Tenofovir Disoproksil Fumarat (TDF) və Entekavir (ETV), xroniki Hepatit B Virusu (HBV) infeksiyasında viral replikasiyanı basdırmaq üçün istifadə olunan, yüksək antiviral effektivliyə və yüksək rezistentlik baryerinə malik nukleoz(t)id analoqlarıdır. Bu retrospektiv kohort tədqiqatı cənubi Braziliyadakı üçüncü səviyyəli bir xəstəxanada 2014–2021 arasında TDF və ya ETV istifadə edən 127 HBV monoinfeksiyalı yetkin şəxsdə hepatosellülyar karsinoma (HCC) riskini müqayisə etmişdir. TDF qrupunda 66, ETV qrupunda 61 xəstə olmuş; tədqiqat dövründə TDF qrupunda 2, ETV qrupunda 8 olmaqla ümumilikdə 10 HCC halı bildirilmişdir. Xam analiz TDF lehinə RR=0,23 (%95 EA 0,05–1,046; p=0,057) təxmini vermişdir; lakin yaş və sirroz/irəliləmiş fibroz üçün düzəlişdən sonra müalicə təsiri RR=0,33 (%95 EA 0,068–1,685; p=0,186) olmuş və statistik əhəmiyyət göstərməmişdir. Buna görə tədqiqat TDF-nin ETV-dən üstün olduğunu sübut etmir; başlanğıcdakı xəstə profili fərqlərinin xam müqayisəyə əhəmiyyətli dərəcədə təsir etmiş ola biləcəyini göstərir.

Tədqiqatın əsas klinik konteksti ETV qrupunda irəliləmiş qaraciyər xəstəliyinin daha çox görülməsidir. Müəlliflər müalicə seçiminin həmin dövrün Braziliya tövsiyələrindən təsirləndiyini; sirrozlu xəstələrdə ETV, daha gənc və sirrozu olmayan xəstələrdə isə TDF istifadəsinin daha ehtimal olunan olduğunu bildirmişlər. Buna görə iki müalicə qrupu randomizasiya ilə yaradılmamış və başlanğıc riskləri bərabər olmamışdır. Düzəldilmiş analizdə sirroz/irəliləmiş fibroz HCC ilə güclü əlaqə göstərmişdir; bu nəticə antiviral preparatın görünən xam təsirinin altda yatan xəstəlik ağırlığından ayrılmasının lazım olduğunu göstərir.

Xroniki Hepatit B ilə HCC arasındakı klinik problem

Xroniki HBV infeksiyası uzunmüddətli viral replikasiya, proqressiv qaraciyər fibrozu, sirroz və hepatosellülyar karsinomanın inkişafı ilə əlaqəli ola bilər. Nukleoz(t)id analoqları virusun çoxalmasını basdıraraq xəstəliyin proqressiyasını və qaraciyərlə əlaqəli ağırlaşmaların riskini azaltmağı hədəfləyir. TDF və ETV bu məqsədlə istifadə olunan əsas antiviral seçimlər arasındadır.

Mənbə tədqiqatın araşdırma problemi iki preparatın viral basdırma qabiliyyətindən daha çox uzunmüddətli HCC riski baxımından bir-birindən fərqlənib-fərqlənməməsidir. Əvvəlki müşahidə tədqiqatlarının bir qismi TDF lehinə daha aşağı HCC riski bildirmiş, digər tədqiqatlar isə iki müalicə arasında əhəmiyyətli fərq aşkar etməmişdir. Tədqiqatçılar bu mübahisəni cənubi Braziliyadakı real həyat xəstəxana məlumatları əsasında araşdırmışlar.

Bu Tədqiqat TDF-nin ETV-dən Daha Yaxşı HCC Qorunması Təmin Etdiyini Göstərirmi?

Xeyr. TDF qrupunda HCC halı daha az görülmüş və xam RR 0,23 hesablanmış olsa da, p=0,057 tədqiqatın öz p<0,05 əhəmiyyətlilik həddini qarşılamır; əlavə olaraq %95 etibar intervalı 1-i əhatə edir. Yaş və sirroz/irəliləmiş fibroz üçün düzəliş aparıldıqda müalicə RR-si 0,33-ə yüksəlmiş və p=0,186 olmuşdur. Buna görə mənbə tədqiqat TDF-nin ETV-yə qarşı müstəqil və statistik cəhətdən təsdiqlənmiş HCC üstünlüyü göstərdiyi nəticəsini dəstəkləmir.

Xam nisbət niyə təkbaşına kifayət deyil?

Retrospektiv müşahidə tədqiqatlarında müalicə qrupları təsadüfi şəkildə yaradılmır. Klinik qərarlar xəstənin yaşı, xəstəliyin ağırlığı, yanaşı xəstəlikləri və müalicə dövründə qüvvədə olan təlimatlardan təsirlənə bilər. Bu tədqiqatda ETV qrupunda daha çox irəliləmiş qaraciyər xəstəliyinin olması iki qrup arasında başlanğıc HCC riskinin bərabər olmadığını düşündürür.

Müəlliflər xüsusilə həmin dövrün Braziliya tövsiyələrinin müalicə təyinatına təsir etdiyini qeyd edirlər: sirrozlu xəstələrin ETV-yə, daha gənc və sirrozu olmayan xəstələrin isə TDF-yə yönəldilməsi daha ehtimal olunan idi. Bu vəziyyət müalicə seçiminə bağlı qarışdırıcılıq yarada bilər. Başqa sözlə, xam HCC fərqinin nə qədərinin preparata, nə qədərının başlanğıcdakı qaraciyər xəstəliyinin ağırlığına aid olduğu yalnız xam hal nisbətlərinə baxılaraq müəyyən edilə bilməz.

Xam Risk ilə Düzəldilmiş Risk Niyə Fərqli Nəticə Verdi?

Xam risk yalnız TDF və ETV qruplarında müşahidə olunan HCC hadisələrini birbaşa müqayisə edərkən, düzəldilmiş Puasson reqressiyası yaş və sirroz/irəliləmiş fibroz kimi HCC riskinə ayrıca təsir edə bilən dəyişənləri modelə daxil etmişdir. TDF üçün RR 0,23-dən düzəldilmiş RR 0,33-ə dəyişmiş və etibar intervalı geniş qalmışdır; müalicə təsirinin p dəyəri 0,186-dır. Bunun əksinə olaraq, sirroz/irəliləmiş fibroz düzəldilmiş modeldə RR=8,99 və p<0,05 ilə HCC baxımından güclü risk göstəricisi olaraq qalmışdır.

Nisbi risk nəyi ifadə edir?

Nisbi Risk (Relative Risk, RR), iki qrupdakı hadisə risklərinin nisbətini göstərir. Müalicə dəyişəni “TDF-yə qarşı ETV” kimi kodlandıqda RR-nin 1-dən kiçik olması TDF qrupunda daha aşağı təxmini risk istiqamətini göstərir. Lakin bir RR-nin klinik və ya statistik baxımdan etibarlı şəkildə şərh edilməsi üçün etibar intervalı və p dəyəri də nəzərə alınmalıdır. Bu tədqiqatda müalicə üçün düzəldilmiş etibar intervalı 0,068–1,685-dir; interval 1-i əhatə etdiyinə görə TDF lehinə qəti müalicə üstünlüyü müəyyən edilə bilməz.

Sirroz və irəliləmiş fibrozun rolu

Sirroz və irəliləmiş qaraciyər fibrozu HCC inkişafı baxımından tədqiqatın əsas qarışdırıcı və proqnostik dəyişənidir. Table 4-də sirroz/irəliləmiş fibroz üçün xam RR 10,94 (%95 EA 2,44–48,980), düzəldilmiş RR isə 8,99 (%95 EA 1,792–44,905) olaraq bildirilmiş və düzəldilmiş əlaqə p<0,05 səviyyəsində qalmışdır. Etibar intervalının genişliyi nümunə və hadisə sayının məhdud olduğuna da işarə edir.

Mənbə cədvəllərindəki faiz problemləri necə qiymətləndirilməlidir?

Mənbə Table 2-də bəzi irəliləmiş qaraciyər xəstəliyi sətirlərindəki faizlər müalicə qrupunun ümumi xəstə sayı ilə uyğun görünmür. Məsələn, sirroz/irəliləmiş fibroz 12 TDF və 22 ETV halı kimi verilməsinə baxmayaraq yanlarında %35,5 və %64,7 yazılmışdır; bu faizlər 66 TDF və 61 ETV xəstəsinin qrupdaxili faizləri deyil. Oxşar məxrəc qeyri-müəyyənliyi assit, ensefalopatiya, varikoz qanaxması və portal hipertenziya sətirlərində də mövcuddur. Buna görə elmi baxımdan ən təhlükəsiz yanaşma bu klinik ağırlaşmalarda hal saylarını və bildirilən p dəyərlərini önə çıxarmaq, qeyri-müəyyən faizləri müalicə qrupu prevalansı kimi yenidən şərh etməməkdir.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Tədqiqat dizaynı və məlumat mənbələri

Tədqiqat 2014-cü ilin yanvarı ilə 2021-ci ilin dekabrı arasında Grupo Hospitalar Conceição-da aparılmış retrospektiv kohort analizidir. Xəstələr SINAN viral hepatit bildiriş sistemi, SICLON logistika məlumat və nəzarət sistemi və xəstəxananın elektron tibbi qeydləri vasitəsilə müəyyən edilmişdir.

Xroniki HBV tərifi altı aydan uzun müddət pozitiv HBsAg olması və ya pozitiv anti-HBc ilə birlikdə aşkarlana bilən HBV viral yükünün olmasına əsaslandırılmışdır. Analizə daxil edilmək üçün xəstələrin 18 yaş və ya daha böyük olması və TDF və ya ETV müalicəsini ən az bir il istifadə etmiş olması tələb olunmuşdur.

Daxil edilməyən xəstələr

Mənbənin metod bölməsində əlavə olaraq əvvəldən HCC diaqnozu olan, qaraciyər transplantasiyası keçirmiş, lamivudin və/və ya pegillənmiş interferon istifadə edən xəstələrin analizə daxil edilmədiyi qeyd olunur.

Tədqiqat populyasiyası

Statistik metod

Analiz IBM SPSS version 25 ilə aparılmışdır. Təsviri statistikada mütləq və nisbi tezliklər, mərkəzi meyl və paylanma ölçüləri istifadə edilmişdir. Kateqorial dəyişənlər üçün xi-kvadrat və ya Fisher dəqiq testi tətbiq edilmiş; bivariant analizdə Nisbi Risk və %95 etibar intervalı hesablanmışdır. Əvvəlcədən müəyyən edilmiş əhəmiyyətlilik həddi α=0,05-dir.

Potensial qarışdırıcıları nəzarətdə saxlamaq məqsədilə dayanıqlı dispersiyalı Puasson reqressiyasından istifadə edilmişdir. Çoxdəyişənli modelə yaş, sirroz/irəliləmiş fibroz və müalicə dəyişəni daxil edilmiş; nəticə düzəldilmiş Nisbi Risk kimi təqdim olunmuşdur.

HCC nəticələri

Ümumilikdə 10 yeni HCC halı 127 nəfərlik kohortun %7,9-na uyğun gəlir. Məqalə bütün HCC hallarının kişi xəstələrdə meydana gəldiyini bildirir. HCC üçün şəxs-zaman insidens təxmini 1,12/100 şəxs-ili olaraq verilmişdir; lakin HCC inkişaf etməyən xəstələrdə dəqiq izləmə müddətinin təsdiqlənə bilməməsi səbəbindən bu dəyər müəlliflər tərəfindən ehtiyatla şərh edilir.

Xam və düzəldilmiş HCC risk modeli

Düzəldilmiş Analizdən Sonra TDF və ETV Arasında Əhəmiyyətli Fərq Qaldımı?

Xeyr. Yaş və sirroz/irəliləmiş fibroz modelə daxil edildikdə TDF üçün düzəldilmiş RR=0,33 olmasına baxmayaraq %95 etibar intervalı 0,068–1,685 və p=0,186-dır. Buna görə bu kohortda TDF-nin ETV ilə müqayisədə HCC riskini müstəqil şəkildə azaltdığını göstərəcək statistik sübut əldə edilməmişdir.

İrəliləmiş qaraciyər xəstəliyi baxımından qrup balanssızlığı

ETV qrupunda irəliləmiş qaraciyər xəstəliyi göstəriciləri daha çox bildirilmişdir. Table 2-də sirroz/irəliləmiş fibroz üçün 22 ETV və 12 TDF halı; assit üçün 16 ETV və 4 TDF halı; ensefalopatiya üçün 9 ETV və 3 TDF halı; varikoz qanaxması üçün 15 ETV və 5 TDF halı; portal hipertenziya üçün 16 ETV və 4 TDF halı göstərilir. Bu sətirlərdəki mənbə faizlərində məxrəc qeyri-müəyyənliyi olduğuna görə Verianla müqayisəsi hal saylarını əsas götürür.

Mənbə qeydlərindəki məlumat çatışmazlıqları

HBV diaqnozunun dəqiq ili hər xəstə üçün mövcud deyil. HBeAg statusu və HBV viral yükü sistematik şəkildə mövcud deyil. HCC tibbi qeyd və ya kompüter tomoqrafiyası/maqnit-rezonans görüntüləmə ilə təsdiqlənmişdir; lakin LI-RADS təsnifatının istifadə forması və HCC-nin dəqiq aşkarlanma ili sistematik şəkildə bildirilməmişdir. HCC diaqnozundan əvvəl antiviral müalicə müddəti də bir çox xəstədə çatışmır.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticə

Bu kohortda TDF qrupunda müşahidə olunan HCC hal sayı ETV qrupundan daha azdır; lakin xam müqayisə əvvəlcədən müəyyən edilmiş statistik əhəmiyyətlilik həddini keçməmiş və yaş ilə irəliləmiş qaraciyər xəstəliyi üçün düzəlişdən sonra müalicə fərqi daha da qeyri-müəyyən olmuşdur. Sirroz/irəliləmiş fibroz isə HCC baxımından güclü risk göstəricisi olaraq qalmışdır. Tədqiqatın ən müdafiəolunan nəticəsi, bu məlumat dəstində iki müalicədən birinin HCC-nin qarşısının alınması baxımından digərindən etibarlı şəkildə üstün göstərilə bilməməsidir.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi nəticə

Bu tədqiqat TDF-nin bütün xroniki HBV xəstələrində ETV-dən daha üstün olduğunu, ETV-nin HCC-yə səbəb olduğunu və ya antiviral seçimin təkbaşına HCC riskini müəyyən etdiyini göstərmir. Randomizasiya aparılmadığı, müalicə seçimi xəstəlik ağırlığından təsirləndiyi və yalnız 10 HCC hadisəsi olduğu üçün preparatlar arasında səbəbli üstünlük iddiası irəli sürülə bilməz. Tədqiqat həmçinin TDF ilə ETV-nin təhlükəsizlik profillərini hərtərəfli müqayisə etmək üçün hazırlanmayıb.

Məhdudiyyətlər

Müəlliflər əsas məhdudiyyət kimi natamam tibbi qeydləri və izləmə zamanı xəstə itkisini qeyd edirlər. Nisbətən qısa izləmə dövrü uzunmüddətli HCC riskinin qiymətləndirilməsini məhdudlaşdırır. Müalicə seçiminin klinik təlimatlardan təsirlənməsi qruplar arasında başlanğıcda nəzərəçarpan xəstəlik ağırlığı fərqi yaratmışdır. HBeAg, viral yük, antiviral istifadə müddəti və HCC diaqnoz vaxtının çatışmazlığı daha ətraflı risk düzəlişinə mane olmuşdur.

Nümunə yalnız 127 xəstədən ibarət olmuş və ümumilikdə 10 HCC hadisəsi baş vermişdir. Bu aşağı hadisə sayı xüsusilə çoxdəyişənli modeldə etibar intervallarının genişlənməsinə və statistik gücün məhdudlaşmasına töhfə verə bilər. Tədqiqatçılar birbaşa antiviral müqayisəsi aparan randomizə nəzarətli tədqiqatlara, eləcə də daha uzunmüddətli və daha geniş prospektiv kohortlara ehtiyac olduğunu bildirirlər.

Mənbədaxili məlumat uyğunsuzluqları

Mənbədə bəzi cədvəllər və mətn bölmələri arasında sayısal uyğunsuzluqlar mövcuddur. Ən kritik nümunə p=0,057 dəyərinin bəzi cümlələrdə “əhəmiyyətli” kimi təsvir edilməsidir; bu dəyər məqalənin p<0,05 həddini keçmir. Bundan əlavə, xülasə ilə Table 2 arasında ensefalopatiya və portal hipertenziya faizləri fərqlidir. Table 3-də ETV qrupunda HCC hal sayı “09” yazıldığı halda məqalənin digər bölmələri 8 hal bildirir. Buna görə Verianla məqaləsi ziddiyyətləri səssizcə düzəltməmiş, tutarlı əsas məlumat nöqtələrindən istifadə etmiş və fərqləri açıq şəkildə göstərmişdir.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal tədqiqat: Tenofovir vs. entecavir in chronic hepatitis B: A retrospective cohort study of hepatocellular carcinoma risk in a tertiary hospital in southern Brazil

Müəlliflər: Adriana Neis Stamm, Cristiane Valle Tovo, Andressa Noal, Camila Ubirajara Silva, Jaysa Pizzi, Pedro Moreno Fonseca, Dimas Alexandre Kliemann.

Məsul müəllif: Dimas Alexandre Kliemann.

Qurumlar: Hospital Nossa Senhora da Conceição; Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA); UFCSPA Internal Medicine Department and Graduate Program in Hepatology; Hospital Sanatório Partenon; Hospital Santa Casa de Porto Alegre, Braziliya.

Jurnal / naşir: Brazilian Journal of Infectious Diseases; Sociedade Brasileira de Infectologia adından Elsevier España, S.L.U.

Cild / məqalə nömrəsi: 30 (2026), 104603.

DOI: 10.1016/j.bjid.2025.104603.

Nəşr zaman xətti: Qəbul edilib 8 aprel 2025; qəbul olunub 21 noyabr 2025; onlayn nəşr 17 dekabr 2025; biblioqrafik cild ili 2026.

Mənbə növü: Original Article; retrospektiv müşahidə kohort tədqiqatı.

Lisenziya: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Tədqiqat mühiti: Grupo Hospitalar Conceição, cənubi Braziliya; üçüncü səviyyəli dövlət xəstəxanası.

Tədqiqat dövrü: Yanvar 2014–Dekabr 2021.

Nümunə: 127 HBV monoinfeksiyalı yetkin; 66 TDF və 61 ETV istifadəçisi.

Məlumat mənbələri: SINAN, SICLON və GHC elektron tibbi qeydləri.

Əsas statistika: Fisher dəqiq testi, xi-kvadrat testi, RR və %95 etibar intervalı; dayanıqlı dispersiyalı Puasson reqressiyası; α=0,05.

Etika: Grupo Hospitalar Conceição Research Ethics Committee; protokol 61,185,722.6.0000.5530. Məlumatlandırılmış razılığa dair mənbə cümləsi nəşr olunmuş mətndə natamam/pozulmuş olduğuna görə razılıqdan imtina dəqiqləşdirilməmişdir.

Maliyyələşdirmə: Dövlət, kommersiya və ya qeyri-kommersiya maliyyələşdirmə təşkilatlarından xüsusi qrant alınmamışdır.

Məlumatların əlçatanlığı: Məlumat dəstləri əsaslandırılmış sorğu əsasında məsul müəllifdən əldə edilə bilər.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər maraqların toqquşması olmadığını bildirmişlər.

Müəllif töhfələri: PDF-də ayrıca CRediT/müəllif töhfələri bəyanatı yoxdur.

Əsas metodoloji məhdudiyyət: Müalicə randomizə edilməmişdir; ETV qrupunda başlanğıcda daha çox irəliləmiş qaraciyər xəstəliyi vardır. Kiçik nümunə, yalnız 10 HCC hadisəsi, natamam klinik dəyişənlər və izləmə müddətinin qeyri-müəyyənliyi preparatlar arasında səbəbli üstünlük müəyyən etməyə imkan vermir.