α-Fosfonosinnamatlar, karbon-karbon ikiqat rabitəsinin α-mövqeyində dialkoksifosforil qrupu və β-mövqeyində aril və ya heteroaril qrupu daşıyan, ümumən 2-(dialkoksifosforil)-3-(hetero)arilakrilat quruluşlu çoxfunksiyalı orqanofosfor birləşmələridir. Kumarin-3-fosfonatlar isə bu kimyanın tsiklik analoqları sırasında yer alan və fosfonat qrupunu kumarin skeletinin 3-mövqeyində daşıyan birləşmələrdir. Igor V. Trushkov, Andrey V. Kuleshov və Vitaly A. Shcherbinin tərəfindən hazırlanmış bu icmal həmin birləşmələrin sintezi üçün işlənib hazırlanmış üsulları bir araya gətirərək hansı üsulun hansı substrat və selektivlik problemi üçün uyğun olduğunu tənqidi şəkildə müqayisə edir.

İcmal α-fosfonosinnamatlara çatmaq üçün beş əsas əlaqə yaratma strategiyasını ön plana çıxarır: fosfonoasetatların aldehidlərlə və ya N-tosiliminlərlə Knoevenagel kondensləşməsi; 2-bromofosfonoasetatların aldehidlərlə trialkilarsin vasitəçili kondensləşməsi; sinnamik efirlərin Mn(III) və ya Ag(I) vasitəçili radikal fosforilləşməsi; arilpropiolatların fosfin katalizli hidrofosfonilləşməsi və arildiazonium duzlarının α-fosfonoakrilatlarla Heck qoşulması. Bu yollar eyni məhsula müxtəlif rabitələrin müxtəlif mərhələlərdə qurulması ilə çatır və bir-birinin sadə variantları deyildir.

İcmalın əsas nəticəsi bütün substratlar üçün keçərli vahid “ən yaxşı” sintez üsulunun olmamasıdır. Knoevenagel kondensləşməsi ən geniş istifadə olunan üsuldur; lakin çıxım və kemoselektivlik aldehidin elektron quruluşundan, istifadə olunan amin növündən, həlledicidən, turşu və ya Lewis turşusu həmmüəyyənləşdiricisindən və temperaturdan güclü şəkildə asılıdır. TiCl₄/amin sistemləri əksər hallarda yüksək (E)-selektivlik və etibarlı çıxım təmin etdiyi halda, Reetz tərəfindən hazırlanmış (i-PrO)₃TiCl əsaslı şərait kinetik nəzarət altında (Z)-izomerlərin hazırlanması baxımından önə çıxır.

Kumarin-3-fosfonat kimyası daha mürəkkəbdir. Salisilaldehidlərdə orto-hidroksi qrupu ilk yaranan açıq zəncirli məhsulun müxtəlif mərkəzlərinə hücum edə bildiyinə görə eyni başlanğıc maddələrdən 3-fosfonokumarinlər, [1,2]benzoksafosfininlər kimi də adlandırılan 2-fosfakumarinlər və ya digər yan məhsullar yarana bilər. Məhsul paylanması katalizatordan, həlledicidən, əlavələrdən, qurutma şəraitindən və hətta bəzi təcrübələrdə Dean–Stark qurğusunun həndəsəsindən asılı olaraq dəyişə bilər. TiCl₄/piridin sistemi kumarin-3-fosfonatlara yönəlmiş yüksək kemoselektivliyi ilə; DBU/NaI sistemi isə müəyyən 2-fosfakumarinlərin hazırlanmasındakı üstünlüyü ilə önə çıxır.

Bu iş yeni təcrübə aparmamış, yeni məlumat yaratmamış və üsulları eyni laboratoriya şəraitində birbaşa müqayisə etməmişdir. Buna görə müxtəlif nəşrlərdəki çıxım faizləri vahid standart təcrübənin nəticələri kimi sıralanmamalıdır. İcmalın dəyəri təxminən altmış illik sintetik ədəbiyyatda yer alan üsulları, mexanizmləri, selektivlik problemlərini, natamam hesabatları və ziddiyyətli nəticələri ortaq kimyəvi çərçivədə qiymətləndirməsidir.

Vinilfosfonatlar niyə vacibdir?

Vinilfosfonatlar fosfonat qrupunun karbon-karbon ikiqat rabitəsinə bağlı olduğu orqanofosfor birləşmələridir. Fosfonat qrupu sintetik kimyada mühüm funksional qrup olsa da, mənbə icmalının vurğuladığı kimi, özü-özlüyündə nisbətən zəif elektron çəkən qrupdur. Buna görə yalnız fosfonatla aktivləşdirilmiş C=C rabitəsi nukleofil birləşmə və bəzi tsikloəlavə reaksiyalarına qarşı məhdud reaktivlik göstərə bilər.

İkiqat rabitənin α-mövqeyinə əlavə elektron çəkən qrup, xüsusən ester funksiyası əlavə edildikdə elektron kasadlığı artır. α-Fosfonosinnamatların sintetik dəyərinin əsas səbəblərindən biri budur: eyni molekulda fosfonat, ester, aril/heteroaril qrupu və aktivləşdirilmiş alken funksiyaları birlikdə mövcuddur. Belə quruluş sonrakı Michael əlavələri, tsiklopropanlaşmalar və müxtəlif halqa yaratma reaksiyaları üçün çoxfunksiyalı sintetik tikinti bloku ola bilər.

“α” və “β” mövqeləri nə deməkdir?

Karbonil qrupunun bilavasitə yanındakı karbon ənənəvi olaraq α-karbon, sonrakı karbon isə β-karbon adlandırılır. Araşdırılan əsas α-fosfonosinnamat skeletində fosfonat qrupu α-karbonda, aril və ya heteroaril qrupu isə alkenin digər karbonunda yerləşir. Bu yerləşmə həm elektron paylanmasına, həm də sonrakı reaksiyalarda hansı karbonun elektrofil kimi davranacağına təsir göstərir.

Fosfonat və fosfat eyni şey deyil

Fosfonat quruluşlarında fosfor atomunun üzvi karbon skeletinə birbaşa P–C rabitəsi ilə bağlandığı orqanofosfor quruluşundan söhbət gedir. Fosfat efirlərində isə üzvi qrup fosfora adətən oksigen vasitəsilə bağlanır. Bu icmalın əsas birləşmələri fosfonatlardır; fosfat və fosfonat terminləri bir-birinin əvəzinə işlədilməməlidir.

Kumarin-3-fosfonat nədir?

Kumarin benzol halqası ilə kondensləşmiş α-piron tipli oksigenli heterosiklik skeletdir. Kumarin-3-fosfonatlarda fosfonat funksiyası bu heterosiklik sistemin 3-mövqeyində yerləşir. İcmal bu quruluşları yalnız müstəqil birləşmə sinfi kimi deyil, α-fosfonosinnamat kimyasının tsiklik analoqları kimi də nəzərdən keçirir.

2-Fosfakumarin nədir?

Mənbədə 2-phosphacoumarin kimi də adlandırılan [1,2]benzoksafosfinin quruluşlarında fosfor atomu heterohalqanın birbaşa hissəsidir. Buna görə kumarin-3-fosfonatdan struktur baxımından fərqlidir: kumarin-3-fosfonatda fosfonat əvəzləyici olduğu halda, 2-fosfakumarində fosfor heterosiklik skeletin daxilindədir.

(E) və (Z) izomerləri nə deməkdir?

C=C ikiqat rabitəsi ətrafında sərbəst fırlanma olmadığı üçün əvəzləyicilərin nisbi istiqamətlənməsi müxtəlif həndəsi izomerlər yarada bilər. CIP prioritet qaydalarına əsasən yüksək prioritetli qruplar ikiqat rabitənin əks tərəflərindədirsə (E), eyni tərəfdədirsə (Z) təyinatı işlədilir. α-Fosfonosinnamat sintezində (E)/(Z) nisbəti yalnız struktur detalı deyil; məhsulun sonrakı reaktivliyinə və sintetik istifadəsinə təsir göstərə bildiyi üçün üsul seçiminin mərkəzindədir.

Kemoselektivlik və diastereoselektivlik arasındakı fərq

Kemoselektivlik reaksiya sisteminin mümkün müxtəlif kimyəvi çevrilmələrdən hansına üstünlük verdiyini ifadə edir. Məsələn, fosfonoasetatla aldehid reaksiyasında hədəf Knoevenagel məhsulunun əvəzinə Horner–Wadsworth–Emmons məhsulunun yaranması kemoselektivlik problemidir. Salisilaldehidlərdə açıq zəncirli α-fosfonosinnamat, kumarin-3-fosfonat və 2-fosfakumarin arasında məhsul paylanmasının yaranması da kemoselektivlik problemidir.

Diastereoselektivlik isə eyni rabitə quruluşuna malik, lakin məkan düzülüşləri fərqli diastereomerlərdən birinin digərinə nisbətən üstün yaranmasıdır. Bu icmalda ən çox istifadə olunan göstərici (E)/(Z) nisbətidir. “dr 95:5” ifadəsi bir diastereomerin digərindən təxminən 19 dəfə çox olduğunu göstərir; lakin hansı izomerin üstün olduğu müvafiq reaksiya qeydlərindən oxunmalıdır.

İcmalın beş əsas sintetik əlaqə strategiyası

1. Knoevenagel kondensləşməsi niyə ən geniş istifadə olunan üsuldur?

Knoevenagel kondensləşməsi ümumən aktiv metilen qrupuna malik birləşmə ilə aldehid və ya keton tipli karbonil birləşməsinin birləşərək su itirməsi nəticəsində C=C rabitəsi yaratdığı reaksiya sinfidir. Burada aktiv metilen komponenti fosfonoasetatdır. Fosfonat və ester qrupları arasındakı karbonun protonları nisbətən turşudur; əsasın təsiri ilə yaranan nukleofil növ aldehidin karbonil karbonuna hücum edə və sonrakı eliminasiya mərhələləri hədəf alkeni yarada bilər.

Bu yanaşmanın tarixi başlanğıcında benzaldehidlə etil (dietoksifosforil)asetatın asetik anhidrid daxilində 160–170 °C-də qızdırılması ilə hədəf məhsulun %40-a qədər çıxımla yarandığı bildirilmişdir. Sonrakı təkrarda yalnız %12 çıxım və təxminən %16 benzaldehid çevrilməsi müşahidə edilmişdir. Piperidinin istifadəsi reaksiyanı yaxşılaşdırmış; etanolda 5 saatlıq şəraitdə hədəf məhsul %40 çıxımla alınmış, bununla yanaşı hədəf Knoevenagel məhsuluna fosfonoasetatın Michael əlavəsi ilə yaranan yan məhsul %10 çıxımla təcrid edilmişdir.

Benzolda təxminən %3.2 piperidin və %1.6 asetik turşu istifadə edilib su azeotropik yolla uzaqlaşdırıldıqda benzaldehid nümunəsində %70 çıxıma çatılmış, lakin 4-nitrobenzaldehid eyni davranışı göstərməmişdir: etanol şəraitində fosfor tərkibli hədəf məhsul əvəzinə Horner–Wadsworth–Emmons məhsulu olan etil 4-nitrosinnamat %83 çıxımla yaranmışdır. Bu nümunə icmalın əsas mesajlarından birini göstərir: eyni fosfonoasetat sistemi aldehidin elektron quruluşu dəyişdikdə fərqli reaksiya yoluna yönələ bilər.

Horner–Wadsworth–Emmons reaksiyası niyə rəqib yoldur?

Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) reaksiyası fosfonatla stabilləşdirilmiş karbanionların aldehid və ya ketonlarla reaksiyaya girərək alken yaratdığı olefinləşmə üsuludur. Knoevenagel hədəfində fosfonat qrupunun məhsul üzərində saxlanılması istənildiyi halda, HWE yolunda fosforlu qrup eliminasiya prosesində iştirak edir və fosfor daşımayan alken məhsulu yaranır. Buna görə iki proses eyni başlanğıc maddələrdən istifadə etsə də, sintetik nəticələri tamamilə fərqlidir.

İcmal xüsusən elektronca kasad aldehidlərdə HWE rəqabətinin güclənə bildiyini göstərir. Məsələn, 4-nitrobenzaldehid və trimetil fosfonoasetat piperidin altında hədəf Knoevenagel məhsulunu %47, HWE məhsulunu isə %19 verdiyi halda, trietilamin istifadə edildikdə yalnız HWE məhsulu müşahidə edilmişdir. Trietilamin miqdarı artırıldıqda HWE məhsulunun çıxımı %16-dan %70-ə yüksəlmişdir.

İkincili və üçüncülü aminlər niyə eyni nəticəni vermir?

İcmalda müzakirə olunan mexanistik modelə görə üçüncülü aminlər aldehidin karbonil karbonuna hücum edib sabit amin-əlavə aralıq məhsulu yarada bilmir; bunun əvəzinə fosfonoasetatı deprotonlaşdıraraq ion cütü yaradır. Yaranan nukleofil növ aldehidə əlavə oluna bilər; alkoksid qrupunun fosfora intramolekulyar hücumu oksafosfetanabənzər aralıq növə və nəticədə HWE məhsuluna aparır.

İkincili aminlər isə karbonil karbonuna birbaşa əlavə oluna bildiyindən fərqli yol aça bilər. İcmalda təsvir olunan mümkün mexanizmdə tetraedrik aralıq məhsul, proton köçürmələri və amin tərkibli aralıq quruluşlar vasitəsilə Knoevenagel məhsulu yaranır. Xüsusən elektron verən əvəzləyici daşıyan aldehidlərdə bu yol üstün ola bilər. Bununla belə, elektron verən qruplar karbonilə nukleofil hücumu da ləngidə bildiyindən aminin nukleofilliyi əhəmiyyət qazanır; bu hal bəzi nümunələrdə pirrolidinin piperidindən daha təsirli olmasını izah etmək üçün istifadə edilmişdir.

Elektronca zəngin və elektronca kasad aldehidlər necə davranır?

Piperidin/asetik turşu sisteminin toluendə geniş substrat araşdırmasında elektronca zəngin bəzi aromatik aldehidlər yüksək çıxım vermişdir: 4-hidroksibenzaldehid %86, pirrol-2-karbaldehid %77 və furfural %70. Benzaldehid %55, p-tolualdehid %65; 4-flüoro- və 4-bromobenzaldehidlər %50, 4-xlorobenzaldehid %45 çıxım vermişdir. Elektronca kasad 4-triflüorometil-, 4-siano- və 4-nitrobenzaldehidlərdə çıxımlar müvafiq olaraq %40, %36 və %30-a düşmüşdür.

Bununla belə struktur–reaktivlik əlaqəsi mütləq deyil. Anisaldehid %35 və mesitaldehid %20 kimi gözlənilmədən aşağı çıxımlar vermişdir. Diastereoselektivlik əsasən (E) izomerin xeyrinə 86:14–95:5 aralığında olduğu halda, pirrol-2-karbaldehid əsasən (Z) məhsulu vermişdir; (E)/(Z) nisbəti 31:69 kimi bildirilmişdir. Bu istisnalar səbəbindən yalnız “elektronca zəngin aldehid daha yaxşıdır” şəklində universal qayda qoymaq olmaz.

N-tosiliminlər niyə mühüm alternativdir?

Aldehid əvəzinə N-tosilimin istifadə olunması bəzi sistemlərdə reaksiyanın səmərəliliyini nəzərəçarpacaq dərəcədə artırmışdır. Trietil fosfonoasetat ilə N-tosiliminlərin t-BuOK iştirakı ilə THF daxilində 60 °C-də reaksiyasının cəmi 2 dəqiqə ərzində yüksək (E)-selektivliklə məhsul verə bildiyi bildirilmişdir. Anisaldehid N-tosilimini ilə hazırlanmış bir nümunədə məhsul %84 çıxımla alınmışdır.

Daha diqqətçəkən bir nümunədə N-tosilimin və fosfonoasetatlar DMSO daxilində tipik əsas və ya turşu katalizatoru olmadan, yalnız 4 Å molekulyar ələk iştirakı ilə %85 və %88 çıxımlar və müvafiq olaraq 96:4 və 94:6 diastereomer nisbətləri vermişdir. İcmal bu nəticələri tosiliminlərin müvafiq aldehidlərdən daha reaktiv ola bilməsi ilə əlaqələndirir.

LiH niyə bəzi ketonlarda işləyir?

Sadə amin katalizi asetofenon kimi aktivləşdirilməmiş ketonlarda adətən uğursuz olmuşdur. Buna qarşılıq LiH güclü əsas kimi bəzi metil ketonlardan reaktiv enolat növlərinin yaranmasını təmin edə bilər. Alternativ elektrofil mərkəzi olmayan aril metil ketonun THF daxilində 3 ekvivalent fosfonoasetat və 6 ekvivalent LiH ilə geri soyuducu altında reaksiyasında hədəf Knoevenagel məhsulları tək (E)-izomer kimi %71–74 çıxımla hazırlanmışdır.

Lakin 2-asetil-5-metilfuran nümunəsində yalnız hədəf alken yaranmamışdır. Enolatın karbonil karbonuna hücumu Knoevenagel məhsulunu verdiyi halda, furan halqasının C(5) mövqeyinə hücum tsiklopenta[d][1,2]oksafosfol məhsullarına aparmışdır. Müvafiq köhnə nəşrdə məhsul 25-in stereokimyası sxemdə (E), eksperimental adlandırmada isə (Z) kimi yazılmışdır. İcmal müəllifləri təqdim olunan spektral məlumatlara əsasən adlandırmada yazı xətası ola biləcəyini qiymətləndirmişlər; bu şərh yeni eksperimental təsdiq deyildir.

Əsas + karboksil turşusu sistemləri

Piperidin və benzoik turşu birlikdə istifadə edildikdə müxtəlif aldehidlərin trietil fosfonoasetatla reaksiyalarında %26–69 aralığında α-fosfonosinnamat çıxımları bildirilmişdir; asetofenon, benzofenon və fluorenon reaksiyaya girməmişdir. Bu köhnə tədqiqatların bir hissəsində (E)/(Z) nisbətləri bildirilməmişdir.

Piperidin/asetik turşu və pirrolidin/asetik turşu sistemlərinin effektivliyi substrat elektronikasından asılı olaraq dəyişir. İcmal elektronca kasad aldehidlər üçün benzolda %5–10 mol piperidin və %20 asetik turşu; elektronca zəngin aldehidlər üçün isə pirrolidin/asetik turşu kombinasiyasının ümumən daha yaxşı olduğunu bildirir. Lakin bu, mütləq qayda deyil.

Krawczyk–Albrecht üsulu niyə vacibdir?

Həndəsi cəhətdən təmiz (E)-məhsul tələb olunduqda icmalın xüsusi vurğuladığı üsullardan biri fosfonoasetat esteri əvəzinə 2-(dietoksifosforil)asetik turşunun istifadəsidir. Aldehidlər bu turşu ilə β-alanin (%10 mol) və asetik turşu (%27 mol) iştirakı ilə kondensləşdirilmişdir. İlkin α-fosfonosinnamik turşu məhsullarının təxmini (E)/(Z) nisbəti 6:1-dir.

Bu qarışıq disikloheksilaminlə kristal duza çevrilmiş və (E)-izomer fiziki şəkildə ayrılmışdır. Daha sonra ionmübadilə xromatoqrafiyası ilə diastereomerik cəhətdən təmiz (E)-turşular demək olar ki, kəmiyyət çıxımı ilə geri alınmışdır.

İcmal bu yolu həndəsi cəhətdən təmiz (E)-izomer hazırlanmasında və miqyas böyütməyə əlverişli seçim kimi qiymətləndirir. Bu qiymətləndirmə bütün substratlarda eyni çıxımın təmin edildiyi mənasına gəlmir.

Əsas + Lewis turşusu: TiCl₄/amin yanaşması

Brønsted turşusu əvəzinə Lewis turşusunun istifadəsi Knoevenagel çevrilməsinin kemoselektivliyini dəyişə bilər. İcmalda ən mühüm sistemlər titan(IV) törəmələri ilə aminlərin kombinasiyalarıdır. Təklif olunan izahda üçüncülü amin fosfonoasetatı effektiv deprotonlaşdırdığı halda, Ti(IV) alkoksid xarakterli aralıq növü kompleksləşdirə və HWE yoluna aparan oksafosfetan yaranmasını basdıra bilər.

Lehnert-in TiCl₄/N-metilmorfolin (NMM) sistemi sadə aromatik aldehidlərdən orta-yüksək çıxımlarda və güclü (E)-selektivliklə α-fosfonosinnamat vermişdir. Optik aktiv fosfonoasetatlarla aparılan nümunələrdə 0 °C-də %78–97 məhsul çıxımları və təxminən 9:1 (E)/(Z) nisbətləri bildirilmişdir. Benzaldehid nümunəsində THF/CCl₄ qarışığı ilə %87 çıxım və 96:4-ə qədər diastereoselektivlik bildirilmişdir.

Bununla belə, nəşrlər arasındakı kəmiyyət nəticələrinin tam eyni olmadığı da görünür. 4-xlorobenzaldehidlə trietil və ya trimetil fosfonoasetatın eyni ümumi TiCl₄/NMM yanaşması ilə yenidən tətbiqində %65 çıxım bildirilmiş və bu dəyər ilkin işdəkindən 21 faiz bəndi aşağı olmuşdur. İcmal bu kimi fərqləri görməzdən gəlmir və üsul seçərkən ədəbiyyat çıxımının mütləq zəmanət olmadığını dolayı şəkildə göstərir.

α-Fosfonosinnamat sintezində (E) və (Z) izomeri necə idarə olunur?

Mənbə icmalına görə TiCl₄/amin Knoevenagel protokollarının əksəriyyəti (E)-məhsula üstünlük verdiyi halda, Reetz-in NaH ilə fosfonoasetat duzu yaradıb (i-PrO)₃TiCl ilə reaksiyanı apardığı yanaşma kinetik şəraitdə (Z)-məhsulu selektiv şəkildə verə bilər; aşağı temperatur (Z)-selektivliyini gücləndirdiyi halda, temperaturun yüksəlməsi və əsas xarakterli oksid/hidroksid çirkləri (Z)-məhsulun termodinamik cəhətdən daha sabit (E)-izomerə çevrilməsini asanlaşdıra bilər.

Reetz üsulunda kinetik və termodinamik nəzarət

Trietil fosfonoasetat əvvəlcə NaH ilə deprotonlaşdırılmış, yaranan duz xlorotriizopropoksititanium [(i-PrO)₃TiCl] və sonra aldehidlə işlənmişdir. Uyğun şəraitdə (Z)-izomer əsas məhsul kimi alınmışdır. NaH daxilində NaOH və ya Na₂O olmasının (Z) → (E) izomerləşməsini asanlaşdırdığı xüsusi qeyd edilmişdir.

2 ekvivalent (i-PrO)₃TiCl/Et₃N və 0 °C şəraitində bəzi (Z)-məhsullar %78, %89 və %72 çıxımla alınmış, lakin %5–10 səviyyəsində (E)-izomer də mövcud olmuşdur. Bir ekvivalent trietilamin və otaq temperaturunda isə (E)-izomer təxminən 90:10 nisbəti ilə üstün olmuşdur.

Optik aktiv fosfonoasetatlarda temperaturun təsiri daha aydın görünmüşdür: −78 °C-də müəyyən (Z)-məhsul tək izomer kimi yarandığı halda, 0 °C-də təxminən 1:1 (E)/(Z) qarışığı alınmışdır. İcmal bu müşahidələri (Z)-məhsulun kinetik, (E)-məhsulun isə termodinamik məhsul olması çərçivəsində şərh edir.

2. Radikal C–P rabitəsinin yaranması: sinnamik esterlərin fosforilləşməsi

Knoevenagel strategiyasında C=C rabitəsi yaranarkən fosfonatlı karbon skeleti başlanğıcdan istifadə olunur. Radikal fosforilləşmə yanaşmasında isə əvvəlcədən mövcud olan sinnamik ester ikiqat rabitəsinə yeni C–P rabitəsi əlavə edilir.

Mn(OAc)₃ dialkil fosfiti oksidləşdirərək dialkilfosforil radikali yarada bilər. Təklif olunan mexanizmdə bu radikal sinnamik ester C=C rabitəsinə əlavə olunur; yaranan karbon-mərkəzli radikal yenidən oksidləşdirilərək karbokation yaradır və deprotonlaşma hədəf α-fosfonosinnamatı verir.

Etil sinnamat və 4-metoksi törəməsi Mn(III) şəraitində müvafiq olaraq %77 və %73 çıxımla yalnız (E)-məhsullar verdiyi halda, 4-nitro törəməsi %37 çıxımla qalmışdır. Beləliklə, Mn(OAc)₃ yanaşması elektronca zəngin sinnamatlar üçün daha uğurlu görünür.

AgNO₃/Mg(NO₃)₂·6H₂O və mikrodalğa şüalanması ilə THF daxilində 70 °C-də aparılan radikal fosforilləşmə isə tamamlayıcı substrat davranışı göstərmiş; elektron çəkən qruplar daşıyan sinnamatlarda elektronca zəngin sistemlərə nisbətən daha yaxşı nəticə vermişdir. İcmal buna görə Mn(III) və Ag(I) üsullarını bir-birinin birbaşa üstün və ya zəif variantı deyil, fərqli substrat elektronikasına xidmət edən tamamlayıcı yanaşmalar kimi qiymətləndirir.

3. Arilpropiolatların fosfin katalizli hidrofosfonilləşməsi

Arilpropiolatlar karbon-karbon üçqat rabitəsi daşıyan esterlərdir. Fosfin katalizli üsulda fosfin əvvəlcə propiolatın üçqat rabitəsinə nukleofil hücum edərək zvitterion aralıq növ yaradır. Fosfitdən bu anion mərkəzə proton köçürülür; yaranan fosfit anionu alkenilfosfonium aralıq məhsuluna hücum edir. Fosfonium ilidi proton yerdəyişməsi və fosfinin ayrılmasından sonra α-fosfonosinnamata çevrilir.

Bu yolun mühüm xüsusiyyəti redoks-neytral və yüksək mərhələ iqtisadiyyatlı alternativ olmasıdır. Mənbə həmçinin eyni çevrilmənin DABCO, DBU və ya Et₃N kimi azot nukleofilləri ilə baş vermədiyini bildirir; yəni fosfinin rolu ümumi “istənilən əsas” təsiri deyil.

4. Trialkilarsin vasitəçili kondensləşmə

2-Bromofosfonoasetatların aldehidlərlə tributilarsin iştirakı ilə kondensləşməsi %71–92 aralığında çıxımlar və yalnız (E)-izomerlər vermişdir. Üsul həlledicisiz tətbiq oluna bilməsi, yaxşı çıxımları, güclü stereoselektivliyi və turşu/əsasa həssas substratlarla işləyə bilməsi baxımından üstünlüklüdür.

Bununla belə, icmalın xüsusi vurğuladığı ciddi çatışmazlıq tributilarsinin toksikliyidir. Buna görə “yüksək çıxım” üsulu avtomatik olaraq ən uyğun üsula çevirmir; təhlükəsizlik və əməliyyat uyğunluğu da üsul seçimində nəzərə alınmalıdır.

5. Heck qoşulması

Başqa bir konvergent yanaşmada arildiazonium duzları α-fosfonoakrilatlarla palladium katalizli Heck qoşulmasına daxil edilərək trimetil α-fosfonosinnamatlar hazırlanmışdır. Bu strategiya aril qrupunun əvvəlcədən aldehid şəklində olmasını tələb etmədiyindən, asan əldə olunan anilinlərdən törəyən diazonium duzlarını sintetik giriş nöqtəsi kimi istifadə edə bilər.

Digər daha xüsusi α-fosfonosinnamat yolları

İcmal həmçinin 2-benzoilfosfonoasetatın metilləşdirilməsi ilə β-metoksi-α-fosfonosinnamatın hazırlanmasını və ortoamid ilə trietil fosfonoasetat reaksiyasından yüksək yük ayrılmasına malik 1,4-zvitterion törəməsinin %68 çıxımla sintezini əhatə edir. Bunlar beş əsas ümumi üsulu əvəz edən universal protokollar deyil, müəyyən struktur hədəfləri üçün xüsusi sintetik nümunələrdir.

Salisilaldehidlərdən niyə müxtəlif fosforlu kumarin məhsulları yarana bilir?

Salisilaldehidlərdə karbonil qrupunun orto mövqeyindəki OH funksiyası ilk yaranan açıq zəncirli fosfonoakrilat aralıq məhsulunda birdən çox elektrofil mərkəzə intramolekulyar hücum edə bilər; icmalın təqdim etdiyi modelə görə (E)-açıq zəncirli aralıq məhsulun OH qrupunun ester hissəsinə hücumu 3-fosfonokumarina, (Z)-aralıq məhsulun OH qrupunun fosfor mərkəzinə hücumu isə 2-fosfakumarina apara bilər və buna görə katalizator, həlledici, əlavələr, qurutma şəraiti və başlanğıc əvəzləyicilər məhsul paylanmasını güclü şəkildə dəyişə bilər.

Salisilaldehid kimyasında məhsul şaxələnməsi

TiCl₄/piridin niyə xüsusi mövqeyə malikdir?

Rodios və həmkarlarının müxtəlif salisilaldehid və fosfonoasetat kombinasiyaları ilə apardığı müqayisədə THF daxilində TiCl₄/piridin sistemi sınaqdan keçirilmiş kombinasiyalarda yalnız kumarin-3-fosfonat məhsul sinfini vermişdir. Bu nəticə üsulun kemoselektivlik baxımından güclü olduğunu göstərir.

Bununla belə kemoselektivlik ilə yüksək çıxım eyni şey deyil. Mənbə Cədvəl 3-də bəzi TiCl₄/piridin nümunələrində kumarin-3-fosfonat çıxımları %81 və ya %71-ə qədər yüksəldiyi halda, dietilamino əvəzləyicili bir nümunədə yalnız %3 olmuşdur. Buna görə “yalnız hədəf məhsul yaranır” ifadəsi “hədəf məhsul yüksək çıxımla yaranır” demək deyil.

Piperidin/asetik turşu niyə qarışıq yarada bilər?

Toluendə geri soyuducu altında piperidin və asetik turşu istifadə edildikdə bəzi salisilaldehid/fosfonoasetat reaksiyaları həm kumarin-3-fosfonat 54, həm də 2-fosfakumarin 57 yaratmışdır. İcmalın mexanistik izahına görə ilkin açıq zəncirli (E)-aralıq məhsulun OH qrupu ester hissəsinə hücum edərək 3-fosfonokumarin yarada bilər; (Z)-aralıq məhsul isə OH qrupunun fosfor atomuna hücumu ilə 2-fosfakumarin yoluna gedə bilər.

Mənbə selektivliyin yalnız katalizator adından ibarət olmadığını xüsusi göstərir. Asetik turşu, β-alanin və molekulyar ələk kimi əlavələr; məhlul konsentrasiyası; substrat əvəzləyiciləri və hətta Dean–Stark tələsinin reaksiya kolbasına məsafəsi məhsul paylanmasına təsir göstərə bilmişdir.

DBU/NaI ilə 2-fosfakumarinə çıxış

Etil (difenilfosforil)asetatın DBU və NaI ilə işlənməsindən sonra salisilaldehidin əlavə olunması 2-fosfakumarin və HWE məhsulunu birlikdə vermişdir. 0 °C-də 1.5 saatın sonunda 2-fosfakumarin %33 və HWE məhsulu %37 çıxımla təxminən oxşar miqdarlarda yaranmışdır.

Temperatur −78 °C-yə endirilib müddət 2 saata uzadıldıqda nisbət 2-fosfakumarinin xeyrinə təxminən 5:1-ə dəyişmiş; fosfakumarin %61, HWE məhsulu %12 çıxımla alınmışdır. İcmal bu şəraiti 2-fosfakumarinə çıxış baxımından önə çıxan üsul kimi qiymətləndirir.

Açıq zəncirli orto-hidroksili α-fosfonosinnamat hədəflənirsə nə etmək olar?

Sərbəst orto-OH qrupu asanlıqla intramolekulyar tsiklləşmədə iştirak etdiyindən salisilaldehidin birbaşa istifadəsi açıq zəncirli məhsulun təcridini çətinləşdirir. Bu problem fenolik OH qrupunun müvəqqəti qorunması ilə aradan qaldırıla bilər.

Məsələn, 2-(metoksimetoksi)benzaldehid ilə fosfonoasetat toluendə %4 mol piperidin və %20 mol asetik turşu altında reaksiyaya daxil edildikdə açıq zəncirli fosfonosinnamat 95:5 (E)/(Z) qarışığı kimi yaranmış və təmiz (E)-izomer %65 çıxımla təcrid edilmişdir. Sonra qoruyucu qrup çıxarılaraq lazım gəldikdə sonrakı kumarin kimyasına keçilə bilər.

Əvvəlcədən hazırlanmış kumarinin birbaşa fosforilləşməsi

Kumarin-3-fosfonat sintezi yalnız salisilaldehid kondensləşməsinə əsaslanmır. Əvvəlcədən hazırlanmış kumarin halqasının C3 mövqeyində birbaşa C–P rabitəsi yaratmaq üçün müxtəlif oksidləşdirici və katalitik üsullar işlənib hazırlanmışdır.

TEMPO təcrübəsi niyə vacibdir?

TEMPO karbon-mərkəzli və bəzi digər radikalları tuta bilən sabit nitroksid radikaldır. Reaksiya TEMPO əlavə olunduqda güclü şəkildə basdırılır və ya tam dayanırsa, bu müşahidə radikal aralıq növlərin reaksiyada mühüm rol oynadığını dəstəkləyir. Mənbədə Ag(I) vasitəçili kumarin fosforilləşməsində və CuCl/DTBP ilə dekarboksilləşdirici fosforilləşmədə TEMPO-nun reaksiyanı basdırması radikal mexanizmin xeyrinə nəzarət kimi istifadə edilmişdir.

Bu təcrübə təkbaşına bütün aralıq mərhələlərin quruluşunu sübut etmir; yalnız radikal yolun mühüm olduğuna dair mexanistik dəlil verir.

Elektrokimyəvi fosforilləşmədə həlledici təsiri

MnCl₂(bipy)/CoCl₂(bipy) sistemində kumarin, 6-metilkumarin və 7-metilkumarinin dietil fosfitlə elektrokimyəvi fosforilləşməsi %55–70 çıxımlar vermişdir. CoCl₂(bipy) tək istifadə edildikdə nəticələrin həlledicidən güclü şəkildə asılı olduğu görünmüşdür.

Bu müqayisə “elektrokimyəvi üsul” etiketinin təkbaşına performansı müəyyən etmədiyini; elektroliz mühitinin də reaksiya çıxımını böyük dərəcədə dəyişə bildiyini göstərir.

Digər kumarin-3-fosfonat sintez yolları

İcmal birbaşa kumarin fosforilləşməsinə əlavə olaraq daha fərqli halqa qurma strategiyalarını da əhatə edir.

• Arilpropiolatların radikal halqalaşması: Dialkilfosforil radikali üçqat rabitəyə əlavə olunur; yaranan alkenil radikali fenolik halqaya intramolekulyar hücumla kumarin skeletini yaradır.
• Fotokimyəvi yol: Fenil fenilpropiolat, 25 W yaşıl LED, Eosin Y (%4 mol), tert-butil hidroperoksid və dietil fosfit istifadə edilərək kumarin-3-fosfonat %35 çıxımla alınmışdır.
• Arbuzov + intramolekulyar Knoevenagel kaskadı: 2-Asilfenil bromoasetatlar trietil fosfitlə 110 °C-də həlledicisiz qızdırılmış; əvvəl Arbuzov reaksiyası, sonra intramolekulyar kondensləşmə baş vermiş, lakin hədəf kumarinlər yalnız %24–38 çıxımla yaranmışdır.
• İntramolekulyar kondensləşmə: Fosfonoasetatla 1,3-diketon arasında transesterləşmədən sonra halqa qapanması ilə 4-fenasilkumarin-3-fosfonat hazırlanmışdır.
• Fenol annulə edilməsi: Fenollar 2-(dialkoksifosforil)-3-metoksiakrilatlarla TfOH və ya MsOH katalizi altında reaksiyaya daxil edilmişdir. Otaq temperaturunda işləyə bilməsinə baxmayaraq, reaksiya müddəti 6–60 gün kimi çox uzundur.
• 4-Xlorokumarin yolu: 4-Xlorokumarin dietil sianometilfosfonatla NaH/THF şəraitində reaksiyaya daxil edilmiş; 4-(sianometil)kumarin-3-fosfonat %36 və ekzosiklik alkiliden yan məhsulu %33 çıxımla yaranmışdır.
• Arin/DMF/fosfonoasetat yolu: 2-(trimetilsilil)fenil triflat, KF, DMF və trietil fosfonoasetatdan benzin aralıq növü, zvitterion, benzoksetan və orto-xinon metid vasitəsilə irəlilədiyi təklif olunan çoxmərhələli annulə edilmə ilə kumarin-3-fosfonat hazırlanmışdır.

Bu birləşmələrin sonrakı kimyası niyə maraq doğurur?

İcmalın giriş bölməsində α-fosfonosinnamatların müxtəlif nukleofillərlə Michael əlavələrində, tsiklopropan sintezlərində və daha sonra müxtəlif heterosiklik məhsulların hazırlanmasında istifadə oluna bildiyi göstərilir. Fosfonat və ester qruplarının eyni aktivləşdirilmiş C=C sistemi üzərində olması sonrakı çevrilmələrdə birdən çox reaksiya mərkəzindən istifadə etməyə imkan verir.

Kumarin-3-fosfonat törəmələrinin də müxtəlif polisiklik strukturların hazırlanmasında istifadə olunduğu və bəzi törəmələrin flüoresans xüsusiyyətlərinə görə material kimyası baxımından maraq doğurduğu bildirilir. İcmalda həmçinin əvvəlki nəşrlərdə bəzi α-fosfonosinnamat və kumarin törəmələri üçün hüceyrə əsaslı bioloji aktivlik nümunələri verilir.

Lakin bu icmal bioloji aktivlik icmalı deyil və sözügedən nümunələri yeni müalicə dəlili kimi yaratmır. Bioloji nümunələr birləşmə sinfinin sintez baxımından niyə maraq doğurduğunu açıqlayan ədəbiyyat kontekstidir.

İşin dəstəklədiyi və dəstəkləmədiyi nəticələr

İşin Metodu və Nəticələri

Bu iş hansı növ icmaldır?

Bu nəşr yeni eksperimental məlumat dəsti yaratmamışdır. Müəlliflər α-fosfonosinnamat və tsiklik analoqlarının sintezinə dair yayımlanmış üzvi kimya ədəbiyyatını reaksiya sinifləri və rabitə qurma strategiyalarına görə bir araya gətirib tənqidi şəkildə müqayisə etmişlər.

Mənbədə PRISMA tipli sistematik icmal protokolu, verilənlər bazası axtarış sətri, başlanğıc qeyd sayı, daxil etmə/xaric etmə meyarları və ya meta-analitik statistika bildirilməmişdir. Buna görə iş “sistematik icmal/meta-analiz” kimi deyil, mexanizm və sintetik üsul seçiminə yönəlmiş geniş tənqidi kimya icmalı kimi qiymətləndirilməlidir.

İcmalın əsas təsnifat sistemi

Knoevenagel üsulu üçün praktik seçim xülasəsi

Kumarin-3-fosfonat sintezi üçün üsul ailələri

İcmalda mexanizm necə nəzərdən keçirilmişdir?

Mənbə bütün reaksiyalar üçün vahid ümumi mexanizm təklif etmir. Fərqli üsulların mexanistik əsasları ayrıdır:

• Knoevenagel sistemlərində əsas vasitəçili deprotonlaşma, karbonilə əlavə və eliminasiya ön plandadır.
• HWE rəqabətində fosfor tərkibli aralıq növ vasitəsilə fosforlu qrupun ayrılması ilə fosfor daşımayan alken yaranır.
• Mn(III) və Ag(I) fosforilləşmələrində dialkilfosforil radikali C=C rabitəsinə əlavə olunur.
• Fosfin katalizli arilpropiolat reaksiyasında zvitterion, alkenilfosfonium və fosfonium ilidi tipli aralıq növlər təklif olunur.
• Salisilaldehidlərdə açıq zəncirli aralıq məhsulun həndəsəsi OH qrupunun ester və ya fosfor mərkəzinə intramolekulyar hücumunun məhsul sinfini dəyişə bilməsi ilə əlaqələndirilir.
• Arilpropiolat-kumarin kaskadında fosforil radikali əvvəlcə üçqat rabitəyə, sonra yaranan alkenil radikali aromatik halqaya intramolekulyar əlavə olunur.
• Arin/DMF üsulunda benzin, zvitterion, benzoksetan və orto-xinon metid aralıq növləri vasitəsilə annulə mexanizmi təklif edilmişdir.

“Təklif olunan mexanizm” ifadəsi burada vacibdir. İcmalda reaksiya sxemlərində təqdim olunan bir çox mexanistik aralıq növ birbaşa təcrid edilmiş eksperimental aralıq məhsullar deyildir. Bəzi çevrilmələrdə nəzarət təcrübələri və ya təcrid olunan aralıq məhsullar mexanizmi gücləndirsə də, bütün oxlar birbaşa müşahidə demək deyil.

Mənbədə riyazi tənlik varmı?

İcmalın mərkəzi məzmunu riyazi model deyil, üzvi reaksiya sxemləridir. Mənbədə Verianla-nın tənlik protokolunu tələb edəcək mərkəzi riyazi tənlik yoxdur. Buna görə mənbədə olmayan kinetik sürət tənlikləri, termodinamik tənliklər və ya reaksiya çıxımı düsturları əlavə edilməmişdir.

Faiz çıxımı, diastereomer nisbəti, ekvivalent miqdarı, mol faizi, temperatur və müddət kimi kəmiyyətlər mənbədə təcrübə şəraiti kimi yer alır. Bunlar müstəqil riyazi modellər deyil, müxtəlif ədəbiyyat protokollarının eksperimental parametrləridir.

Mənbə ədəbiyyatındakı mühüm hesabat məhdudiyyətləri

• Köhnə işlərin bir hissəsində (E)/(Z) və ya diastereomer nisbəti ümumiyyətlə bildirilməmişdir.
• Bəzi üsullarda yalnız bir neçə substrat araşdırılmışdır; geniş substrat ümumiləşdirməsi etmək olmaz.
• Ketenimin istifadə olunaraq kumarin-3-fosfonat sintez edilən köhnə bir işdə reagent detalları və məhsul çıxımı verilməmişdir.
• LiH/furan işində məhsul stereokimyası sxemlə eksperimental adlandırma arasında ziddiyyətlidir; icmal müəllifləri bunun adlandırma xətası ola biləcəyini qiymətləndirmişlər.
• Oxşar üsulların müxtəlif nəşrlərdəki çıxımları eyni olmaya bilər; 4-xlorobenzaldehid/TiCl₄-NMM nümunəsi bunun açıq nümunələrindən biridir.
• Salisilaldehid kemoselektivliyi çox kiçik əməliyyat dəyişikliklərinə belə həssas ola bildiyindən ədəbiyyat çıxımı başqa laboratoriyaya avtomatik köçürülməməlidir.
• İcmal yeni başabaş təcrübələr aparmadığı üçün müxtəlif nəşrlərin çıxım faizləri vahid nəzarətli müqayisə kimi oxunmamalıdır.

Gələcək tədqiqat sahələri

Müəlliflər dörd əsas inkişaf sahəsinə diqqət çəkirlər. Birincisi, keton və ketimin kimi prokiral elektrofillərə yönəlmiş katalitik asimmetrik Knoevenagel və ya HWE-tipli yanaşmaların hələ də məhdud olmasıdır. Xiral fosfonosinnamatların enantioselektiv kaskad kimyasında istifadə oluna bilməsi bu sahəni mühüm edir.

İkinci sahə fotoredoks və elektrokimyəvi C–P rabitəsinin yaranmasıdır. İcmalda yaşıl LED/Eosin Y ilə aparılmış fotokimyəvi nümunə bu üsulların daha da genişləndirilə biləcəyinə işarə edən ilkin nümunə kimi qiymətləndirilmişdir; xüsusən ikili fotoredoks/keçid metalı katalizi gələcəkdə araşdırıla biləcək sahələr arasındadır.

Üçüncü sahə axın kimyasıdır. TiCl₄/amin Knoevenagel və Mn(III) fosforilləşməsi kimi etibarlı üsulların axın sistemlərinə keçirilməsi uzun reaksiya müddətlərinin və stoxiometrik oksidləşdirici istifadəsinin miqyas böyütmədə yaratdığı bəzi problemləri azalda biləcək tədqiqat istiqaməti kimi təklif edilmişdir. Bu, mövcud məqalədə həyata keçirilmiş axın-kimya təsdiqi deyildir.

Dördüncü sahə bu tikinti bloklarının hədəf-yönümlü istifadəsinin genişləndirilməsidir. Müəlliflər xüsusən RGGT kimi bisfosfonatla əlaqəli fermentləri hədəfləyən dərman kimyası proqramlarını və kumarin-3-fosfonatların flüoresans xüsusiyyətlərindən istifadə edən material tətbiqlərini mümkün inkişaf sahələri kimi qeyd edirlər. Bunlar icmalın yeni bioloji və ya material performansı nəticələri deyil, gələcək tədqiqat istiqamətləridir.

İcmalın düzgün elmi nəticəsi

α-Fosfonosinnamat və kumarin-3-fosfonat sintezi vahid standart reaksiya resepti ilə izah edilə bilən sahə deyil. Eyni hədəf skelet müxtəlif əlaqə strategiyaları ilə qurula bilər və üsul seçimi substrat elektronikasına, hədəf həndəsi izomerə, reaksiyaya həssas funksional qruplara, miqyaslama tələbinə və təhlükəsizlik məhdudiyyətlərinə görə aparılmalıdır.

Knoevenagel kondensləşməsi ən geniş tətbiq olunmuş platformadır, lakin HWE rəqabəti və güclü substrat asılılığına görə optimallaşdırma tələb edir. TiCl₄/amin sistemləri (E)-məhsullar üçün güclü ümumi həll; idarə olunan (i-PrO)₃TiCl yanaşması isə (Z)-məhsula çıxış üçün mühüm vasitədir. Mn(III) və Ag(I) radikal fosforilləşmələri müxtəlif elektron xarakterli substratlar üçün tamamlayıcı davranır; fosfin katalizli hidrofosfonilləşmə daha mərhələ-iqtisadi alternativ təqdim edir; arsin yolu yüksək selektivliyə baxmayaraq toksiklik səbəbilə əlverişsizdir.

Kumarin-3-fosfonatlarda ən böyük problem yalnız C–P rabitəsini qurmaq deyil, halqalaşmanın hansı mərkəzə yönələcəyini idarə etməkdir. TiCl₄/piridin 3-fosfonokumarin üçün güclü kemoselektivlik təmin etdiyi halda, 2-fosfakumarin hədəflərində DBU/NaI şəraiti önə çıxır. Açıq zəncirli orto-hidroksili fosfonosinnamat hədəflənirsə fenolun müvəqqəti O-qorunması erkən halqalaşmanın qarşısını almaq üçün effektiv strategiyadır.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal başlıq: α-Phosphonocinnamates and Coumarin-3-phosphonates: A Survey of Synthetic Methods

Müəlliflər: Igor V. Trushkov; Andrey V. Kuleshov; Vitaly A. Shcherbinin.

Məsul müəllif: Igor V. Trushkov.

Bərabər töhfə: Mənbədə bərabər töhfə/bərabər birinci müəlliflik bəyanı göstərilməmişdir.

Qurum: N.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Leninsky Pr. 47, Moscow 119991, Russia.

Jurnal: Chemistry.

Nəşriyyat: MDPI, Basel, Switzerland.

Mənbə növü: Review — sintetik üsulları tənqidi şəkildə müqayisə edən kimya icmalı.

Biblioqrafik qeyd: Chemistry 2026, 8(9), 118.

DOI: 10.3390/chemistry8090118

Rəsmi keçid: https://doi.org/10.3390/chemistry8090118

Məqalənin zaman xətti: Received: 14 İyul 2026; Revised: 13 Avqust 2026; Accepted: 22 Avqust 2026; Published: 27 Avqust 2026.

Resenziya: Chemistry, MDPI tərəfindən nəşr olunan resenziyalı açıq girişli kimya jurnalıdır.

Lisenziya: Mənbə PDF məqalənin Creative Commons Attribution (CC BY) lisenziyası altında açıq girişlə yayımlandığını bildirir.

Preprint statusu: Araşdırılan mənbədə ayrıca preprint identifikatoru və ya preprint versiyası göstərilməmişdir.

Maliyyələşdirmə: Russian Science Foundation, grant 24-13-00255; maliyyə I.V.T. üçün göstərilmişdir.

Məlumatların əlçatanlığı: Mənbə “yeni məlumat yaradılmadığını və ya analiz edilmədiyini” və məlumat paylaşımının bu məqaləyə tətbiq olunmadığını bildirir.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər maraqların toqquşmasının olmadığını bəyan etmişlər.

Müəllif töhfələri: Mənbədə hər üç müəllifin icmalın hazırlanmasına töhfə verdiyi və yayımlanmış versiyanı oxuyub təsdiqlədiyi bildirilmişdir; fərdi CRediT vəzifə bölgüsü verilməmişdir.

İcmalın metodoloji məhdudiyyəti: Mənbə yeni təcrübə aparmamış və araşdırılan üsulları ortaq standart şəraitdə birbaşa müqayisə etməmişdir. PRISMA tipli sistematik axtarış protokolu və ya meta-analiz bildirilməmişdir. Köhnə nəşrlərdə reaksiya şəraiti, (E)/(Z) nisbətləri və bəzi struktur təyinatları natamam və ya ziddiyyətli ola bildiyindən çıxımlar müxtəlif nəşrlər arasında nəzarətli başabaş performans ölçüsü kimi şərh edilməməlidir.

Mənbədaxili mühüm qiymətləndirmə: İcmal LiH vasitəçili keton kondensləşməsi nəşrinin məhsul 25 üçün sxemdə (E), eksperimental bölmədə isə (Z) adlandırmasından istifadə etməsini ziddiyyətli qiymətləndirir və təqdim olunan spektral məlumatlara əsasən adlandırmada xəta ola biləcəyini bildirir. Verianla bu qiymətləndirməni yeni eksperimental təsdiq kimi təqdim etmir.

Əsas şərh məhdudiyyəti: İcmalda verilən bioloji aktivlik, flüoresans və sintetik tətbiq nümunələri müxtəlif əvvəlki nəşrlərə aiddir. Bu icmal yeni bioloji aktivlik, dərman effektivliyi, toksiklik və ya material performansı təcrübəsi aparmamışdır.