Saxlayıcı immunosupressiya, böyrək transplantasiyasından sonra qreftin rəddinin qarşısını almaq məqsədilə uzun müddət istifadə olunan immuniteti zəiflədən dərman kombinasiyasıdır. Bu prospektiv müşahidəvi post-hoc tədqiqat ChAdOx1 ilə ilkin peyvəndləmədən sonra anti-SARS-CoV-2 IgG cavabı inkişaf etdirmiş 89 böyrək transplantasiyası resipiyentində saxlayıcı rejimin üçüncü dərmanı kimi Mikofenolat Natrium (Mycophenolate Sodium, MPS; n=51) və ya Azatioprin (Azathioprine, AZA; n=38) istifadəsinin humoral və hüceyrəvi immunitet kinetikası ilə əlaqəsini 12 ay ərzində araşdırmışdır. Anti-SARS-CoV-2 IgG titri, neytrallaşdırıcı anticisim aktivliyi və IFN-γ ifrazına əsaslanan hüceyrəvi cavab transplantasiyadan əvvəl və 1., 3., 6. və 12. aylarda ölçülmüşdür. IgG səviyyələrinin uzunmüddətli gedişi iki rejimdə oxşar olmuşdur. Neytrallaşdırıcı aktivlik başlanğıcda və M1-də AZA qrupunda daha yüksək olduğu halda, M3-dən etibarən qruplar arasındakı fərq əhəmiyyətli deyildir. Hüceyrəvi cavab nisbətləri də sonrakı ziyarətlərdə bir-birinə yaxınlaşmışdır. Lakin tədqiqat bir mərkəzli, yalnız seropozitiv xəstələri əhatə edən kiçik post-hoc müşahidəvi analizdir və izləmə zamanı xəstələr əlavə peyvənd dozaları almağa davam etmişlər; buna görə müşahidə olunan immun fərqlər yalnız immunosupressiv dərmana səbəb-nəticə baxımından aid edilə bilməz.

Tədqiqatın özünəməxsus cəhəti yalnız transplantasiyadan sonrakı bir anticisim dəyərinə baxmaq əvəzinə immunitetin zamanla gedişini üç ayrı səviyyədə izləməsidir: SARS-CoV-2-yə spesifik IgG miqdarı, anticisimlərin neytrallaşdırıcı aktivliyi və SARS-CoV-2 antigenlərinə cavab olaraq IFN-γ ifrazı ilə ölçülən hüceyrəvi immunitet. Bu fərqləndirmə vacibdir; yüksək ümumi anticisim miqdarı ilə virusu neytrallaşdırma qabiliyyəti və T-hüceyrə əsaslı cavab eyni bioloji hadisəni ölçmür.

Tədqiqat problemi: Böyrək transplantasiyasından sonra peyvəndlə qazanılmış immunitet necə dəyişir?

Böyrək transplantasiyası resipiyentləri qreftin rəddinin qarşısını almaq üçün xroniki immunosupressiv dərmanlardan istifadə etməlidirlər. Bunun təbii nəticəsi olaraq peyvəndləmə ilə yaranan immun cavab ümumi populyasiyadakından daha zəif və ya daha qısamüddətli ola bilər. Mənbə tədqiqatın tədqiqat sualı ilkin ChAdOx1 peyvəndləməsinə cavab vermiş xəstələrdə transplantasiyadan sonra istifadə olunan MPS və ya AZA tərkibli saxlayıcı rejimlərin anti-SARS-CoV-2 humoral və hüceyrəvi immunitetin zamanla gedişinə fərqli şəkildə təsir edib-etməməsidir.

Bu sual birbaşa “hansı dərman daha yaxşıdır?” sualı ilə eyni deyil. MPS və AZA təsadüfi təyin edilmiş müalicələr deyildir; xəstənin immunoloji riski və donor xüsusiyyətləri müəssisənin müalicə seçimində rol oynamışdır. Bundan əlavə, bütün xəstələr takrolimus və kortikosteroid də istifadə etmiş, izləmə zamanı milli peyvənd proqramı çərçivəsində əlavə COVID-19 peyvənd dozaları almağa davam etmişlər. Buna görə müşahidə edilən immunoloji gediş tək bir dərmanın təcrid olunmuş təsiri deyildir.

Tədqiqat niyə yalnız seropozitiv xəstələri əhatə edir?

Post-hoc analiz ChAdOx1 ilkin peyvəndləməsindən sonra SARS-CoV-2 IgG pozitivliyi olan xəstələrə fokuslanmışdır. Skrininq zamanı IgG-mənfi olan iki nəfər tədqiqat kohortundan çıxarılmışdır. Beləliklə, araşdırma “peyvənd cavabı yaranırmı?” sualından daha çox, başlanğıcda cavab yaratmış şəxslərdə bu immunitetin transplantasiya və müxtəlif saxlayıcı rejimlərdən sonra necə davam etdiyini araşdırır.

MPS və AZA Uzunmüddətli SARS-CoV-2 İmmun Cavabını Fərqləndirdimi?

Uzunmüddətli nəticələrdə aydın və ardıcıl MPS–AZA fərqi göstərilməmişdir. AZA qrupunda neytrallaşdırıcı aktivlik transplantasiyadan əvvəlki skrininqdə və birinci ayda daha yüksək olsa da, fərq üçüncü aydan etibarən statistik cəhətdən əhəmiyyətli deyildi; ümumi IgG kinetikasında qrup-zaman qarşılıqlı təsiri əhəmiyyətli olmamış və hüceyrəvi IFN-γ pozitivliyi sonrakı ziyarətlərdə bir-birinə yaxınlaşmışdır. Buna görə tədqiqat AZA-nın uzun müddətdə MPS-dən üstün peyvənd immuniteti təmin etdiyini sübut etmir.

Humoral immunitetin iki fərqli ölçümü

Tədqiqat humoral immuniteti iki üsulla qiymətləndirmişdir. Birinci üsul Spike zülalının S1 alt vahidindəki reseptor bağlanma sahəsinə qarşı IgG anticisimlərinin miqdarını ölçən AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II testidir. Mənbə metodunda testin pozitivlik üçün aşağı həddi 50 AU/mL kimi verilmişdir.

İkinci üsul cPass SARS-CoV-2 testidir. Bu test yalnız anticisimlərin mövcudluğunu deyil, SARS-CoV-2 Spike zülalı ilə ACE2 arasındakı qarşılıqlı təsiri bloklama qabiliyyətini təmsil edən neytrallaşdırıcı aktivliyi qiymətləndirir. Mənbədə pozitivlik həddi %30 kimi göstərilmişdir.

Hüceyrəvi immunitet necə ölçüldü?

Hüceyrəvi cavab QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO Starter Set istifadə edilərək qiymətləndirilmişdir. Tam qan Nil, Ag3 və Mitogen borularında işlənmiş; SARS-CoV-2-yə spesifik antigen stimulyasiyasından sonra Interferon-Gamma (IFN-γ) ifrazı ölçülmüşdür. Nəticələr pozitiv, neqativ və ya qeyri-müəyyən kimi təsnif edilmişdir.

Bu ölçümdə mühüm metodoloji problem xüsusilə erkən dövr ziyarətlərində qeyri-müəyyən nəticələrin yüksək olmasıdır. Buna görə aşağı pozitivlik nisbəti hər halda “hüceyrəvi immunitet qətiyyən yoxdur” demək deyil; istifadə olunan testin qiymətləndirilə bilən nəticə yaratma qabiliyyəti də şərh sərhədinin bir hissəsidir.

İmmunosupressiya protokolu

Müəssisə protokoluna görə bütün böyrək transplantasiyası resipiyentləri induksiya zamanı intraoperativ 1 g metilprednizolon və ilk postoperativ gündə 3 mg/kg dovşan Anti-Thymocyte Globulin (rATG) almışdır. Saxlayıcı müalicədə bütün xəstələrdə prednizon və takrolimus olmuşdur. Prednizon başlanğıcda 0,5 mg/kg/gün istifadə olunmuş və ilk ayın sonunda 5 mg/günə azaldılmış; takrolimus 0,05–0,1 mg/kg gündə iki dəfə tətbiq edilmişdir.

Rejimlər arasındakı müqayisəni müəyyən edən üçüncü dərman MPS və ya AZA-dır: MPS 720 mg gündə iki dəfə, AZA isə 2 mg/kg/gün olaraq istifadə edilmişdir. Bu seçim randomizə edilməmiş; donor xüsusiyyətləri və resipiyentin immunoloji risk profilinə əsasən müəssisə protokolu çərçivəsində müəyyən edilmişdir.

Peyvəndləmə konteksti

Bütün xəstələrin ilkin peyvənd proqramı ChAdOx1 nCoV-19 ilə həyata keçirilmişdir. Bununla belə, tədqiqat COVID-19 pandemiyası zamanı aparıldığı və böyrək transplantasiyası resipiyentləri milli proqramda booster dozaları üçün prioritetləşdirildiyi üçün peyvəndləmə prosesi tədqiqatçılar tərəfindən sabit saxlanıla bilməmişdir.

Tədqiqata daxilolma zamanı 20 xəstənin ümumilikdə iki, 63 xəstənin üç və 6 xəstənin dörd doza peyvənd aldığı bildirilmişdir. Beləliklə, xəstələrin 69-u (%77,5) artıq başlanğıcda ilkin iki dozadan əlavə ən azı bir doza almış vəziyyətdə idi. İzləmə zamanı isə iki qrup birlikdə daha 114 əlavə peyvənd dozası almışdır.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Tədqiqat dizaynı

Xəstə seçimi axını

Xəstə itkiləri; nümunə götürülməməsi, izləmədən çıxma, qreft itkisi və ölüm kimi səbəblərlə baş vermişdir. Bu azalma longitudinal analizdə həmişə eyni şəxsdən bütün vaxt nöqtələrində məlumatın olmadığı deməkdir; GEE yanaşması təkrarlanan ölçmələrin bu strukturunu qiymətləndirmək üçün istifadə edilmişdir.

Başlanğıc qrupları tam ekvivalent deyildi

Bu fərqlər xüsusilə transplantasiya nəticələrinin birbaşa MPS və ya AZA təsirinə aid edilməsinə mane olur. Müalicə rejimi immun risk və donor xüsusiyyətlərindən asılı olmayan təsadüfi dəyişən deyildir.

Anti-SARS-CoV-2 IgG zaman sırası

Hər iki qrupda anticisim səviyyələri M1-də azalmış, M3-də yenidən yüksəlmiş və sonrakı ziyarətlərdə nisbətən sabitləşmişdir. AZA qrupunun dəyərləri hər ziyarətdə say baxımından yüksək olsa da qrup×zaman qarşılıqlı təsiri əhəmiyyətli deyildir (p=0,286). GEE modelində AZA-nın MPS-ə qarşı əsas qrup əmsalı 2310,1 olub %95 etibar intervalı −3233,9 ilə 7854,1 arasındadır və p=0,414-dür.

Vahid qeydi: Mənbənin metod təsviri və Figure 3 açıqlaması AdviseDx testi üçün AU/mL istifadə etdiyi halda Figure 3-ün y oxunda IU/mL yazılmışdır. Mənbə bu iki vahid arasında çevrilmə və ya izah vermədiyi üçün Verianla bu fərqi səssizcə düzəltmir.

Neytrallaşdırıcı anticisim aktivliyi

AZA qrupunun erkən dövrdəki üstünlüyü Screening və M1-də aydın görünür. M3-də fərq artıq statistik cəhətdən əhəmiyyətli deyildir və iki sıra M6–M12-də daha da yaxınlaşmışdır. GEE analizində bütün ölçmələr birlikdə qiymətləndirildikdə AZA üçün orta əsas qrup fərqi 0,082 (%95 EI 0,021–0,143; p=0,008) olmuşdur.

Zaman təsiri də aydındır. Screening ilə M12 arasında model əmsalı +0,175 (%95 EI 0,089–0,260; p=0,001) kimi bildirilmişdir. Bununla belə, bu zaman təsirini yalnız booster dozaya aid etmək mümkün deyildir; xəstələr transplantasiyadan sonra müxtəlif vaxtlarda əlavə peyvəndlər almış və tədqiqat booster tətbiqini randomizə etməmişdir.

Booster Dozaların İmmun Cavaba Töhfəsi Necə Şərh Edilməlidir?

İzləmə boyunca neytrallaşdırıcı aktivlik artmış və bütün xəstələr ən azı bir əlavə peyvənd dozası almışdır; lakin booster tətbiqi tədqiqatçılar tərəfindən randomizə edilmiş və ya sabit saxlanılmış müdaxilə deyildir. Buna görə tədqiqat əlavə dozaların immuniteti dəstəkləməsi ilə uyğun zaman nümunəsi göstərsə də +0,175 dəyişimini yalnız boosterların səbəb-nəticə təsiri kimi ayırmır; transplantasiyadan sonrakı zaman, immunosupressiya, müxtəlif booster platformaları və doza vaxtlaması birlikdə dəyişmişdir.

Booster məruz qalması

Tədqiqata daxilolmada 89 xəstənin 20-si iki doza, 63-ü üç doza və 6-sı dörd doza peyvənd almışdı. İzləmə boyunca 114 əlavə doza tətbiq edilmiş; bunların 61-i MPS, 53-ü AZA qrupuna verilmişdir (p=0,195). Boosterların böyük hissəsi erkən dövrdə tətbiq edilmiş və istifadə olunan platformalara BNT162b2, ChAdOx1, CoronaVac və Ad26.COV2.S daxil olmuşdur.

Bu heterogenlik tədqiqatın real həyat xüsusiyyətinin mühüm hissəsidir. Eyni zamanda immunosupressiv rejimin təsirini tam təcrid etməyi çətinləşdirir.

Hüceyrəvi IFN-γ cavabı

Heç bir vaxt nöqtəsində MPS və AZA arasında pozitiv IFN-γ nisbəti fərqi statistik əhəmiyyətə çatmamışdır. Xüsusilə başlanğıc və erkən ziyarətlərdə qeyri-müəyyən QuantiFERON nəticələrinin yüksək olması hüceyrəvi cavabın kəmiyyətcə müqayisəsini əlavə olaraq məhdudlaşdırır.

Klinik və transplantasiya nəticələri

On iki aylıq izləmədə cəmi 18 COVID-19 halı bildirilmiş və qrup insidensiyaları arasında əhəmiyyətli fərq qeyd edilməmişdir (p=0,527). İnfeksiyaların transplantasiyadan sonra ortaya çıxma vaxtı MPS qrupunda daha erkəndir (45 günə qarşı 107 gün; p=0,003). Üç ölümün hamısı MPS qrupunda baş vermişdir; biri sidik yolları infeksiyası, ikisi COVID-19 ilə əlaqəlidir. Hadisələrin sayının az olması səbəbindən bu müşahidələr dərman mənşəli mortalite fərqi kimi şərh edilə bilməz.

Bu nəticələr müalicə qruplarının başlanğıcda ekvivalent olmaması səbəbindən ehtiyatla qiymətləndirilməlidir. MPS qrupunda daha yaşlı və genişləndirilmiş meyarlı donorlarla fərqli immunoloji risk profilinin olması, xüsusilə gecikmiş qreft funksiyası və CMV kimi nəticələrə təsir edə bilər. Mənbə müəllifləri də bu hadisələrin donor profili və müəssisə protokolu kontekstində gözlənilən olduğunu bildirirlər.

Bu Tədqiqat MPS-nin Kəsilməsini və ya AZA-ya Keçilməsini Dəstəkləyirmi?

Xeyr. Tədqiqat immunosupressiv müalicənin dəyişdirilməsini sınaqdan keçirən randomizə edilmiş müdaxilə deyildir və uzunmüddətli humoral/hüceyrəvi cavablar ümumilikdə müqayisə edilə bilən olmuşdur. MPS-ni azaltmağın, dayandırmağın və ya AZA-ya keçməyin peyvənd cavabını təhlükəsiz şəkildə yaxşılaşdırdığı; qreft rəddi, infeksiya və ya qreft itkisi baxımından aydın klinik fayda təmin etdiyi bu məlumatlarla göstərilməmişdir. Müəlliflər də immunosupressiyanın manipulyasiyasının yalnız əlavə sübutlarla və ehtiyatla qiymətləndirilməli olduğunu vurğulayırlar.

Tədqiqatın dəstəklədiyi şərh

ChAdOx1 ilkin peyvəndləməsinə seroloji cavab inkişaf etdirmiş bu böyrək transplantasiyası kohortunda AZA qrupu erkən dövrdə daha yüksək neytrallaşdırıcı aktivlik göstərmişdir. Bunun əksinə, M3-dən etibarən neytrallaşdırıcı aktivlik yaxınlaşmış, IgG kinetikasında əhəmiyyətli qrup-zaman fərqi tapılmamış və hüceyrəvi IFN-γ pozitivliyi uzunmüddətli izləmədə oxşar olmuşdur. İzləmə boyunca əlavə peyvəndləmə ilə birlikdə hər iki qrupda yüksək neytrallaşdırıcı aktivlik qorunmuşdur.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi şərh

Tədqiqat AZA-nın MPS-dən qəti şəkildə üstün olduğunu, MPS-nin peyvənd uğursuzluğuna səbəb olduğunu, MPS-nin klinik olaraq dayandırılmalı olduğunu və ya müşahidə olunan xəstəxanaya yatış, CMV, ölüm və ya qreft funksiyası fərqlərinin yalnız istifadə olunan antimetabolitdən qaynaqlandığını sübut etmir. Bundan əlavə, nəticələr peyvəndə heç seroloji cavab verməyən KTR-lərə, müxtəlif ilkin peyvənd platformalarına və ya müxtəlif transplantasiya mərkəzlərinə avtomatik olaraq ümumiləşdirilə bilməz.

Məhdudiyyətlər

Tədqiqat bir mərkəzdə aparılmış və yalnız 89 xəstəni əhatə etmişdir. Analiz daha böyük prospektiv tədqiqatın post-hoc alt analizidir və bu spesifik MPS–AZA müqayisəsi üçün ayrıca gücləndirilməmişdir. Tədqiqatçılar tədqiqatın kiçik fərqləri aşkar etmək üçün kifayət qədər statistik gücə malik olmaya biləcəyini bildirirlər.

Yalnız ChAdOx1 ilkin peyvəndləməsi alan və başlanğıcda anti-SARS-CoV-2 IgG pozitiv olan xəstələr daxil edilmişdir. Bu seçim seroloji peyvənd cavabı yaratmayan və ya başqa ilkin peyvənd platformalarından istifadə edən böyrək transplantasiyası resipiyentlərinə ümumiləşdirməni məhdudlaşdırır.

Tədqiqat dövründə milli COVID-19 peyvənd proqramı davam etmiş və tədqiqatçılar booster dozalarını dayandırmamışdır. Xəstələr müxtəlif vaxtlarda müxtəlif platformalardan əlavə dozalar aldıqları üçün 12 aylıq immunitet kinetikası yalnız saxlayıcı immunosupressiya rejiminin təsiri kimi qiymətləndirilə bilməz.

Nəhayət, tədqiqat müşahidəvidir. MPS və ya AZA seçimi randomizə edilməmişdir və qruplar donor profili, dializ müddəti, cins və immunoloji risk göstəriciləri baxımından tam ekvivalent deyildir. Buna görə tədqiqat immunosupressiv rejim ilə peyvənd cavabı və ya klinik nəticələr arasında qəti səbəbiyyət qura bilməz.

Mənbədaxili uyğunsuzluqlar

Mənbə Figure 3-də IgG y oxunu IU/mL kimi göstərdiyi halda assay təsvirlərində AU/mL istifadə olunur; çevrilmə izah edilməmişdir. Discussion mətnindəki bir cümlə neytrallaşdırıcı aktivlik fərqinin zamanla azalmasını AZA qrupundakı artımla əlaqələndirdiyi halda, təsviri sıra MPS qrupunda daha böyük mütləq artım göstərir. Bundan əlavə, səhifə 8-də AZA qrupunda “daha aşağı hüceyrəvi aşkarlanma” meylindən bəhs edilərkən Figure 6-nın erkən dövr dəyərləri AZA qrupunda daha yüksək pozitivlik göstərir. Verianla bu mənbədaxili uyğunsuzluqları səssizcə düzəltmir və kəmiyyət nəticələrində cədvəl/şəkil dəyərlərini görünən şəkildə əsas götürür.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal tədqiqat: Impact of maintenance immunosuppression regimen on anti-SARS-CoV-2 antibody and cellular kinetics in kidney transplant recipients receiving ChAdOx1 as primary vaccination

Müəlliflər: Julia Soares Reis, Roberto Matias Souza, Helio Tedesco-Silva, Lúcio Requião-Moura, José Medina Pestana, Renato Demarchi Foresto.

Məsul müəllif: Renato Demarchi Foresto.

Qurumlar: Universidade Federal de São Paulo, Nephrology Division; Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim, São Paulo, Braziliya.

Jurnal: Brazilian Journal of Infectious Diseases.

Nəşriyyat: Sociedade Brasileira de Infectologia adından Elsevier España, S.L.U.

Cild / nömrə / məqalə: 30(1), 104604.

DOI: 10.1016/j.bjid.2025.104604.

Nəşr zaman xətti: Qəbul üçün daxil olma 16 iyun 2025; qəbul 21 noyabr 2025; onlayn nəşr 24 dekabr 2025; cild ili 2026.

Mənbə növü: Original Article; prospektiv, müşahidəvi, bir mərkəzli post-hoc kohort analizi.

Resenziya: Brazilian Journal of Infectious Diseases ikiqat anonimləşdirilmiş resenziya tətbiq edən resenziyalı jurnaldır.

Lisenziya: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Nümunə: ChAdOx1 ilkin peyvəndləməsindən sonra SARS-CoV-2 IgG pozitivliyi olan 89 böyrək transplantasiyası resipiyenti; 51 MPS, 38 AZA.

İzləmə: Transplantasiyadan əvvəl Screening və transplantasiyadan sonra M1, M3, M6 və M12.

İmmunitet ölçmələri: AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II; cPass SARS-CoV-2 neytrallaşdırma testi; QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO IFN-γ ifraz testi.

Statistik metod: Ki-kvadrat, Kolmogorov–Smirnov, Mann–Whitney və Generalized Estimating Equations (GEE) əsaslı longitudinal reqressiya; cüt müqayisələrdə Bonferroni düzəlişi; p<0,05 əhəmiyyətlilik həddi.

Etika: Federal University of São Paulo Institutional Review Board; təsdiq no. 5.056.135. İştirakçılardan məlumatlandırılmış razılıq alınmışdır.

Maliyyələşdirmə: São Paulo Research Foundation (FAPESP), #2021/13,680-6.

Məlumatların əlçatanlığı: Məlumat dəstləri əsaslandırılmış sorğu əsasında məsul müəllifdən əldə edilə bilər.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər maraqların toqquşmasını bildirməmişlər.

Müəllif töhfələri: Tədqiqat dizaynı HTS, LRM, JMP və RDF; tədqiqatın aparılması JSR və RMS; məqalənin yazılması JSR, RMS və RDF; məlumat analizi HTS, LRM, JMP və RDF tərəfindən həyata keçirilmişdir.

Əsas şərh sərhədi: Nəticələr randomizə edilmiş müalicə müqayisəsi deyildir. Kiçik və seçilmiş seropozitiv kohort, qrupların başlanğıc fərqləri, izləmə itkiləri və davam edən booster peyvəndləmə MPS ilə AZA arasında səbəb-nəticə müqayisəsini məhdudlaşdırır.