Bu kesitsel çalışma, obez olmayan ve diyabet tanısı bulunmayan 65–90 yaşındaki 143 kişide insülin direnci, metabolik sendrom ve bilişsel bozukluk arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Örneklem 62 Alzheimer hastalığı (AD) hastası, 41 hafif bilişsel bozukluk (MCI) hastası ve bilişsel işlevleri korunmuş 40 kontrolden oluşmuştur. İnsülin direnci, açlık glukozu ve açlık insülininden türetilen homeostatik model değerlendirmesi-insülin direnci (HOMA-IR) ile temsil edilmiştir; metabolik sendrom ise International Diabetes Federation (IDF) ölçütleriyle değerlendirilmiştir. Açlık insülini ve HOMA-IR değerleri kontrolden MCI grubuna ve MCI grubundan AD grubuna doğru belirgin biçimde yükselmiştir. Çok değişkenli lojistik regresyonda HOMA-IR, yaş, LDL-kolesterol ve cinsiyet bilişsel bozuklukla bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur. Buna karşılık metabolik sendrom prevalansı MCI ve AD gruplarında daha yüksek olsa da üç grup arasındaki genel fark istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır. Çalışmanın kesitsel ve tek merkezli olması nedeniyle bu ilişkiler nedensellik veya zaman sıralaması kanıtı olarak yorumlanamaz.

En güçlü nicel bulgu HOMA-IR için görülmüştür: ortalama HOMA-IR kontrol grubunda 1,49 ± 0,98, MCI grubunda 3,35 ± 1,72 ve AD grubunda 4,59 ± 2,19'dur. Düzeltilmiş lojistik regresyonda HOMA-IR'daki her 1 birim artış bilişsel bozukluk için 4,82'lik olasılık oranıyla ilişkilidir (%95 güven aralığı 2,70–8,58; p<0,001). Bu bulgu, araştırma örnekleminde metabolik sendromun ikili tanısından daha tutarlı bir ilişkinin insülin direnci düzeyinde görüldüğünü düşündürmektedir; ancak HOMA-IR'ın yüksek olması tek başına Alzheimer hastalığının nedeni olduğunu göstermez.

Çalışmanın merkezindeki bilimsel problem, belirgin obezite ve diyabet gibi güçlü metabolik karıştırıcılar dışarıda bırakıldığında bile insülin direnci ve metabolik sendrom bileşenlerinin bilişsel bozuklukla ilişkili olup olmadığını belirlemektir. Araştırmacılar bu nedenle yalnızca vücut kitle indeksi 30 kg/m²'nin altında olan katılımcıları değerlendirmiş ve 75 g oral glukoz tolerans testiyle diyabet ölçütlerini karşılayan kişileri analiz dışında bırakmıştır. Bu tasarım, bilişsel durum ile metabolik bozukluk arasındaki ilişkiyi tamamen izole etmez; ancak açık diyabet ve genel obezitenin etkisini azaltarak insülin direnci, lipid profili, kan basıncı ve abdominal yağ dağılımının katkısını daha görünür hale getirir.

HOMA-IR bu çalışmada neyi ölçmektedir?

HOMA-IR, bu çalışmada açlık plazma glukozu ile açlık insülininden hesaplanan ve periferik insülin direncini dolaylı olarak temsil eden bir belirteçtir; değer yükseldikçe insülin duyarlılığının azaldığı kabul edilir. Çalışma HOMA-IR'ı doğrudan bir glukoz klempi ölçümü olarak değil, insülin direncinin vekil göstergesi olarak kullanmıştır; dolayısıyla sonuçlar HOMA-IR ile bilişsel durum arasındaki ilişkiyi gösterir, doğrudan beyin insülin sinyalini ölçmez.

Formül notu: Kaynak PDF, HOMA-IR'ın açlık glukozu ve insülininden “standart formül” ile hesaplandığını ve ilgili yönteme ilişkin iki referans verdiğini belirtmektedir; ancak formülün kendisi kaynak PDF'nin ilgili sayfasında görünür olarak basılmamıştır. Bu nedenle Verianla metni, kaynakta görünmeyen denklemi kaynak formülüymüş gibi yeniden üretmemektedir.

Metabolik sendrom ile insülin direnci aynı şey değildir

Metabolik sendrom, tek bir laboratuvar değerinden ibaret değildir. Bu çalışmada IDF yaklaşımına göre merkezi obeziteye ek olarak glukoz yüksekliği, düşük HDL-kolesterol, yüksek trigliserit veya yüksek kan basıncı gibi kardiyometabolik bileşenlerden en az ikisinin bulunmasına dayanan bir sendrom sınıflaması kullanılmıştır. İnsülin direnci ise HOMA-IR üzerinden sürekli bir metabolik değişken olarak ele alınmıştır. Bu ayrım sonuçların yorumunda önemlidir: metabolik sendromun üç grup arasındaki toplam prevalans farkı p=0,079 ile istatistiksel anlamlılık sınırının dışında kalırken HOMA-IR hem gruplar arasında düzenli biçimde artmış hem de regresyon modelinde bilişsel bozuklukla bağımsız ilişki göstermiştir.

Bilişsel gruplar nasıl ayrılmıştır?

Katılımcılar yalnızca tek bir tarama testine göre sınıflandırılmamıştır. Global bilişsel işlev Mini-Mental State Examination (MMSE) ve Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised (ACE-R) ile; sözel öğrenme ve epizodik bellek Rey Auditory Verbal Learning Test ile; yürütücü işlev fonemik sözel akıcılıkla; semantik bellek kategori akıcılığıyla; dil Boston Naming Test ve ACE-R dil alt alanıyla; görsel-uzamsal ve görsel-yapılandırıcı işlevler ise Clock Drawing Test ve ACE-R görsel-uzamsal alt alanıyla değerlendirilmiştir. MCI ve olası Alzheimer demansı tanıları 2011 NIA-AA çekirdek klinik ölçütlerine göre, tek bir kesme puanı yerine genel klinik ve nöropsikolojik profil üzerinden konmuştur.

Tüm katılımcılara alternatif bilişsel bozukluk nedenlerini dışlamak için laboratuvar değerlendirmesi ve yapısal beyin görüntülemesi uygulanmıştır; görüntüleme MRI veya CT ile yapılmıştır. Çalışma döneminde amiloid ve tau biyobelirteçleri kullanılmamıştır. Bilişsel olarak korunmuş kontrol grubunda öznel bilişsel yakınma bulunmaması, MMSE puanının en az 28 olması, nörolojik hastalık öyküsü olmaması ve CT/MRI'da klinik açıdan anlamlı anormallik bulunmaması koşulları aranmıştır.

Neden obez olmayan ve diyabeti bulunmayan bir örneklem önemlidir?

Tip 2 diyabet ve belirgin obezite, insülin direnciyle güçlü biçimde ilişkili olduğundan bilişsel sonuçların yorumunu karmaşıklaştırabilir. Bu çalışmada genel obezite BMI <30 kg/m² olarak dışlanmış, diyabet ise 75 g oral glukoz tolerans testiyle ayrıca kontrol edilmiştir. Buna rağmen abdominal yağlanma tamamen ortadan kalkmamıştır: IDF bel çevresi ölçütünü karşılayanların oranı AD grubunda %50,0, MCI grubunda %70,7 ve kontrol grubunda %80,0'dır. Bu durum BMI ile abdominal yağ dağılımının aynı kavram olmadığını ve “obez değil” sınıflamasının merkezi yağlanmayı mutlaka dışlamadığını gösterir.

Lipid profili ve glukoz metabolizması ne gösterdi?

AD ve MCI gruplarında açlık glukozu, total kolesterol ve LDL-kolesterol kontrol grubundan daha yüksek, HDL-kolesterol ise daha düşük bulunmuştur. Trigliserit düzeyi gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (p=0,266). Böylece bilişsel bozukluk gruplarında daha aterojenik bir lipid profili görülürken trigliserit aynı yönde ayrışmamıştır. Çok değişkenli modelde LDL-kolesterol de bağımsız ilişki göstermiştir; her 1 mmol/L artış için düzeltilmiş olasılık oranı 2,20'dir (%95 GA 1,07–4,53; p=0,032).

İnsülin direnci ile bilişsel bozukluk arasında olası biyolojik bağlantı nasıl ele alınmıştır?

Çalışmanın doğrudan ölçtüğü mekanizma beyin insülin sinyali değildir. Yazarların tartışması, önceki literatüre dayanarak periferik insülin direnci ve hiperinsülineminin lipid metabolizması bozukluğu, düşük dereceli inflamasyon, oksidatif stres, mikrovasküler hasar ve nöroinflamasyon gibi yollarla bilişsel işlevle bağlantılı olabileceğini ele almaktadır. Alzheimer hastalığında azalmış beyin insülin reseptörü/sinyalizasyonu “serebral insülin direnci” çerçevesinde tartışılmaktadır. Bununla birlikte mevcut araştırma kesitsel olduğundan bu mekanizmaların hiçbirini katılımcılarda nedensel zincir olarak kanıtlamaz.

Metabolik sendrom neden MCI grubunda en yüksek görünmüştür?

Metabolik sendrom prevalansı kontrol grubunda %22,5, MCI grubunda %46,3 ve AD grubunda %35,5'tir. MCI ile kontrol arasındaki ikili karşılaştırmada fark anlamlıdır; ancak üç grubun genel karşılaştırması p=0,079'dur. MCI grubunda yüksek kan basıncı ölçütünü karşılayanların oranı %73,2 ile en yüksektir. Buna karşılık en yüksek HOMA-IR ve açlık insülini AD grubunda görülmüştür. Bu desen metabolik sendromun ikili “var/yok” sınıflamasının, sendrom bileşenlerinin ve insülin direncinin bilişsel durumla aynı biçimde değişmediğini göstermektedir.

AD grubundaki daha düşük bel çevresi nasıl yorumlanmalıdır?

Erkeklerde AD grubunun bel çevresi MCI ve kontrol gruplarından daha düşüktür; kadınlarda ise gruplar arasında anlamlı bel çevresi farkı bildirilmemiştir. Yazarlar, yerleşmiş demans döneminde istemsiz kilo kaybı ve vücut kompozisyonu değişikliklerinin görülebileceğini belirten önceki çalışmalarla bu gözlemin uyumlu olabileceğini tartışmaktadır. Ancak kesitsel tasarım nedeniyle düşük bel çevresinin bilişsel bozukluktan önce mi sonra mı ortaya çıktığı bu verilerle belirlenemez.

Tedavi açısından ne söylenebilir, ne söylenemez?

Çalışma herhangi bir ilaç veya yaşam tarzı müdahalesini test etmemiştir. Dolayısıyla “insülin direncini düşürmek Alzheimer hastalığını tedavi eder” sonucu bu çalışmadan çıkarılamaz. Tartışma bölümünde GLP-1 reseptör agonistleri ve SGLT2 inhibitörleri gibi metabolik tedavilerin nörodejenerasyon açısından araştırıldığı belirtilmektedir. Yazarlar ayrıca erken semptomatik Alzheimer hastalığında oral semaglutidi değerlendiren EVOKE ve EVOKE+ faz 3 çalışmalarının klinik ilerlemeyi anlamlı biçimde yavaşlatmadığını, bazı biyobelirteçlerde olumlu değişiklikler görülmesine rağmen klinik etkinliğin gösterilemediğini vurgulamaktadır. Bu nokta, metabolik mekanizma ile klinik tedavi etkinliğinin aynı şey olmadığını gösterir.

Çalışmanın desteklediği ve desteklemediği sonuçlar

Desteklediği: Bu örneklemde bilişsel bozukluğu bulunan gruplarda açlık insülini ve HOMA-IR daha yüksektir; HOMA-IR, yaş, LDL-kolesterol ve cinsiyetle birlikte çok değişkenli modelde bilişsel bozuklukla bağımsız ilişkilidir. AD grubunda insülin direnci düzeyi en yüksektir. MCI ve AD gruplarında kontrol grubuna göre daha olumsuz glukoz ve lipid profili görülmektedir.

Desteklemediği: İnsülin direncinin Alzheimer hastalığına neden olduğu; HOMA-IR düşürülürse bilişsel gerilemenin önleneceği; metabolik sendromun doğrudan demans nedeni olduğu; bulguların tüm yaşlı nüfusa, obez bireylere veya diyabetli hastalara aynen genellenebileceği; amiloid/tau biyobelirteçleriyle Alzheimer patolojisinin doğrulandığı bu çalışma tarafından gösterilmemiştir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma, Sırbistan'da University Clinical Centre of Serbia ve University of Belgrade bağlantılı kliniklerde yürütülen tek merkezli kesitsel bir çalışmadır. Toplam 143 katılımcı ardışık olarak çalışmaya alınmıştır: 62 AD, 41 MCI ve 40 bilişsel olarak korunmuş kontrol. Katılımcıların yaş aralığı 65–90'dır. Tüm gruplar BMI açısından obez olmayan kişilerden oluşturulmuş; diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları, ilerleyici bilişsel ve bellek kaybıyla ilişkili sistemik hastalıklar ve bilişsel değerlendirme veya metabolik sendrom ölçümlerini etkileyebilecek kortikosteroid, atipik antipsikotik ya da benzeri tedaviler dışlama ölçütleri arasında yer almıştır. Hipertansiyon tanılı katılımcıların kan basıncının optimal kontrol altında olduğu, hiçbir katılımcının lipid düşürücü tedavi almadığı bildirilmiştir.

Örneklemin klinik özellikleri

Yaş üç grup arasında anlamlı biçimde farklıdır (p<0,001); AD ve MCI grupları kontrolden daha yaşlıdır, AD ile MCI arasında anlamlı yaş farkı bildirilmemiştir. AD ile MCI için hastalık süresi benzerdir (p=0,918). BMI grupları anlamlı biçimde ayırmamıştır. Erkeklerde AD grubunun bel çevresi MCI ve kontrolden anlamlı biçimde daha düşük bulunmuş, kadınlarda anlamlı fark saptanmamıştır.

Metabolik ölçüm protokolü

Katılımcılar metabolik değerlendirmeden önce 12 saat aç kalmıştır. Açlık plazma glukozu, açlık insülini, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol ve trigliserit ölçülmüştür. Tüm katılımcılara 75 g oral glukoz tolerans testi uygulanmış ve American Diabetes Association ölçütlerine göre diyabet tanısı alan kişiler ileri analizden çıkarılmıştır. Plazma glukozu glukoz oksidaz yöntemiyle Beckman glukoz analizöründe, plazma insülini INEP tarafından sağlanan radioimmunoassay ile ölçülmüştür. Total kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserit enzimatik yöntemle ölçülmüş, LDL-kolesterol Friedewald formülüyle hesaplanmıştır. Kan basıncı, oturur durumda 15 dakikalık dinlenmenin ardından beş dakika arayla yapılan iki sfigmomanometre ölçümünün ortalaması olarak alınmıştır.

Metabolik parametrelerdeki grup farkları

AD ve MCI gruplarında glukoz, total kolesterol ve LDL-kolesterol kontrollerden daha yüksek; HDL-kolesterol daha düşük bulunmuştur ve bu karşılaştırmalar için p<0,05 raporlanmıştır. AD ile MCI arasında bu lipid parametrelerinde anlamlı fark saptanmamıştır. Trigliserit için üç grup arasında fark yoktur (p=0,266). Buna karşılık açlık insülini ve HOMA-IR için basamaklı bir desen vardır: kontrol < MCI < AD ve üç ikili karşılaştırmanın tamamında anlamlı fark bildirilmiştir.

İnsülin direnci bilişsel bozuklukla bağımsız olarak ilişkili miydi?

Evet. Çalışmanın ikili lojistik regresyonunda bilişsel durum kontrol=0 ve AD/MCI=1 olarak kodlandığında HOMA-IR, yaş, LDL-kolesterol ve cinsiyetle birlikte bilişsel bozuklukla bağımsız ilişki göstermiştir. HOMA-IR için düzeltilmiş OR 4,82'dir (%95 GA 2,70–8,58; p<0,001); bu, modeldeki diğer bildirilen değişkenler dikkate alındığında HOMA-IR artışıyla bilişsel bozukluk olasılığının güçlü biçimde ilişkili olduğunu gösterir, fakat kesitsel tasarım nedeniyle nedensel etkiyi kanıtlamaz.

Metabolik sendrom ve bileşenleri

IDF merkezi obezite eşiği Europid popülasyon için erkeklerde bel çevresi ≥94 cm ve kadınlarda ≥80 cm'dir. Düşük HDL eşiği erkeklerde <1,03 mmol/L, kadınlarda <1,29 mmol/L; yüksek trigliserit eşiği ≥1,7 mmol/L; yüksek açlık plazma glukozu eşiği ≥5,6 mmol/L; yüksek kan basıncı ölçütü sistolik ≥130 mmHg veya diyastolik ≥85 mmHg ya da önceden hipertansiyon tanısıdır. Metabolik sendrom için merkezi obeziteye bu bileşenlerden herhangi ikisinin eşlik etmesi gerekir.

Çok değişkenli lojistik regresyon

Cinsiyet için güven aralığı geniştir; yazarlar bu nedenle ilişkinin büyüklüğünün belirsiz olduğunu ve dikkatli yorumlanması gerektiğini belirtmektedir. HOMA-IR ilişkisi yaş ve cinsiyet için düzeltmeden sonra da anlamlı kalmıştır. Çalışmanın temel yorumu bu nedenle metabolik sendrom tanısının kendisinden çok insülin direncinin bilişsel durumla daha tutarlı biçimde ilişkili olduğu yönündedir.

İstatistiksel analiz

Değişkenlerin normal dağılımı ve varyans homojenliği Kolmogorov-Smirnov testiyle değerlendirilmiştir. Veriler ortalama ± standart sapma olarak sunulmuştur. Gruplar arası karşılaştırmalarda parametrik t testleri ve varyans analizi (ANOVA), varyans durumuna göre Bonferroni veya Games-Howell post hoc testleri kullanılmıştır. Bilişsel bozuklukla bağımsız ilişkili değişkenleri belirlemek için ikili lojistik regresyon uygulanmış ve düzeltilmiş OR'lar %95 güven aralıklarıyla raporlanmıştır. Analizler SPSS 22.0 ile yapılmıştır.

Yöntemsel sınırlar ve yeniden üretilebilirlik

Çalışmanın en önemli sınırlılığı kesitsel ve tek merkezli tasarımdır. Bu nedenle metabolik bozuklukların bilişsel gerilemeden önce mi sonra mı ortaya çıktığı belirlenemez ve nedensellik kurulamaz. Gruplar yaş ve cinsiyet dağılımı bakımından farklıdır; araştırmacılar bu iki değişkeni lojistik regresyonda kovaryat olarak kullanmıştır. Örneklem büyüklüğü 143 kişiyle sınırlıdır ve daha büyük popülasyonlarda doğrulama gereklidir. Alzheimer ve MCI sınıflaması ayrıntılı nöropsikolojik değerlendirme ve yapısal görüntüleme ile yapılmış olsa da amiloid ve tau biyobelirteçleri kullanılmamıştır. HOMA-IR da doğrudan bir insülin duyarlılığı ölçümü değil, açlık değerlerinden türetilen vekil bir göstergedir.

Yeniden üretilebilirlik açısından kaynak; grup tanımlarını, BMI ve bel çevresi ölçütlerini, 12 saatlik açlığı, 75 g OGTT'yi, biyokimyasal ölçüm yöntemlerini, kan basıncı protokolünü, nöropsikolojik testleri, tanı çerçevesini ve kullanılan temel istatistiksel yöntemleri raporlamaktadır. Buna karşılık HOMA-IR için “standart formül” ifadesi bulunmasına rağmen formülün kendisi PDF'nin ilgili yöntem sayfasında görünür değildir; Verianla bu eksikliği kaynakta yokmuş gibi kapatmamıştır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün çalışma: Association of Insulin Resistance and Metabolic Syndrome with Cognitive Impairment in Nonobese, Nondiabetic Older Adults: A Cross-Sectional Study.

Yazarlar: Marija Macesic; Katarina Lalic; Ljiljana Lukic; Tanja Milicic; Gorana Mandic Stojmenovic; Tanja Stojkovic; Jelena Stanarcic Gajovic; Milica Stoiljkovic; Jelena Milin; Mina Bozic; Djurdja Rafailovic; Stefan Maric; Milica Vujasevic; Aleksandra Jotic.

Sorumlu yazar: Marija Macesic.

Kurumlar: University Clinical Center of Serbia, Clinic of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases; University of Belgrade Faculty of Medicine; University Clinical Center of Serbia Clinic of Neurology; University of Belgrade Institute for Medical Statistics and Informatics.

Dergi ve yayınevi: Diabetology, MDPI. Cilt 7, 2026, makale 186. Yayın tarihi: 20 Eylül 2026.

DOI: 10.3390/diabetology7090186.

Kaynak türü: Hakemli, açık erişimli, kesitsel özgün araştırma makalesi.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY). Verianla metni kaynak makalenin cümle/paragraf yapısını yeniden üretmek yerine bilimsel olguları, yöntemleri ve sayısal sonuçları bağımsız öğretici bir mimaride aktarmaktadır. Kaynak tablolarının görsel tasarımı kopyalanmamış, yalnız raporlanan olgusal veriler yeni HTML tablolarında yeniden düzenlenmiştir.

Finansman: Republic of Serbia Ministry of Science, Technological Development and Innovation; proje numaraları 145057 ve 145089.

Etik: Helsinki Bildirgesi'ne uygunluk bildirilmiştir. University of Belgrade Faculty of Medicine Ethics Committee onayı 29/I-10 (21 Ocak 2011) ve University Clinical Centre of Serbia Ethics Committee onayı 635/24 (9 Temmuz 2026) olarak raporlanmıştır. Katılımcılardan bilgilendirilmiş onam alınmıştır.

Veri erişilebilirliği: Çalışma verilerinin makul talep üzerine sorumlu yazardan temin edilebileceği belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar içerikle ilgili çıkar çatışması bildirmemiştir.

Yazar katkıları: Kavramsallaştırma Marija Macesic ve Aleksandra Jotic; metodoloji Marija Macesic ve Aleksandra Jotic; doğrulama Marija Macesic, Tanja Milicic, Ljiljana Lukic, Katarina Lalic ve Aleksandra Jotic; biçimsel analiz geniş yazar grubu tarafından; araştırma, yazım ve denetim görevleri kaynakta ayrıntılı CRediT benzeri dağılımla verilmiştir.

Görsel yeniden inşa notu: Kaynak çalışmada bağımsız bilimsel grafik veya şema bulunmamaktadır; temel nicel görsel kanıt Tablo 1–4'tür. Bu nedenle ayrı SVG grafik uydurulmamış, kritik veriler bağımsız HTML tabloları olarak yeniden kurulmuştur.

Verianla Live / Live Figure uygunluğu: Kısmen uygun. Tablo 2'deki glukoz, lipid, insülin ve HOMA-IR grup karşılaştırmaları ile Tablo 4'teki düzeltilmiş OR değerleri sabit-parametreli Live Data/Live Compare sunumuna uygundur. Kaynakta zaman serisi veya gerçek hareketli süreç verisi bulunmadığından Live Figure animasyonu bilimsel ek değer sağlamaz.

Temel yorum sınırı: Çalışma ilişki gösterir; nedensellik, hastalık ilerleme yönü veya tedavi etkinliği göstermez.