Сактоочу иммуносупрессия — бөйрөк трансплантациясынан кийин трансплантаттын четке кагылышын алдын алуу максатында узак мөөнөт колдонулуучу иммунитетти басаңдатуучу дары-дармектердин айкалышы. Бул проспективдүү байкоочу post-hoc изилдөө ChAdOx1 менен алгачкы эмдөөдөн кийин anti-SARS-CoV-2 IgG жообу пайда болгон 89 бөйрөк трансплантациясын алуучуда сактоочу режимдин үчүнчү дарысы катары Микофенолат Натрий (Mycophenolate Sodium, MPS; n=51) же Азатиоприн (Azathioprine, AZA; n=38) колдонулушунун гуморалдык жана клеткалык иммунитеттин кинетикасы менен байланышын 12 ай бою изилдеген. Anti-SARS-CoV-2 IgG титри, нейтралдаштыруучу антителолордун активдүүлүгү жана IFN-γ бөлүнүп чыгышына негизделген клеткалык жооп трансплантацияга чейин жана 1., 3., 6. жана 12. айларда өлчөнгөн. IgG деңгээлдеринин узак мөөнөттүү жүрүшү эки режимде окшош болгон. Нейтралдаштыруучу активдүүлүк баштапкы учурда жана M1де AZA тобунда жогору болгону менен, M3төн тартып топтордун ортосундагы айырма маанилүү эмес. Клеткалык жооптун көрсөткүчтөрү да кийинки визиттерде бири-бирине жакындаган. Бирок изилдөө бир борбордо жүргүзүлгөн, серопозитивдүү бейтаптарды гана камтыган чакан post-hoc байкоочу талдоо болуп саналат жана байкоо учурунда бейтаптар кошумча вакцина дозаларын алууну улантышкан; ошондуктан байкалган иммундук айырмачылыктарды жалгыз гана иммуносупрессивдүү дарынын себептик таасири катары кароого болбойт.

Изилдөөнүн өзгөчө жагы — трансплантациядан кийинки бир гана антитело көрсөткүчүнө карабастан, иммунитеттин убакыт ичиндеги жүрүшүн үч өзүнчө деңгээлде байкоосу: SARS-CoV-2ге мүнөздүү IgG өлчөмү, антителолордун нейтралдаштыруучу активдүүлүгү жана SARS-CoV-2 антигендерине жооп катары IFN-γ бөлүнүп чыгышы менен өлчөнгөн клеткалык иммунитет. Бул айырмалоо маанилүү; жалпы антителолордун жогорку деңгээли, вирусту нейтралдаштыруу жөндөмү жана T-клеткага негизделген жооп бир эле биологиялык көрүнүштү өлчөбөйт.

Изилдөө маселеси: Бөйрөк трансплантациясынан кийин вакцина аркылуу калыптанган иммунитет кантип өзгөрөт?

Бөйрөк трансплантациясын алуучулар трансплантаттын четке кагылышын алдын алуу үчүн өнөкөт иммуносупрессивдүү дарыларды колдонууга тийиш. Мунун табигый натыйжасы катары эмдөө аркылуу түзүлгөн иммундук жооп жалпы калктагыга караганда алсызыраак же кыска мөөнөттүү болушу мүмкүн. Булак изилдөөнүн изилдөө суроосу — алгачкы ChAdOx1 эмдөөсүнө жооп берген бейтаптарда трансплантациядан кийин колдонулган MPS же AZA камтыган сактоочу режимдер anti-SARS-CoV-2 гуморалдык жана клеткалык иммунитеттин убакыт ичиндеги жүрүшүнө ар башкача таасир этеби же жокпу.

Бул суроо түздөн-түз “кайсы дары жакшыраак?” деген суроо менен бирдей эмес. MPS жана AZA кокусунан дайындалган дарылоо эмес; бейтаптын иммунологиялык тобокелдиги жана донордун өзгөчөлүктөрү мекеменин дарылоо тандоосунда роль ойногон. Мындан тышкары, бардык бейтаптар такролимус жана кортикостероиддерди да колдонушкан жана байкоо учурунда улуттук эмдөө программасынын алкагында кошумча COVID-19 вакцина дозаларын алууну улантышкан. Демек, байкалган иммунологиялык жүрүш бир гана дарынын өзүнчө таасири эмес.

Изилдөө эмне үчүн серопозитивдүү бейтаптарды гана камтыйт?

Post-hoc талдоо ChAdOx1 менен алгачкы эмдөөдөн кийин SARS-CoV-2 IgG позитивдүүлүгү болгон бейтаптарга багытталган. Скрининг учурунда IgG-терс болгон эки адам изилдөө когортунан чыгарылган. Ошентип, изилдөө “вакцина жообу пайда болобу?” деген суроодон көрө, башында жооп түзүлгөн адамдарда бул иммунитет трансплантациядан жана ар башка сактоочу режимдерден кийин кантип сакталарын карайт.

MPS жана AZA Узак Мөөнөттүү SARS-CoV-2 Иммундук Жоопту Айырмаладыбы?

Узак мөөнөттүү натыйжаларда так жана туруктуу MPS–AZA айырмасы көрсөтүлгөн эмес. AZA тобунда нейтралдаштыруучу активдүүлүк трансплантацияга чейинки скринингде жана биринчи айда жогору болгону менен, айырма үчүнчү айдан тартып статистикалык жактан маанилүү эмес болгон; жалпы IgG кинетикасында топ-убакыт өз ара аракети маанилүү табылган эмес жана клеткалык IFN-γ позитивдүүлүгү кийинки визиттерде бири-бирине жакындаган. Ошондуктан изилдөө AZA узак мөөнөттө MPSке караганда артык вакцина иммунитетин камсыз кылат деп далилдебейт.

Гуморалдык иммунитеттин эки башка өлчөмү

Изилдөө гуморалдык иммунитетти эки ыкма менен баалаган. Биринчи ыкма Spike белогунун S1 суббирдигиндеги рецептор менен байланышуу аймагына каршы IgG антителолорунун көлөмүн өлчөгөн AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II тести. Булак ыкмасында тесттин позитивдүүлүк төмөнкү чеги 50 AU/mL деп көрсөтүлгөн.

Экинчи ыкма — cPass SARS-CoV-2 тести. Бул тест антителолордун бар экенин гана эмес, SARS-CoV-2 Spike белогу менен ACE2 ортосундагы өз ара аракеттенүүнү бөгөттөө жөндөмүн чагылдырган нейтралдаштыруучу активдүүлүктү баалайт. Булакта позитивдүүлүк чеги %30 деп көрсөтүлгөн.

Клеткалык иммунитет кантип өлчөндү?

Клеткалык жооп QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO Starter Set колдонуу менен бааланган. Толук кан Nil, Ag3 жана Mitogen түтүкчөлөрүндө иштетилген; SARS-CoV-2ге мүнөздүү антигендик стимулдан кийин Interferon-Gamma (IFN-γ) бөлүнүп чыгышы өлчөнгөн. Натыйжалар позитивдүү, негативдүү же белгисиз деп классификацияланган.

Бул өлчөөдөгү маанилүү методологиялык маселе — өзгөчө алгачкы визиттерде белгисиз натыйжалардын көп болушу. Ошондуктан позитивдүүлүктүн төмөн көрсөткүчү ар дайым “клеткалык иммунитет таптакыр жок” дегенди билдирбейт; колдонулган тесттин баалоого жарактуу натыйжа берүү мүмкүнчүлүгү да интерпретациянын чектөөлөрүнүн бир бөлүгү.

Иммуносупрессия протоколу

Мекеменин протоколуна ылайык, бардык бөйрөк трансплантациясын алуучулар индукция учурунда операция ичинде 1 g метилпреднизолон жана операциядан кийинки биринчи күнү 3 mg/kg коён Anti-Thymocyte Globulin (rATG) алышкан. Сактоочу дарылоодо бардык бейтаптар преднизон жана такролимус колдонушкан. Преднизон башында 0,5 mg/kg/күн колдонулуп, биринчи айдын аягында 5 mg/күнгө азайтылган; такролимус 0,05–0,1 mg/kg күнүнө эки жолу берилген.

Режимдердин ортосундагы салыштырууну аныктаган үчүнчү дары MPS же AZA болгон: MPS 720 mg күнүнө эки жолу, AZA болсо 2 mg/kg/күн колдонулган. Бул тандоо рандомизацияланган эмес; донордун өзгөчөлүктөрүнө жана алуучунун иммунологиялык тобокелдик профилине жараша мекеменин протоколунун алкагында аныкталган.

Эмдөө контексти

Бардык бейтаптардын алгачкы эмдөө программасы ChAdOx1 nCoV-19 менен жүргүзүлгөн. Бирок изилдөө COVID-19 пандемиясы маалында өткөрүлгөндүктөн жана бөйрөк трансплантациясын алуучулар улуттук программада бустер дозалар үчүн артыкчылыктуу топко киргизилгендиктен, эмдөө процессин изилдөөчүлөр туруктуу кармай алышкан эмес.

Изилдөөгө кирген учурда 20 бейтап жалпысынан эки, 63 бейтап үч жана 6 бейтап төрт доза вакцина алгандыгы билдирилген. Ошентип, бейтаптардын 69у (%77,5) баштапкы эки дозадан тышкары кеминде бир кошумча дозаны изилдөөнүн башында эле алышкан. Байкоо учурунда эки топ биригип дагы 114 кошумча вакцина дозасын алышкан.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Изилдөө дизайны

Бейтаптарды тандоо агымы

Бейтаптардын азайышы; үлгү алынбай калышы, байкоодон чыгып кетүү, трансплантаттын жоголушу жана өлүм сыяктуу себептерден болгон. Бул азаюу узунунан талдоодо ар дайым бир эле адамдан бардык убакыт чекиттеринде маалымат жок дегенди билдирет; GEE ыкмасы кайталанган өлчөөлөрдүн ушул түзүлүшүн баалоо үчүн колдонулган.

Баштапкы топтор толугу менен эквиваленттүү эмес эле

Бул айырмачылыктар, айрыкча, трансплантация жыйынтыктарын түздөн-түз MPS же AZA таасирине байланыштырууга тоскоол болот. Дарылоо режими иммундук тобокелдиктен жана донор өзгөчөлүктөрүнөн көз карандысыз туш келди өзгөрмө эмес.

Anti-SARS-CoV-2 IgG убакыт катары

Эки топто тең антитело деңгээлдери M1де төмөндөп, M3тө кайра жогорулап, кийинки визиттерде салыштырмалуу туруктуу болгон. AZA тобунун көрсөткүчтөрү ар бир визитте сандык жактан жогору болгону менен, топ×убакыт өз ара таасири маанилүү эмес (p=0,286). GEE моделинде AZAнын MPSке салыштырмалуу негизги топ коэффициенти 2310,1 болуп, %95 ишеним аралыгы −3233,9 менен 7854,1 аралыгында жана p=0,414.

Бирдик боюнча эскертүү: Булактын ыкма түшүндүрмөсү жана Figure 3 түшүндүрмөсү AdviseDx тести үчүн AU/mL колдонсо, Figure 3түн y огунда IU/mL деп жазылган. Булак бул эки бирдиктин ортосунда конверсия же түшүндүрмө бербегендиктен, Verianla бул айырманы унчукпай оңдобойт.

Нейтралдаштыруучу антитело активдүүлүгү

AZA тобунун алгачкы мезгилдеги артыкчылыгы Screening жана M1де ачык көрүнөт. M3тө айырма статистикалык жактан мындан ары маанилүү эмес жана эки катар M6–M12де дагы жакындаган. GEE талдоосунда бардык өлчөөлөр бирге бааланганда AZA үчүн орточо негизги топ айырмасы 0,082 (%95 ИА 0,021–0,143; p=0,008) болгон.

Убакыттын таасири да ачык. Screening менен M12 ортосунда модель коэффициенти +0,175 (%95 ИА 0,089–0,260; p=0,001) деп билдирилген. Бирок бул убакыт таасирин бир гана бустер дозага байланыштырууга болбойт; бейтаптар трансплантациядан кийин ар башка убактарда кошумча вакциналарды алышкан жана изилдөө бустер берүүнү рандомизациялаган эмес.

Бустер Дозалардын Иммундук Жоопко Салымын Кантип Түшүндүрүү Керек?

Байкоо учурунда нейтралдаштыруучу активдүүлүк жогорулап, бардык бейтаптар кеминде бир кошумча вакцина дозасын алышкан; бирок бустер колдонуу изилдөөчүлөр тарабынан рандомизацияланган же туруктуу кармалган кийлигишүү эмес. Ошондуктан изилдөө кошумча дозалар иммунитетти колдоого шайкеш убакыт үлгүсүн көрсөтсө да, +0,175 өзгөрүүнү бустерлердин себептик таасири катары гана бөлүп көрсөтпөйт; трансплантациядан кийинки убакыт, иммуносупрессия, ар башка бустер платформалары жана дозалоо убактысы бирге өзгөргөн.

Бустер таасирленүүсү

Изилдөөгө киргенде 89 бейтаптын 20сы эки доза, 63ү үч доза жана 6сы төрт доза вакцина алган. Байкоо учурунда 114 кошумча доза берилген; алардын 61и MPS, 53ү AZA тобуна берилген (p=0,195). Бустерлердин көпчүлүгү алгачкы мезгилде берилген жана колдонулган платформалардын арасында BNT162b2, ChAdOx1, CoronaVac жана Ad26.COV2.S болгон.

Бул гетерогендүүлүк изилдөөнүн реалдуу жашоо шартындагы өзгөчөлүгүнүн маанилүү бөлүгү. Ошол эле учурда иммуносупрессивдүү режимдин таасирин толук өзүнчө бөлүп алууну кыйындатат.

Клеткалык IFN-γ жообу

Эч бир убакыт чекитинде MPS менен AZAнын ортосундагы позитивдүү IFN-γ үлүшүнүн айырмасы статистикалык мааниге жеткен эмес. Айрыкча баштапкы жана алгачкы визиттерде белгисиз QuantiFERON натыйжаларынын көп болушу клеткалык жоопту сандык салыштырууну кошумча чектейт.

Клиникалык жана трансплантация жыйынтыктары

Он эки айлык байкоодо жалпысынан 18 COVID-19 учуру катталган жана топтордун инциденттүүлүгүнүн ортосунда маанилүү айырма билдирилген эмес (p=0,527). Инфекциялардын трансплантациядан кийин пайда болуу убактысы MPS тобунда эртерээк (45 күнгө каршы 107 күн; p=0,003). Үч өлүмдүн баары MPS тобунда болгон; бири заара чыгаруучу жолдордун инфекциясы, экөө COVID-19 менен байланышкан. Окуялардын саны аз болгондуктан, бул байкоолорду дарыга байланышкан өлүм айырмасы катары түшүндүрүүгө болбойт.

Бул натыйжалар дарылоо топтору башында эквиваленттүү болбогондуктан этияттык менен бааланышы керек. MPS тобунда улгайган жана кеңейтилген критерийдеги донорлор менен айырмаланган иммунологиялык тобокелдик профилинин болушу, айрыкча кечиккен трансплантат функциясы жана CMV сыяктуу натыйжаларга таасир этиши мүмкүн. Булак авторлору да бул окуялар донор профили жана мекеменин протоколу контекстинде күтүлгөнүн белгилешет.

Бул Изилдөө MPSти Токтотууну же AZAга Өтүүнү Колдойбу?

Жок. Изилдөө иммуносупрессивдүү дарылоону өзгөртүүнү сыноочу рандомизацияланган кийлигишүү эмес жана узак мөөнөттүү гуморалдык/клеткалык жооптор жалпысынан салыштырууга мүмкүн болгон. MPSти азайтуу, токтотуу же AZAга өтүү вакцина жообун коопсуз жакшыртат; трансплантаттын четке кагылышы, инфекция же трансплантатты жоготуу боюнча так клиникалык пайда берет деген жыйынтык бул маалыматтар менен көрсөтүлгөн эмес. Авторлор да иммуносупрессияны өзгөртүү кошумча далилдер менен жана этияттык менен гана бааланышы керек экенин баса белгилешет.

Изилдөө колдогон интерпретация

ChAdOx1 алгачкы эмдөөсүнө серологиялык жооп пайда болгон бул бөйрөк трансплантациясы когортунда AZA тобу алгачкы мезгилде жогорураак нейтралдаштыруучу активдүүлүк көрсөткөн. Бирок M3төн тартып нейтралдаштыруучу активдүүлүк жакындаган, IgG кинетикасында маанилүү топ-убакыт айырмасы табылган эмес жана клеткалык IFN-γ позитивдүүлүгү узак мөөнөттүү байкоодо окшош болгон. Байкоо учурунда кошумча эмдөө менен бирге эки топто тең жогорку нейтралдаштыруучу активдүүлүк сакталган.

Изилдөө колдобогон интерпретация

Изилдөө AZA MPSтен сөзсүз артык экенин, MPS вакцина ийгиликсиздигине себеп болорун, MPS клиникалык түрдө токтотулушу керек экенин же байкалган ооруканага жаткыруу, CMV, өлүм же трансплантат функциясындагы айырмачылыктар жалгыз гана колдонулган антиметаболиттен келип чыкканын далилдебейт. Мындан тышкары, жыйынтыктарды вакцинага такыр серологиялык жооп бербеген KTRлерге, ар башка алгачкы вакцина платформаларына же ар башка трансплантация борборлоруна автоматтык түрдө жалпылоого болбойт.

Чектөөлөр

Изилдөө бир борбордо жүргүзүлүп, болгону 89 бейтапты камтыган. Талдоо чоңураак проспективдүү изилдөөнүн post-hoc кошумча талдоосу болуп саналат жана бул конкреттүү MPS–AZA салыштыруусу үчүн өзүнчө статистикалык күч менен пландалган эмес. Изилдөөчүлөр изилдөөнүн майда айырмачылыктарды аныктоо үчүн жетиштүү күчү болбой калышы мүмкүн экенин белгилешет.

ChAdOx1 менен алгачкы эмдөө алган жана башында anti-SARS-CoV-2 IgG позитивдүү болгон бейтаптар гана киргизилген. Бул тандоо серологиялык вакцина жообу пайда болбогон же башка алгачкы вакцина платформаларын колдонгон бөйрөк трансплантациясын алуучуларга жыйынтыктарды жалпылоону чектейт.

Изилдөө мезгилинде улуттук COVID-19 эмдөө программасы уланган жана изилдөөчүлөр бустер дозаларды токтотушкан эмес. Бейтаптар ар башка убактарда ар башка платформалардан кошумча дозаларды алышкандыктан, 12 айлык иммунитет кинетикасын жалгыз гана сактоочу иммуносупрессия режиминин таасири катары баалоого болбойт.

Акырында, изилдөө байкоочу мүнөздө. MPS же AZA тандоосу рандомизацияланган эмес жана топтор донор профили, диализдин узактыгы, жыныс жана иммунологиялык тобокелдик көрсөткүчтөрү боюнча толук эквиваленттүү эмес. Ошондуктан изилдөө иммуносупрессивдүү режим менен вакцина жообу же клиникалык натыйжалардын ортосунда так себептүүлүктү аныктай албайт.

Булак ичиндеги шайкешсиздиктер

Булакта Figure 3тө IgGнин y огу IU/mL деп жазылса, assay түшүндүрмөлөрүндө AU/mL колдонулат; конверсия түшүндүрүлгөн эмес. Discussion текстиндеги бир сүйлөм нейтралдаштыруучу активдүүлүктүн айырмасынын убакыт менен азайышын AZA тобундагы жогорулоо менен байланыштырса, сүрөттөөчү катар MPS тобунда көбүрөөк абсолюттук жогорулоону көрсөтөт. Мындан тышкары, 8-бетте AZA тобунда “клеткалык аныктоонун төмөнүрөөк болушу” тенденциясы айтылса, Figure 6нын алгачкы мезгилдеги көрсөткүчтөрү AZA тобунда жогорураак позитивдүүлүктү көрсөтөт. Verianla булак ичиндеги бул шайкешсиздиктерди унчукпай оңдобойт жана сандык натыйжаларда таблица/сүрөт көрсөткүчтөрүн ачык негиз катары кабыл алат.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Түпнуска изилдөө: Impact of maintenance immunosuppression regimen on anti-SARS-CoV-2 antibody and cellular kinetics in kidney transplant recipients receiving ChAdOx1 as primary vaccination

Авторлор: Julia Soares Reis, Roberto Matias Souza, Helio Tedesco-Silva, Lúcio Requião-Moura, José Medina Pestana, Renato Demarchi Foresto.

Жооптуу автор: Renato Demarchi Foresto.

Мекемелер: Universidade Federal de São Paulo, Nephrology Division; Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim, São Paulo, Бразилия.

Журнал: Brazilian Journal of Infectious Diseases.

Басма: Sociedade Brasileira de Infectologia атынан Elsevier España, S.L.U.

Том / сан / макала: 30(1), 104604.

DOI: 10.1016/j.bjid.2025.104604.

Жарыялоо убакыт тилкеси: Кабыл алынган 16 июнь 2025; кабыл алуу 21 ноябрь 2025; онлайн жарыя 24 декабрь 2025; том жылы 2026.

Булак түрү: Original Article; проспективдүү, байкоочу, бир борборлуу post-hoc когорттук талдоо.

Рецензия: Brazilian Journal of Infectious Diseases кош анонимдештирилген рецензия колдонгон рецензияланган журнал.

Лицензия: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Үлгү: ChAdOx1 алгачкы эмдөөсүнөн кийин SARS-CoV-2 IgG позитивдүүлүгү болгон 89 бөйрөк трансплантациясын алуучу; 51 MPS, 38 AZA.

Байкоо: Трансплантацияга чейинки Screening жана трансплантациядан кийинки M1, M3, M6 жана M12.

Иммунитет өлчөөлөрү: AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II; cPass SARS-CoV-2 нейтралдаштыруу тести; QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO IFN-γ бөлүнүп чыгуу тести.

Статистикалык ыкма: Хи-квадрат, Kolmogorov–Smirnov, Mann–Whitney жана Generalized Estimating Equations (GEE) негизиндеги узунунан регрессия; жуптук салыштырууларда Bonferroni түзөтүүсү; p<0,05 маанилүүлүк чеги.

Этика: Federal University of São Paulo Institutional Review Board; бекитүү № 5.056.135. Катышуучулардан маалымдалган макулдук алынган.

Каржылоо: São Paulo Research Foundation (FAPESP), #2021/13,680-6.

Маалыматтардын жеткиликтүүлүгү: Маалымат топтомдору негиздүү суроо-талап боюнча жооптуу автордон алынышы мүмкүн.

Кызыкчылыктардын кагылышы: Авторлор кызыкчылыктардын кагылышын билдиришкен эмес.

Автордук салымдар: Изилдөө дизайны HTS, LRM, JMP жана RDF; изилдөөнү жүргүзүү JSR жана RMS; макала жазуу JSR, RMS жана RDF; маалыматтарды талдоо HTS, LRM, JMP жана RDF тарабынан аткарылган.

Негизги интерпретация чеги: Натыйжалар рандомизацияланган дарылоо салыштыруусу эмес. Чакан жана тандалган серопозитивдүү когорт, топтордун баштапкы айырмачылыктары, байкоодогу жоготуулар жана уланып жаткан бустер эмдөө MPS менен AZA ортосундагы себептик салыштырууну чектейт.