Атеросклероз, артерия дубалында липиддердин, иммундук клеткалардын жана фиброздук ткандын топтолушу менен өнүккөн прогрессивдүү бир оору болуп саналат. Системалык статин дарылоолору айлануудагы холестеринди азайта алат; бирок дарынын гана кичинекей бөлүгү түздөн-түз атеросклеротик плага жетет. дарынын бүтүн денеге дагылмасы, бута тканда етерли ёгунлук олуштурмак үчүн даха жогорку дозларын кулланылмасыны геректиребилир жана ян етки рискини артырабилир.

Бул изилдөөдө симвастатини ден соолуктагы дамар тканьсунда чоң өлчүде тутаркен атеросклеротик плагын кимясал чөйрөында сербест быракмасы амачланан, pH жана реактивдүү кычкылтек түрлөрүне ошол эле анда сезгич бир нанобөлүкчө системи математикалык катары моделденген. Атеросклеротик плакларын ден соолуктагы дамар дубалындан даха асидик болгону жана даха жогорку реактиф оксижен түрү, яни ROS ичердиги варсайылмыштыр. нанобөлүкчөнүн хем төмөн pH хем де жогорку ROS менен каршылаштыгында даха хызлы парчаланмасы буталенмиштир.

Моделде дөрт ташыйыжы механизмсы салыштырылган:

• Уяранлара сезгич олмаян нанобөлүкчө,
• гана pH’а сезгич нанобөлүкчө,
• гана ROS’а сезгич нанобөлүкчө,
• pH жана ROS’а чифт сезгич, ики механизм арасында синержи бар нанобөлүкчө.

ден соолуктагы дамардан агыр атеросклеротик плага узанан беш курамсал оору чөйрөы аныкталган. ден соолуктагы дамар үчүн pH 7,4 жана ROS деңгээли 5 µМ; эрте бляшка үчүн pH 6,8 жана ROS деңгээли 100 µМ; оор бляшка үчүн pH 6,3 жана ROS деңгээли 400 µМ кабул едилмиштир.

Ана метиндеки механизм каршылаштырмасына боюнча чифт сезгич систем, эрте бляшка кошулунда 24 саатлик дегерлендирмеде дары йүкүнүн %72,3’үнү ачыга чыкарыркен ден соолуктагы чөйрөда %14,6 деңгээлинде калмыштыр. бул дегерлерден хесапланан максаттоо индекси 4,95’тир. ошол эле анализде pH’а сезгич систем үчүн максаттоо индекси 3,09, ROS’а сезгич систем үчүн 3,18 жана уяранлара сезгич эмес контрол үчүн 1,48 табылган.

Грид арамасыйла яклашык 10.000 тасарым комбинасёну инжеленмиш; ен жогорку эрте бляшка максаттоо индекси үчүн азами pH бозунма хызынын 0,163 саат^-1, ROS яры дойгунлук сабитинин 47 µМ жана синержи катсайысынын 0,68 олмасы геректиги эсептелген. бул параметрелерле азами максаттоо индекси 5,24 катары билдирилген.

Он бин йинелемели Монте Жарло анализинде орточо максаттоо индекси 4,76, стандарт сапма 0,42 жана %95 йүзделик аралык 4,18-5,34 катары табылган. Симүласёнларын %97,8’инде максаттоо индексинин 4’үн үзеринде калмасы, моделин танымланан параметре белирсизлиги алтында гөреже даяныклы олдугуну дүшүндүрмүштүр.

Собол сезгичтик анализине боюнча натыйжа белирсизлигинин ен чоң бөлүгүн ROS яры дойгунлук сабити К_ROS менен азами pH бозунма хызы к_pH,макс түзгөн. бул ики параметренин биринжи дережеден каткыларынын топламы модел чыкты варянсынын %65’ине карата гелмиштир.

оору баскычы моделинде ен жогорку сайысал сечижилик орточо даражадагы бляшката 6,29 катары булунмасына рагмен изилдөө, еркен плагы бута дарылоо ачысындан ен уйгун евре катары ёрумламыштыр. Бунун недени илери плакларда гелиштиги варсайылан фибрөз бариерлерин топлам дары бирикими жогорку олса биле хүжрелере улашан еткин дары миктарыны сынырламасыдыр. бирок бул ткань пенетрасёну хесабынын бүтүн денклемлери жана биёдагылым параметрелери ана метинде деталдуу катары верилмемиштир.

изилдөө лабораторияда нанобөлүкчө үретмемиш, симвастатин салымыны түздөн-түз өлчмемиш, жаныбарларда плак бирикимини инжелемемиш жана бейтаптарда дарылоо натыйжалуулугу дегерлендирмемиштир. Билдирилен сечижилик маанилери гана математикалык модел, литератүрден алынан параметрелер жана модел варсайымлары алтында алынган едилен хесапламалардыр. бул себептен натыйжалар уйгуланабилир бир Атеросклероз дарылоосунин гелиштирилдигини же симвастатинин нанобөлүкчөла даха гүвенли жана еткили хâле гелдигини далилдебейт.

Толук түшүндүрмө

изилдөөнын чөзмее чалыштыгы негизги проблем

Системалык дары дарылоосунде дары долашыма верилдигинде гана оорулы тканья гитмез. Каражигер, кас, бөбрек жана дигер ткандар да илажа маруз калыр. Атеросклероз дарылоосунде колдонулган статинлер есас катары каражигерде колестерол сентезини азалтарак чалышыр; бирок изилдөөнын еле алдыгы бута, симвастатинин бир бөлүмүнү түздөн-түз дамар дубалындаки инфламатувар плага улаштырмактыр.

бул яклашымын теорик амажы ики йөнлүдүр:

• дарынын ден соолуктагы дамар жана дигер ткандарда еркен сербест калмасыны азалтмак,
• дарынын атеросклеротик плагын ерел кимясал чөйрөында даха жогорку оранда ачыга чыкмасыны сагламак.

бул түр бир систем гана нанобөлүкчөнүн плага улашмасына дегил, долашым сырасында карарлы калмасына жана плагын ичине гирдиктен кийин догру кимясал уярылара яныт вермесине баглыдыр. Долайысыйла ташыйыжы тасарымы; полимер япысы, баг түрлери, бозунма хызы, парчажык бүйүклүгү, дары йүкү жана йүзей айрыкчари сыяктуу көп сайыда дегишкен ичерир.

изилдөөнын савундугу негизги яклашым, бул дегишкенлерин тамамыны мурун лабораторияда денемек ерине, оласы тасарымларын билгисаяр чөйрөында таранмасы жана гана ен умут верижи комбинасёнларын денейсел сентезе ташынмасыдыр.

Атеросклеротик плак неден ар башка бир кимясал чөйрө олуштурур?

Атеросклеротик плак гана яг бирикиминден олушмаз. Плак ичинде активе макрофажлар, көпүк хүжрелери, ишлеви бозулмуш ендотел хүжрелери, окситленмиш липопротеинлер жана ёгун инфламатувар еткинлик булунабилир.

изилдөөда бул чөйрөын ики негизги өзеллиги буталеме тетиклейижиси катары колдонулган:

1. төмөн pH

Инфламатувар хүжрелерин артмыш метаболик жана гликолитик натыйжалуулугу чевреде асит бирикимине неден болушу мүмкүн. изилдөөда ден соолуктагы дамар тканьсунун pH дегери 7,4 кабул едилиркен плак чөйрөлары үчүн 7,0 менен 6,3 арасында дегишен дегерлер колдонулган.

pH дегери азалдыкча чөйрө даха асидик хâле гелир. Аситле парчаланабилен асетал, хидразон же ортоестер бензери баглар ташыян бир полимер, айлануудагы pH 7,4 кошулунда гөреже карарлы калабилир; асидик плак чөйрөында исе даха хызлы парчаланабилир.

2. жогорку ROS

реактивдүү кычкылтек түрлөрү, оксидатиф стрес сырасында олушан кимясал катары еткин молекүллердир. изилдөө ROS деңгээлини хидрожен пероксит ешдегери үзеринден моделлемиштир.

ден соолуктагы дамар үчүн 5 µМ, Атеросклерозун ар башка еврелери үчүн 50-400 µМ арасында ROS маанилери колдонулган. Тиёкетал, диселенид же бороник естер сыяктуу оксидасёна сезгич баглар жогорку ROS чөйрөында парчаланарак нанобөлүкчөнүн япысыны зайыфлатабилир.

Неден ики уярана бирден яныт верилмеси буталенди?

гана төмөн pH’а сезгич бир систем, вүжудун асидик болгон башка бөлгелеринде де дары салабилир. гана ROS’а сезгич бир систем исе жогорку оксидатиф стрес гөрүлен башка инфламатувар ткандарда еткинлешебилир.

Чифт сезгич системанын мантыгы, ики оору ишаретинин бирге булунмасыны даха өзгүл бир тетиклейижи катары кулланмактыр. Плакта хем асидик чөйрө хем де жогорку ROS булундугунда полимерин даха хызлы парчаланмасы; гана тек уярынын булундугу ден соолуктагы же даха аз оорулы чөйрөда салымын сынырлы калмасы амачланмыштыр.

изилдөө бул ики еткинин баситче топланмадыгыны, бирбирини гүчлендирдигини варсаян ек бир синержи терими кулланмыштыр. бирок бул синержи катсайысы молекүлер механизмдан түздөн-түз түретилмемиш; моделин ылайык келүүландырдыгы феноменоложик бир параметре катары аныкталган.

pH’а баглы бозунма модели

pH’а сезгич полимер бозунмасы сигмоид бир денклемле моделденген:

\[ k_{\mathrm{pH}}(pH) = \frac{k_{\mathrm{pH,max}}} {1+\exp\left[\alpha(pH-pH_0)\right]} \]

Дегишкенлерин анламы:

• к_pH(pH): Белирли pH кошулундаки бозунма хызы; бирими саат^-1.
• к_pH,макс: көп асидик чөйрөда улашылабилен азами бозунма хызы.
• α: pH янытынын не кадар кескин олдугуну белирлеен боютсуз егим параметреси. изилдөөда 2,0 катары аярланмыштыр.
• pH₀: Бозунма егрисинин дөнүм ноктасыдыр. Ана метинде колдонулган кесин негизги дегери ачык бичимде рапорланмамыштыр.

pH дегери pH₀ дегеринин үзерине чыктыгында үстел терим бүйүр жана бозунма хызы азалыр. pH дүштүгүнде пайда күчүлүр жана бозунма хызы к_pH,макс дегерине яклашыр.

Гүнделик бир бензетмейле бул япы, аситлик белирли бир ешиге улашана кадар капалы калан, ешик гечилдиктен кийин хызла ачылан бир анахтар сыяктуу давранмактадыр. бирок герчек полимер бозунмасы гана pH дегерине баглы олмаябилир; полимер геометриси, су алымы, молекүл агырлыгы жана чевредеки протеинлер де сүрежи еткилеебилир.

ROS’а баглы бозунма модели

ROS’а сезгич бозунма Мичаелис-Ментен бензери дойгунлук денклемийле ифаде едилмиштир:

\[ k_{\mathrm{ROS}} = k_{\mathrm{ROS,base}}+ k_{\mathrm{ROS,max}} \frac{[\mathrm{ROS}]} {[\mathrm{ROS}]+К_{\матхрм{ROS}}} \]

Дегишкенлерин анламы:

• к_ROS: Белирли ROS ёгунлугундаки топлам оксидатиф бозунма хызы.
• к_ROS,басе: ROS булунмаса биле герчеклешен негизги хидролитик бозунма.
• к_ROS,макс: ROS тарафындан олуштурулабилежек азами ек бозунма хызы.
• [ROS]: Хидрожен пероксит ешдегери катары ROS ёгунлугу; µМ жинсинден.
• К_ROS: ROS кайнаклы азами бозунма еткисинин ярысына улашылдыгы ёгунлук.

ROS ёгунлугу К_ROS дегерине ешит олдугунда ROS кайнаклы ек бозунма, азами еткинин яклашык ярысыдыр. ROS деңгээли көп йүкселдигинде кесрин дегери 1’е яклашыр жана бозунма хызы дойгунлуга жетет.

бул өзеллик, 100 µМ менен 400 µМ арасындаки артышын ар бир заман дөрт кат даха фазла бозунмая ёл ачмамасыны саглар. Систем жогорку ROS дүзейлеринде гидерек доюма жетет.

Чифт сезгич синержи денклеми

Ики механизмнын бирлешик бозунма хызы шу денклемле эсептелген:

\[ k_{\mathrm{toplam}} = k_{\mathrm{pH}}+ k_{\mathrm{ROS}}+ \beta k_{\mathrm{pH}}k_{\mathrm{ROS}} \]

Бурада β, ики бозунма механизмсынын бирбирини не өлчүде гүчлендирдигини белирлеен синержи катсайысыдыр.

β сыфыр олсайды топлам хыз гана pH жана ROS хызларынын топламына ешит олурду. Позитиф β дегери, аситле хидролиз жана оксидатиф зинжир кырылмасынын ошол эле полимер матриксинде бир убакта герчеклешмесинин ек бир зайыфлама олуштурдугу варсайымыны темсил етмектедир.

Оптимизасён сонужунда β=0,68 табылган. Язар бул дегери, бирге еткинлешен ики механизмнын басит топламдан даха гүчлү бозунма олуштурдугу бичиминде ёрумламактадыр.

бирок β дегери түздөн-түз кимясал реаксиён хызларындан же молекулярдык динамика симуляциясындан хесапланмамыштыр. Литератүр верилерине ылайык келүү саглаян денейсел нителикте бир модел параметресидир. бул себептен герчек бир нанобөлүкчөта ошол эле дегерин ортая чыкажагы хенүз гөстерилмемиштир.

дарынын нанобөлүкчөта калмасы жана салынмасы

нанобөлүкчөта калан дары миктары М, салынмыш дары бөлмеси Д менен гөстерилмиштир:

\[ \frac{dM}{dt}=-k_{\mathrm{toplam}}M \]

\[ \frac{dD}{dt}=k_{\mathrm{toplam}}M-k_{\mathrm{elim}}D \]

Башлангыч кошуллары:

\[ M(0)=M_0=100\ \mu g \]

[ D(0)=0 ]

Дегишкенлерин анламы:

• М: нанобөлүкчөнүн ичинде калан симвастатин миктары.
• Д: нанобөлүкчөтан чыкмыш факат моделде хенүз елимине едилмемиш дары миктары.
• к_топлам: pH, ROS жана синержи еткилерини ичерен бозунма жана салым хызы.
• к_елим: Салынан симвастатинин илгили бөлмеден узаклаштырылма хызы; изилдөөда яклашык 0,05 саат^-1.
• М₀: Башлангыч нанобөлүкчө йүкү; 100 µг.

Елиминасён сабитинден хесапланан яры өмүр илишкиси, модел мантыгыны ачыкламак үчүн шу шекилде гөстерилебилир:

\[ t_{1/2}=\frac{\ln 2}{k_{\mathrm{elim}}} \]

\[ t_{1/2}\approx\frac{0.693}{0.05}\approx13.9\ \mathrm{saat} \]

бул натыйжа изилдөөда колдонулган яклашык 14 саатлик яры өмүрле ылайык келүүлудур.

Денклемлер MATLAB’ын оде45 сайысал чөзүжүсүйле 72 саате кадар чөзүлмүштүр.

“Салынан дары” менен “күмүлатиф салым” арасындаки маанилүү айрым

Икинжи денклемде Д бөлмесинден елиминасён герчеклештиги үчүн Д(т), белирли бир ана кадар нанобөлүкчөтан чыкмыш бүтүн дарынын күмүлатиф топламы эмес. Салынан жана хенүз елимине едилмемиш дары миктарыны темсил едер. бул себептен чизилен егрилер мурун йүкселип даха кийин дүшебилмектедир.

буга карата натыйжа метнинин базы бөлүмлеринде “24 саате кадар йүкүн %72’си салынды” же “72 саатте %94’е улашты” сыяктуу күмүлатиф салым изленими верен ифаделер колдонулган. Сайфа 6’даки графиклерде дары миктарынын еркен дөнемде тепе яптыктан кийин азалдыгы гөрүлмектедир.

бул себептен метиндеки йүзделерин:

• О анда Д бөлмесинде бар дары миктарыны мы,
• нанобөлүкчөтан айрылмыш топлам дары миктарыны мы,
• Ёкса башлангыч йүкүнден калан миктар чыкарыларак хесапланан күмүлатиф салымы мы

темсил еттиги ана досяда тамамен ачыклыга кавушмамактадыр. бул ыкмасел белгисиздик, сайысал салым натыйжаларынын диккатли ёрумланмасыны геректирир.

максаттоо индекси насыл хесапланды?

изилдөөда максаттоо индекси, оорулы чөйрөда ачыга чыкан дары миктарынын ден соолуктагы чөйрөда ачыга чыкан дары миктарына ораны катары аныкталган:

\[ TI = \frac{\text{Hastalıklı plak koşulundaki ilaç salımı}} {\text{Sağlıklı doku koşulundaki ilaç salımı}} \]

ТЫ=1, ики чөйрө арасында сечижилик булунмадыгыны гөстерир. ТЫ=5 исе моделде оорулы чөйрөда ден соолуктагы чөйрөа боюнча беш кат даха жогорку салым же бириким булундугуну ифаде едер.

бул индекс түздөн-түз герчек дамарда өлчүлен нанобөлүкчө бирикими эмес. Кан долашымы, дамар дуварына гечиш, каражигер-далак темизленмеси жана хүжресел алым сыяктуу биёложик ашамалар моделе там катары дахил едилмедиги үчүн “буталеме” сөзжүгү бурада агырлыклы катары уяранлара баглы салым сечижилигини ифаде етмектедир.

Моделленен беш оору баскычы

Бунлар герчек бейтаптарын өлчүлмүш жана излендиги еврелер эмес. Литератүрден алынан pH жана ROS аралыкларынын темсили сенарёлара дөнүштүрүлмесийле олуштурулмуш курамсал чеврелердир.

Дөрт нанобөлүкчө механизмсынын каршылаштырылмасы

Модел дөрт айры тасарымы ошол эле кошулларда инжелемиштир:

• Уяранлара сезгич эмес контрол: Бозунма хызы сабит 0,01 саат^-1.
• pH’а сезгич: гана сигмоид pH бозунма механизмсы.
• ROS’а сезгич: гана ROS дойгунлук механизмсы.
• Чифт сезгич: pH жана ROS хызлары менен β синержи терими.

ден соолуктагы чөйрөда бүтүн механизмларда 24 саатлик салымын төмөн калдыгы билдирилген:

• Уяранлара сезгич эмес: %8,2,
• pH’а сезгич: %11,4,
• ROS’а сезгич: %13,1,
• Чифт сезгич: %14,6.

эрте бляшка чөйрөында:

• Уяранлара сезгич эмес: %12,1,
• pH’а сезгич: %35,2,
• ROS’а сезгич: %41,7,
• Чифт сезгич: %72,3.

бул натыйжалардан алынган едилен буталеме индекслери:

бул табло, чифт сезгич системанын эрте бляшката ен жогорку салымы сагладыгыны жана ден соолуктагы чөйрөла арасындаки фаркын тек сезгич системлерден даха чоң олдугуну гөстермектедир.

Литератүр верилерийле модел догруламасы

Модел ени денейлерле догруланмамыштыр. Үч яйымланмыш изилдөөнын графиклеринден сайысаллаштырылан салым верилерийле салыштырылган.

изилдөөда билдирилен натыйжалар:

• pH’а сезгич модел: Р²=0,92 жана RMSE=%8,3.
• ROS’а сезгич модел: Р²=0,91 жана RMSE=%9,7.
• Чифт сезгич модел: Р²=0,94.

Белирлеме катсайысы шу негизги илишкийле анлашылабилир:

\[ R^2 = 1- \frac{\sum_i(y_i-\hat{y}_i)^2} {\sum_i(y_i-\bar{y})^2} \]

Бурада:

• й_и: Литератүрден сайысаллаштырылан денейсел маани.
• ŷ_и: Модел тахмини.
• ȳ: Денейсел дегерлерин орталамасы.

Р² дегеринин 1’е яклашмасы модел егрисинин колдонулган вери нокталарыйла гүчлү ылайык келүү гөстердигини ифаде едер. бирок жогорку Р² моделин герчек хаяттаки биёдагылымы же клиник натыйжалуулугу догру болжолдогонун гөстермез.

Параметрелерин догрулама өлчүтлери бутаин алтында калдыгында литератүрде билдирилен аралыклар ичинде “итератиф катары ийилештирилдиги” белиртилмиштир. Багымсыз бир догрулама вери күмеси же параметрелерин бир вери күмесинде аярланып башка бир вери күмесинде көр бичимде сынандыгы бир холд-оут яклашымы ачыкланмамыштыр. бул дурум моделин колдонулган литератүр егрилерине фазла уярланма оласылыгыны артырабилир.

Айрыжа үчүнжү догрулама кайнагы катары гөстерилен реферансын башлыгы ROS’а сезгич системлер үзерине бир дерлеме гөрүнүмүндедир. Чифт сезгич моделин ханги өзгүн денейсел вери тизеисийле каршылаштырылдыгы ана метинде деталдуу бичимде гөстерилмемиштир.

Грид арамасы насыл япылды?

Үч негизги тасарым параметреси үчүн систематик тарама герчеклештирилмиштир:

• к_pH,макс: 0,08-0,22 саат^-1 арасында 20 маани,
• К_ROS: 30-80 µМ арасында 25 маани,
• β: 0,2-1,0 арасында 20 маани.

Топлам комбинасён саны:

\[ 20\times25\times20=10\,000 \]

ар бир комбинасён үчүн эрте бляшка кошулундаки 24 саатлик максаттоо индекси эсептелген. натыйжалар ысы хариталары жана үч өлчөмдүү оптимизасён йүзейлерийле гөрселлештирилмиштир.

Сайфа 7’деки Шекил 3 ачыкламасында “6.000’ден фазла комбинасён” ифадеси кулланылыркен ыкма бөлүмүнде яклашык 10.000 комбинасён билдирилмектедир. Ызгара боютларынын чарпымы да 10.000’е ешиттир. бул себептен шекил ачыкламасыйла ыкма арасында сайысал бир рапорлама тутарсызлыгы булунмактадыр.

Оптимум параметрелер

Оптимум тасарым башлангыч параметрелерине боюнча яклашык %6, ен ийи тек сезгич системе боюнча яклашык %65 даха жогорку максаттоо индекси үретмиштир.

Оптимумдан ±%20 сапылдыгында:

• к_pH,макс дегишими максаттоо индексини %15-18 азалтмыштыр.
• К_ROS дегишими максаттоо индексини %22-28 азалтмыштыр.
• β дегишими максаттоо индексини %8-12 азалтмыштыр.

бул натыйжа, перформансын айрыкча К_ROS жана к_pH,макс дегерлеринин контроллү үретимине сезгич олдугуну гөстермектедир.

Генетик алгоритма неден айрыжа кулланылды?

Грид арамасы өнжеден белирленмиш нокталары тек тек денер. Герчек оптимум ики ызгара ноктасы арасында калабилир. Генетик алгоритма исе бир жанлы попүласёнунун сечилим жана мутасён ёлуйла гелишмесине бензеен сезгисел бир арама ыкмаийле параметре узайында илерлер.

изилдөөдаки генетик алгоритма аярлары:

• Попүласён: 100,
• Несил саны: 50,
• Турнува сечими: 4,
• Чапразлама ораны: 0,8,
• Уярланабилир уйгуланабилир мутасён.

Алгоритманын яклашык 35 несилде грид арамасына көп якын дегерлере якынсадыгы жана натыйжаларын %3’тен аз ар башка болгону билдирилген. бул якынлык, белирленен оптимумун колдонулган математикалык модел ичинде карарлы бир чөзүм олдугуну дестеклемектедир.

бирок ики оптимизасён ыкмаинин ошол эле денклемлери жана ошол эле бута фонксиёнуну кулланмасы, оптимумун биёложик катары догру олдугуну дегил, математикалык модел ичинде тутарлы олдугуну гөстерир.

Монте Жарло белгисиздик анализи

Үретим партилери арасында олушабилежек дегишкенлиги таклит етмек үчүн бүтүн модел параметрелери орталамаларынын %15’и стандарт сапмая сахип нормал дагылымлардан растгеле өрнекленмиштир. Топлам 10.000 симүласён япылмыштыр.

Дегишим катсайысы шу шекилде хесапланабилир:

\[ CV = \frac{\sigma}{\bar{x}}\times100 \]

\[ CV = \frac{0.42}{4.76}\times100 \approx8.8\% \]

Моделдеки дагылымын яклашык нормал гөрүнмеси жана симүласёнларын чоң бөлүмүнде ТЫ дегеринин 4’үн үзеринде калмасы, параметрелер етрафындаки %15’лик растгеле дегишимин перформансы тамамен ортадан калдырмадыгыны гөстермектедир.

ушуну менен бирге бул анализ гана моделе танымланан белгисиздик түрүнү сынар. Герчек үретимде параметрелер нормал дагылмаябилир, бирбирлерийле илишкили болушу мүмкүн же %15’тен даха чоң дегишкенлик гөстеребилир. Нормал дагылымларын физиксел сынырлар дышында өрнек үретмесини өнлемек үчүн кырпма же дөнүшүм уйгуланып уйгуланмадыгы белиртилмемиштир.

Собол күресел сезгичтик анализи

Собол ыкмаи, модел чыктысындаки варянсын ханги параметрелерден кайнакландыгыны айырмайы амачлар.

• С₁: Параметренин тек башына олуштурдугу варянс пайы.
• С_Т: Параметренин тек башына жана дигер параметрелерле еткилешимлери дâхил топлам каткысы.

К_ROS жана к_pH,макс биринжи дережеден еткилеринин топламы 0,65’тир. Язар бул сонужу, денейсел сентез жана калите контрол изилдөөларында айрыкча бул ики өзеллигин дар толерансларла аярланмасы геректиги бичиминде ёрумламактадыр.

оору еврелерине боюнча модел натыйжалары

Сайысал катары ен жогорку максаттоо индекси эрте бляшката дегил, орточо даражадагы бляшката гөрүлмектедир. Еркен плагын “ен уйгун” кабул едилмеси, гана ТЫ дегерине дегил, илери плакларда варсайылан ткань пенетрасёну жана хүжресел еришим кайбына даянмактадыр.

изилдөөя боюнча орточо даражадагы бляшката топлам ткань бирикими эрте бляшкатан %27 даха жогорку олмасына рагмен хүжре ичи еткин дары ёгунлугу гана 1,4 кат даха жогоркутир. Фибрөз бариерлерин бул фаркы сынырладыгы илери сүрүлмүштүр.

бирок ткань хажми, нанобөлүкчө биёдагылымы, хүжресел алым жана фибрөз пенетрасёнун насыл сайысаллаштырылдыгы ана метинде деталдуу денклемлер жана параметре таблоларыйла сунулмамыштыр. бул себептен еркен плагын үстүн “дарылоо пенжереси” болгону сонужу, негизги pH/ROS салым моделинден даха фазла варсайым ичермектедир.

Заман ичинде салым

эрте бляшка кошулундаки чифт сезгич нанобөлүкчө үчүн үч дөнем аныкталган:

1. 0-3 саат: %10’ун алтында башлангыч гежикмеси.
2. 3-24 саат: Хызлы салым дөнеми жана 24 саатте %72 деңгээли.
3. 24-72 саат: Сүрдүрүлен салым жана 72 саатте %94 деңгээли.

ден соолуктагы чөйрө үчүн:

• 6 саатте %5,
• 24 саатте %11,
• 72 саатте %24

салым билдирилмектедир.

Ен жогорку анлык сечижилигин 18-24 саат арасында ортая чыктыгы жана 6-24 саатлик хызлы фазда оорулы чөйрөда йүкүн %60’ынын, ден соолуктагы чөйрөда %8’инин ачыга чыктыгы ифаде едилмиштир. Оран:

\[ \frac{60}{8}=7.5 \]

бул себептен изилдөө 18-24 саатлик дөнеми азами салым айрышмасынын гөрүлдүгү заман пенжереси катары ёрумламыштыр.

бирок салым денклемлериндеки елиминасён жана сайфа 6’даки азалан график егрилери неденийле бул йүзделерин күмүлатиф ми ёкса анлык дары миктары мы болгону нет эмес. Оласы клиник доз заманламасы чыкарымы бул белгисиздик неденийле денейсел догрулама геректирир.

Шекил 1 не анлатыёр?

Сайфа 6’даки Шекил 1, чифт сезгич систем үчүн беш оору баскычындеки салынмыш симвастатин миктарыны 72 саат боюнжа гөстермектедир.

оорулы еврелерин егрилери ден соолуктагы дамар егрисинден даха жогорку тепе дегерлерине улашмактадыр. Даха асидик жана ROS бакымындан даха зенгин чөйрөлар еркен дөнемде даха гүчлү дары ачыга чыкышы үретмектедир.

Егрилерин тепе яптыктан кийин азалмасы, моделде салынан дары бөлмесинден елиминасён булундугуну гөстермектедир. Долайысыйла график саф күмүлатиф салым графиги катары окунмамалыдыр.

Шекил 2 не анлатыёр?

Шекил 2, эрте бляшка жана ден соолуктагы чөйрөы айры графиклерде гөстеререк дөрт нанобөлүкчө механизмсыны каршылаштырмактадыр.

эрте бляшката чифт сезгич системанын егриси дигер тасарымлардан белиргин бичимде жогоркутир. ден соолуктагы чөйрөда исе pH, ROS жана чифт сезгич егрилер бирбирине даха якындыр. Уяранлара сезгич эмес контрол ен төмөн жана ен яваш яныты гөстермектедир.

Шеклин ана месажы, чифт сезгич системанын оорулы жана ден соолуктагы чөйрө арасындаки кинетик фаркы бүйүттүгүдүр.

Шекил 3 не анлатыёр?

Сайфа 7’деки ысы харитасы, К_ROS менен к_pH,макс дегиштикче максаттоо индексинин насыл дегиштигини гөстермектедир. Кою мави аланлар даха төмөн, сары-кырмызы аланлар даха жогорку перформансы темсил едер.

Оптимум нокта к_pH,макс=0,163 саат^-1 жана К_ROS=47 µМ живарында ишаретленмиштир. Ренклерин оптимум чбаскычынде хызлы дегишмеси, моделин бул параметрелере сезгич олдугуну гөстермектедир.

Шекил 4 не анлатыёр?

Шекил 4 оору еврелерине боюнча топлам плак бирикими менен ден соолуктагы ткань бирикимини жана еврелер боюнжа сечижилик егилимини каршылаштырмактадыр.

Шекил ачыкламасы еркен плагы яклашык беш кат сечижиликле ен уйгун дарылоо пенжереси катары танымламакта; оор бляшката фибрөз бариерлер неденийле натыйжалуулугун азалдыгыны жана субклиник евреде ярарын сынырлы олдугуну белиртмектедир.

ушуну менен бирге графиктеки саг панелде сечижилик оранынын ана метиндеки 2,70-6,29 дегерлерийле ошол эле өлчекте гөстерилмедиги изленмектедир. Гөрселдеки ексен жана метиндеки сайылар арасындаки илишкинин ачыкламасы сынырлыдыр. Шекиллер, хесаплама сүрежини ениден үретмее етежек хам вери же хата чубуклары сунмамактадыр.

изилдөөнын кенди ичинде гөрүлен сайысал тутарсызлыклар

ПДФ’де ошол эле сонужа илишкин базы дегерлер ар башка бөлүмлерде дегишмектедир:

• Ана натыйжаларда тек сезгич системлер үчүн ТЫ маанилери pH=3,09 жана ROS=3,18 икен натыйжа бөлүмүнде pH=2,1 жана ROS=2,4 язмактадыр.
• Грид арамасы ыкмаинде 10.000 комбинасён билдирилиркен Шекил 3 ачыкламасында 6.000’ден фазла комбинасён ифадеси колдонулган.
• Агыр оорута 24 саатлик чифт сезгич салым бир бөлүмде %94,7, евре сыныфландырмасы бөлүмүнде %87,2 катары берилген. Бунун ар башка параметре сетлеринден кайнакланып кайнакланмадыгы ачыкланмамыштыр.
• Еркен плагын субклиник евреден не кадар даха веримли болгону натыйжалар бөлүмүнде яклашык 2,3 кат, натыйжа бөлүмүнде 2,6 кат шеклинде ифаде едилмиштир.
• Өзетте еркен мүдахаленин геч евре плага боюнча ики кат даха ийи болгону язаркен модел таблосунда орта жана агыр еврелерин сайысал ТЫ маанилери еркен евреден даха жогоркутир. Еркен евренин үстүнлүгү пенетрасён варсайымыйла ачыкланмыштыр.

бул тутарсызлыклар ана меканистик сонужу тамамен ортадан калдырмаз; бирок сайысал дегерлерин багымсыз катары догруланмасы жана хакем дегерлендирмесинде дүзелтилмеси геректигини гөстерир.

изилдөөнын гүчлү йөнлери

• pH жана ROS механизмларыны айры денклемлерле танымлаярак ики уяранын бирге моделленмесини сагламыштыр.
• Уяранлара сезгич эмес, тек сезгич жана чифт сезгич системлери ортак кошулларда каршылаштырмыштыр.
• ден соолуктагы дамардан агыр плага узанан беш ар башка кимясал чөйрө түзгөн.
• Яклашык 10.000 тасарым комбинасёнуну грид арамасыйла систематик катары тарамыштыр.
• Грид арамасындаки оптимуму генетик алгоритмайла икинжи кез контрол етмиштир.
• Монте Жарло анализийле параметре дегишкенлигинин натыйжалара еткисини инжелемиштир.
• Собол анализийле ханги параметрелерин үретим ачысындан критик олдугуну белирлемее чалышмыштыр.
• Модел егрилерини бирден фазла яйымланмыш вери тизеисийле каршылаштырмыштыр.
• MATLAB кодларынын ачык бир GitHub депосунда булундугуну белиртмиштир.
• Моделин лаборатувар араштырмаларындан мурун кулланылабилежек хипотез үретижи бир арач олдугуну ачык бичимде тартышмыштыр.

изилдөөнын сынырлылыклары

• препринт болуп саналат: рецензиядан өтө элек.
• Тамамен хесапламалыдыр: изилдөөда нанобөлүкчө сентези, клетка маданияты, хайван же адам денейи япылмамыштыр.
• Модел догруламасы багымсыз лаборатувар догруламасы эмес: Яйымланмыш графиклерден сайысаллаштырылан верилер колдонулган.
• Параметре аярламасы жана догрулама айрымы нет эмес: Параметрелер догрулама натыйжаларына боюнча итератиф бичимде дегиштирилмиш, айры бир көр тест күмеси ачыкланмамыштыр.
• pH жана ROS хоможен кабул едилмиштир: Герчек плак ичинде дегерлер мекâнсал жана замансал катары дегишебилир.
• Дамар акымы моделленмемиштир: Кан акышы, түрбүланс, дувар кесме герилими жана нанобөлүкчөнүн дамар йүзейине яклашмасы хесаба катылмамыштыр.
• Дамар дувары гечиши деталдуу эмес: Ендотел гечиргенлиги, хүжрелер арасы ташыма жана плак ичи дифүзён ачык бир мекâнсал моделле гөстерилмемиштир.
• Багышыклык системи еткилешимлери ёктур: Протеин корона олушуму, опсонизасён, комплеман еткинлешмеси жана макрофаж темизлиги моделе дахил едилмемиштир.
• Каражигер жана далак тутулуму моделленмемиштир.
• Парчажык бүйүклүгү жана йүзей кимясы бута фонксиёнда түздөн-түз ер алмамактадыр.
• Синержи катсайысы феноменоложиктир: β дегери илк илкелерден түретилмиш кимясал сабит эмес.
• “максаттоо индекси” есас катары салым ораныдыр: Герчек нанобөлүкчө бирикими жана хүжресел алымы түздөн-түз темсил етмез.
• Салым өлчүтүнүн танымы белирсиздир: Диферансиел денклемде елиминасён булунмасына рагмен метинде күмүлатиф салым дили колдонулган.
• Илери плак пенетрасёну етеринже белгеленмемиштир: Фибрөз бариер хесабынын деталдуу денклемлери ана метинде верилмемиштир.
• “Хаста сыныфландырмасы” герчек бейтаптара даянмаз: Беш курамсал pH/ROS сенарёсунун каршылаштырылмасыдыр.
• гана симвастатин бааланган: Башка дарыларын боюту, чөзүнүрлүгү жана елиминасёну ар башка натыйжалар олуштурабилир.
• Токсисите моделленмемиштир: Полимер бозунма үрүнлери, багышыклык реаксиёну жана орган токсиситеси дегерлендирилмемиштир.
• Клиник натыйжалар ёктур: Плак хажми, плак рүптүрү, калп кризи, инме же өлүм үзеринде натыйжа хесапланмамыштыр.
• Малиет тасарруфу түздөн-түз анализ едилмемиштир: Милёнларжа долар жана 5-10 йыллык сүре казанжы язарын өнгөрүсүдүр; економик моделин сонужу эмес.
• Сайысал рапорлама тутарсызлыклары вардыр: Базы механизм, комбинасён жана евре маанилери бөлүмлер арасында дегишмектедир.

изилдөө не сөйлүёр?

• Танымланан математикалык модел ичинде pH жана ROS’а чифт сезгич систем, тек сезгич системлерден даха жогорку эрте бляшка салым сечижилиги үретмиштир.
• эрте бляшка үчүн ана метиндеки негизги максаттоо индекси 4,95’тир.
• Оптимизасёнла максаттоо индекси 5,24’е кадар йүкселмиштир.
• Моделин оптимум pH бозунма хызы 0,163 саат^-1, ROS яры дойгунлук сабити 47 µМ жана синержи катсайысы 0,68’дир.
• Монте Жарло симүласёнларынын %97,8’инде ТЫ дегери 4’үн үзеринде калмыштыр.
• К_ROS жана к_pH,макс, модел белирсизлигине ен фазла каткыда бар параметрелердир.
• эрте бляшка, моделде сечижилик жана варсайылан ткань пенетрасёнунун бирге ен уйгун болгону евре катары ёрумланмыштыр.
• Хесапламалы оптимизасён, лаборатувар тажрыйбаларынде өнжеликлендирилежек тасарым аралыкларыны даралтабилир.

изилдөө не сөйлемиёр?

• Герчек бир pH/ROS чифт сезгич симвастатин нанопарчажыгы үретилдиги гөстерилмемиштир.
• нанобөлүкчөнүн кан долашымында карарлы калдыгы канытланмамыштыр.
• Атеросклеротик плага физиксел катары улаштыгы же плакта бириктиги гөстерилмемиштир.
• Симвастатинин ден соолуктагы ткандаки ян еткилерини азалттыгы канытланмамыштыр.
• Плак бүйүмесини, инфламасёну же рүптүр рискини азалттыгы гөстерилмемиштир.
• Калп кризи же искемик инмейи өнледиги гөстерилмемиштир.
• Еркен евре Атеросклероз бейтаптарынын нанобөлүкчө дарылоосу алмасы геректиги сонужуна варыламаз.
• Хесапланан оптимум параметрелерин лабораторияда үретилебилир болгону канытланмамыштыр.
• %97,8 модел башарысы клиник башары же гүвенлик оласылыгы эмес.
• Модел стандарт статин дарылоосунин ерине гечежек бир дарылоо сунмамактадыр.

Гечмиш, бугүн жана гележек ачысындан өнеми

Геленексел нанобөлүкчө гелиштирме сүрежи көп сайыда полимерин сентезленмесини, физиксел айрыкчаринин өлчүлмесини, дары йүклеме жана салым тажрыйбаларынин япылмасыны геректирир. ар бир башарысыз тасарым ени бир үретим жана тест дөнгүсү олуштурур.

Бул изилдөө, Изилдөөчүлөрын денейсел үретимден мурун ханги бозунма хызларыны жана ROS хассасиетини буталемеси геректигини тахмин еден бир өн елеме системи өнермектедир. бул яклашым, бүтүн лаборатувар изилдөөларынын ерини алмак үчүн дегил, денейсел катары сынанажак тасарымларын сайысыны азалтмак үчүн кулланылабилир.

Гележекте моделин билимсел дегери шу басамакларла сынанабилир:

• Өнерилен параметрелере якын pH жана ROS сезгич полимерлерин сентезленмеси,
• pH 7,4-6,3 жана ROS 5-400 µМ кошулларында герчек салым тажрыйбалары,
• Полимер бозунма хызларынын багымсыз өлчүлмеси,
• Кан плазмасында протеин корона жана парчажык карарлылыгы тестлери,
• Ендотел хүжреси жана макрофаж күлтүрлеринде алым тажрыйбалары,
• үч өлчөмдүү дамар дувары жана акыш моделлери,
• Атеросклерозлу жаныбарларда биёдагылым жана плак бирикими,
• Плак инфламасёну, бүйүклүгү жана стабилитесинин өлчүлмеси,
• Каражигер, кас жана дигер органларда токсисите дегерлендирмеси,
• Стандарт симвастатин дарылоосуйле түздөн-түз каршылаштырма.

Гүнделик яшам ачысындан анламы

изилдөөнын негизги фикри, дарынын бүтүн вүжутта ошол эле анда еткинлешмеси ерине оорулы тканьнун кимясал айрыкчари тарафындан ачылан “акыллы бир ташыйыжы” кулланмактыр.

бул яклашым гележекте башарыйла догруланырса, даха төмөн топлам дозла плакта даха жогорку ерел дары ёгунлугу олуштурулмасы жана ден соолуктагы ткандарын герексиз марузиетинин азалтылмасы мүмкүн болушу мүмкүн.

бирок мевжут изилдөө билгисаяр чөйрөындадыр. Бугүн колдонулган статин дарылоолоруни дегиштирмез, Атеросклероз тарамасы үчүн ени бир клиник ешик сунмаз жана бейтаптара уйгуланабилежек хазыр бир нанобөлүкчө үрүнү олуштурмаз.

Изилдөөнүн ыкмасы жана жыйынтыктары

Текник изилдөө тасарымы

негизги математикалык моделлер

Модел догрулама натыйжалары

эрте бляшка механизм каршылаштырмасы

Оптимизасён натыйжалары

Монте Жарло жана Собол натыйжалары

оору баскычы натыйжалары

Хипотезлерин модел ичиндеки дегерлендирмеси

Булак жана ыкма эскертүүсү

бул ичерик, Аюр Анчан тарафындан хазырланан “Жомпутатионал Оптимизатион оф pH/ROS Дуал-Респонсиве Нанопартижле Сйстемс фор Таргетед Атхеросжлеросис Тхерапй” башлыклы изилдөөя даянмактадыр.

Язарын куруму Нортх Жаролина Шоол оф Сжиенже анд Матхематижс - Дурхам катары белиртилмиштир.

изилдөө ени бир дары формүласёнунун лабораторияда үретилдиги денейсел нанотекноложи араштырмасы эмес. pH жана ROS’а сезгич нанобөлүкчө бозунмасыны, симвастатин салымыны жана теорик плак сечижилигини MATLAB чөйрөында инжелеен хесапламалы моделлеме жана оптимизасён изилдөөсыдыр.

адам катылымжы, клиник хаста, деней хайваны, клетка маданияты же түздөн-түз нанобөлүкчө сентези булунмамактадыр. “Хаста сыныфландырмасы” катары адландырылан анализ герчек хаста алт групларыны дегил, ар башка pH жана ROS дегерлерийле танымланмыш беш курамсал оору сенарёсуну каршылаштырмактадыр.

изилдөө SSRN’де яйымланмыш бир препринт болуп саналат. Метинде ачыкча “Тхис препринт ресеарч папер хас нот беен пеер ревиевед” язмактадыр. Долайысыйла изилдөө рецензиядан өтө элек. Метинде догруланмыш дерги кабулү же бул препринте атанмыш DOI билгиси булунмамактадыр.

изилдөө үчүн дыш финансман алынмадыгы, курумсал етик курул дегерлендирмесинин уйгуланабилир олмадыгы жана язарын чыкар чатышмасы билдирмедиги белиртилмиштир.

Язар, симүласён кодларынын, MATLAB бетиклеринин, оптимизасён иш акышларынын жана анализ белгелеринин бир GitHub депосунда камуя ачык олдугуну билдирмиштир. бул ичерикте код депосу айрыжа чалыштырылмамыш же натыйжалар багымсыз катары ениден үретилмемиштир.

Моделин догруламасы, яйымланмыш араштырмаларын графиклеринден сайысаллаштырылан денейсел верилерле герчеклештирилмиштир. бул ишлем ени жана багымсыз денейсел догрулама эмес. Параметрелерин вери ылайык келүүуна боюнча итератиф катары дегиштирилмиш олмасы, айры догрулама күмеси булунмадыгында ашыры ылайык келүү рискини артырабилир.

Моделде плак ичи pH жана ROS хоможен кабул едилмиш; кан акымы, дамар дувары гечиши, протеин корона, багышыклык темизлиги, орган дагылымы, токсисите жана клиник натыйжалар түздөн-түз моделленмемиштир.

Салынмыш дары бөлмесине елиминасён терими екленмесине рагмен натыйжаларын базы бөлүмлеринде күмүлатиф салым дили колдонулган. Графиклерин еркен тепе сонрасы азалмасы, гөстерилен дегерин саф күмүлатиф салым олмадыгыны дүшүндүрмектедир.

ПДФ’де тек сезгич системлерин буталеме индекслери, таранан комбинасён саны, оор бляшка салымы жана еврелер арасы верим каршылаштырмалары конусунда бөлүмлер арасында базы сайысал фарклылыклар булунмактадыр. бул дегерлер хакем дегерлендирмеси жана багымсыз ениден үретим сырасында нетлештирилмелидир.

изилдөөнын белирледиги оптимум параметрелер, буталеме оранлары жана %97,8 башары оласылыгы клиникалык натыйжалуулук же гүвенлик натыйжалары эмес. Бунлар гана танымланан денклемлер, параметре аралыклары жана белгисиздик дагылымлары алтында үретилен модел натыйжаларыдыр.

бул макале гана йүкленен ПДФ’деки денклемлер, ыкмалер, графиклер, сайысал натыйжалар, сынырлылыклар жана язарын ёрумлары негизги алынарак хазырланмыштыр. ПДФ’де булунмаян нанобөлүкчө натыйжалуулугу, клиник дарылоо башарысы, ян етки азалмасы, калп кризи өнлеме гарантиси же кулланыма хазыр үрүн иддиасы екленмемиштир.