Ateroskleroz, arterial devar lipidlari, immunitet hujayralarini va fibroz to'qimasining to'planishi bilan rivojlanadigan o'sib borayotgan kasallik. Sistemik statin terapiyalari doiravi xolesterolni kamaytishi mumkin; biroq doriing faqat kichik qismi to'g'ri aterosklerotik blyakka yetib boradi. Doriing butun tanasi bo'ylab tarqalishi, maqsad to'qimada etarlicha kontsantratsiya yaratish uchun yanada yuqori dozalarning ishlatilishini talab qilishi mumkin va yon ta'sir xavfini ko'tariladi.

Ushbu tadqiqotda simvastatini sog'lom damar to'qimasida katta o'lchamda saqlayotganda aterosklerotik blyakanig kimyavi muhitida ozod qilinishi maqsadida, pH va reaktiv kislorod turlariga bir vaqtning o'zida sezuvchan nanoparçacik sistemasi matematik shunga asoslandi. Aterosklerotik blyakaların sog'lom damar devaridan yanada kislotavoq ekanligini va yanada yuqori reaktiv kislorod turi, ya'ni ROS o'z ichiga olganligini taxmin qildi. Nanoparçaciqning ham past pH ham yuqori ROS bilan duch kelganda yanada tez parchalanishinig maqsadi qilingan.

Modelda to'rt taşıyıcı mexanizmi solishtir ildi:

• Uyarulishlarga sezuvchan bo'lmagan nanoparçaciq,
• Faqat pH ga sezuvchan nanoparçaciq,
• Faqat ROS ga sezuvchan nanoparçaciq,
• pH va ROS ga ikki sezuvchan, ikki mexanizm o'rtasida sinergi mavjud bo'lgan nanoparçaciq.

Sog'lom damar dan og'ir aterosklerotik blyakka uzaladigan besh kuramiy kasallik muhiti aniqlandı. Sog'lom damar uchun pH 7,4 va ROS darajasi 5 µM; erta blyaka uchun pH 6,8 va ROS darajasi 100 µM; og'ir blyaka uchun pH 6,3 va ROS darajasi 400 µM qabul qilingan.

Asosiy metndagi mexanizm solishtir masiga ko'ra ikki sezuvchan sistema erta blyaka sharoitida 24 soatlik baholashda dori yuk ning 72,3% i ochotgan, sog'lom muhitda esa 14,6 darajada qolgan. Ushbu qiymatlardan hisoblangan yo'naltirish indeksi 4,95 ni tashkil qiladi. Xuddi shu analizda pH ga sezuvchan sistema uchun yo'naltirish indeksi 3,09, ROS ga sezuvchan sistema uchun 3,18 va uyarulishlarga sezuvchan bo'lmagan nazorat uchun 1,48 topilgan.

Grid qidiruvida taxminan 10.000 dizayn kombinatsiyasi tekshirildi; erta blyaka yo'naltirish indeksiga maksimal uchun maksimal pH buzilish tezligi 0,163 soat^-1, ROS yarim doygunluk doimysi 47 µM va sinerji koeffitsenti 0,68 bo'lishi kerak degan hisoblandi. Ushbu parametrlarla maksimal yo'naltirish indeksi 5,24 deb aytilgan.

O'n ming takroriy Monte Karlo analizida o'rtacha yo'naltirish indeksi 4,76, standart sapma 0,42 va 95% persentil oralig'i 4,18-5,34 topilgan. Simulyatsiyalarning 97,8% i yo'naltirish indeksining 4 ning ustida qolishini, modelning aniqlanmagan parametr noaniqligini qat'iy tashkil qildi deb o'ylash.

Sobol sezuvchanligi analiziga ko'ra natijalaning noaniqligini eng katta qismini ROS yarim doygunluk doimysi K_ROS bilan maksimal pH buzilish tezligi k_pH,max tashkil qilgan. Ushbu ikki parametrning birinchi darajali hissalari modeli chiqish variatsiyasining 65% iga mos keldi.

Kasalliq bosqichi modelida eng yuqori son jihatdan tanlanish o'rtacha darajali blyakada 6,29 deb topilganiga qaramay tadqiqot erta blyakani maqsad terapiya jihatidan eng mos evrelari deb talqin qildi. Bunging sababiy ilari blyaka sathida rivojlanish deb faraz qilingan fibroz to'siqlarning umumiy dori to'plashining yuqori bo'lsa-da hujayralar ga yetib boradigan samarali dori miqdorini cheklantschi. Biroq, bu to'qima penetratsiya hisoblashning barcha tenglamalarini va biodisrribution parametrlarini asosiy metinda batafsilga berilmadi.

Tadqiqot laboratoriyada nanoparçaciq ishlab chiqarmadi, simvastatin chiqarushini to'g'ri o'lchmadi, hayvonlarda blyaka to'planishini tekshirmadi va bemorlar da terapiya samaradorligini baholadi. Aytilgan tanlanish qiymatlari faqat matematik model, adabiyot dan olingan parametrlar va model taxminlari asosida olingan hisoblashlar. Shuning uchun natijalari tatbiq qiladigan ateroskleroz terapiyasi ishlab chiqarilganligini yoki simvastatinining nanoparçacikla yanada xavfsiz va samarali bo'lganligini isbotlamaydi.