Bu olgu sunumu, hemoglobin ve trombosit değerleri uzun süre normal kalmasına rağmen ilerleyici dalak büyümesi bulunan ve Gaucher hastalığı tip 1 tanısı ancak 65 yaşında konulan Balkan kökenli bir kadını anlatmaktadır. Gaucher hastalığı tip 1, GBA1 genindeki iki hastalıkla ilişkili allelin lizozomal asit β-glukosidaz işlevini azaltması sonucunda glukozilseramid ve glukozilsfingozin gibi lipidlerin özellikle makrofajlarda biriktiği, genellikle primer nörolojik tutulum göstermeyen lizozomal depo hastalığı formudur. Hastanın Temmuz 2024'te hafif olan splenomegalisi Ekim 2025'te belirgin biçimde ilerlemiş; kontrastlı BT'de büyümüş dalak içinde çok sayıda 5–15 mm hipodens nodüler lezyon raporlanmıştır. Aralık 2025'te küçük künt travma sonrasında büyük bir subkapsüler splenik hematom gelişmesi acil total splenektomiye yol açmış ve sonraki histopatolojik, enzimatik ve moleküler incelemeler Gaucher hastalığı tip 1 tanısını desteklemiştir.

Tanı zincirinde birbirini tamamlayan güçlü bulgular vardır. Splenektomi materyali 1.120 g ağırlığındadır ve normal için verilen yaklaşık 150 g referansa göre yaklaşık yedi katlık bir dalak kitlesini temsil etmektedir. Mikroskobide dalak kırmızı pulpasının büyük bölümünü dolduran, soluk granüler ve “buruşuk kâğıt” görünümündeki sitoplazmaya sahip makrofajlar tarif edilmiş; hücreler PAS ile güçlü pozitif, PAS-diastaz işlemine dirençli bulunmuştur. Kuru kan damlasında β-glukoserebrosidaz aktivitesi 0,1 µmol/L/h olarak ölçülmüş, referans >1,2 µmol/L/h iken belirgin enzim eksikliği gösterilmiştir. Plazma lyso-Gb1 düzeyi 381,0 ng/mL olup <14,0 ng/mL referans üst sınırının yaklaşık 27 kat üzerindedir.

GBA1 dizilemesinde p.His294Gln, p.Asn409Ser ve p.Asp448His patojenik varyantları heterozigot olarak saptanmıştır. Balkan pedigri verilerine dayanarak p.His294Gln ile p.Asp448His'in aynı allelde bulunduğu ve p.Asn409Ser'in karşı allelde yer aldığı düşünülmüş; buna göre olası genotip p.Asn409Ser / p.[His294Gln;Asp448His] olarak raporlanmıştır. Ancak aile segregasyon analizi yapılmadığından allellerin fazı bu hastada doğrudan doğrulanmış değildir. CYP2D6 genotipinin *1/*4 ve ara metabolizör olması da, kaynak yazarları tarafından eliglustatın ileride değerlendirilmesi durumunda tedavi planlaması açısından farmakogenetik olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bu tek olgunun en önemli öğretici noktası, normal kan sayımının Gaucher hastalığını tek başına dışlamamasıdır. Çalışma, açıklanamayan ve ilerleyici splenomegalinin, özellikle dalakta multifokal nodüler lezyonlar bulunduğunda, sitopeni gelişmemiş olsa bile lizozomal depo hastalıklarını da içeren daha geniş bir ayırıcı tanıyı gerektirebileceğini göstermektedir. Bununla birlikte tek bir olgu bütün Gaucher hastalarının aynı biçimde seyredeceğini veya belirli bir görüntüleme bulgusunun tek başına tanı koyduracağını göstermez.

Gaucher hastalığında temel biyolojik sorun

GBA1 geni lizozomal asit β-glukosidazı, diğer adıyla glukoserebrosidazı kodlar. Bu enzimin aktivitesindeki ciddi azalma, hücrelerin belirli glikosfingolipidleri lizozom içinde yeterince parçalayamamasına yol açar. Glukozilseramid ve onun deasilasyon ürünü glukozilsfingozin, özellikle monosit-makrofaj sistemindeki hücrelerde birikebilir.

Bu lipidlerle yüklü makrofajlar klasik olarak Gaucher hücreleri olarak adlandırılır. Kaynak olguda bu hücreler dalak kırmızı pulpasında yaygın tabakalar oluşturarak normal mimarinin büyük bölümünün yerini almıştır. Makroskopik dalak büyümesi ile mikroskobik hücresel infiltrasyon böylece aynı hastalık sürecinin iki ölçeğini temsil etmektedir.

Gaucher Hastalığı Tip 1 Normal Kan Sayımıyla Birlikte Görülebilir mi?

Evet. Bu olguda hemoglobin, trombosit ve lökosit değerleri tanı öncesi dönemde belirgin sitopeni göstermemesine rağmen dalak büyümesi ilerlemiş ve histopatolojik, enzimatik ve moleküler bulgular Gaucher hastalığı tip 1 tanısını desteklemiştir. Dolayısıyla normal kan sayımı bu tek olguda önemli visseral hastalık yükünün bulunmasını engellememiştir.

Ekim 2025 değerlendirmesinde hemoglobin 144 g/L, trombosit 158 × 10⁹/L ve lökosit 4,46 × 10⁹/L olarak raporlanmıştır. CRP 0,5 mg/L'dir. Buna karşılık aynı dönemde dalak kraniyokaudal uzunluğu 187,5 mm'ye ulaşmış ve çok sayıda hipodens nodül içerdiği görülmüştür.

Bu karşıtlık tanısal açıdan önemlidir. Splenomegalinin Gaucher hastalığında sık görülen hematolojik sonuçlarından biri hipersplenizme bağlı sitopeniler olabilse de hastalığın fenotipi geniştir. Bu vakada dalak belirgin biçimde büyürken dolaşımdaki hücre sayılarının uzun süre korunması, yalnız kan sayımına dayalı klinik şüphenin yetersiz kalabileceğini göstermektedir.

Klinik seyir: hafif splenomegaliden acil cerrahiye

Splenik Gaucheroma Nedir?

Splenik gaucheroma, Gaucher hücrelerinin dalak içinde odaksal biçimde birikmesiyle oluşan, görüntülemede tümör benzeri nodüler lezyon şeklinde görülebilen benign bir hastalık odağıdır. Bu olguda Ekim 2025 BT'sinde dalak parankimi boyunca 5–15 mm çapında çoklu, iyi sınırlı hipodens nodüller bildirilmiş ve bunlar tanı konulduktan sonra gaucheroma ile uyumlu olarak yorumlanmıştır.

İlk görüntüleme sırasında bu nodüllerin Gaucher hastalığına özgü olduğu bilinmiyordu. Ayırıcı tanıda lenfoproliferatif hastalık, metastatik lezyon ve başka infiltratif süreçler düşünülmüştür. Bu durum önemli bir klinik problemi gösterir: bir görüntüleme bulgusu tek başına özgül olmayabilir ve hastalık bağlamı ancak enzimatik, patolojik ve moleküler bilgiler birleştiğinde anlaşılabilir.

Kaynak tartışmasında, literatürde tip 1 Gaucher hastalarında gaucheromaların bildirilmiş olduğu ve BT'de çoğunlukla hipodens görünüm gösterebildiği aktarılmaktadır. Bununla birlikte yüklenen PDF'deki Figure 1 açıklaması mevcut olsa da gerçek BT görüntüsü dosyanın görüntülenebilir sayfalarında yer almadığından, Verianla bu hastanın BT morfolojisini kaynak metin dışında bağımsız olarak değerlendirmemektedir.

Subkapsüler hematom neden tanıda dönüm noktası oldu?

Hasta küçük künt torakolomber travmadan yaklaşık on gün sonra büyük bir subkapsüler dalak hematomuyla başvurmuştur. Cerrahide dalak yaklaşık 25 × 15 cm boyutunda, kapsülü kısmen ayrılmış ve kırılgan olarak tarif edilmiştir. Çıkarılan organın ağırlığı 1.120 g'dır.

Patolojik incelemede hem eski hem yeni kanamayla uyumlu alanlar, organize subkapsüler hematom, fibrin birikimi, fokal nekroz ve hemosiderin yüklü makrofajlar görülmüştür. Bu olay daha önce açıklanamayan splenomegalinin nedeninin ayrıntılı araştırılmasına ve Gaucher hastalığı tanısının kurulmasına yol açmıştır.

Burada nedensellik sınırı korunmalıdır. Tek olgu, Gaucher hastalığı bulunan bütün büyük dalakların küçük travmayla hematom geliştireceğini göstermez. Kaynak, infiltrasyonla belirgin şekilde büyümüş ve yapısı bozulmuş bu dalağın mekanik olarak daha kırılgan olabileceğini tartışmaktadır.

Histopatoloji ne gösterdi?

Dalak kırmızı pulpasında büyük makrofajların yaygın birikimi görülmüştür. Hücrelerin sitoplazması soluk, granüler ve klasik olarak “buruşuk kâğıt” görünümüyle tarif edilmiştir. Hücresel infiltrasyon normal kırmızı pulpa mimarisinin büyük bölümünü değiştirmiştir.

Histokimyasal olarak hücreler güçlü PAS pozitifliği ve PAS-diastaz direnci göstermiştir. Kaynak bunu glukozilseramid yüklü lizozomlarla uyumlu bulmaktadır. Malignite, granülom veya atipik lenfoid infiltrasyon saptanmamıştır.

Lyso-Gb1 Bu Olguda Neyi Gösterdi?

Plazma lyso-Gb1 düzeyi 381,0 ng/mL ölçülmüş ve laboratuvarın <14,0 ng/mL referans üst sınırının yaklaşık 27 kat üzerinde bulunmuştur. Bu belirgin yükselme, ciddi derecede azalmış β-glukoserebrosidaz aktivitesi ve histopatolojiyle birlikte değerlendirildiğinde olgunun biyokimyasal Gaucher hastalığı tanısını güçlü biçimde desteklemiştir.

Lyso-Gb1, glukozilsfingozinin kısaltmasıdır. Kaynak literatür tartışmasında bu biyobelirtecin Gaucher hastalığı tanısı ve hastalık yükünün izlenmesinde değerli olduğunu, ayrıca bazı geleneksel biyobelirteçlerde görülebilen genetik ölçüm sorunlarından etkilenmediğini belirtmektedir. Ancak tek bir lyso-Gb1 sonucu tek başına bütün klinik bağlamın yerine geçmez; bu vakada enzim testi, patoloji ve GBA1 dizilemesiyle birlikte değerlendirilmiştir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma tasarımı

Bu çalışma tek hastalık bir olgu sunumudur. Karşılaştırma grubu, randomizasyon, körleme, prospektif müdahale veya istatistiksel hipotez testi bulunmamaktadır. Amaç, olağan olmayan tanı örüntüsünü ayrıntılı klinik zaman çizelgesi, görüntüleme raporu, histopatoloji, enzim analizi ve genetik testlerle belgelemektir.

Hasta için yazılı yayın onamı alındığı belirtilmiştir. Kaynağa göre tek olgu sunumları için geçerli yerel kurallar kapsamında kurumsal etik kurul onayı gerekmemiştir. Makale CARE olgu raporu kılavuzuna uygun hazırlandığını bildirmektedir.

Dalak büyümesinin ilerlemesi

Temmuz 2024 ultrasonografisinde dalak yaklaşık 130 × 68 mm olarak ölçülmüştür. Ekim 2025 kontrastlı BT'sinde kraniyokaudal uzunluk 187,5 mm'ye çıkmıştır. Bu iki ölçüm farklı görüntüleme yöntemleri ve farklı geometrik eksenlerle yapıldığı için yüzde büyüme hesabı üretmek uygun değildir; ancak kaynak klinik olarak ilerleyici splenomegali olduğunu açıkça değerlendirmektedir.

Aralık ayında hematom geliştiğinde cerrahi gözlemde dalak yaklaşık 25 × 15 cm olarak tarif edilmiştir. Patolojik ağırlık 1.120 g'dır; kaynak yaklaşık 150 g normal dalak ağırlığı referansı üzerinden bunun yaklaşık yedi katlık kitleye karşılık geldiğini belirtmektedir.

Genetik inceleme

Balkan GBA1 Kompleks Alleli Bu Olguda Nasıl Yorumlandı?

Kaynak, p.His294Gln ile p.Asp448His varyantlarının daha önce Balkan pedigri çalışmalarında aynı kromozomal allel üzerinde birlikte bulunduğunun gösterilmiş olmasına dayanarak bu iki varyantın hastada da cis durumda bulunduğunu varsaymaktadır. p.Asn409Ser'in diğer allelde olduğu kabul edildiğinde olası genotip p.Asn409Ser / p.[His294Gln;Asp448His] şeklindedir; ancak aile segregasyon analizi yapılmadığı için bu allelik faz bu hastada doğrudan doğrulanmamıştır.

Bu ayrıntı özellikle önemlidir çünkü üç heterozigot varyantın dizilemede görülmesi tek başına hangilerinin aynı kromozomda bulunduğunu kesin olarak göstermez. Kaynak, birinci derece akrabalarda segregasyon analizi yapılarak p.His294Gln ve p.Asp448His'in cis konfigürasyonunun ve karşı alleldeki p.Asn409Ser'in doğrulanmasını önermektedir.

p.Asn409Ser, geleneksel adlandırmayla N370S, kaynak tarafından non-nöronopatik tip 1 fenotipiyle güçlü biçimde ilişkilendirilmektedir. Bu hastada nörolojik belirti, parkinsonizm veya supranükleer bakış felci belgelenmemiştir. Bu gözlem genotip-fenotip ilişkisinin olguyla uyumlu olduğunu gösterir; tek hasta bu ilişkiyi yeniden kanıtlayan bağımsız kohort verisi değildir.

CYP2D6 neden ayrıca test edildi?

CYP2D6 genotiplemesinde *1/*4 sonucu elde edilmiş ve hasta ara metabolizör olarak sınıflandırılmıştır. Kaynak, bu bulgunun oral substrat azaltma tedavisi eliglustatın değerlendirilmesi durumunda dozlama planı açısından klinik olarak kullanılabilir olduğunu belirtmektedir.

Bu farmakogenetik sonuç, Gaucher hastalığının tanısını koyan test değildir. Hastalığın tanısı GBA1, enzim aktivitesi, lyso-Gb1 ve patolojik bulgularla kurulurken CYP2D6, belirli bir tedavi seçeneğinin metabolizmasıyla ilişkili ayrı bir bilgidir.

Çalışmanın desteklediği ve desteklemediği sonuçlar

Olgunun güçlü yönleri

Olgu, aynı hastada birbirini tamamlayan çok katmanlı tanısal veriler sağlamaktadır: seri görüntüleme, cerrahi makroskopi, histopatoloji, histokimya, enzim analizi, hastalığa özgü biyobelirteç ve moleküler test. Bu yapı, yalnız tek bir test sonucuna dayanmayan bütünleşik bir tanı anlatısı oluşturur.

Özellikle normal kan sayımlarının açık biçimde sayısal olarak raporlanması, “sitopeni yoksa Gaucher hastalığı olasılığı düşüktür” biçimindeki aşırı basitleştirilmiş yaklaşımın bu hasta için geçerli olmadığını göstermektedir.

Sınırlılıklar

En temel sınırlılık örneklem büyüklüğünün bir olmasıdır. Olgu, hastalık sıklığı, genotip penetransı, hematom riski veya herhangi bir tedavinin etkinliği hakkında nicel genelleme yapamaz.

İkinci önemli sınırlılık allel fazıdır. Balkan kompleks alleli geçmiş pedigri bilgisine dayanarak çıkarılmış fakat aile segregasyonuyla doğrulanmamıştır.

Üçüncü sınırlılık, yüklenen preprint dosyasında Figure 1 için açıklama bulunmasına rağmen gerçek BT görüntüsünün görünür olmamasıdır. Dolayısıyla Verianla, lezyonların şekli, yoğunluğu veya dağılımı hakkında yazarların metinsel raporundan daha ayrıntılı görsel iddia üretmemektedir.

Dördüncü olarak çalışma preprinttir ve henüz hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. Bu nedenle klinik yorumlar ve literatür sentezi bağımsız hakem değerlendirmesinin sağlayacağı ek doğrulamadan henüz geçmemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: Late-diagnosed Gaucher Disease Type 1 with the Balkan GBA1 Complex Allele p.[His294Gln;Asp448His] Presenting with Progressive Splenomegaly and Subcapsular Splenic Hematoma Requiring Splenectomy: A Case Report.

Yazarlar: Donika Todovichin, Petar Trifonov, Evelina Atanasova, Radoslav Kostadinov, Rosen Nikolov.

Temas yazarı: SSRN kaydında Petar Trifonov temas yazarı olarak gösterilmektedir.

SSRN: Abstract ID 6948565.

DOI: 10.2139/ssrn.6948565.

SSRN yayın tarihi: 16 Haziran 2026.

Sayfa sayısı: 12.

Kaynak türü: Tek hastalık klinik olgu sunumu.

Hakemlik durumu: Preprint; PDF açıkça hakem değerlendirmesinden geçmediğini belirtmektedir.

Afiliye kurumlar: SSRN bibliyografik kaydında kurum bilgisi verilmemiştir; bu nedenle doğrulanmamış kurum adı eklenmemiştir.

Lisans: SSRN kaydı telif sahibinin SSRN'ye platform lisansı verdiğini ve tüm hakların saklı olduğunu belirtmektedir; izin olmadan yeniden kullanım hakkı varsayılmamıştır.

Etik ve yayın onamı: Hasta klinik verilerinin ve görüntülemesinin yayımlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam alındığı bildirilmiştir. Kaynağa göre tek olgu raporu için ilgili yerel kurallar altında kurumsal etik kurul onayı gerekmemiştir.

CARE: Yazarlar olgu raporunun CARE kılavuzuna göre hazırlandığını bildirmektedir.

Finansman: Finansman alınmadığı belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Veri erişilebilirliği: İlgili verilerin makalede yer aldığı; kimliksizleştirilmiş verilerin makul talep üzerine temas yazarından sağlanabileceği belirtilmiştir.

Yazar katkıları: Kaynakta PT ve DT makale yazımı; RK cerrahi ve son onay; EA ve RN son onay ve metin düzenleme ile ilişkilendirilmiştir. Bütün yazarların son metni onayladığı belirtilmektedir.

Yapay zekâ açıklaması: AI yazım araçlarının dil düzenleme ve yapısal yardım amacıyla kullanıldığı; klinik verilerin, bilimsel yorumların, kaynak doğrulamasının ve sonuçların yazarlar tarafından sağlanıp doğrulandığı beyan edilmektedir.

Ana yöntemler: Seri ultrasonografi ve BT değerlendirmesi; splenektomi ve histopatolojik inceleme; PAS/PAS-diastaz histokimyası; kuru kan damlasında β-glukoserebrosidaz ve asit sfingomiyelinaz aktivitesi; plazma lyso-Gb1 ölçümü; GBA1 Sanger dizilemesi; CYP2D6 genotiplemesi.

Temel yorum sınırı: Bu çalışma tek bir hastanın tanısal sürecini belgelemektedir. Genel tarama, tedavi veya prognoz kılavuzu değildir; allel fazı aile segregasyonu ile doğrulanmamıştır ve tedaviye ilişkin sonuç verisi henüz raporlanmamıştır.