Bu çalışma, çocukluk çağında Kawasaki hastalığı geçiren kişilerde juvenil idiyopatik artrit, sistemik lupus eritematozus ve Henoch–Schönlein purpurası tanılarının uzun dönemde daha sık görülüp görülmediğini araştırmıştır. İsrail’deki Clalit Health Services kayıtlarından Kawasaki hastalığı tanısı alan 2.126 çocuk, aynı yaş ve cinsiyetteki 10.630 kontrolle 1:5 oranında eşleştirilmiş; romatizmal hastalıkların görülme sıklığı 2, 5, 10, 15 ve 20 yıllık dönemlerde karşılaştırılmıştır. Bulgular, en tutarlı ilişkinin juvenil idiyopatik artrit için bulunduğunu; sistemik lupus eritematozus riskindeki artışın ilk 10 yıl, Henoch–Schönlein purpurasındaki artışın ise özellikle ilk iki yıl ile sınırlı kaldığını göstermektedir. Bununla birlikte toplam olay sayıları azdır ve çalışma nedensellik kanıtlamamaktadır.

İlk iki yılda juvenil idiyopatik artrit görülme hızı Kawasaki grubunda 100.000 kişi-yıl başına 117,83, kontrol grubunda 9,41 olarak hesaplanmıştır. Anne ve babadaki otoimmün hastalık geçmişine göre düzeltilen tehlike oranı 11,27’dir. Bu oran 5 yılda 9,81’e, 10 yılda 5,62’ye ve 15–20 yılda 4,15’e gerilemiş; ancak istatistiksel anlamlılık 20 yıllık döneme kadar sürmüştür.

Sistemik lupus eritematozus için ilk iki ve beş yıldaki düzeltilmiş tehlike oranı 13,58, 10 yıldaki oran 6,75 olarak bildirilmiştir. On beş ve yirmi yıllık değerlendirmelerde risk tahmini Kawasaki grubunda daha yüksek kalmakla birlikte istatistiksel anlamlılık kaybolmuştur. Henoch–Schönlein purpurası için ilk iki yılda 5,06 katlık bir tehlike oranı görülmüş; beşinci yıldan sonraki karşılaştırmalar anlamlı bulunmamıştır.

Göreli risk tahminlerinin büyüklüğü, mutlak olay sayılarının da yüksek olduğu anlamına gelmemektedir. Yirmi yıllık izlem boyunca Kawasaki grubunda yalnızca 7 juvenil idiyopatik artrit, 3 sistemik lupus eritematozus ve 10 Henoch–Schönlein purpurası olayı kaydedilmiştir. Kontrol grubunda karşılık gelen sayılar 8, 5 ve 31’dir. Özellikle ilk yıllardaki yüksek tehlike oranları birkaç olaya dayandığı için güven aralıkları çok geniştir.

Türkiye açısından değerlendirme: Çalışma, Türkiye’de Kawasaki hastalığı geçiren çocukların uzun dönem romatolojik sonuçlarının ulusal veya çok merkezli sağlık kayıtları üzerinden incelenmesi için uygulanabilir bir araştırma modeli sunmaktadır. Türkiye’de benzer bir analiz yapılırken Kawasaki tanısının doğruluğu, IVIG ve kortikosteroid tedavileri, koroner arter tutulumu, ailede otoimmün hastalık öyküsü, sosyoekonomik özellikler ve romatolojik tanıların uzman doğrulaması birlikte ele alınmalıdır. Çalışmanın İsrail sağlık sistemi verilerinden elde edilen tehlike oranları Türkiye’deki çocuklara doğrudan aktarılamaz. Bulgular Türkiye’de rutin romatoloji taraması başlatılması, tedavi protokolünün değiştirilmesi veya Kawasaki hastalığının otoimmün hastalıklara doğrudan neden olduğunun kabul edilmesi için yeterli değildir.

Araştırmanın klinik olarak en dengeli mesajı, Kawasaki hastalığı öyküsü bulunan çocuklarda özellikle ilk on yıl içinde eklem şişliği, kalıcı eklem ağrısı, açıklanamayan döküntü, tekrarlayan ateş, idrar değişiklikleri veya sistemik inflamasyon bulguları ortaya çıktığında romatizmal hastalık olasılığının değerlendirilmesidir. Çalışma, belirti göstermeyen bütün çocuklara rutin laboratuvar veya romatoloji taraması uygulanmasını önermemektedir.

Araştırmanın temel sorusu nedir?

Kawasaki hastalığı, çoğunlukla küçük çocuklarda görülen akut sistemik bir damar iltihabıdır. Uzun dönem izlemin geleneksel odağı koroner arter anevrizmaları ve diğer kardiyak sonuçlardır. Bu çalışma ise farklı bir soruya yönelmektedir: Kawasaki hastalığı geçiren çocuklarda bağışıklık sisteminin daha sonraki yıllarda romatizmal veya otoimmün hastalıklara yatkınlık oluşturduğu düşünülebilir mi?

Araştırmacılar bu soruyu üç çocukluk çağı hastalığı üzerinden incelemiştir:

• Juvenil idiyopatik artrit: Çocukluk çağında başlayan, süreğen eklem inflamasyonuyla seyreden hastalık grubu.
• Sistemik lupus eritematozus: Birden fazla organ sistemini etkileyebilen sistemik otoimmün hastalık.
• Henoch–Schönlein purpurası: Çalışmanın kullandığı adlandırmayla, küçük damarları etkileyen çocukluk çağı vasküliti.

Araştırmanın amacı yalnız toplam olay sayısını karşılaştırmak değildir. Hastalıkların Kawasaki tanısından sonraki hangi zaman aralıklarında ortaya çıktığını ve risk ilişkisinin yirmi yıla kadar sürüp sürmediğini belirlemek de hedeflenmiştir.

Kohort nasıl oluşturulmuştur?

Araştırma, yaklaşık 4,7 milyon üyeye hizmet verdiği belirtilen Clalit Health Services elektronik sağlık kayıtlarını kullanmıştır. Kawasaki hastalığı tanısı alan ve tanı tarihinde 18 yaşından küçük olan 2.126 çocuk araştırma kohortuna alınmıştır.

Her Kawasaki hastası için aynı çocuk nüfusundan beş kontrol seçilmiştir. Eşleştirme ölçütleri:

• aynı cinsiyet,
• doğum tarihi bakımından en fazla 30 günlük fark,
• aynı sağlık kayıt sistemi içinde izlenme

olarak tanımlanmıştır. Kontrollerin başlangıç tarihi, eşleştirildikleri Kawasaki hastasının tanı tarihi olarak belirlenmiştir. Böylece her eşleştirilmiş grupta takip başlangıcının karşılaştırılabilir olması amaçlanmıştır.

Toplam araştırma nüfusu 12.756 çocuktan oluşmuştur:

Başlangıç özellikleri dengeli midir?

Sayfa 24’teki başlangıç tablosunda yalnızca yaş ve cinsiyet sunulmuştur. İki grubun medyan yaşı 2,13 yıldır. Kawasaki grubunda çeyrekler arası aralık 1,19–3,89, kontrol grubunda 1,19–3,90 yıldır. Her iki grubun %62’si erkektir ve bu iki değişken bakımından anlamlı fark bulunmamıştır.

Yaş ve cinsiyet dengesi eşleştirme tasarımından beklenen bir sonuçtur. Bununla birlikte başlangıç tablosunda etnik köken, yerleşim bölgesi, sosyoekonomik durum, sağlık hizmeti kullanımı, eşlik eden hastalıklar, Kawasaki hastalığının şiddeti, koroner arter bulguları veya uygulanan tedaviler bulunmamaktadır.

Takip dönemi nasıl tanımlanmıştır?

Metinde Kawasaki tanılarının ve kohort verilerinin 1 Ocak 2002 ile 31 Aralık 2022 arasından elde edildiği belirtilmektedir. Yöntem bölümünde ise katılımcıların 31 Aralık 2024’e kadar izlendiği yazılmıştır. Bu iki tarih, olgu seçme dönemi ile nihai takip kapanışını temsil ediyor olabilir; ancak özet bölümünde veri dönemi yalnızca 2002–2022 olarak sunulduğu için sürümde daha açık biçimde ayrıştırılmalıdır.

Sonuçlar Kawasaki tanısından veya kontrol başlangıç tarihinden sonraki şu zaman pencerelerinde değerlendirilmiştir:

• 2 yıl,
• 5 yıl,
• 10 yıl,
• 15 yıl,
• 20 yıl.

Her çocuk yirmi yıl boyunca izlenmemiştir. Kaplan–Meier grafiklerinin altındaki risk tablolarında izlem süresi uzadıkça değerlendirilebilir kişi sayısı azalmaktadır. Bu nedenle “20 yıllık çalışma”, bütün 12.756 çocuğun yirmi yıllık eksiksiz kaydı olduğu anlamına gelmemektedir.

Romatizmal hastalıklar nasıl belirlendi?

Juvenil idiyopatik artrit, sistemik lupus eritematozus ve Henoch–Schönlein purpurası tanıları elektronik kayıtlardaki Uluslararası Hastalık Sınıflandırması kodlarıyla belirlenmiştir. Gerektiğinde tıbbi kayıt incelemesi yapıldığı belirtilmiştir.

Bununla birlikte çalışmada:

• kullanılan ICD kodlarının tam listesi,
• tanının kaç kez kaydedilmiş olması gerektiği,
• uzman hekim onayı gerekip gerekmediği,
• ilaç reçetesi veya laboratuvar bulgularıyla doğrulama yapılıp yapılmadığı,
• hangi durumlarda ayrıntılı dosya incelemesine geçildiği

açıklanmamıştır. Bu eksiklik sonuç tanımlarının bağımsız araştırmacılar tarafından aynı biçimde yeniden kurulmasını güçleştirmektedir.

Önceden var olan romatizmal hastalıklar nasıl ele alındı?

Yöntem bölümünün bir kısmında başlangıç tarihinden önce romatizmal hastalığı bulunan çocukların araştırmadan dışlandığı yazılmıştır. Başka bir cümlede ise başlangıçtan önce belgelenen sonuçların analizden çıkarıldığı, fakat çocukların çalışmadaki katılımının korunduğu belirtilmektedir.

Bu iki ifade birbirinden farklı yöntemleri tanımlar:

• Birinci yaklaşımda önceden hastalığı olan çocuk tamamen kohorttan çıkarılır.
• İkinci yaklaşımda çocuk kohortta tutulur, yalnız önceden var olan hastalığı yeni olay olarak sayılmaz.

Hangi yaklaşımın gerçekten uygulandığı nihai sürümde açıklığa kavuşturulmalıdır.

İnsidans hızı ne anlama gelmektedir?

Çalışma, olay sayılarını yalnız grup büyüklüğüne bölmemiş; her grubun toplam gözlem süresini kişi-yıl olarak kullanmıştır. Hesaplama genel olarak şu biçimdedir:

\[ \text{İnsidans hızı} = \frac{\text{Yeni olay sayısı}} {\text{Toplam kişi-yıl}} \times 100.000 \]

Örneğin ilk iki yılda Kawasaki grubunda beş juvenil idiyopatik artrit olayı 4.243 kişi-yıl içinde görülmüştür:

\[ \frac{5}{4.243}\times100.000 = 117{,}83 \]

Bu değer, aynı çocukların %117’sinin hastalandığı anlamına gelmez. Yüz bin kişi-yıllık gözlem süresi başına tahmini olay hızını ifade eder.

Tehlike oranı nasıl yorumlanmalıdır?

Düzeltilmiş tehlike oranı, izlem sırasında henüz hastalık geliştirmemiş çocuklar arasında herhangi bir anda yeni tanı alma hızının iki grup arasındaki oranıdır. Çalışmadaki modeller anne ve babada otoimmün hastalık öyküsüne göre düzeltilmiştir.

Örneğin iki yıllık juvenil idiyopatik artrit için 11,27’lik oran, mutlak olarak çocukların 11 katının hastalandığını değil, modeldeki olay hızının Kawasaki grubunda kontrol grubuna göre tahmini olarak 11,27 kat olduğunu gösterir.

Olay sayısı küçük olduğunda tehlike oranı yüksek görünse bile tahminin kesinliği düşer. Bu durum güven aralığının genişlemesiyle görülür. İki yıllık sistemik lupus eritematozus sonucu 13,58’lik tehlike oranına sahip olmasına rağmen %95 güven aralığı 1,41 ile 130,58 arasındadır.

Juvenil idiyopatik artrit sonuçları nelerdir?

Juvenil idiyopatik artrit, çalışmadaki en tutarlı sonuçtur. Risk tahmini takip süresi uzadıkça 11,27’den 4,15’e gerilemekte, ancak her zaman noktasında güven aralığı birin üzerinde kalmaktadır.

Sayfa 21’deki Kaplan–Meier grafiğinde Kawasaki eğrisi ilk bir ila iki yıl içinde kontrol eğrisinden ayrılmakta ve ayrım yirmi yıllık gözlem boyunca sürmektedir. Bununla birlikte eğrinin Kawasaki grubundaki basamakları yalnızca yedi olayı temsil etmektedir. Son yıllardaki yatay bölüm yeni olay görülmediğini, fakat aynı zamanda risk altında kalan çocuk sayısının başlangıca göre belirgin biçimde azaldığını göstermektedir.

Erken JIA olayları gerçekten Kawasaki hastalığının sonucu mudur?

Çalışmanın yazarları, ilk iki yıldaki yüksek oranı yalnız nedensel bir bağ şeklinde yorumlamamaktadır. Kawasaki hastalığının ateş, inflamasyon ve kas-iskelet bulguları bazı sistemik romatizmal hastalıkların erken belirtileriyle örtüşebilir.

Bu nedenle erken dönemde kaydedilen olayların bir kısmı:

• Kawasaki hastalığından sonra gelişen yeni bir hastalık,
• ilk başta Kawasaki olarak sınıflandırılmış gelişmekte olan sistemik JIA,
• başlangıçta ayırt edilemeyen veya eksik belirtilerle seyreden romatizmal hastalık

olabilir. Veri tabanı, sistemik başlangıçlı JIA’yı diğer JIA alt türlerinden ayırmamıştır. Bu durum ilk iki yıllık tehlike oranının yalnızca nedensellik üzerinden yorumlanmasını engellemektedir.

Sistemik lupus eritematozus sonuçları nelerdir?

Kawasaki grubundaki üç lupus olayının tamamı ilk iki yıl içinde kaydedilmiştir. Bu nedenle iki ve beş yıllık tehlike oranları aynıdır. Kontrol grubundaki olaylar ise daha çok ilerleyen takip dönemlerinde birikmiştir.

Sayfa 22’deki grafik, Kawasaki eğrisinin çok erken yükseldiğini ve daha sonra yirmi yıl boyunca yatay kaldığını göstermektedir. Kontrol eğrisi sonraki yıllarda kademeli olarak yükselmiştir. Yirmi yılda iki grubun mutlak kümülatif oranları birbirine yaklaşırken tehlike oranı 2,73’e düşmüş ve güven aralığı biri içermiştir.

İlk yıllardaki ilişki yalnız üç Kawasaki olayı ve bir kontrol olayına dayanmaktadır. Bu nedenle 13,58 katlık tahminin 1,41–130,58 gibi son derece geniş bir güven aralığı vardır.

Erken lupus tanıları nasıl açıklanabilir?

Yazarlar birkaç olasılık tartışmaktadır:

• Kawasaki hastalığının yoğun bağışıklık aktivasyonu, yatkınlığı bulunan çocuklarda lupusu görünür hâle getirmiş olabilir.
• İlk hastalık tablosu eksik veya atipik lupus olduğu hâlde başlangıçta Kawasaki olarak sınıflandırılmış olabilir.
• Çok erken yaşta ortaya çıkan bazı vakalar monogenik lupus özellikleri taşıyor olabilir.

Çalışma genetik test, immünolojik biyobelirteç veya ayrıntılı klinik dosya analiziyle bu olasılıkları birbirinden ayırmamıştır. Bu açıklamalar tartışma bölümündeki hipotezlerdir; araştırmanın doğrudan test edilmiş bulguları değildir.

Henoch–Schönlein purpurası sonuçları nelerdir?

Henoch–Schönlein purpurası için anlamlı ilişki yalnız ilk iki yıllık dönemde görülmüştür. Beş yıl sonunda kontrol grubundaki olay sayısı belirgin biçimde artmış ve güven aralığı biri içermeye başlamıştır.

Sayfa 23’teki Kaplan–Meier grafiği Kawasaki grubunda erken olay birikimini göstermektedir. Kontrol eğrisi sonraki beş ila on beş yıl içinde Kawasaki eğrisine yaklaşmıştır. Yirmi yıllık düzeltilmiş tehlike oranı 1,64 olmakla birlikte %95 güven aralığı 0,80–3,34 ve P değeri 0,178’dir.

Bu nedenle çalışma, Kawasaki hastalığından sonra yirmi yıl süren anlamlı bir Henoch–Schönlein purpurası risk artışı göstermemektedir. Desteklenen sonuç, ilk iki yıllık erken dönemde daha yüksek gözlenen olay hızıdır.

Üç hastalığın zaman örüntüsü nasıl farklılaşmıştır?

Bu farklı örüntüler, bütün romatizmal hastalıkların Kawasaki hastalığından sonra aynı mekanizmayla ve aynı süre boyunca arttığı biçimindeki bir yorumu desteklememektedir.

Mutlak risk ile göreli risk neden birlikte okunmalıdır?

İki yıllık tehlike oranları 5 ile 14 arasında değişmektedir. Ancak bu tahminler son derece düşük mutlak olay sayılarından elde edilmiştir:

Özellikle lupus için tek bir ek olayın bulunması bile oranı ve güven aralığını önemli ölçüde değiştirebilir. Bu nedenle yüksek göreli oranlar, hastalıkların Kawasaki geçiren çocukların büyük bölümünde ortaya çıkacağı anlamına gelmez.

Çalışmanın öne sürdüğü biyolojik açıklamalar nelerdir?

Tartışma bölümünde Kawasaki hastalığı ile romatizmal hastalıklar arasında bağ kurabilecek birkaç olası yol ele alınmıştır:

• Th1, Th2 ve Th17 bağışıklık yanıtlarında dengesizlik,
• IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α ve interferon-γ gibi inflamatuvar sinyaller,
• tamamlayıcı sistem aktivasyonu,
• ITPKC, FCGR2A, CASP3 ve BLK gibi bağışıklık düzenleyici gen bölgeleri,
• mikrobiyal antijenlerle kendi dokuları arasındaki moleküler benzerlik,
• epitop yayılması,
• yoğun inflamasyon sırasında uykudaki otoreaktif lenfositlerin etkinleşmesi.

Bu mekanizmaların hiçbiri araştırma kohortunda ölçülmemiştir. Çocuklardan sitokin, genetik varyant, otoantikor, bağışıklık hücresi veya biyobelirteç verisi toplanmamıştır. Mekanizma anlatımı, gözlenen epidemiyolojik ilişkiyi açıklamak için tartışılan biyolojik olasılıklardan oluşmaktadır.

Akut Kawasaki tedavisinin uzun dönem riske etkisi incelendi mi?

Hayır. IVIG uygulamasının zamanı ve dozu, aspirin kullanımı, ek kortikosteroid tedavisi ve tedaviye direnç bilgileri eksik olduğu için uzun dönem romatizmal riskle ilişkilendirilememiştir.

Koroner arter anevrizması veya diğer koroner tutulum bilgileri de yeterli düzeyde bulunmamaktadır. Bu nedenle çalışma:

• daha ağır Kawasaki hastalığının daha yüksek romatizmal risk oluşturduğunu,
• erken IVIG’nin bu riski azalttığını,
• kortikosteroid kullanımının koruyucu veya zararlı olduğunu,
• koroner komplikasyonu olan çocukların farklı izlenmesi gerektiğini

göstermemektedir.

Rutin romatoloji taraması gerekli midir?

Çalışmanın kendi klinik yorumu, olay sayılarının rutin ve protokollü romatolojik taramayı desteklemek için yetersiz olduğudur. Bulgular daha çok semptom farkındalığını desteklemektedir.

Başka bir ifadeyle çalışma:

• belirtisi olmayan bütün çocuklara düzenli otoantikor testi,
• rutin romatoloji polikliniği kontrolü,
• periyodik görüntüleme,
• koruyucu immün baskılayıcı tedavi

önermemektedir. Böyle bir takip programının yararlı olup olmadığı ancak ileriye dönük araştırmalarla belirlenebilir.

Çalışmanın güçlü yönleri nelerdir?

• Toplam 12.756 çocuğu kapsayan geniş bir sağlık sistemi kohortu kullanılmıştır.
• Kawasaki hastalarının her biri aynı yaş ve cinsiyette beş kontrolle eşleştirilmiştir.
• Kontroller aynı sağlık hizmeti ve elektronik kayıt sistemi içinden seçilmiştir.
• Başlangıç tarihi her eşleştirilmiş sette aynı biçimde tanımlanmıştır.
• İki yıldan yirmi yıla kadar önceden belirlenmiş zaman noktaları incelenmiştir.
• Olay sayıları, kişi-yıllar, insidans hızları, tehlike oranları, güven aralıkları ve P değerleri birlikte verilmiştir.
• Anne ve babadaki otoimmün hastalık öyküsü modele dâhil edilmiştir.
• Her üç hastalık için Kaplan–Meier eğrileri ve risk altında kalan kişi tabloları sunulmuştur.
• Yazarlar gözlemsel tasarımın nedensellik kanıtlamadığını açıkça kabul etmiştir.

Başlıca sınırlılıklar nelerdir?

Az sayıda olay: Yirmi yıl sonunda Kawasaki grubunda yalnızca 7 JIA, 3 SLE ve 10 HSP olayı bulunmaktadır. Bu nedenle tahminler küçük sayı değişikliklerine duyarlıdır.

Geniş güven aralıkları: Lupus için iki yıllık güven aralığı 1,41–130,58’dir. Bu genişlik gerçek risk büyüklüğünün kesin olarak belirlenemediğini gösterir.

Gözlemsel tasarım: Gruplar arasında ölçülmeyen özellikler bulunabilir ve nedensellik kurulamaz.

Sınırlı düzeltme: Cox modeli yalnız anne ve babadaki otoimmün hastalık öyküsüne göre düzeltilmiştir. Sosyoekonomik durum, etnik köken, çevresel maruziyet, sağlık hizmeti kullanımı ve diğer eşlik eden hastalıklar dâhil edilmemiştir.

Tanı sınıflandırması: Sonuçlar ICD kodlarına dayanmaktadır. Kod listesi ve doğrulama ölçütleri sunulmamıştır.

Erken tanı örtüşmesi: Kawasaki hastalığı ile gelişmekte olan sistemik JIA, lupus veya vaskülit bulguları erken dönemde birbirine benzeyebilir.

JIA alt türlerinin ayrılmaması: Sistemik başlangıçlı JIA ile diğer alt tipler ayrı analiz edilmemiştir.

Monogenik lupus değerlendirmesinin olmaması: Çok erken lupus olaylarının genetik özellikleri incelenmemiştir.

Tedavi ve hastalık şiddeti verilerinin eksikliği: IVIG, kortikosteroid, aspirin, tedavi direnci ve koroner tutulum analiz edilememiştir.

Çoklu karşılaştırmalar: Üç hastalık, beş zaman noktası ve çok sayıda hipotez test edilmiş; ancak çoklu karşılaştırma düzeltmesi uygulanmamıştır. Bu durum tesadüfi anlamlı sonuç olasılığını artırabilir.

Model varsayımları: Cox modelinin orantılı tehlikeler varsayımının sınandığı raporlanmamıştır.

Eşleştirme analizi: Eşleştirilmiş kümelerin modelde tabakalandırma veya sağlam standart hata yöntemiyle hesaba katılıp katılmadığı açıklanmamıştır.

Takip kaybı: Grafiklerde risk altında kalan kişi sayısı yıllar içinde belirgin biçimde azalmaktadır. Kayıt sisteminden ayrılma, taşınma veya diğer sansürleme nedenlerinin dağılımı verilmemiştir.

Rekabet eden riskler: Ölüm veya başka takip sonlandırıcı olaylar için ayrı bir rekabet eden risk analizi raporlanmamıştır.

Tarih tanımındaki belirsizlik: Kohort dönemi 2002–2022, nihai takip sonu 2024 olarak belirtilmiştir; bu ayrım özet ve yöntem arasında daha açık sunulmalıdır.

Önceden var olan hastalıkların ele alınması: Dışlama kriterleri ile metindeki “katılımı koruyarak sonucu dışlama” ifadesi birbiriyle tam uyumlu değildir.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Kawasaki öyküsü bulunan çocuklarda JIA tanısı kontrol grubuna göre daha yüksek hızda kaydedilmiştir.
• JIA ilişkisi iki yılda başlamış ve yirmi yıllık değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır.
• SLE tanıları Kawasaki grubunda erken dönemde birikmiş ve ilişki on yıla kadar anlamlı bulunmuştur.
• HSP için anlamlı artış ilk iki yıllık dönemle sınırlı kalmıştır.
• Üç hastalığın zaman içindeki risk örüntüleri birbirinden farklıdır.
• Bulgular, Kawasaki sonrasında romatizmal belirtilere karşı klinik farkındalığın korunmasını desteklemektedir.
• Daha büyük ve ileriye dönük kohortlarda doğrulama gerekmektedir.

Çalışmanın kanıtlamadığı sonuçlar

• Kawasaki hastalığının JIA, SLE veya HSP’ye doğrudan neden olduğu kanıtlanmamıştır.
• Kawasaki geçiren çocukların büyük bölümünde romatizmal hastalık gelişeceği gösterilmemiştir.
• Rutin romatoloji taramasının yararlı olduğu gösterilmemiştir.
• Belirti göstermeyen çocuklarda düzenli otoantikor veya inflamasyon testi önerilmemektedir.
• IVIG, aspirin veya kortikosteroid tedavisinin uzun dönem romatizmal riski değiştirdiği gösterilmemiştir.
• Koroner arter tutulumu ile romatizmal hastalık arasında ilişki gösterilmemiştir.
• Önerilen bağışıklık ve genetik mekanizmalar bu kohortta ölçülmemiştir.
• İsrail’deki risk büyüklüklerinin Türkiye veya başka ülkelere aynı oranlarla aktarılabileceği gösterilmemiştir.
• Yirmi yıllık SLE ve HSP riski istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
• Mevcut bulgular Kawasaki sonrası standart bakım protokollerinin değiştirilmesi için yeterli değildir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma tasarımının teknik özeti

Yirmi yıllık nihai olay sayıları

Düzeltilmiş tehlike oranlarının zaman içindeki özeti

* Çalışmanın α = 0,05 eşiğine göre istatistiksel olarak anlamlı sonuç.

Sayfa 20’deki orman grafiği ne göstermektedir?

Sayfa 20’de olay sayıları, kişi-yıllar, insidans hızları, tehlike oranları, güven aralıkları ve P değerleri tek tabloda bir araya getirilmiştir. Sağ taraftaki orman grafiğinde birin sağında kalan tahminler Kawasaki grubundaki daha yüksek olay hızını göstermektedir.

Juvenil idiyopatik artrit noktaları bütün zaman aralıklarında birin sağında ve güven aralıkları biri dışlamaktadır. Lupus noktaları ilk on yılda anlamlı, sonraki dönemlerde belirsizdir. Henoch–Schönlein purpurasında yalnız ilk iki yıllık güven aralığı biri dışlamaktadır.

Sayfa 21’deki JIA grafiğinin yorumu

Kawasaki grubundaki kümülatif JIA eğrisi ilk yıllarda hızlı biçimde yükselmekte, altıncı yıl çevresinde son basamağına ulaşmakta ve ardından yatay seyretmektedir. Kontrol eğrisi daha yavaş yükselmiş ve sonraki yıllarda yeni olaylar eklenmiştir.

Grafikte yirmi yıllık düzeltilmiş oran 4,15 olarak belirtilmiştir. Eğriler arasındaki ayrım görünür olmakla birlikte mutlak dikey fark yüzde birin çok altındadır. Bu görünüm, göreli risk artışının düşük mutlak olay sıklığıyla birlikte değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir.

Sayfa 22’deki SLE grafiğinin yorumu

Kawasaki grubundaki üç SLE olayı ilk yıl çevresinde meydana gelmiş ve eğri daha sonra değişmemiştir. Kontrol grubunda olaylar daha geç yıllarda birikmiştir. Yirmi yıllık güven aralığının 0,65–11,43 olması, Kawasaki grubundaki gerçek uzun dönem riskin kontrolden düşük, benzer veya daha yüksek olabileceği yönündeki istatistiksel belirsizliği göstermektedir.

Sayfa 23’teki HSP grafiğinin yorumu

HSP eğrisi Kawasaki grubunda erken dönemde hızla yükselirken kontrol grubundaki olayların büyük bölümü üç ila altı yıl arasında birikmiştir. Sonraki yıllarda eğriler arasındaki fark azalmasa da tehlike oranının güven aralığı biri içermektedir. Grafikteki yirmi yıllık AHR 1,64’tür ve anlamlı değildir.

Sayfa 24’teki başlangıç tablosunun sınırı

Başlangıç tablosu yalnız yaş ve cinsiyeti içermektedir. Bu iki özellik tam olarak dengelenmiş görünmektedir; ancak klinik ve toplumsal diğer değişkenlerde denge olup olmadığı değerlendirilemez. Eşleştirme tasarımının başarısı yalnız iki değişkene göre gösterilmiştir.

İstatistiksel sonuçların güvenilirliği açısından kritik noktalar

Yöntemsel olarak daha güçlü bir sonraki çalışma nasıl olmalıdır?

1. Kawasaki ve romatizmal hastalık tanıları uzman dosya incelemesiyle doğrulanmalıdır.
2. Kullanılan ICD kodları ve doğrulama algoritmaları açıkça yayımlanmalıdır.
3. Sistemik başlangıçlı JIA diğer JIA alt türlerinden ayrılmalıdır.
4. Çok erken lupus olaylarında monogenik hastalık araştırılmalıdır.
5. IVIG zamanı, doz, tedavi direnci, kortikosteroid ve aspirin kullanımı kaydedilmelidir.
6. Koroner arter anevrizması ve diğer Kawasaki şiddet göstergeleri analize eklenmelidir.
7. Etnik köken, sosyoekonomik durum ve sağlık hizmeti kullanım sıklığı gibi karıştırıcılar değerlendirilmelidir.
8. Eşleştirilmiş kohort yapısı tabakalı Cox modeli veya uygun sağlam standart hatalarla ele alınmalıdır.
9. Orantılı tehlikeler varsayımı sınanmalı ve zamanla değişen etkiler gerektiğinde modellenmelidir.
10. Çoklu karşılaştırmalar için önceden belirlenmiş ana sonuç veya istatistiksel düzeltme kullanılmalıdır.
11. Erken tanı örtüşmesini azaltmak için ilk altı ay veya ilk yıl dışlanarak duyarlılık analizi yapılmalıdır.
12. Farklı ülkelerdeki bağımsız kohortlarda sonuçlar doğrulanmalıdır.
13. Bağışıklık, otoantikor, sitokin ve genetik biyobelirteçler eklenerek olası mekanizmalar doğrudan test edilmelidir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Çalışmanın tam özgün adı:Long-Term Risk of Pediatric Rheumatic Diseases Following Kawasaki Disease: 20-Year Cohort Study

Yazarlar ve sıraları: Rim Kasem Ali Sliman; Hilla Cohen; Dana Hadar; Mohammad Qasem Ali; Mohamad Hamad Saied.

Eş birinci yazar veya eş katkı bilgisi: Çalışmada yer almamaktadır.

Sorumlu yazar: Rim Kasem Ali Sliman.

Kurumsal bağlantılar:

1. Technion – Israel Institute of Technology, İsrail.
2. Department of Pediatrics, Clalit Health Care Organization, Carmel Medical Center, Hayfa, İsrail.
3. Research Authority, Clalit Health Care Organization, Carmel Medical Center, Hayfa, İsrail.
4. Rambam Health Care Campus, Hayfa, İsrail.
5. Department of Pediatric Immunology and Infectious Diseases, Wilhelmina Children’s Hospital / University Medical Center Utrecht, Utrecht, Hollanda.

Yazar-kurum eşleşmesi: Rim Kasem Ali Sliman, Technion ve Carmel Medical Center; Hilla Cohen ile Dana Hadar, Carmel Medical Center Research Authority; Mohammad Qasem Ali, Rambam Health Care Campus; Mohamad Hamad Saied, Technion, Carmel Medical Center ve University Medical Center Utrecht bağlantılarıyla gösterilmiştir.

SSRN kayıt numarası: 7193137.

DOI: 10.2139/ssrn.7193137.

Yayın tarihi: 1 Ağustos 2026.

Yayın platformu: SSRN.

Dergi: Kabul edilmiş veya yayımlanmış hakemli bir dergi bilgisi bulunmamaktadır.

Özgün yayınevi: Hakemli nihai yayın bulunmadığı için doğrulanmış bir makale yayınevi yoktur. SSRN erken aşama araştırma ve preprint paylaşım platformudur.

Hakemlik durumu: Çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş preprinttir.

Resmî kaynak bağlantısı:SSRN resmî kayıt sayfası

Kaynak türü: Elektronik sağlık kayıtlarına dayalı, nüfus tabanlı, retrospektif ve 1:5 eşleştirilmiş kohort araştırması.

Etik kurul: Carmel Medical Center Institutional Review Board / Helsinki Committee, onay numarası CMC-0070-24.

Bilgilendirilmiş onam: Kimlikten arındırılmış retrospektif sağlık verileri kullanıldığı için bireysel onam gerekliliğinin etik kurul tarafından kaldırıldığı belirtilmiştir.

Fon desteği: Yazarlar çalışmanın hazırlanması sırasında fon, hibe veya başka bir destek alınmadığını bildirmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar ilgili mali veya mali olmayan çıkar çatışması bulunmadığını bildirmiştir.

Yazar katkıları: Rim Kasem Ali Sliman ve Mohamad Hamad Saied araştırmayı kavramsallaştırmış ve tasarlamış, ilk metni hazırlamış ve çalışmayı eleştirel biçimde gözden geçirmiştir. Hilla Cohen ve Dana Hadar veri toplama araçlarını tasarlamış, verileri toplamış, ilk analizleri yapmış ve metni gözden geçirmiştir. Mohammad Qasem Ali ilk taslağa katkıda bulunmuş ve metni bilimsel içerik açısından değerlendirmiştir. Bütün yazarlar nihai metni onaylamıştır.

Veri erişimi: Yüklenen sürümde açık veri deposu, analiz kodu veya veri paylaşım prosedürü belirtilmemiştir. Hasta düzeyindeki sağlık kayıtları dosyada paylaşılmamıştır.

İstatistiksel yöntem: İnsidans hızları 100.000 kişi-yıl başına hesaplanmış; zaman-aşamalı karşılaştırmalar Cox orantılı tehlikeler regresyonuyla yürütülmüş ve anne-baba otoimmün hastalık öyküsüne göre düzeltilmiştir. Çoklu karşılaştırma düzeltmesi yapılmamıştır.

Bu Türkçe açıklama, yüklenen çalışmanın 24 sayfası; sayfa 20’deki olay, kişi-yıl, insidans ve tehlike oranı tablosu; sayfa 21–23’teki JIA, SLE ve HSP Kaplan–Meier grafikleri; sayfa 24’teki başlangıç özellikleri tablosu; yöntem, tartışma, sınırlılıklar ve kaynakça incelenerek hazırlanmıştır. Bilimsel içerik çalışmanın kendi verileri, analizleri ve yazarların belirttiği yorumlarla sınırlandırılmıştır.

Dış kaynak kontrolü yalnızca özgün başlığın, SSRN kayıt numarasının, yüklenme tarihinin, iletişim yazarının ve preprint statüsünün bibliyografik doğrulanması amacıyla kullanılmıştır. Çalışmada bulunmayan yeni klinik bulgu veya dış veri ana bilimsel anlatıma eklenmemiştir.

Çalışmanın en önemli yorum sınırı, büyük bir toplam kohorta rağmen yalnızca az sayıda romatizmal hastalık olayının gözlenmesidir. Bulgular romatizmal belirtilere karşı klinik farkındalığı desteklemekte, fakat nedensellik, rutin tarama veya tedavi değişikliği için yeterli kanıt oluşturmamaktadır.