İzofan insülini, Neutral Protamine Hagedorn (NPH) olarak da bilinen orta etkili bir bazal insülindir; bu çalışmada sabah uygulanan izofan insülininin, standart bazal-bolus insülin rejimine eklenmesinin deksametazona bağlı hiperglisemiyi daha iyi kontrol edip etmediği araştırılmıştır. CRITICal Trial, COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılmış, diyabeti bulunan ve deksametazon başladıktan sonra hiperglisemi gelişen hastaları servis bazında iki rejime randomize eden pragmatik bir küme-randomize kontrollü çalışmadır. Toplam 40 hastanın 25'i izofan eklenmiş bazal-bolus insülin (IaBBI), 15'i standart bazal-bolus insülin (BBI) grubunda değerlendirilmiştir. Birincil sonuç olan çalışma süresindeki genel ortalama kan glukozu açısından anlamlı fark bulunmamıştır: IaBBI grubunda 11,9 ± 2,5 mmol/L, BBI grubunda 12,6 ± 2,4 mmol/L; p=0,193. Buna karşılık 3. gün ve son gün ortalama glukozu ile son gün hedef aralıktaki ölçüm oranı IaBBI grubunda daha olumlu bulunmuştur. Çalışmanın planlanan örneklem büyüklüğüne ulaşamadan erken sonlandırılması, etkinlik konusunda kesin sonuç çıkarılmasını engelleyen temel sınırlılıktır.

Deksametazonun glisemik etkisi hızlı başlayabilir. Kaynağın dayandığı önceki COVID-19 verilerinde kan glukozunun deksametazon uygulamasından sonraki yaklaşık üç saat içinde yükseldiği ve hiperglisemik etkinin 7–9 saat civarında zirveye ulaşabildiği bildirilmiştir. Araştırmacılar bu zaman profiline sabah verilen izofan insülininin etki profilinin eklenmesinin gün içindeki steroid kaynaklı glukoz yükselişini dengeleyebileceği hipotezini test etmiştir.

Çalışmanın sonuçları “izofan insülini deksametazona bağlı hiperglisemide kesin olarak daha etkilidir” şeklinde yorumlanamaz. Birincil sonlanım anlamlı değildir ve çalışma, planlanan 154 katılımcı yerine yalnız 40 kişiyle tamamlanmıştır. Bununla birlikte 3. gün ve son gün glukoz sonuçları ile hedef aralıkta geçirilen ölçüm oranındaki farklılıklar, yaklaşımın daha büyük ve yeterli istatistiksel güce sahip çalışmalarda yeniden değerlendirilmesini destekleyen öncül randomize kanıt sağlamaktadır.

Glukokortikoid tedavisi hastanede kan şekeri yönetimini neden zorlaştırıyor?

Glukokortikoid kullanımı hastanede hipergliseminin önemli nedenlerinden biridir. Kaynak, glukokortikoidlerin diyabeti bulunan kişilerde glukoz düzeylerini yükselttiğini ve önceden diyabeti bulunmayan hastaların da %50–70'inde hiperglisemiyle ilişkilendirilebildiğini aktarmaktadır.

Bu durumun tedavisine ilişkin kanıt üretmek zordur. Hastaların temel hastalıkları, kullanılan glukokortikoidin türü, dozu, uygulama yolu ve süresi farklı olabilir. Aynı glukokortikoid dozuna verilen glisemik yanıt da kişiden kişiye değişebilir. Bu heterojenlik, glukokortikoide bağlı hiperglisemi için tek bir insülin stratejisinin randomize çalışmalarla değerlendirilmesini güçleştirir.

COVID-19 pandemisi bu sorunu daha görünür hâle getirmiştir. Deksametazon, solunum yetmezliği bulunan COVID-19 hastalarının tedavisinde yaygın biçimde kullanılmıştır. Aynı zamanda enfeksiyonun kendisi de belirgin insülin direnciyle ilişkili olabileceğinden, diyabetli hastalarda steroid etkisi ile akut hastalık etkisi aynı anda glukoz kontrolünü zorlaştırabilir.

Deksametazona Bağlı Hiperglisemide Sabah İzofan İnsülini Neden Araştırıldı?

Sabah izofan insülini, deksametazonun gün içinde belirginleşen hiperglisemik etkisini orta etkili insülinin zaman profiliyle karşılamak amacıyla araştırılmıştır; CRITICal çalışmasının hipotezi, standart bazal-bolus rejimine sabah izofan eklenmesinin aynı toplam insülin gücü korunurken deksametazon kaynaklı gün içi glukoz yükselişini daha iyi dengeleyebileceğidir.

BBI ve IaBBI ne anlama geliyor?

Bazal-bolus insülin (BBI), çalışmada gece tek doz bazal glargin insülini ile üç ana öğünde hızlı etkili insülin aspartın birlikte kullanıldığı rejimdir.

İzofanla güçlendirilmiş bazal-bolus insülin (isophane-augmented basal bolus insulin, IaBBI) ise aynı bazal-bolus yapısına ek olarak sabah tek doz izofan/NPH insülini kullanılan çalışma rejimidir.

Önemli yöntemsel ayrıntı, iki grubun başlangıçtaki toplam insülin dozlarının eşdeğer tutulmasıdır. Amaç “daha fazla insülin verilen grup daha iyi sonuç verdi mi?” sorusunu değil, aynı başlangıç insülin yükünün gün içine farklı dağıtılmasının glisemik profile etkisini değerlendirmekti.

Çalışmanın temel hipotezi

Araştırmacılar daha önceki verilerde deksametazon uygulamasından sonraki ilk birkaç saat içinde glukozun yükselmeye başladığını ve hiperglisemik etkinin 7–9 saat civarında zirve yapabildiğini dikkate almıştır.

İzofan insülininin orta etkili zaman profili nedeniyle sabah dozunun, gün boyunca gelişen steroid kaynaklı hiperglisemiyle zamansal olarak daha iyi örtüşebileceği düşünülmüştür. CRITICal çalışması bu fizyolojik/farmakolojik gerekçeyi randomize bir hastane ortamında test etmeyi amaçlamıştır.

Hasta grubu neden görece homojendi?

Çalışmanın güçlü yönlerinden biri, glukokortikoide bağlı hiperglisemi çalışmalarında sık görülen klinik heterojenliği azaltmasıdır. Bütün katılımcılarda diyabet vardı, tümü aynı temel hastalık nedeniyle hastaneye yatırılmıştı ve tümü aynı glukokortikoidi, yani oral deksametazonu 6 mg/gün dozunda kullanıyordu.

Bu yapı farklı steroidleri, farklı dozları ve diyabeti olmayan hastaları aynı analizde birleştiren araştırmalara göre tedavi rejimlerinin daha kontrollü biçimde karşılaştırılmasını sağlamıştır.

İzofan Eklenmiş Bazal-Bolus Rejimi Genel Kan Şekerini Düşürdü mü?

Birincil sonuç açısından hayır: çalışma boyunca ortalama kan glukozu IaBBI grubunda 11,9 ± 2,5 mmol/L, BBI grubunda 12,6 ± 2,4 mmol/L olmuş ve gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p=0,193); buna karşılık bazı önceden belirlenmiş ikincil sonuçlarda, özellikle 3. gün ve son gün ortalama glukozunda IaBBI lehine farklılıklar saptanmıştır.

Birincil sonuç neden önemlidir?

Bir klinik çalışmada birincil sonlanım, araştırmanın temel hipotezini sınamak için önceden belirlenen ana ölçüttür. CRITICal çalışmasının birincil sonucu, çalışma süresi boyunca standart zamanlarda ölçülen tüm parmak ucu kan glukozu değerlerinden hesaplanan katılımcı başına ortalama glukoz düzeyiydi.

Bu nedenle 3. gün veya son gün gibi ikincil sonuçların daha olumlu çıkması, birincil sonucun anlamlı olmamasının yerine geçmez. Bulguların doğru yorumu, genel glukoz kontrolünde istatistiksel olarak doğrulanmış üstünlük gösterilemediği ancak bazı zaman noktalarında olası yarar sinyalleri görüldüğüdür.

Şekil 3 ne gösteriyor?

Kaynağın Şekil 3'ü iki tedavi kolunda kahvaltı, öğle ve akşam yemeklerinin öncesi ve sonrası ortalama glukoz düzeylerini ± standart sapma hata çubuklarıyla karşılaştırmaktadır. BBI-only grubu mavi, IaBBI grubu kırmızı olarak gösterilmiştir.

Bu öğün temelli karşılaştırmaların hiçbirinde istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Dolayısıyla çalışma “izofan eklendiğinde her öğün zamanında glukoz kesin olarak daha düşüktür” sonucunu desteklememektedir.

Hipoglisemi arttı mı?

IaBBI grubunda yedi hastada (%28,0), BBI grubunda dört hastada (%26,7) en az düzey 1 hipoglisemi görülmüştür. Düzey 2 veya daha ağır hipoglisemi IaBBI grubunda iki, BBI grubunda bir hastada bildirilmiştir. Gruplar arasında hipoglisemi açısından istatistiksel fark bulunmamıştır.

Bu bulgu küçük örneklem nedeniyle “iki rejimin hipoglisemi güvenliği kesin olarak aynıdır” sonucunu kanıtlamaz. Çalışma yalnız kendi sınırlı hasta grubunda belirgin bir hipoglisemi artışı saptamamıştır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

CRITICal Denemesinde Küme Randomizasyonu Nasıl Uygulandı?

CRITICal denemesinde hastalar bireysel olarak rastgele atanmak yerine tedavi edildikleri servis veya servis grupları üzerinden iki haftalık bloklar hâlinde randomize edilmiştir; sekiz servis/servis grubu her iki haftada bir 1:1 oranında BBI veya IaBBI stratejisine yeniden atanmış ve servisi değişen hastalar başlangıçta atandıkları insülin rejimini sürdürmüştür.

Çalışma merkezi ve etik yapı

CRITICal Trial, Avustralya'nın Western Sydney bölgesindeki Westmead Hospital'da yürütülmüştür. Hastane kuaterner sevk merkezi niteliğindedir.

Çalışma Western Sydney Local Health District Human Research Ethics COVID-19 Committee tarafından 2021/ETH11485 referansıyla onaylanmıştır. Pandeminin klinik koşulları, bireysel onam alınmasının güçlükleri ve karşılaştırılan insülinlerin zaten rutin kullanımda bulunması nedeniyle bireysel hasta onamından feragat edilmiştir.

Deneme Australian New Zealand Clinical Trials Registry'ye ACTRN12621001340820 numarasıyla 6 Ekim 2021 tarihinde kaydedilmiştir.

Dahil edilme ölçütleri

• COVID-19 solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılmış olmak.
• Bilinen veya hastanede yeni tanı konmuş diyabet bulunması.
• Yeni diyabet için HbA1c ≥%6,5 veya ≥48 mmol/mol ölçütü.
• Deksametazon 6 mg/gün oral tedavi almak.
• Deksametazon başladıktan sonra rastgele serum veya kapiller kan glukozunun ≥12 mmol/L olması.
• Yoğun bakım ünitesine yatış gerektirmemek.

Dışlama ölçütleri

• 18 yaşından küçük veya 80 yaşından büyük olmak.
• Gebelik.
• Tip 1 diyabet.
• eGFR <30 mL/dk/1,73 m².

Şekil 1'deki çalışma akışı

Kaynağın 3. sayfasındaki Şekil 1, araştırma tasarımını tek bir akışta göstermektedir. Önce bilinen veya yeni tanı diyabeti bulunan ve deksametazon başladıktan sonra en az bir kan glukozu ≥12 mmol/L olan kişiler belirlenmiştir.

Hastalar mevcut tedavilerinden standart bazal-bolus insülin temel rejimine geçirilmiş, ardından servis bazında randomizasyon yapılmıştır. Yirmi beş hasta BBI + sabah izofan koluna, 15 hasta yalnız BBI koluna düşmüştür. Her iki grupta da gerekli olduğunda aynı ek öğün öncesi insülin düzeltme protokolü uygulanmıştır.

Standart BBI rejimi

BBI rejimi:

• gece tek doz glargin bazal insülini,
• kahvaltı, öğle ve akşam yemeklerinde üç doz hızlı etkili insülin aspart

bileşenlerinden oluşmuştur.

İnsülin-naif hastalarda standart başlangıç toplam günlük insülin dozu 0,5 ünite/kg/gün olarak belirlenmiştir. Hipoglisemi riskinin daha yüksek kabul edildiği hastalarda başlangıç dozu 0,3 ünite/kg/güne düşürülmüştür.

Kaynağın yüksek hipoglisemi riski ölçütleri; yaşın 70 yılın üzerinde olması, eGFR'nin 30–59 mL/dk/1,73 m² olması veya başlangıç glukozunun 12–16 mmol/L aralığında bulunmasıdır.

BBI kolunda toplam günlük insülinin yarısı bazal glargin olarak, diğer yarısı üç öğüne eşit dağıtılmış insülin aspart olarak verilmiştir.

IaBBI rejimi

IaBBI kolunda aynı bazal-bolus yapı korunmuş, ancak toplam dozun bir bölümü sabah izofan insülini olarak kullanılmıştır.

İnsülin-naif hastalarda başlangıç toplam günlük doz yine 0,5 ünite/kg/gün veya hipoglisemi riski yüksek kişilerde 0,3 ünite/kg/gün olarak hesaplanmış; toplam dozun %80'i BBI bileşenine, %20'si sabah izofan insülinine ayrılmıştır.

Daha önceden BBI veya premiks insülin kullanan IaBBI hastalarında kaynak Şekil 2'de, en yüksek glukoz 12–16 mmol/L olduğunda mevcut toplam günlük insülin dozunun %20'si; glukoz >16 mmol/L olduğunda %30'u düzeyinde sabah izofan eklenmesi gösterilmiştir.

Karşılaştırmanın eşdeğer insülin yüküyle yapılabilmesi için BBI-only kolunda da karşılık gelen toplam doz artışı rejimin kendi BBI bileşenlerine dağıtılmıştır.

Bu dozlar yalnız kaynak klinik araştırmanın protokolünü açıklamaktadır; bireysel insülin tedavisi veya doz önerisi değildir.

Şekil 2'deki günlük titrasyon mantığı

Çalışmadaki glukoz hedefi öğün öncesinde <8 mmol/L ve öğünden iki saat sonra <10 mmol/L olarak belirlenmiştir. Kan glukozunun her öğünden önce ve iki saat sonra ölçülmesi planlanmıştır.

Ek insülin aspart ölçeği

Kaynak protokolüne göre bir düzeltme ölçeği yetersiz kalırsa hasta A'dan B'ye, ardından gerekirse C ölçeğine geçirilmiştir. TDID, toplam günlük insülin dozunu ifade etmektedir.

Bu tablo da yalnız araştırmanın yeniden üretilebilirlik ayrıntısını aktarmaktadır ve klinik uygulama talimatı değildir.

Birincil ve ikincil sonuçlar

Birincil sonuç, katılımcının çalışma boyunca standart zamanlarda ölçülen tüm kan glukozlarının ortalamasıydı. Hesaplama, en az iki glukoz ölçümü bulunan ilk çalışma gününden; deksametazonun kesilmesi, diyabet tedavisinin değiştirilmesi, taburculuk, yoğun bakıma transfer veya palyatif bakıma geçiş nedeniyle çalışma izleminin bittiği güne kadar yapılmıştır.

Önceden belirlenmiş ikincil sonuçlar şunlardı:

• 3. gün ortalama kan glukozu,
• son çalışma günü ortalama kan glukozu,
• tüm öğün öncesi ve öğün sonrası glukoz değerleri,
• hedef aralıktaki glukoz ölçümlerinin oranı,
• öğün öncesi ve sonrası hedefteki ölçümlerin ayrı oranları,
• ilk gün ile son gün arasındaki ortalama glukoz değişimi,
• ikincil enfeksiyon insidansı.

Hipoglisemi nasıl sınıflandırıldı?

Hipoglisemi American Diabetes Association sınıflamasına göre kaydedilmiştir:

• Düzey 1: 3,0–3,9 mmol/L.
• Düzey 2: <3,0 mmol/L.
• Düzey 3: dışarıdan yardım gerektiren değişmiş zihinsel veya fiziksel işlevle seyreden hipoglisemi.

İstatistiksel güç ve analiz

Araştırmacılar her tedavi kolunda 77 hasta olmak üzere yeterli örneklemle, ortalama kan glukozunda 1,5 mmol/L farkı %80 istatistiksel güç ve 0,05 anlamlılık düzeyinde saptamayı hedeflemiştir. Güç hesabında sınıf içi korelasyon 0,05 ve her servis/zaman noktasında beş hasta varsayılmıştır.

Analiz intention-to-treat yaklaşımıyla yapılmıştır. Birincil ve ikincil sonuçların değerlendirilmesinde doğrusal karma regresyon modeli kullanılmış; servis rastgele etki, tedavi ise sabit etki olarak modellenmiştir.

İstatistiksel analiz R 3.5.2 kullanılarak yapılmış ve testler iki yönlü olarak %5 anlamlılık eşiğiyle değerlendirilmiştir.

CRITICal Denemesi Neden Kesin Bir Etkinlik Sonucu Vermiyor?

CRITICal denemesi planlanan örneklem büyüklüğüne ulaşamadığı için kesin bir etkinlik sonucu veremiyor: araştırmacılar her kola 77 hasta almayı hedeflerken COVID-19 nedeniyle hastane yatışlarının hızla azalması sonucunda çalışma 25 IaBBI ve 15 BBI hastası olmak üzere toplam 40 katılımcıyla erken sonlandırıldı ve böylece birincil hipotezi değerlendirmek için planlanan istatistiksel güç elde edilemedi.

Çalışma neden erken bitti?

Araştırma Kasım 2021'de başlamıştır. Aralık 2021'den itibaren hastaneye yatırılması gereken uygun COVID-19 hastalarının sayısı hızla azalmış, ayrıca hükümet politikası COVID-19 hastalarının birden fazla hastaneye dağıtılmasına yol açmıştır.

Ekim 2022'de hedef örnekleme ulaşılamayacağı görülerek çalışma sonlandırılmıştır.

Katılımcıların başlangıç özellikleri

Toplam 33 hastanın diyabet tanısı hastaneye yatıştan önce bilinmekteydi. Yedi hastaya hastanede yeni diyabet tanısı konmuştur. Daha önce insülin kullanmayan 27 hastanın 21'i, hipoglisemi riskinin yüksek kabul edilmesi nedeniyle 0,3 ünite/kg/gün başlangıç dozuyla tedaviye alınmıştır.

IaBBI grubunda başlangıç izofan dozu ortalama 14,0 ± 17,6 ünite/gün olarak raporlanmıştır. Çalışmada ortalama tedavi süresi 5,4 ± 2,2 gün ve hasta başına kaydedilen glukoz ölçümü 23,6 ± 11,7 olmuştur.

Ana sonuçların karşılaştırması

İkincil sonuçlar ne kadar güçlü yorumlanabilir?

3. gün glukozunda gruplar arasındaki mutlak ortalama fark 1,6 mmol/L, son gün farkı ise 1,1 mmol/L düzeyindedir. Araştırmacılar bu sonuçları glisemik kontrol açısından olumlu sinyaller olarak değerlendirmiştir.

Ancak çalışma yeterli örnekleme ulaşmadığı için ikincil sonuçların klinik öneminin ne ölçüde olduğu kesin değildir. Küçük örneklemde tek tek ikincil p değerlerine aşırı anlam yüklemek uygun değildir; araştırmacılar da bulguların daha büyük çalışmalarla doğrulanmasını istemektedir.

İnsülin gereksinimi

Her iki grupta da çalışma süresince toplam insülin gereksinimi artmıştır. IaBBI ve BBI grupları arasında başlangıçtaki, son gündeki veya çalışma süresindeki ortalama toplam insülin dozu açısından anlamlı fark saptanmamıştır.

Hipoglisemi ve ikincil enfeksiyonlar

Bu küçük çalışmada izofan eklenmesiyle hipoglisemi veya ikincil enfeksiyon sıklığında anlamlı artış saptanmamıştır. Bununla birlikte çalışma nadir güvenlik olaylarını dışlamak için yeterli büyüklükte değildir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Randomize karşılaştırmalı tasarım kullanılmıştır.
• Bütün hastalar aynı temel hastalık olan COVID-19 nedeniyle yatırılmıştır.
• Bütün katılımcılarda diyabet bulunmaktadır.
• Aynı glukokortikoid, aynı dozda deksametazon 6 mg/gün kullanılmıştır.
• Başlangıç toplam insülin yükü iki tedavi stratejisinde eşdeğer tutulmaya çalışılmıştır.
• İnsülin başlangıç ve günlük titrasyonu standardize edilmiştir.
• Servis kümelenmesi istatistiksel modelde rastgele etki olarak hesaba katılmıştır.
• Analiz intention-to-treat yaklaşımıyla gerçekleştirilmiştir.
• Hipoglisemi önceden tanımlanmış ADA sınıflamasıyla değerlendirilmiştir.

Çalışmanın temel sınırlılıkları

Yetersiz örneklem: Planlanan her kolda 77 hasta yerine toplam yalnız 40 katılımcı alınmıştır. Bu durum birincil hipotezi değerlendirmek için çalışmanın gücünü ciddi biçimde sınırlamıştır.

Erken sonlandırma: Sonlandırma tedavinin yararsızlığı veya zararına ilişkin ara analiz nedeniyle değil, COVID-19 yatışlarının hızla azalması ve sağlık sistemi koşullarının değişmesi nedeniyle gerçekleşmiştir.

Tek merkez: Çalışma yalnız Westmead Hospital'da gerçekleştirilmiştir. Sonuçlar farklı hastanelere, farklı hasta profillerine veya farklı steroid uygulamalarına otomatik olarak genellenemez.

Özel klinik popülasyon: Çalışma COVID-19 nedeniyle yatırılmış, diyabetli, yoğun bakımda olmayan ve deksametazon 6 mg/gün kullanan hastaları kapsamaktadır. Tip 1 diyabet, ileri böbrek yetmezliği, gebelik veya yoğun bakım popülasyonu araştırmanın parçası değildir.

Birincil sonuç: Genel ortalama glukoz, deksametazonun zamana bağlı gün içi hiperglisemik etkisini tam olarak yansıtmayabilecek pragmatik bir ölçüttür. Araştırmacılar bunu kaynakta açıkça kabul etmektedir.

İkincil sonuçlar: Bazı ikincil sonuçların anlamlı olması, yetersiz güçlü ve birincil sonucu negatif bir çalışmada tek başına kesin etkinlik kanıtı oluşturmaz.

Kaynak içindeki sayısal raporlama farkı

Makalenin özeti ve Tablo 3, IaBBI grubunun çalışma boyunca genel ortalama glukozunu 11,9 ± 2,5 mmol/L olarak bildirirken sonuç metnindeki ilgili cümle 11,9 ± 2,4 mmol/L değerini kullanmaktadır. BBI değeri her iki yerde 12,6 ± 2,4 mmol/L'dir.

Verianla karşılaştırma tablosunda özet ve kaynak Tablo 3 ile uyumlu olan 11,9 ± 2,5 mmol/L değeri korunmuştur. Fark sessizce ortadan kaldırılmamış, kaynak içi raporlama tutarsızlığı olarak belirtilmiştir.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Standart BBI rejimine sabah izofan eklenmesi çalışma boyunca genel ortalama glukozda istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermemiştir.
• IaBBI grubunda 3. gün ortalama glukozu BBI grubundan daha düşük bulunmuştur.
• IaBBI grubunda son gün ortalama glukozu BBI grubundan daha düşük bulunmuştur.
• Son gün hedef aralıktaki tüm glukoz ölçümlerinin oranı IaBBI grubunda daha yüksek bulunmuştur.
• Bu küçük örneklemde hipoglisemi veya ikincil enfeksiyon oranlarında anlamlı grup farkı görülmemiştir.
• Sabah izofan insülini eklenen bir hastane protokolünün COVID-19 izolasyon koşullarında uygulanabilir olduğu gösterilmiştir.

Çalışmanın desteklemediği sonuçlar

• IaBBI rejiminin standart BBI'dan kesin olarak üstün olduğu söylenemez.
• İzofan insülininin bütün glukokortikoide bağlı hiperglisemi vakalarında en iyi bazal insülin olduğu kanıtlanmamıştır.
• Çalışma mortalite yararı göstermemiştir.
• İzofan eklenmesinin enfeksiyonları azalttığı gösterilmemiştir.
• Hipoglisemi riskinin tamamen değişmediği veya uzun dönem güvenliğin eşdeğer olduğu kesinleştirilemez.
• Sonuçlar tip 1 diyabete, gebeliğe, eGFR <30 mL/dk/1,73 m² olanlara veya yoğun bakım hastalarına genellenemez.
• Sonuçlar farklı glukokortikoidler veya farklı deksametazon dozları için doğrudan kanıt değildir.
• Bu küçük ve erken sonlandırılmış çalışma tek başına klinik kılavuz oluşturacak düzeyde kesin karşılaştırmalı etkinlik kanıtı sağlamaz.

Araştırmacıların sonuç yorumu

Araştırmacılar yetersiz örneklem nedeniyle sabah izofan insülini eklenmesinin etkinliği hakkında kesin sonuç çıkarılamayacağını belirtmektedir. Genel glukoz düzeylerinde iyileşme gösterilememiş, ancak bazı ikincil glukoz sonuçlarında olumlu değişiklikler gözlenmiştir.

Bu nedenle kaynak, izofan insülini eklenmesini kesin üstün tedavi olarak değil, glukokortikoide bağlı hiperglisemi yönetiminde daha büyük randomize çalışmalarla değerlendirilmesi gereken makul bir strateji olarak konumlandırmaktadır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: A Pragmatic Cluster-Randomized Trial of Insulin Therapy for Dexamethasone-Induced Hyperglycemia Amongst Diabetes Patients with COVID-19

Yazarlar: Ngai Wah Cheung; Amanda Hor; Simone Marschner; Christopher Chan; Haeri Min; Lauren Lee; Tien-Ming Hng; Yoon Ji Jina Rhou; Yu-Fang Wu; Mawson Wang; David R. Chipps.

Corresponding author: Ngai Wah Cheung.

Kurumlar: Department of Diabetes and Endocrinology, Westmead Hospital, Westmead, Australia; Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Australia; Westmead Applied Research Centre, The University of Sydney, Westmead Hospital, Australia; Department of Diabetes and Endocrinology, Blacktown Mt Druitt Hospital, Australia; School of Medicine, Western Sydney University, Australia.

Dergi: Diabetology.

Yayınevi: MDPI.

Yayın bilgisi: Diabetology 2026, 7(5), 94.

DOI: 10.3390/diabetology7050094

Gönderim: 23 Mart 2026.

Revizyon: 29 Nisan 2026.

Kabul: 6 Mayıs 2026.

Yayın: 9 Mayıs 2026.

Kaynak türü: Pragmatik, tek merkezli, küme-randomize kontrollü klinik çalışma.

Çalışma adı: CRITICal Trial — Cluster-Randomised Trial of Insulin Therapy for Dexamethasone-Induced Hyperglycemia amongst Diabetes Patients with COVID-19.

Klinik çalışma kaydı: Australian New Zealand Clinical Trials Registry, ACTRN12621001340820; kayıt tarihi 6 Ekim 2021.

Etik onay: Western Sydney Local Health District Human Research Ethics COVID-19 Committee; referans 2021/ETH11485; onay tarihi 30 Eylül 2021.

Bilgilendirilmiş onam: Pandemi koşullarında bireysel onam almanın pratik güçlüğü ve çalışma tasarımının küme-randomize olması gerekçesiyle bireysel hasta onamından feragat edilmiştir.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY).

Finansman: Araştırma dış finansman almamıştır.

Veri erişilebilirliği: CRITICal Study verilerinin makul talep üzerine paylaşılabileceği belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması olmadığını bildirmiştir.

Yazar katkıları: Kavramsallaştırma N.W.C. ve D.R.C.; metodoloji N.W.C. ve D.R.C.; formal analiz S.M. ve H.M.; araştırma A.H., C.C., Y.J.J.R., Y.-F.W. ve M.W.; veri kürasyonu S.M., H.M., A.H., C.C. ve L.L.; ilk taslak D.R.C. ve N.W.C.; gözden geçirme ve düzenleme N.W.C., D.R.C., S.M., A.H., C.C., H.M., T.-M.H., Y.J.J.R., Y.-F.W. ve M.W.; süpervizyon ve proje yönetimi N.W.C. tarafından gerçekleştirilmiştir.

Temel yöntemsel sınır: Çalışmanın hedef örneklem büyüklüğüne ulaşmadan erken sonlandırılması nedeniyle, sabah izofan insülini eklenmesinin standart bazal-bolus rejimine göre etkinliği konusunda kesin karşılaştırmalı sonuç üretilememiştir. Birincil sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildir ve olumlu ikincil sonuçların daha büyük çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.

Görsel kaynak notu: Kaynağın 3. sayfasındaki Şekil 1 çalışma protokolü ve hasta akışını; 4. sayfadaki Şekil 2 BBI ile IaBBI başlangıç/titrasyon algoritmalarını; 7–8. sayfalardaki Şekil 3 ise öğün öncesi ve sonrası ortalama kan glukozunu hata çubuklarıyla göstermektedir. Verianla için bu şekillerin piksel yapısını kopyalamak yerine kaynakta verilen protokol ve verilerin özgün akış şemaları ve karşılaştırmalı grafikler biçiminde yeniden çizilmesi uygundur.

Sağlık bilgisi sınırı: Bu içerikte verilen insülin dozları ve glukoz eşikleri yalnız yayımlanmış klinik araştırma protokolünün bilimsel açıklamasıdır. Bireysel hastada insülin başlama, doz ayarlama veya steroid kaynaklı hiperglisemi tedavisi için tıbbi talimat değildir.