İdame immünosupresyon, böbrek naklinden sonra greft reddini önlemek amacıyla uzun süre kullanılan bağışıklık baskılayıcı ilaç kombinasyonudur. Bu prospektif gözlemsel post-hoc çalışma, ChAdOx1 ile primer aşılamadan sonra anti-SARS-CoV-2 IgG yanıtı geliştirmiş 89 böbrek nakli alıcısında, idame rejiminin üçüncü ilacı olarak Mikofenolat Sodyum (Mycophenolate Sodium, MPS; n=51) veya Azatioprin (Azathioprine, AZA; n=38) kullanılmasının humoral ve hücresel bağışıklık kinetiğiyle ilişkisini 12 ay boyunca incelemiştir. Anti-SARS-CoV-2 IgG titresi, nötralizan antikor aktivitesi ve IFN-γ salınımına dayalı hücresel yanıt transplantasyon öncesinde ve 1., 3., 6. ve 12. aylarda ölçülmüştür. IgG düzeylerinin uzun dönem seyri iki rejimde benzer bulunmuştur. Nötralizan aktivite başlangıçta ve M1'de AZA grubunda daha yüksekken M3'ten itibaren gruplar arasındaki fark anlamlı değildir. Hücresel yanıt oranları da sonraki ziyaretlerde birbirine yaklaşmıştır. Ancak çalışma tek merkezli, yalnız seropozitif hastaları içeren, küçük bir post-hoc gözlemsel analizdir ve takip sırasında hastalar ek aşı dozları almaya devam etmiştir; bu nedenle gözlenen bağışıklık farklılıkları immünosupresif ilaca tek başına nedensel olarak bağlanamaz.

Çalışmanın özgün yanı, yalnız transplantasyon sonrası tek bir antikor değerine bakmak yerine bağışıklığın zaman içindeki seyrini üç ayrı düzeyde izlemesidir: SARS-CoV-2'ye özgü IgG miktarı, antikorların nötralizan aktivitesi ve SARS-CoV-2 antijenlerine yanıt olarak IFN-γ salınımıyla ölçülen hücresel bağışıklık. Bu ayrım önemlidir; yüksek toplam antikor miktarı ile virüsü nötralize etme kapasitesi ve T-hücresi temelli yanıt aynı biyolojik olguyu ölçmez.

Araştırma problemi: Böbrek naklinden sonra aşıyla kazanılmış bağışıklık nasıl değişiyor?

Böbrek nakli alıcılarının greft reddini önlemek için kronik immünosupresif ilaç kullanması gerekir. Bunun doğal sonucu, aşılama ile oluşturulan bağışıklık yanıtının genel popülasyondakinden daha zayıf veya daha kısa süreli olabilmesidir. Kaynak çalışmanın araştırma sorusu, primer ChAdOx1 aşılamasına yanıt vermiş hastalarda transplantasyon sonrasında kullanılan MPS veya AZA içeren idame rejimlerinin anti-SARS-CoV-2 humoral ve hücresel bağışıklığın zaman içindeki seyrini farklı biçimde etkileyip etkilemediğidir.

Bu soru doğrudan “hangi ilaç daha iyi?” sorusuyla aynı değildir. MPS ve AZA rastgele atanmış tedaviler değildir; hastanın immünolojik riski ve donör özellikleri kurumsal tedavi seçiminde rol oynamıştır. Ayrıca bütün hastalar takrolimus ve kortikosteroid de kullanmış, izlem sırasında ulusal aşılama programı kapsamında ek COVID-19 aşı dozları almaya devam etmiştir. Dolayısıyla gözlenen immünolojik seyir, tek bir ilacın izole etkisi değildir.

Çalışma neden yalnız seropozitif hastaları içeriyor?

Post-hoc analiz, ChAdOx1 primer aşılamasından sonra SARS-CoV-2 IgG pozitifliği bulunan hastalara odaklanmıştır. Tarama sırasında IgG-negatif olan iki kişi çalışma kohortundan çıkarılmıştır. Böylece araştırma “aşı yanıtı oluşur mu?” sorusundan ziyade, başlangıçta yanıt oluşturmuş kişilerde bu bağışıklığın transplantasyon ve farklı idame rejimleri sonrasında nasıl sürdüğünü incelemektedir.

MPS ve AZA Uzun Dönem SARS-CoV-2 Bağışıklık Yanıtını Farklılaştırdı mı?

Uzun dönem sonuçlarda belirgin ve tutarlı bir MPS–AZA ayrımı gösterilmedi. AZA grubunda nötralizan aktivite transplantasyon öncesi taramada ve birinci ayda daha yüksek olsa da fark üçüncü aydan itibaren istatistiksel olarak anlamlı değildi; toplam IgG kinetiğinde grup-zaman etkileşimi anlamlı bulunmadı ve hücresel IFN-γ pozitifliği sonraki ziyaretlerde birbirine yaklaştı. Bu nedenle çalışma AZA'nın uzun dönemde MPS'den üstün bir aşı bağışıklığı sağladığını kanıtlamamaktadır.

Humoral bağışıklığın iki farklı ölçümü

Çalışma humoral bağışıklığı iki yöntemle değerlendirmiştir. İlk yöntem, Spike proteininin S1 alt birimindeki reseptör bağlanma bölgesine yönelik IgG antikor miktarını ölçen AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II testidir. Kaynak yöntemde testin pozitiflik alt sınırı 50 AU/mL olarak verilmiştir.

İkinci yöntem cPass SARS-CoV-2 testidir. Bu test antikorların yalnız varlığını değil, SARS-CoV-2 Spike proteini ile ACE2 arasındaki etkileşimi engelleme kapasitesini temsil eden nötralizan aktiviteyi değerlendirir. Kaynakta pozitiflik sınırı %30 olarak belirtilmiştir.

Hücresel bağışıklık nasıl ölçüldü?

Hücresel yanıt QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO Starter Set kullanılarak değerlendirilmiştir. Tam kan Nil, Ag3 ve Mitogen tüplerinde işlenmiş; SARS-CoV-2'ye özgü antijen uyarımından sonra Interferon-Gamma (IFN-γ) salınımı ölçülmüştür. Sonuçlar pozitif, negatif veya belirsiz olarak sınıflandırılmıştır.

Bu ölçümde önemli bir yöntemsel sorun, özellikle erken dönem ziyaretlerinde belirsiz sonuçların yüksek olmasıdır. Dolayısıyla düşük pozitiflik oranı her durumda “hücresel bağışıklık kesinlikle yok” anlamına gelmez; kullanılan testin değerlendirilebilir sonuç üretme kapasitesi de yorum sınırının bir parçasıdır.

İmmünosupresyon protokolü

Kurumsal protokole göre bütün böbrek nakli alıcıları indüksiyon sırasında intraoperatif 1 g metilprednizolon ve ilk postoperatif günde 3 mg/kg tavşan Anti-Thymocyte Globulin (rATG) almıştır. İdame tedavisinde bütün hastalarda prednizon ve takrolimus bulunmuştur. Prednizon başlangıçta 0,5 mg/kg/gün kullanılıp ilk ayın sonunda 5 mg/güne azaltılmış; takrolimus 0,05–0,1 mg/kg günde iki kez uygulanmıştır.

Rejimler arasındaki karşılaştırmayı belirleyen üçüncü ilaç MPS veya AZA'dır: MPS 720 mg günde iki kez, AZA ise 2 mg/kg/gün olarak kullanılmıştır. Bu seçim randomize yapılmamış; donör özellikleri ve alıcının immünolojik risk profiline göre kurumsal protokol kapsamında belirlenmiştir.

Aşılama bağlamı

Bütün hastaların primer aşılama programı ChAdOx1 nCoV-19 ile gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte çalışma COVID-19 pandemisi sırasında yürütüldüğü ve böbrek nakli alıcıları ulusal programda booster dozlar için önceliklendirildiği için aşılama süreci araştırmacılar tarafından sabit tutulamamıştır.

Çalışmaya giriş sırasında 20 hastanın toplam iki, 63 hastanın üç ve 6 hastanın dört doz aşı aldığı raporlanmıştır. Böylece hastaların 69'u (%77,5) daha başlangıçta primer iki dozun üzerine en az bir ek doz almış durumdaydı. Takip sırasında ise iki grup birlikte 114 ek aşı dozu daha almıştır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımı

Hasta seçim akışı

Hasta kayıpları; örnek alınamaması, takip kaybı, greft kaybı ve ölüm gibi nedenlerle gerçekleşmiştir. Bu azalma longitudinal analizde her zaman aynı kişiden tüm zaman noktalarında veri bulunmadığı anlamına gelir; GEE yaklaşımı tekrarlı ölçümlerin bu yapısını değerlendirmek için kullanılmıştır.

Başlangıç grupları tamamen eşdeğer değildi

Bu farklılıklar özellikle transplantasyon sonuçlarının doğrudan MPS veya AZA etkisine bağlanmasını engeller. Tedavi rejimi, bağışıklık riski ve donör özelliklerinden bağımsız rastgele bir değişken değildir.

Anti-SARS-CoV-2 IgG zaman serisi

Her iki grupta antikor düzeyleri M1'de düşmüş, M3'te yeniden yükselmiş ve sonraki ziyaretlerde görece stabil hale gelmiştir. AZA grubunun değerleri her ziyarette sayısal olarak yüksek olsa da grup×zaman etkileşimi anlamlı değildir (p=0,286). GEE modelinde AZA'nın MPS'ye karşı ana grup katsayısı 2310,1 olup %95 güven aralığı −3233,9 ile 7854,1 arasındadır ve p=0,414'tür.

Birim notu: Kaynağın yöntem açıklaması ve Figure 3 açıklaması AdviseDx testi için AU/mL kullanırken Figure 3'ün y ekseninde IU/mL yazmaktadır. Kaynak bu iki birim arasında dönüşüm veya açıklama vermediği için Verianla bu farkı sessizce düzeltmemektedir.

Nötralizan antikor aktivitesi

AZA grubunun erken dönem avantajı açık biçimde Screening ve M1'de görülmektedir. M3'te fark artık istatistiksel olarak anlamlı değildir ve iki seri M6–M12'de daha da yakınlaşmıştır. GEE analizinde bütün ölçümler birlikte değerlendirildiğinde AZA için ortalama ana grup farkı 0,082 (%95 GA 0,021–0,143; p=0,008) olarak bulunmuştur.

Zaman etkisi de belirgindir. Screening ile M12 arasında model katsayısı +0,175 (%95 GA 0,089–0,260; p=0,001) olarak raporlanmıştır. Bununla birlikte bu zaman etkisini yalnız booster doza bağlamak mümkün değildir; hastalar transplantasyon sonrası farklı zamanlarda ek aşılar almış ve çalışma booster uygulamasını randomize etmemiştir.

Booster Dozların Bağışıklık Yanıtına Katkısı Nasıl Yorumlanmalıdır?

Takip boyunca nötralizan aktivite yükselmiş ve bütün hastalar en az bir ek aşı dozu almıştır; ancak booster uygulaması araştırmacılar tarafından randomize veya sabitlenmiş bir müdahale değildir. Bu nedenle çalışma ek dozların bağışıklığı desteklediğiyle uyumlu bir zaman örüntüsü gösterse de +0,175'lik değişimi yalnız boosterların nedensel etkisi olarak ayırmaz; transplantasyon sonrası zaman, immünosupresyon, farklı booster platformları ve doz zamanlaması birlikte değişmiştir.

Booster maruziyeti

Çalışmaya girişte 89 hastanın 20'si iki doz, 63'ü üç doz ve 6'sı dört doz aşı almıştı. Takip boyunca 114 ek doz uygulanmış; bunların 61'i MPS, 53'ü AZA grubuna yapılmıştır (p=0,195). Boosterların büyük bölümü erken dönemde uygulanmış ve kullanılan platformlar arasında BNT162b2, ChAdOx1, CoronaVac ve Ad26.COV2.S bulunmuştur.

Bu heterojenlik, çalışmanın gerçek yaşam özelliğinin önemli bir parçasıdır. Aynı zamanda immünosupresif rejimin etkisini tamamen izole etmeyi zorlaştırır.

Hücresel IFN-γ yanıtı

Hiçbir zaman noktasında MPS ve AZA arasındaki pozitif IFN-γ oran farkı istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Özellikle başlangıç ve erken ziyaretlerde belirsiz QuantiFERON sonuçlarının yüksek olması, hücresel yanıtın nicel olarak karşılaştırılmasını ayrıca sınırlar.

Klinik ve transplantasyon sonuçları

On iki aylık takipte toplam 18 COVID-19 vakası raporlanmış ve grup insidansları arasında anlamlı fark bildirilmemiştir (p=0,527). Enfeksiyonların transplantasyondan sonra ortaya çıkış zamanı MPS grubunda daha erkendir (45 güne karşı 107 gün; p=0,003). Üç ölümün tamamı MPS grubunda gerçekleşmiştir; biri üriner sistem enfeksiyonu, ikisi COVID-19 ile ilişkilidir. Küçük olay sayısı nedeniyle bu gözlemler ilaç kaynaklı mortalite farkı olarak yorumlanamaz.

Bu sonuçlar tedavi gruplarının başlangıçta eşdeğer olmaması nedeniyle dikkatle değerlendirilmelidir. MPS grubunda daha yaşlı ve genişletilmiş kriterli donörler ile farklı immünolojik risk profili bulunması, özellikle gecikmiş greft fonksiyonu ve CMV gibi sonuçları etkileyebilir. Kaynak yazarları da bu olayların donör profili ve kurumsal protokol bağlamında beklendiğini belirtmektedir.

Bu Çalışma MPS'nin Kesilmesini veya AZA'ya Geçilmesini Destekliyor mu?

Hayır. Çalışma immünosupresif tedaviyi değiştirmeyi test eden randomize bir müdahale değildir ve uzun dönem humoral/hücresel yanıtlar genel olarak karşılaştırılabilir bulunmuştur. MPS'yi azaltma, kesme veya AZA'ya geçmenin aşı yanıtını güvenli biçimde iyileştirdiği; greft reddi, enfeksiyon veya greft kaybı açısından net klinik yarar sağladığı bu verilerle gösterilmemiştir. Yazarlar da immünosupresyon manipülasyonunun ancak ek kanıtlarla ve dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Çalışmanın desteklediği yorum

ChAdOx1 primer aşılamasına serolojik yanıt geliştirmiş bu böbrek nakli kohortunda AZA grubu erken dönemde daha yüksek nötralizan aktivite göstermiştir. Buna karşılık M3'ten itibaren nötralizan aktivite yakınlaşmış, IgG kinetiğinde anlamlı grup-zaman farkı bulunmamış ve hücresel IFN-γ pozitifliği uzun dönem izlemde benzer hale gelmiştir. Takip boyunca ek aşılama ile birlikte her iki grupta da yüksek nötralizan aktivite korunmuştur.

Çalışmanın desteklemediği yorum

Çalışma AZA'nın MPS'ye kesin olarak üstün olduğunu, MPS'nin aşı başarısızlığına neden olduğunu, MPS'nin klinik olarak kesilmesi gerektiğini veya gözlenen hastaneye yatış, CMV, ölüm ya da greft fonksiyonu farklarının yalnız kullanılan antimetabolitten kaynaklandığını kanıtlamaz. Ayrıca sonuçlar aşıya hiç serolojik yanıt vermeyen KTR'lere, farklı primer aşı platformlarına veya farklı transplantasyon merkezlerine otomatik olarak genellenemez.

Sınırlılıklar

Çalışma tek merkezde yürütülmüş ve yalnız 89 hastayı içermiştir. Analiz daha büyük bir prospektif çalışmanın post-hoc alt analizidir ve bu spesifik MPS–AZA karşılaştırması için ayrı olarak güçlendirilmiş değildir. Araştırmacılar çalışmanın küçük farklılıkları tespit etmek için yetersiz güce sahip olabileceğini belirtmektedir.

Yalnız ChAdOx1 primer aşılaması alan ve başlangıçta anti-SARS-CoV-2 IgG pozitif bulunan hastalar dahil edilmiştir. Bu seçim, serolojik aşı yanıtı oluşturmayan veya başka primer aşı platformlarını kullanan böbrek nakli alıcılarına genellemeyi sınırlar.

Çalışma döneminde ulusal COVID-19 aşılama programı devam etmiş ve araştırmacılar booster dozları durdurmamıştır. Hastalar farklı zamanlarda farklı platformlardan ek dozlar aldığı için 12 aylık bağışıklık kinetiği yalnız idame immünosupresyon rejiminin etkisi olarak değerlendirilemez.

Son olarak çalışma gözlemseldir. MPS veya AZA seçimi randomize değildir ve gruplar donör profili, diyaliz süresi, cinsiyet ve immünolojik risk göstergeleri bakımından tamamen eşdeğer değildir. Bu nedenle çalışma immünosupresif rejim ile aşı yanıtı veya klinik sonuçlar arasında kesin nedensellik kuramaz.

Kaynak-içi tutarsızlıklar

Kaynak Figure 3'te IgG y ekseni IU/mL olarak yazılırken assay açıklamalarında AU/mL kullanılmaktadır; dönüşüm açıklanmamıştır. Discussion metnindeki bir cümle, nötralizan aktivite farkının zamanla azalmasını AZA grubundaki artışa bağlarken tanımlayıcı seri MPS grubunda daha büyük mutlak yükseliş göstermektedir. Ayrıca sayfa 8'de AZA grubunda “daha düşük hücresel saptama” eğiliminden söz edilirken Figure 6'nın erken dönem değerleri AZA grubunda daha yüksek pozitiflik göstermektedir. Verianla bu kaynak-içi uyuşmazlıkları sessizce düzeltmemekte ve nicel sonuçlarda tablo/şekil değerlerini görünür biçimde esas almaktadır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün çalışma: Impact of maintenance immunosuppression regimen on anti-SARS-CoV-2 antibody and cellular kinetics in kidney transplant recipients receiving ChAdOx1 as primary vaccination

Yazarlar: Julia Soares Reis, Roberto Matias Souza, Helio Tedesco-Silva, Lúcio Requião-Moura, José Medina Pestana, Renato Demarchi Foresto.

Sorumlu yazar: Renato Demarchi Foresto.

Kurumlar: Universidade Federal de São Paulo, Nephrology Division; Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim, São Paulo, Brezilya.

Dergi: Brazilian Journal of Infectious Diseases.

Yayınevi: Sociedade Brasileira de Infectologia adına Elsevier España, S.L.U.

Cilt / sayı / makale: 30(1), 104604.

DOI: 10.1016/j.bjid.2025.104604.

Yayın zaman çizelgesi: Alınma 16 Haziran 2025; kabul 21 Kasım 2025; çevrim içi yayın 24 Aralık 2025; cilt yılı 2026.

Kaynak türü: Original Article; prospektif, gözlemsel, tek merkezli post-hoc kohort analizi.

Hakemlik: Brazilian Journal of Infectious Diseases çift anonimleştirilmiş hakemlik kullanan hakemli bir dergidir.

Lisans: Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

Örneklem: ChAdOx1 primer aşılama sonrası SARS-CoV-2 IgG pozitifliği bulunan 89 böbrek nakli alıcısı; 51 MPS, 38 AZA.

Takip: Transplantasyon öncesi Screening ile transplantasyon sonrası M1, M3, M6 ve M12.

Bağışıklık ölçümleri: AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II; cPass SARS-CoV-2 nötralizasyon testi; QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO IFN-γ salınım testi.

İstatistiksel yöntem: Ki-kare, Kolmogorov–Smirnov, Mann–Whitney ve Generalized Estimating Equations (GEE) tabanlı longitudinal regresyon; pairwise karşılaştırmalarda Bonferroni düzeltmesi; p<0,05 anlamlılık eşiği.

Etik: Federal University of São Paulo Institutional Review Board; onay no. 5.056.135. Katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Finansman: São Paulo Research Foundation (FAPESP), #2021/13,680-6.

Veri erişilebilirliği: Veri setleri makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebilir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Yazar katkıları: Araştırma tasarımı HTS, LRM, JMP ve RDF; araştırmanın yürütülmesi JSR ve RMS; makale yazımı JSR, RMS ve RDF; veri analizi HTS, LRM, JMP ve RDF tarafından gerçekleştirilmiştir.

Temel yorum sınırı: Sonuçlar randomize tedavi karşılaştırması değildir. Küçük ve seçilmiş seropozitif kohort, grup başlangıç farklılıkları, takip kayıpları ve devam eden booster aşılama MPS ile AZA arasındaki nedensel karşılaştırmayı sınırlar.