağlayabilir. Araştırmacılar doğrudan antiviral karşılaştırması yapan randomize kontrollü çalışmalar ile daha uzun süreli ve daha geniş prospektif kohortlara ihtiyaç olduğunu belirtmektedir.

Kaynak-içi veri tutarsızlıkları

Kaynakta bazı tablolar ve anlatı bölümleri arasında sayısal uyumsuzluklar vardır. En kritik örnek, p=0,057 değerinin bazı cümlelerde “anlamlı” olarak tanımlanmasıdır; bu değer makalenin p<0,05 eşiğini geçmez. Ayrıca özet ile Table 2 arasında ensefalopati ve portal hipertansiyon yüzdeleri farklıdır. Table 3'te ETV grubunda HCC vaka sayısı “09” yazarken makalenin diğer bölümleri 8 vaka bildirmektedir. Bu nedenle Verianla makalesi çelişkileri sessizce düzeltmemiş, tutarlı ana veri noktalarını kullanmış ve farklılıkları açıkça belirtmiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün çalışma: Tenofovir vs. entecavir in chronic hepatitis B: A retrospective cohort study of hepatocellular carcinoma risk in a tertiary hospital in southern Brazil

Yazarlar: Adriana Neis Stamm, Cristiane Valle Tovo, Andressa Noal, Camila Ubirajara Silva, Jaysa Pizzi, Pedro Moreno Fonseca, Dimas Alexandre Kliemann.

Sorumlu yazar: Dimas Alexandre Kliemann.

Kurumlar: Hospital Nossa Senhora da Conceição; Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA); UFCSPA Internal Medicine Department and Graduate Program in Hepatology; Hospital Sanatório Partenon; Hospital Santa Casa de Porto Alegre, Brezilya.

Dergi / yayınevi: Brazilian Journal of Infectious Diseases; Sociedade Brasileira de Infectologia adına Elsevier España, S.L.U.

Cilt / makale numarası: 30 (2026), 104603.

DOI: 10.1016/j.bjid.2025.104603.

Yayın zaman çizelgesi: Alınma 8 Nisan 2025; kabul 21 Kasım 2025; çevrim içi yayın 17 Aralık 2025; bibliyografik cilt yılı 2026.

Kaynak türü: Original Article; retrospektif gözlemsel kohort çalışması.

Lisans: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Çalışma ortamı: Grupo Hospitalar Conceição, güney Brezilya; üçüncü basamak kamu hastanesi.

Çalışma dönemi: Ocak 2014–Aralık 2021.

Örneklem: 127 HBV monoinfeksiyonlu erişkin; 66 TDF ve 61 ETV kullanıcısı.

Veri kaynakları: SINAN, SICLON ve GHC elektronik tıbbi kayıtları.

Temel istatistik: Fisher kesin testi, ki-kare testi, RR ve %95 güven aralığı; sağlam varyanslı Poisson regresyonu; α=0,05.

Etik: Grupo Hospitalar Conceição Research Ethics Committee; protokol 61,185,722.6.0000.5530. Bilgilendirilmiş onama ilişkin kaynak cümlesi yayımlanmış metinde eksik/bozuk olduğundan onam feragati kesinleştirilmemiştir.

Finansman: Kamu, ticari veya kâr amacı gütmeyen finansman kuruluşlarından özel hibe alınmamıştır.

Veri erişilebilirliği: Veri setleri makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Yazar katkıları: PDF'de ayrı bir CRediT/yazar katkıları bildirimi yer almamaktadır.

Temel yöntemsel sınır: Tedavi randomize edilmemiştir; ETV grubunda başlangıçta daha fazla ileri karaciğer hastalığı vardır. Küçük örneklem, yalnız 10 HCC olayı, eksik klinik değişkenler ve takip süresi belirsizliği ilaçlar arasında nedensel üstünlük kurulmasını engeller.