Tüberküloz programlarının başarı değerlendirmeleri çoğu zaman tedavinin tamamlanıp tamamlanmadığına odaklanır. Oysa bir kişi tanı aldıktan sonra tedaviye hiç başlayamayabilir, tedavi sırasında izlemden çıkabilir, tedavi başarısızlığı veya ölüm yaşayabilir ya da tedaviyi başarıyla tamamladıktan sonra yeniden tüberküloz geliştirebilir. Bu çalışma, tüberküloz bakımını yalnızca altı aylık tedavi dönemiyle sınırlamayıp tanıdan tedavi sonrası birinci yılın sonuna kadar izleyen genişletilmiş bir “bakım basamakları” yaklaşımı kullanmıştır.

Hindistan’ın merkezindeki beş ilçede Ocak 2020 ile Ağustos 2022 arasında ilaç duyarlı, balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozu tanısı alan 657 yetişkin incelenmiştir. Katılımcıların 340’ı toplum içinde yürütülen aktif vaka bulma çalışmalarıyla, 317’si ise belirtileri nedeniyle sağlık hizmetine kendileri başvurduktan sonra gerçekleşen pasif vaka bulma yoluyla saptanmıştır.

Tanıdan tedavi sonrası birinci yılın sonuna kadar değerlendirildiğinde 657 kişinin 312’si, yani %47,6’sı en az bir olumsuz bakım sonucu yaşamıştır. Bu birleşik sonuç; tedaviye başlamadan izlem kaybını, tedavi sırasında ölüm, başarısızlık veya tedaviyi bırakmayı, tedavi sonrası tüberküloz nüksünü ve tedavi sonrası ölümü kapsamıştır.

Katılımcıların 37’si tedaviye başlamamış, tedaviye başlayan 620 kişinin 173’ünde başarısız tedavi sonucu görülmüş ve yalnızca 447 kişi tedaviyi başarılı biçimde tamamlamıştır. Tedaviyi tamamlayanlar arasında gözlenen 102 kişi, yani %22,8, bir yıl içinde tüberküloz nüksü veya ölüm yaşamıştır. Eksik izlem verilerinin çoklu atamayla ele alındığı özet analizde bu oran %23,2 olarak bildirilmiştir. Gözlenen 102 olumsuz tedavi sonrası sonucun 82’si tüberküloz nüksü, 20’si ölümdür.

Aktif vaka bulma ile pasif vaka bulma karşılaştırıldığında bütün bakım zincirini kapsayan birleşik olumsuz sonuç açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Düzeltilmiş risk oranı 0,89 ve %95 güven aralığı 0,76-1,03’tür. Bununla birlikte bakımın farklı aşamalarında zıt bir örüntü görülmüştür: Aktif vaka bulmayla saptananlarda tedavi sırasındaki başarısız sonuç riski %24 daha yüksekken, tedaviyi tamamlayanlar arasındaki tedavi sonrası nüks veya ölüm riski %39 daha düşük bulunmuştur.

Aktif vaka bulma daha yaşlı, daha düşük eğitim ve gelir düzeyine sahip, daha kötü konut koşullarında yaşayan ve cep telefonuna erişimi daha sınırlı kişilere ulaşmıştır. Aynı zamanda bu kişilerde belirtiler ve balgam mikroskopisi yükü daha hafif görünmüştür. Bu durum, aktif vaka bulmanın hastaları daha erken yakalayabileceğini; ancak hastalık belirtileri daha hafif olan ve sosyal açıdan kırılgan kişileri uzun tedavi sürecinde tutabilmek için ek desteğe ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir.

Çalışma aktif vaka bulmanın doğrudan daha iyi veya daha kötü sonuçlara neden olduğunu kanıtlamamaktadır. Katılımcılar vaka bulma yöntemlerine rastgele atanmamıştır ve iki grup başlangıçta birçok sosyal ve klinik açıdan farklıdır. Araştırma ayrıca yalnızca seçilmiş ilçelerdeki ilaç duyarlı, balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozlu yetişkinleri kapsamaktadır. Bulgular, Hindistan’ın tamamına, ilaç dirençli tüberküloza, balgam negatif hastalığa veya akciğer dışı tüberküloza doğrudan genellenemez.

Çalışmanın temel problemi nedir?

Tüberküloz tedavisinin başarıyla tamamlanması, sağlık sistemi açısından önemli bir göstergedir; ancak hastanın bakım yolculuğunun sonu değildir. Tedavi öncesinde, tedavi sırasında ve tedavi sonrasında meydana gelen kayıplar birlikte değerlendirilmediğinde programların gerçek etkisi olduğundan daha başarılı görünebilir.

Örneğin yalnızca tedaviye başlayan hastalar incelendiğinde, tanı aldığı hâlde tedaviye hiç başlamayan kişiler görünmez hâle gelir. Yalnızca tedavi sonu sonuçları incelendiğinde ise tedaviyi tamamladıktan sonra tekrar hastalanan veya ölen kişiler program başarısına dahil edilmez.

Çalışma bu nedenle tüberküloz bakımını üç ana aşamaya ayırmıştır:

1. Tanıdan tedavi başlangıcına kadar olan dönem,
2. Tüberküloz tedavisinin devam ettiği dönem,
3. Tedavinin başarıyla tamamlanmasından sonraki 12 aylık dönem.

Araştırmanın temel sonucu, bu üç aşamanın tamamında yaşanan ilk olumsuz olayın birlikte değerlendirilmesidir.

“Bakım basamakları” veya “bakım zinciri” ne anlama geliyor?

Bakım basamakları, İngilizce literatürde care cascade veya care continuum olarak adlandırılır. Kavram, bir hastanın sağlık sistemi içindeki yolculuğunu birbirine bağlı aşamalar olarak ele alır.

Bu çalışmada uygun bakım zinciri şu şekilde düşünülmüştür:

Tanı → Tedaviye başlama → Tedaviyi sürdürme → Tedaviyi başarıyla tamamlama → Tedavi sonrası izlem → Bir yıl boyunca nükssüz ve hayatta kalma.

Her aşamada bakım zincirinden çıkış yaşanabilir. Çalışmanın birleşik olumsuz sonucu, aşağıdaki olaylardan ilk meydana geleni kapsamıştır:

• Tedavi öncesi izlem kaybı,
• Tedavi sırasında ölüm,
• Tedavi başarısızlığı,
• Tedaviden en az iki ay süreyle kopma,
• Tedavi sonrası tüberküloz nüksü,
• Tedavi sonrası ölüm.

Bu olaylardan hiçbirini yaşamayan ve tedaviden sonraki birinci yılın sonunda hayatta ve tüberkülozsuz olan kişiler “bir yıllık nükssüz sağkalım” sonucuna ulaşmış kabul edilmiştir.

Çalışmanın birleşik sonuç mantığı, açıklama amacıyla şu göstergeyle ifade edilebilir:

\[ U = \mathbf{1}(PTLFU \lor OTO \lor Nüks \lor Ölüm) \]

Burada:

• U, birleşik olumsuz bakım sonucunu,
• PTLFU, tedavi öncesi izlem kaybını,
• OTO, başarısız tedavi dönemi sonucunu,
• Nüks, tedavi sonrası yeni tüberküloz bölümünü,
• Ölüm, tedavi sırasında veya sonrasındaki ölümü ifade eder.

Bu formül araştırmada ayrı bir denklem olarak verilmemiştir; birleşik sonuç tanımını açıklamak amacıyla burada gösterilmiştir. Koşullardan biri meydana gelirse U=1, hiçbir olumsuz olay meydana gelmezse U=0 kabul edilir.

Aktif ve pasif vaka bulma arasındaki fark

Aktif vaka bulma, İngilizce active case finding ve kısaltmasıyla ACF, kişilerin tüberküloz belirtileriyle sağlık kuruluşuna gelmesini beklemek yerine toplum içinde sistematik tarama yapılmasını ifade eder.

Çalışmanın yürütüldüğü bölgelerde eğitimli saha gönüllüleri ayda yaklaşık 1.000 haneyi ziyaret etmiş ve evde bulunan kişileri iki hafta veya daha uzun süren öksürük, gece terlemesi ya da ateş gibi belirtiler açısından taramıştır. Belirtisi bulunan kişiler tüberküloz birimine yönlendirilmiştir. Sağlık kuruluşuna gitmekte zorlanan kişilerden balgam örneği saha görevlileri tarafından alınmıştır.

Pasif vaka bulma, İngilizce passive case finding ve kısaltmasıyla PCF ise belirtileri bulunan kişinin kendi girişimiyle sağlık hizmetine başvurması sonucunda tüberküloz tanısı almasıdır.

Aktif vaka bulmanın teorik avantajı hastalığı daha erken, daha az belirti ve daha düşük bulaştırıcılık döneminde yakalayabilmesidir. Buna karşılık aktif taramayla saptanan kişi kendisini çok hasta hissetmiyorsa altı aylık tedaviyi sürdürme motivasyonu daha düşük olabilir. Çalışma bu olası gerilimi gerçek yaşam koşullarında incelemiştir.

Çalışmanın yürütüldüğü bölgeler

Araştırma Uttar Pradesh eyaletindeki iki ve Madhya Pradesh eyaletindeki üç ilçede yürütülmüştür. İlçe adları anonim tutulmuştur. Bu eyaletler Hindistan’ın sosyoekonomik açıdan en dezavantajlı bölgeleri arasında tanımlanmıştır.

Aktif vaka bulma faaliyetleri özellikle şu kırılgan topluluklarda yürütülmüştür:

• Kalabalık, yetersiz altyapılı ve güvencesiz konutlardan oluşan kentsel informal yerleşimler,
• Evsiz kişiler,
• Kentlerde yaşayan düşük gelirli gruplar,
• Uzak ve ormanlık bölgelerde yaşayan kırsal Adivasi toplulukları,
• Coğrafi olarak sağlık hizmetlerine erişimi zor kırsal topluluklar,
• Diğer düşük gelirli kırsal nüfuslar.

Dolayısıyla örneklem Hindistan toplumunun genelini değil, tüberküloz ve bakım kaybı açısından daha kırılgan olabilecek toplulukları temsil etmektedir.

Katılımcılar nasıl seçildi?

Ocak 2020 ile Ağustos 2022 arasında ilaç duyarlı olduğu doğrulanan veya başlangıçta ilaç duyarlı olduğu varsayılan, balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozu tanılı 18 yaş ve üzerindeki yetişkinler çalışmaya alınmıştır.

Aktif vaka bulmayla saptanan uygun kişiler art arda çalışmaya davet edilmiştir. Aynı tüberküloz birimlerinde pasif vaka bulmayla saptanan kişiler arasından ise haftalık olarak rastgele örnekleme yapılmıştır. Böylece zaman ve coğrafya açısından birbirine yakın ACF ve PCF grupları oluşturulmaya çalışılmıştır.

İlçeler arasında ACF ve PCF katılımcı sayıları eşit değildir. Bir ilçede aktif taramanın hızlı büyümesi nedeniyle yaklaşık iki aktif vakaya bir pasif vaka, başka bir ilçede ise bir aktif vakaya iki pasif vaka düşmüştür. Araştırmacılar bu farklılıkları analizlerde örnekleme ağırlıkları, tabakalaştırma, kümelenme ve sonlu nüfus düzeltmesiyle hesaba katmıştır.

Katılımcı akışı

Başlangıçta ilaç duyarlı ve balgam yayması pozitif tüberküloz tanısıyla 787 kişi belirlenmiştir. Bunların 83’ü çalışmaya kaydolmamış, 704 kişi başlangıç kohortuna alınmıştır. İlk tedavi ayı içinde Xpert MTB/RIF testiyle rifampisin dirençli tüberküloz saptanan 47 kişi geriye dönük olarak dışlanmıştır. Nihai analiz 657 ilaç duyarlı tüberküloz hastasına dayanmıştır.

Başlangıç değerlendirmesinde hangi bilgiler toplandı?

Tanıdan sonraki ilk iki hafta içinde ev ziyaretleri yapılmış ve yalnızca klinik bilgiler değil, bakım sonucunu etkileyebilecek sosyal ve psikolojik göstergeler de değerlendirilmiştir:

• Yaş, cinsiyet, eğitim, çalışma ve medeni durum,
• Gelir, konut türü ve cep telefonu erişimi,
• Tüberküloz belirtileri ve daha önce başvurulan sağlık kuruluşları,
• Balgam yaymasının mikroskobik derecesi,
• Vücut kitle indeksi,
• Diyabet ve HIV durumu,
• Hane gıda güvencesizliği,
• Alkol kullanımı,
• Depresif belirtiler,
• Tüberküloz damgalanması,
• Sosyal destek,
• Kişinin kendi sağlığını değerlendirmesi,
• Günlük işlev ve engellilik düzeyi.

Kullanılan ölçüm araçları

Tüberküloz tedavisi nasıl uygulandı?

Katılımcılar Hindistan Ulusal Tüberküloz Eliminasyon Programının günlük, altı aylık sabit doz kombinasyon tedavisini almıştır.

• İlk iki aylık yoğun dönemde izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve etambutol,
• Son dört aylık devam döneminde izoniazid, rifampisin ve etambutol kullanılmıştır.

Günlük tablet sayısı katılımcının vücut ağırlığına göre belirlenmiştir. Tedavi sonunda program tarafından tanımlanan kür veya tedavi tamamlama sonuçları kaydedilmiş, vücut kitle indeksi ve engellilik değerlendirmesi tekrarlanmıştır.

Tedavi sonrası izlem nasıl yapıldı?

Tedaviyi başarıyla tamamlayan kişiler tedavi sonu tarihinden itibaren 12 ay izlenmiştir. Ev ziyaretleri tedavi sonrası 3., 6., 9. ve 12. aylarda gerçekleştirilmiştir.

Her ziyarette tüberküloz belirtileri sorgulanmıştır. İlk üç ziyarette balgam testi çoğunlukla belirti bulunan kişilerde yapılmıştır. On ikinci ayda ise katılımcıların çoğundan belirtileri olmasa bile balgam örneği alınmıştır.

Testler tüberküloz programı içinde şu yöntemlerden biri veya birkaçıyla yapılmıştır:

• Xpert MTB/RIF,
• Mikobakteri kültürü,
• Balgam mikroskopisi.

Pozitif kültür sonucu doğrudan nüks kabul edilmiştir. Xpert veya mikroskopi pozitifliği ise programın klinik yeniden değerlendirmesiyle birlikte nüks olarak sınıflandırılmıştır. Bazı kişiler belirtiler, klinik bulgular ve radyografi temelinde ampirik olarak yeniden tüberküloz tanısı almıştır.

Aktif vaka bulmayla saptanan kişiler kimlerdi?

ACF grubu, PCF grubuna göre daha yaşlı ve sosyal açıdan daha dezavantajlıydı. Aktif taramayla saptananların %27,1’i 60 yaş ve üzerindeyken pasif grupta bu oran %12,2’ydi. ACF grubunun %57,6’sının hiç örgün eğitimi bulunmazken PCF grubunda bu oran %38,9’du.

Kişisel cep telefonu sahipliği ACF grubunda %48,6, PCF grubunda %69,7’ydi. Hiçbir cep telefonuna erişimi olmayanlar ACF grubunda %5,1, PCF grubunda %1,0 oranındaydı. ACF grubunun medyan aylık hane geliri 5.000, PCF grubunun ise 6.000 Hindistan rupisi olarak bildirilmiştir.

Bu sonuçlar aktif saha taramasının, sağlık kuruluşuna kendi başına başvurma olasılığı daha düşük olan kişilere erişebildiğini göstermektedir.

Aktif vaka bulma hastalığı daha erken mi yakaladı?

Aktif vaka bulma grubundakilerde birçok belirti daha az yaygındı:

PCF grubunda 2+ veya 3+ balgam yayması derecesi daha yaygın, ACF grubunda 1+ derece daha yaygındı. Daha yüksek yayma derecesi, balgam örneğinde daha fazla basil görülmesi anlamına gelir. Bu örüntü, pasif başvuruyla tanı alanların genel olarak daha belirgin veya ileri hastalıkla sağlık sistemine ulaştığını düşündürmektedir.

Bununla birlikte tanıdan tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre ACF grubunda beş, PCF grubunda iki gündü. Aktif tarama tanıyı daha erken hastalık aşamasında yakalamış olsa bile tedavinin hızla başlaması otomatik olarak gerçekleşmemiştir.

Klinik ve psikososyal farklılıklar

Diyabet PCF grubunda %27,6, ACF grubunda %14,3 oranında bildirilmiştir. Ağır depresyon olasılığı ACF grubunda %28,7, PCF grubunda %40,9’dur. PCF grubunda damgalanma puanı, algılanan kötü sağlık ve işlev kaybı daha yüksektir.

Ağır düşük kiloluluk iki grupta da çok yaygındır:

• ACF grubunda BMI<16 kg/m²: %44,3
• PCF grubunda BMI<16 kg/m²: %45,3

BMI 16-18,49 kg/m² aralığındaki düşük kiloluluk PCF grubunda %38,2, ACF grubunda %26,2’dir. Normal BMI ise ACF grubunda daha yaygındır.

HIV tablosundaki raporlama sorunu

HIV durumuna ilişkin tabloda sayı ve yüzdeler aynı satırlarda uyumlu görünmemektedir. Metinde 570 kişinin HIV negatif, 19 kişinin HIV reaktif ve 68 kişinin test durumunun mevcut olmadığı yazılırken, yanlarındaki yüzdeler satırlar arasında kaymış görünmektedir.

Bu nedenle HIV dağılımında güvenilir olan temel değerler kişi sayılarıdır. Tablo yüzdeleri düzeltilerek yeniden yazılmamış, raporlama tutarsızlığı olduğu açıkça belirtilmiştir.

Tedaviye başlamadan önceki kayıplar

657 kişinin 37’si tedaviye başlamamıştır. Bu, metin ve sonuç tablosunda %5,6 olarak hesaplanmaktadır.

Aktif ve pasif vaka bulma grupları arasında tedavi öncesi izlem kaybı anlamlı biçimde farklı değildi: ACF’de %5,9, PCF’de %5,4.

Akış şemasında 37 kişi için %5,3 yazılmasına karşılık metin ve tabloda %5,6 verilmiştir. Bunun nedeni şemada yüzdelik hesabın 704 başlangıç katılımcısı üzerinden, metinde ise 657 ilaç duyarlı kişi üzerinden yapılmış olması olabilir. Analitik tanım 657 kişilik ilaç duyarlı kohorta dayandığından ana sonuç %5,6 olarak raporlanmıştır.

Tedavi sırasındaki sonuçlar

Tedaviye başlayan 620 kişinin 447’si başarıyla tedaviyi tamamlamış, 173’ünde başarısız sonuç meydana gelmiştir.

Başarısız sonuç yaşayan 173 kişinin:

• 136’sı tedaviden izlem kaybına uğramış,
• 28’i tedavi sırasında ölmüş,
• 9’unda tedavi başarısızlığı görülmüştür.

Başarısız tedavi sonucunun yaklaşık dörtte üçünden fazlasını, tedavinin tamamlanmaması oluşturmuştur. Bu bulgu, sorunların yalnızca ilaçların biyolojik etkinliğiyle değil, hastaların altı aylık bakım sürecinde tutulmasıyla da ilişkili olduğunu göstermektedir.

Aktif vaka bulma grubunda tedavi dönemi neden daha kötüydü?

Başarısız tedavi sonucu ACF grubunda %32,2, PCF grubunda %23,3’tür. Sosyal, klinik ve demografik değişkenlere göre düzeltme yapıldıktan sonra ACF grubunda risk %24 daha yüksek kalmıştır:

\[ aRR = 1{,}24 \quad (95\%\,GA: 1{,}02-1{,}55) \]

Risk oranının 1,24 olması, incelenen kohortta aktif vaka bulmayla saptananların başarısız tedavi sonucu riskinin pasif gruba kıyasla 1,24 kat olduğunu gösterir. Güven aralığının tamamı 1’in üzerinde olduğu için ilişki istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Başarısız sonuçların çoğu tedaviden izlem kaybıdır. Araştırmacılar, aktif taramayla daha erken ve daha hafif belirtili dönemde saptanan kişilerin kendilerini yeterince hasta hissetmemeleri nedeniyle tedaviye devam etme motivasyonlarının daha düşük olabileceğini tartışmaktadır.

Ancak bu mekanizma doğrudan ölçülmemiştir. Tedaviyi bırakma nedenleriyle ilgili ayrıntılı nitel görüşmeler yapılmadığı için düşük motivasyon olası bir açıklamadır; kanıtlanmış neden değildir.

Tedavi sonrası bir yıllık sonuçlar

Tedaviyi başarıyla tamamlayan 447 kişi bir yıl boyunca izlenmiştir. Gözlenen sonuçlar şöyledir:

Gözlenen nüks ve ölüm toplamı 102 kişi, yani %22,8’dir. Eksik sonuçların çoklu atama yöntemiyle ele alındığı ana özet bulguda tedavi sonrası nüks veya ölüm oranı %23,2 olarak verilmiştir.

Çalışmanın tartışmasında tüberküloz nüks oranı yaklaşık %19 olarak yuvarlanmıştır. Ham gözlem sayısı olan 82/447, %18,3’e karşılık gelmektedir.

Nüksler izlem boyunca nasıl dağıldı?

Katılımcı akış şeması, tedavi sonrasındaki kayıpların yalnızca son ziyarette ortaya çıkmadığını göstermektedir:

On ikinci ayda saptanan 28 yeni nüks, o ziyarette birçok katılımcıdan belirtileri olmasa bile balgam alınmış olmasıyla birlikte değerlendirilmelidir. Daha sistematik test yapılması, yalnızca belirtiye dayalı izlemin kaçırabileceği vakaları ortaya çıkarmış olabilir.

Aktif vaka bulma tedavi sonrası sonuçları nasıl etkiledi?

Tedaviyi başarıyla tamamlayanlarda gözlenen kötü tedavi sonrası sonuç oranı ACF grubunda %17,5, PCF grubunda %27,8’dir.

Düzeltilmiş analizde aktif vaka bulmayla saptananların tedavi sonrası nüks veya ölüm riski pasif gruba kıyasla %39 daha düşük bulunmuştur:

\[ aRR = 0{,}61 \quad (95\%\,GA: 0{,}43-0{,}86) \]

Risk oranının 0,61 olması, ACF grubundaki riskin PCF grubundaki riskin yaklaşık %61’i düzeyinde olduğunu ifade eder. Başka bir anlatımla göreli risk yaklaşık %39 daha düşüktür.

Bu sonuç aktif vaka bulmanın nüksü doğrudan önlediğini kanıtlamaz. PCF grubunda tanı anında daha ağır belirtiler, daha yüksek balgam yayma derecesi, daha fazla diyabet, depresyon ve işlev kaybı bulunması, tedavi sonrasındaki farkın bir bölümünü açıklayabilir.

Neden genel sonuçta ACF ile PCF arasında fark bulunmadı?

Aktif vaka bulma grubunun tedavi sırasındaki sonucu daha kötü, tedavi sonrasındaki sonucu ise daha iyi olmuştur. Bu zıt etkiler bütün bakım zinciri birleştirildiğinde birbirini dengelemiştir.

Ham birleşik olumsuz sonuç oranları:

• ACF: %47,4
• PCF: %47,9

Düzeltilmiş karşılaştırma:

\[ aRR = 0{,}89 \quad (95\%\,GA: 0{,}76-1{,}03) \]

Güven aralığı 1 değerini içerdiği için bütün bakım zinciri açısından anlamlı fark gösterilememiştir. Bu sonuç, iki yöntemin kesin olarak eşdeğer olduğunu kanıtlamaz; mevcut örneklemde istatistiksel olarak güvenilir bir genel fark belirlenemediğini gösterir.

Kaplan-Meier eğrileri ne gösterdi?

Kaplan-Meier eğrileri tanıdan yaklaşık 540. güne, yani altı aylık tedavi ve bunu izleyen yaklaşık bir yıllık döneme kadar olumsuz olay yaşamadan kalma olasılığını göstermektedir.

Tedavinin sürdüğü ilk altı ayda ACF eğrisi daha hızlı düşmüş, yani aktif vaka bulmayla saptananlarda tedavi dönemindeki kayıplar daha erken ortaya çıkmıştır. Tedaviden sonraki dönemde ise PCF eğrisi daha hızlı düşmüş ve iki eğri yaklaşık 450. gün civarında kesişmiştir.

İzlemin sonunda grupların toplam olay yükü birbirine yaklaşmıştır. Log-rank testi sonucu P=0,957’dir; bu değer eğrilerin bütün izlem dönemi boyunca istatistiksel olarak farklı olmadığını göstermektedir.

Kaplan-Meier tahmininin temel ilişkisi, çalışmanın yöntemini açıklamak amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_i \leq t}\left(1-\frac{d_i}{n_i}\right) \]

Burada:

• S(t), t zamanına kadar olumsuz olay yaşamadan kalma olasılığını,
• d_i, ilgili zamanda meydana gelen olumsuz olay sayısını,
• n_i, o anda hâlâ izlemde ve olay riski altında bulunan kişi sayısını temsil eder.

Grafiğin başlığı “Kaplan-Meier sağkalım tahminleri” olmasına ve eğriler 1’den aşağı doğru düşmesine rağmen dikey eksen “olumsuz bakım sonuçlarının kümülatif insidansı” olarak etiketlenmiştir. Azalan eğrinin matematiksel yapısı olaydan bağımsız sağkalım olasılığıyla uyumludur; kümülatif insidans ise genellikle sıfırdan başlayıp yükselir. Bu nedenle grafikte eksen etiketiyle gösterilen eğri arasında bir raporlama uyumsuzluğu bulunmaktadır.

Birleşik olumsuz sonuçla bağımsız ilişkili faktörler

Cep telefonu erişiminin olmaması doğrudan biyolojik bir risk değildir. Sağlık çalışanlarının kişiye ulaşmasını, randevu ve ilaç hatırlatmalarını, sonuç bildirimini ve yardım çağrısını zorlaştırabilir. Aynı zamanda daha derin ekonomik yoksunluğun göstergesi olabilir.

Düşük eğitim düzeyi de yalnızca okuryazarlığın etkisi olarak yorumlanmamalıdır. Gelir, çalışma koşulları, sağlık okuryazarlığı, ulaşım ve sosyal güvencesizlik gibi birbirine bağlı unsurları temsil edebilir.

Tedavi öncesi izlem kaybıyla ilişkili faktörler

Yalnızca 37 tedavi öncesi olay bulunduğu için çok değişkenli model oluşturulmamıştır. Tek değişkenli analizde ağır düşük kiloluluk ve alkol kullanım bozukluğu daha yüksek tedavi öncesi kayıp riskiyle ilişkili bulunmuştur.

Daha yüksek balgam yayma derecesi ve orta düzey gıda güvencesizliği daha düşük tedavi öncesi kayıp riskiyle ilişkili görünmüştür. Ancak olay sayısı az ve analiz düzeltilmemiş olduğu için bu ilişkiler nedensel veya kararlı bulgular olarak yorumlanmamalıdır.

Tedavi sırasındaki başarısız sonuçlarla ilişkili faktörler

Tedaviye başlayan 620 kişide yapılan çok değişkenli analizde şu özellikler başarısız tedavi dönemi sonuçlarıyla bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur:

• Daha düşük eğitim düzeyi,
• Ayrılmış, boşanmış veya dul olmak,
• Cep telefonu erişiminin olmaması,
• Diyabet,
• Alkol kullanım bozukluğu,
• Aktif vaka bulmayla saptanmış olmak.

Bu bulgular, tedavi başarısının yalnızca doğru antibiyotiklerin verilmesine bağlı olmadığını; sosyal iletişim, aile desteği, metabolik hastalıklar ve davranışsal faktörlerden etkilendiğini göstermektedir.

Tedavi sonrası nüks veya ölümle ilişkili faktörler

Tedaviyi başarıyla tamamlayan 447 kişide şu özellikler kötü tedavi sonrası sonuçlarla bağımsız biçimde ilişkili bulunmuştur:

• İleri yaş,
• Kırsal bölgede yaşamak,
• Daha önce tüberküloz geçirmiş olmak,
• Tedavi sonunda BMI<16 kg/m² olması,
• Tedavi sonunda BMI 16-18,49 kg/m² arasında olması,
• Ağır depresyon olasılığı,
• Pasif vaka bulmayla saptanmış olmak.

Özellikle tedavi sonunda düşük kilonun devam etmesi, yalnızca başlangıçtaki hastalık şiddetini değil, tedaviye rağmen yeterli beslenme ve fiziksel iyileşmenin gerçekleşmemiş olabileceğini düşündürmektedir. Çalışma beslenme müdahalesini test etmemiştir; ancak sonuçlar tedavi sonundaki beslenme durumunun takip planlamasında önemli olabileceğini göstermektedir.

Çalışmanın kullandığı istatistiksel yaklaşım

Sonuçların yaygın olması nedeniyle lojistik regresyondan elde edilen olasılık oranlarının ilişkiyi olduğundan büyük gösterebileceği düşünülmüş ve değiştirilmiş Poisson regresyonu kullanılmıştır.

Temel model mantığı açıklama amacıyla şöyledir:

\[ \log(E[Y|X]) = \beta_0 + \beta_1X_1 + \cdots + \beta_pX_p \]

Bir değişken için düzeltilmiş risk oranı:

\[ aRR = e^{\beta} \]

Burada:

• Y, olumsuz sonucun meydana gelip gelmediğini,
• X değişkenleri yaş, eğitim, BMI, alkol kullanımı ve vaka bulma türü gibi özellikleri,
• β, model katsayısını,
• aRR, diğer değişkenler sabit tutulduğunda göreli riski ifade eder.

Risk oranı 1’in üzerindeyse karşılaştırılan grupta risk daha yüksek, 1’in altındaysa daha düşüktür. Güven aralığının 1’i içermesi, mevcut verinin artış veya azalış yönünde kesin bir istatistiksel sonuç vermediğini gösterir.

Karmaşık örnekleme tasarımı nasıl ele alındı?

Aktif ve pasif vaka grupları her ilçede eşit büyüklükte olmadığı ve PCF grubunda rastgele örnekleme yapıldığı için analizler basit bir rastgele örneklem gibi ele alınmamıştır.

Stata’nın survey analiz araçları kullanılarak:

• Seçim olasılığına dayalı örnekleme ağırlıkları,
• İlçe ve vaka bulma yöntemine göre tabakalaştırma,
• Kümelenme,
• Sonlu nüfus düzeltmesi uygulanmıştır.

Bu yöntemler örneklemdeki kişi sayılarını değiştirmez; ancak standart hataların ve güven aralıklarının örnekleme tasarımına uygun hesaplanmasını amaçlar.

Eksik veriler nasıl ele alındı?

Tedavi sonrası izlem sırasında 23 kişiye bir aşamadan sonra ulaşılamamıştır. Araştırmacılar bu kişileri otomatik olarak sağlıklı, nüks etmiş veya ölmüş kabul etmemiş; çoklu atama yöntemi kullanmıştır.

Üçüncü, altıncı, dokuzuncu ve on ikinci aylardaki sonuçlar, kişinin önceki zaman noktasına kadar tüberkülozsuz kalması koşuluyla sıralı lojistik modellerle tahmin edilmiştir.

Atama modellerine şu değişkenler dahil edilmiştir:

• Yaş ve cinsiyet,
• Eğitim ve ekonomik durum,
• Medeni durum,
• Önceki tüberküloz öyküsü,
• Diyabet,
• BMI,
• Gıda güvencesi,
• Alkol kullanımı,
• Depresif belirtiler.

On ayrı tamamlanmış veri seti oluşturulmuş ve sonuçlar Rubin kurallarıyla birleştirilmiştir. Bu yöntem, eksik sonuçların rastlantısal değil fakat gözlenen özelliklerle açıklanabilir olduğu “rastgele eksiklik” varsayımına dayanır. Ulaşılamayan kişilerin sonuçları gözlenmemiş özelliklere bağlıysa bu varsayım geçerli olmayabilir.

Çalışmanın halk sağlığı açısından ana mesajı

Çalışmanın en güçlü mesajı, tüberküloz tedavi başarısının yalnızca son ilaç dozuna kadar ölçülemeyeceğidir. Tedaviyi başarıyla bitiren yaklaşık her dört kişiden biri bir yıl içinde nüks veya ölüm yaşamıştır.

Bu durum, tüberkülozun bazı kişiler için tedavi bittiğinde tamamen kapanan kısa süreli bir hastalık değil; yeniden hastalanma, kalıcı akciğer hasarı, işlev kaybı ve ölüm riskinin devam ettiği uzun süreli bir sağlık sorunu olduğunu göstermektedir.

Çalışma, tedavi sonrasında şu hizmetlerin önemine işaret etmektedir:

• Düzenli belirti taraması,
• Gerektiğinde balgam ve moleküler test,
• Beslenme değerlendirmesi,
• Depresyon ve alkol kullanım desteği,
• Akciğer fonksiyonu ve post-tüberküloz akciğer hastalığı değerlendirmesi,
• Yüksek riskli kişilerin daha sık izlenmesi.

Bununla birlikte çalışma bu müdahalelerden herhangi birini deneysel olarak uygulamamış veya etkinliğini test etmemiştir.

Yakın hasta başı dil sürüntüsü testleri neden tartışılıyor?

Araştırmacılar, dile sürülen örneklerden tüberküloz nükleik asidi saptamayı amaçlayan yakın hasta başı testlerin toplum temelli aktif taramayı genişletebileceğini belirtmektedir.

Daha kolay örnek alınması, çok sayıda kişinin sağlık kuruluşu dışında taranmasını mümkün kılabilir. Ancak çalışmanın sonuçları tanı sayısını artırmanın tek başına yeterli olmadığını göstermektedir. Aktif taramayla bulunan kişiler tedaviye başlamaz veya tedaviyi tamamlamazsa tanı kapasitesindeki artış beklenen halk sağlığı faydasına dönüşmeyebilir.

Gündelik yaşama etkisi

Altı aylık tüberküloz tedavisi, özellikle günlük ücretle çalışan, ulaşım sorunu yaşayan veya cep telefonu bulunmayan kişiler için yalnızca ilaç kullanma sorunu değildir. Sağlık kuruluşuna gitmek, gelir kaybı yaşamak, yan etkilerle baş etmek, aile sorumluluklarını sürdürmek ve hastalık damgalanmasıyla mücadele etmek gerekir.

Bu çalışmada cep telefonu erişimi, eğitim, kırsal yaşam, alkol kullanımı ve beslenme durumu gibi değişkenlerin sonuçlarla ilişkili olması, tedavi başarısının kişinin sosyal koşullarından ayrı düşünülemeyeceğini göstermektedir.

Aktif taramanın bir kişiyi evinde bulması sağlık sistemine giriş kapısını açabilir. Fakat bakım zincirinin geri kalanı ulaşım, iletişim, beslenme ve psikososyal destekle güçlendirilmezse kişi daha sonraki aşamalarda sistemden çıkabilir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Katılımcılar tanıdan tedavi sonrası birinci yılın sonuna kadar prospektif olarak izlenmiştir.
• Yalnızca tedavi sonuçları değil, tedavi öncesi ve tedavi sonrası kayıplar da değerlendirilmiştir.
• Aktif ve pasif vaka bulma ilk kez tedavi sonrası sonuçlar açısından karşılaştırılmıştır.
• Tedavi sonrası ziyaretler 3., 6., 9. ve 12. aylarda yapılmıştır.
• Belirti bulunan kişilerde balgam testi ve klinik yeniden değerlendirme uygulanmıştır.
• On ikinci ayda çoğu kişiden belirtilerden bağımsız balgam alınması nüks saptamasını güçlendirmiştir.
• Sosyal, ekonomik, psikolojik, beslenme ve klinik değişkenler birlikte değerlendirilmiştir.
• Karmaşık örnekleme tasarımı istatistiksel analizlerde hesaba katılmıştır.
• Yaygın sonuçlarda risk oranı elde etmek için değiştirilmiş Poisson regresyonu kullanılmıştır.
• Eksik takip sonuçları çoklu atama yoluyla ele alınmıştır.
• Tedavi sonrası katılımcı tutma oranının %95’in üzerinde olduğu bildirilmiştir.
• Araştırma birden fazla etik kurul tarafından onaylanmış ve yazılı onam alınmıştır.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakemlik durumu: Çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.
• Gözlemsel tasarım: Aktif veya pasif vaka bulmanın sonuçlara neden olduğu kanıtlanamaz.
• Rastgele atama yoktur: ACF ve PCF grupları yaş, eğitim, gelir, belirtiler ve eş hastalıklar bakımından başlangıçta farklıdır.
• Sınırlı genellenebilirlik: Beş ilçedeki kırılgan topluluklar incelenmiştir.
• Hastalık türü sınırlıdır: Yalnızca ilaç duyarlı ve balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozu dahil edilmiştir.
• İlaç dirençli TB dışlanmıştır: Rifampisin dirençli 47 kişi analiz dışında bırakılmıştır.
• Balgam negatif ve akciğer dışı TB yoktur: Sonuçlar bu gruplara doğrudan uygulanamaz.
• Tedavi öncesi kayıp olduğundan düşük tahmin edilmiş olabilir: Çalışmaya kaydolabilecek kadar ulaşılabilir olmayan kişiler kohorta hiç girmemiş olabilir.
• Nüks tanısında test sınırlılıkları: Daha önce tedavi görmüş kişilerde Xpert kalıntı DNA nedeniyle yanlış pozitif veya düşük basil yükünde yanlış negatif sonuç verebilir.
• Nüks ve yeniden enfeksiyon ayrılamamıştır: Genetik tiplendirme yapılmadığı için olayın eski enfeksiyonun tekrarı mı yoksa yeni bulaş mı olduğu belirlenememiştir.
• Tedavi sonrası ölümler tüm nedenlere bağlıdır: Ölüm bakım sonucu olarak değerlendirilmiş, ancak her ölümün doğrudan tüberkülozdan kaynaklandığı gösterilmemiştir.
• Birleşik sonuç heterojendir: Tedaviye başlamama, tedavi başarısızlığı, nüks ve ölüm klinik açıdan farklı olaylardır.
• Eksik veri varsayımı: Çoklu atama, eksikliğin gözlenen değişkenlerle açıklanabildiğini varsayar.
• Artık karıştırıcılık: Çok değişkenli düzeltmeye rağmen ölçülmeyen sosyal veya klinik farklılıklar kalmış olabilir.
• Kaplan-Meier eksen etiketi: Grafikte azalan olaydan bağımsız sağkalım eğrisiyle “kümülatif insidans” etiketi arasında uyumsuzluk vardır.
• Akış şeması yüzdesi: Tedavi öncesi kayıp şemada %5,3, metin ve tabloda %5,6 olarak verilmiştir.
• HIV tablosu: HIV sayı ve yüzdelerinin satır yerleşiminde belirgin bir raporlama tutarsızlığı bulunmaktadır.

Çalışma ne söylüyor?

• Tanıdan tedavi sonrası birinci yıla kadar izlendiğinde katılımcıların %47,6’sı en az bir olumsuz bakım sonucu yaşamıştır.
• Tedaviye başlayanların %27,9’u tedaviyi başarıyla tamamlayamamıştır.
• Başarısız tedavi sonuçlarının büyük bölümü tedaviden izlem kaybından kaynaklanmıştır.
• Tedaviyi başarıyla tamamlayanlarda gözlenen nüks veya ölüm oranı %22,8’dir.
• Aktif ve pasif vaka bulma arasında bütün bakım zinciri açısından anlamlı genel fark saptanmamıştır.
• Aktif vaka bulmayla saptananlarda tedavi sırasındaki başarısız sonuç riski daha yüksektir.
• Aktif vaka bulmayla saptanan ve tedaviyi tamamlayanlarda tedavi sonrası nüks veya ölüm riski daha düşüktür.
• Aktif vaka bulma sosyal açıdan daha kırılgan ve daha yaşlı kişilere ulaşmıştır.
• Aktif vaka bulmayla saptananlarda belirtiler ve balgam yayma derecesi daha hafif görünmektedir.
• Ağır beslenme yetersizliği, alkol kullanım bozukluğu, düşük eğitim, kırsal yaşam ve cep telefonu erişimsizliği bütün bakım zincirindeki olumsuz sonuçlarla ilişkilidir.
• Tedavi sonrası sistematik izlem, nüks ve ölümlerin saptanması açısından önemlidir.

Çalışma ne söylemiyor?

• Aktif vaka bulmanın kesin olarak daha iyi veya daha kötü olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Aktif vaka bulmanın tüberküloz nüksünü doğrudan önlediğini göstermemektedir.
• Pasif vaka bulmanın nükse neden olduğunu göstermemektedir.
• Cep telefonu sahibi olmanın tek başına tedavi başarısını artıracağını kanıtlamamaktadır.
• Beslenme desteği, depresyon tedavisi veya alkol müdahalesinin sonuçları iyileştirdiğini deneysel olarak test etmemektedir.
• Tedavi sonrası bütün ölümlerin tüberkülozdan kaynaklandığını göstermemektedir.
• Nükslerin kaçının gerçek relaps, kaçının yeni enfeksiyon olduğunu belirlememektedir.
• Dil sürüntüsü testlerinin bu kohortta kullanılmasının bakım sonuçlarını iyileştirdiğini göstermemektedir.
• Sonuçlar ilaç dirençli, balgam negatif veya akciğer dışı tüberküloza doğrudan uygulanamaz.
• Bulgular Hindistan’ın bütün bölgelerini veya diğer ülkeleri temsil etmemektedir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik yöntem özeti

Bakım basamaklarının sayısal özeti

ACF ve PCF karşılaştırmasının özeti

Temel bulguların teknik yorumu

Etik onay, finansman ve çıkar çatışması

Çalışma Hindistan Ulusal Tüberküloz Eliminasyon Programının Ulusal Operasyonel Araştırma Komitesi ile PUKAR, Tufts Üniversitesi ve The Union etik kurulları tarafından onaylanmıştır. Bütün katılımcılardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Araştırma Doris Duke Foundation tarafından verilen Clinical Scientist Development Award ve Paragon Award ile desteklenmiştir. Project Axshya’nın aktif vaka bulma faaliyetleri Global Fund tarafından desteklenmiştir. Fon sağlayıcıların çalışma tasarımı, veri toplama, analiz, yorumlama, yazım veya yayımlama kararında rol almadığı bildirilmiştir.

Yazarlar araştırmayla ilişkili çıkar çatışması bildirmemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Pruthu Thekkur, Jaya Prasad Tripathy, Divya Nair, Ajay M. V. Kumar, Karuna Sagili, Bharati Kalottee, Anthony D. Harries, Thomas J. Stopka, Alice M. Tang, Srinath Satyanarayana ve Ramnath Subbaraman tarafından hazırlanan “From diagnosis to recurrence-free survival—the care cascade for tuberculosis disease among people detected by active and passive case finding in central India: a prospective cohort study” başlıklı araştırmaya dayanmaktadır.

Çalışma SSRN üzerinde yayımlanan bir preprinttir ve metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. Dergi kabulü veya hakemli nihai yayın durumu metin üzerinden doğrulanamamaktadır.

Araştırma prospektif gözlemsel kohort çalışmasıdır; randomize kontrollü klinik deney değildir. Aktif ve pasif vaka bulma grupları başlangıçta sosyal, demografik ve klinik açıdan farklı olduğu için gözlenen ilişkiler nedensellik kanıtı olarak yorumlanmamalıdır.

Çalışma yalnızca Hindistan’ın merkezindeki beş ilçede yaşayan, ilaç duyarlı ve balgam yayması pozitif akciğer tüberkülozlu yetişkinleri kapsamaktadır. Bulgular ilaç dirençli, balgam negatif, çocukluk çağı veya akciğer dışı tüberküloza doğrudan uygulanamaz.

Tedavi sonrası ölüm birleşik tüberküloz bakım sonucu içinde değerlendirilmiş olsa da ölümlerin tamamının doğrudan tüberküloza bağlı olduğu gösterilmemiştir. Nüks vakalarında hastalığın eski enfeksiyonun relapsı mı yoksa yeni bir enfeksiyon mu olduğu moleküler tiplendirmeyle ayrılmamıştır.

Bu makale yalnızca yüklenen çalışmanın yöntemleri, tabloları, katılımcı akış şeması, Kaplan-Meier grafikleri, sayısal bulguları, yazar yorumları ve sınırlılıkları temel alınarak hazırlanmıştır. Çalışmada bulunmayan tedavi garantisi, aktif vaka bulmanın kesin üstünlüğü, dil sürüntüsü testlerinin kanıtlanmış başarısı, kesin nedensellik veya bütün Hindistan’a genellenebilirlik iddiası eklenmemiştir.