Sepsis — infeksiyaga qarshi rivojlanadigan tartibsiz va zararli immun javob organlar faoliyatining buzilishiga olib keladigan ogʻir klinik holatdir. Sepsis vaqtida stress gormonlari va katexolaminlar darajasining oshishi yurak urish tezligini kuchaytirishi mumkin; ayrim bemorlarda yangi boshlangan yoki avvaldan mavjud atrial fibrillyatsiya tez qorincha javobi bilan birga yuzaga kelishi mumkin. Bu holat yurakning juda tez va tartibsiz ishlashiga, qorinchalarning yetarlicha toʻlmasligiga, yurak mushagining kislorodga ehtiyoji ortishiga va mavjud qon aylanishi buzilishining ogʻirlashishiga sabab boʻlishi mumkin.

Shu bilan birga, sepsisdagi tez yurak urishi har doim ham faqat zararli emas. Taxikardiya tomir qarshiligining pasayishi va qon aylanishi yetishmovchiligiga qarshi organizm ishlab chiqadigan kompensator javobning bir qismi boʻlishi mumkin. Shu sababli yurak urish tezligini dori bilan pasaytirish ikki tomonlama xavf tugʻdiradi: u haddan tashqari adrenergik qoʻzgʻalishni nazorat qilib yurak faoliyatini yaxshilashi yoki bemorga qon aylanishini saqlab turish uchun zarur boʻlgan kompensatsiya mexanizmini bostirib, shokni ogʻirlashtirishi mumkin.

Ushbu tizimli sharh va meta-tahlil sepsis bilan bogʻliq tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiyada beta-blokatorlarni amiodaron, nondigidropiridin kalsiy kanali blokatorlari, digoksin va nazorat davosi bilan taqqoslagan. Oltita maʼlumotlar bazasi va ClinicalTrials.gov 27 Noyabr 2025 sanasida qidirilgan, 752 ta yozuv aniqlangan va yakunda sakkizta tadqiqot sharhga kiritilgan. Umumiy namuna 46.761 nafar bemorni tashkil etgan.

Kiritilgan sakkizta tadqiqotning oltitasi retrospektiv kohort, bittasi kesimiy tadqiqot va faqat bittasi kichik, ochiq yorliqli, koʻp markazli randomizatsiyalangan nazoratli tadqiqotdir. Meta-tahlildagi bemorlar ogʻirligining katta qismi 36.693 bemorni qamrab olgan bitta retrospektiv maʼlumotlar bazasi tadqiqotidan kelgan.

Beta-blokatorlar barcha taqqoslovchilar bilan birlashtirilgan tahlilda oʻlim xavfi nisbati 0,86 deb topilgan. %95 ishonch oraligʻi 0,72 dan 1,02 gacha. Ishonch oraligʻining 1 qiymatini oʻz ichiga olishi beta-blokatorlarning barcha muqobil davolashlarga nisbatan statistik jihatdan tasdiqlangan oʻlim ustunligi koʻrsatilmaganini anglatadi. Natija beta-blokatorlar oʻlimni oshirmasligi mumkinligi haqida signal bersa-da, bu ustunlik isboti emas.

Amiodaron bilan oʻtkazilgan kichik guruh taqqoslashida beta-blokator qoʻllanishi pastroq oʻlim bilan bogʻliq deb topilgan: RR 0,69; %95 ishonch oraligʻi 0,55-0,87. Bu qiymat oʻrganilgan tadqiqotlarda beta-blokator guruhidagi nisbiy oʻlim xavfi amiodaron guruhidagidan taxminan %31 pastroq koʻringanini bildiradi. Biroq bu natija asosan kuzatuv maʼlumotlaridan olingani, bemorlar davolashga tasodifiy taqsimlanmagani va amiodaron ogʻirroq holatdagi bemorlarda afzal koʻrilgan boʻlishi mumkinligi sababli uni sababiy davolash taʼsiri sifatida qabul qilish kerak emas.

Kalsiy kanali blokatorlari bilan taqqoslashda birlashtirilgan RR 1,05; %95 ishonch oraligʻi 0,72-1,53, digoksin bilan taqqoslashda RR 1,25; %95 ishonch oraligʻi 0,43-3,63 deb topilgan. Ushbu ikki taqqoslashda ishonch oraliqlari 1 qiymatini oʻz ichiga olgani sababli oʻlim bo‘yicha ahamiyatli farq koʻrsatilmagan.

Beta-blokatorlar ayrim tadqiqotlarda dastlabki bir soat ichida yurak urish tezligini tezroq nazorat qilishni taʼminlagan. Olti soatga kelib davolashlar oʻrtasidagi farqlar kamaygan. Gipotenziya, vazopressorga ehtiyoj, bradikardiya, intensiv terapiyada qolish va mexanik ventilyatsiya natijalari esa tadqiqotlar oʻrtasida izchil emas.

Birlashtirilgan oʻlim tahlilidagi geterogenlik nihoyatda yuqori: I²=%91,9. Bu qiymat tadqiqotlarni goʻyo ular yagona va umumiy davolash taʼsirini oʻlchayotgandek ishonch bilan birlashtirish qiyinligini koʻrsatadi. Tadqiqotlarda sepsis, atrial fibrillyatsiya va tez qorincha javobi turlicha taʼriflangan; kasallik ogʻirligi, shok darajasi, yurak yetishmovchiligi va qoʻshimcha dori qoʻllanishi kabi muhim oʻzgaruvchilar turli darajada hisobot qilingan.

Ogʻish xavfini baholashda sakkizta tadqiqotning barchasi jiddiy, kritik yoki yuqori umumiy ogʻish xavfiga ega boʻlgan. Mualliflar GRADE yondashuvi bilan oʻlimga oid dalillarning aniqligini “juda past” deb tasniflagan. Shu sababli tadqiqot beta-blokatorlar muntazam ravishda birinchi tanlov boʻlishi kerakligini isbotlamaydi; u faqat ehtiyotkorlik bilan tanlangan bemorlarda beta-blokatorlar oʻlimni oshirayotgandek koʻrinmasligini va ayniqsa amiodaron bilan taqqoslaganda qoʻshimcha oʻrganilishi kerak boʻlgan ehtimoliy foyda signali mavjudligini koʻrsatadi.

Sepsis vaqtida yurak nega tezlashadi?

Sepsis vaqtida organizm infeksiya va qon aylanishi buzilishiga qarshi kuchli stress javobini hosil qiladi. Katexolaminlar deb ataladigan adrenalinga oʻxshash moddalar darajasi oshadi. Bu moddalar yurak urish tezligini oshiradi, yurak qisqarishini kuchaytirishga harakat qiladi va pasaygan qon bosimini qoplashga xizmat qiluvchi fiziologik javobning bir qismiga aylanadi.

Ogʻir sepsisda bu javob dastlab foydali boʻlishi mumkin, ammo uzoq davom etsa zararli tus olishi mumkin. Tadqiqotda muhokama qilingan mexanizmlarga koʻra, sepsisga bogʻliq yurak faoliyati buzilishida quyidagi jarayonlar rol oʻynashi mumkin:

• Sitokinlarga bogʻliq yurak mushagi toksikligi,
• Yurak hujayralarida kalsiydan foydalanishning buzilishi,
• Elektr qoʻzgʻalishi bilan mexanik qisqarish oʻrtasidagi moslashuvning susayishi,
• Mitoxondriya faoliyati va energiya ishlab chiqarishning buzilishi,
• Avtonom asab tizimi muvozanatining buzilishi,
• Haddan tashqari beta-adrenergik qoʻzgʻalish.

Yurakning juda tez ishlashi har bir urish oraligʻida qorinchalarning toʻlishi uchun qoladigan vaqtni qisqartiradi. Diastolik toʻlish vaqti kamayganda yurakning har bir urishda haydaydigan qon miqdori pasayishi mumkin. Yurak mushagining kislorodga ehtiyoji ortar ekan, koronar qon taʼminoti yetarli boʻlmay qolishi mumkin.

Tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiya nima?

Atrial fibrillyatsiyada yurakning yuqori boʻlmachalari boʻlgan atriyalarda muntazam elektr faolligi yoʻqoladi. Atriyalar samarali qisqarish oʻrniga tartibsiz va tez elektr tebranishlarini namoyon qiladi. Ushbu elektr impulslarining bir qismi atrioventrikulyar tugun orqali qorinchalarga oʻtadi.

Qorincha tezligi sezilarli darajada oshgan holat tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiya deb ataladi. Tadqiqotda ishlatilgan inglizcha qisqartma AFwRVR “atrial fibrillation with rapid ventricular response” iborasidan kelib chiqqan.

Kiritilgan tadqiqotlarda tez qorincha javobi uchun yagona chegara qoʻllanmagan. Qayd etilgan chegaralar daqiqasiga 95 dan 110 urishgacha oʻzgargan. Ayrim tadqiqotlar esa aniq chegara bildirmagan. Bu farq bir tadqiqotda davolanishi kerak deb hisoblangan bemor boshqa tadqiqotda xuddi shu toifaga kirmasligi mumkinligini anglatadi.

Sepsisda atrial fibrillyatsiya qanchalik tez-tez uchraydi?

Tadqiqotning kirish qismida keltirilgan maʼlumotlarga koʻra, atrial fibrillyatsiya sepsis holatlarining taxminan %8-20’ida uchraydi. Septik shok rivojlangan bemorlarda bu ko‘rsatkich %23-44 darajasigacha ko‘tarilishi mumkin.

Baʼzi bemorlarda atrial fibrillyatsiya sepsisdan oldin ham mavjud boʻladi. Boshqalarida esa oʻtkir kasallik vaqtida yangi boshlangan atrial fibrillyatsiya rivojlanadi. Ikki guruhning boshlangʻich xavfi, yurak tuzilishi, qoʻllayotgan dorilari va davolashga javobi bir xil boʻlmasligi mumkin.

Davolash nega murakkab muvozanatni talab qiladi?

Sepsis vaqtida tez qorincha javobi nazorat qilinmasa, progressiv qon aylanishi buzilishi, miokard ishemiyasi, yurak yetishmovchiligi va oʻlim xavfi ortishi mumkin. Boshqa tomondan, yurak urish tezligini haddan tashqari pasaytirish ham yurak chiqishi kamayishiga va shok ogʻirlashishiga olib kelishi mumkin.

Shu sababli shifokor quyidagi ikki ehtimolni farqlashga harakat qiladi:

• Taxikardiya qon aylanishini saqlab turish uchun zarur kompensator javobmi?
• Yoki haddan tashqari katexolamin qoʻzgʻalishi tufayli endi yurak faoliyatini buzadigan nomuvofiq javobmi?

Sharhning markaziy savoli beta-blokatorlar ushbu nozik klinik muvozanatda boshqa dorilarga qaraganda xavfsizroq yoki samaraliroqmi, degan masaladir.

Taqqoslangan dori guruhlari qanday ishlaydi?

Beta-blokatorlar

Beta-blokatorlar beta-adrenergik retseptorlarni toʻsib, katexolaminlarning yurakka taʼsirini kamaytiradi. Atrioventrikulyar tugun oʻtkazuvchanligini sekinlashtiradi, yurak urish tezligini pasaytiradi va yurakning qisqarish kuchini kamaytirishi mumkin.

Sepsisdagi ehtimoliy foyda mexanizmlari quyidagilardir:

• Nomuvofiq tus olgan ortiqcha katexolamin taʼsirini kamaytirish,
• Diastolik toʻlish vaqtini uzaytirish,
• Qorincha toʻlishini yaxshilash,
• Elektr faolligi bilan mexanik qisqarish oʻrtasidagi moslashuvni yaxshilash,
• Yurakning kislorodga ehtiyojini kamaytirish.

Asosiy xavf kompensator simpatik javobning meʼyoridan ortiq bostirilishi va yurak chiqishi hamda qon bosimining pasayishidir.

Nondigidropiridin kalsiy kanali blokatorlari

Diltiazem va verapamil kabi dorilar atrioventrikulyar tugun oʻtkazuvchanligini sekinlashtiradi. Beta-blokatorlar kabi manfiy inotrop taʼsir koʻrsatishi, yaʼni yurakning qisqarish kuchini kamaytirishi mumkin.

Amiodaron

Amiodaron yurak urish tezligini pasaytiruvchi va ritmni tartibga soluvchi taʼsirlarga ega antiaritmik doridir. QT oraligʻini uzaytirishi muhim xavfsizlik masalasidir. Klinik amaliyotda qon aylanishi beqarorroq yoki ritm nazorati maqsad qilingan bemorlarda afzal koʻrilishi mumkin.

Digoksin

Digoksin vagal taʼsirni kuchaytirib, atrioventrikulyar tugun oʻtkazuvchanligini sekinlashtiradi. Yurak urish tezligini pasaytirar ekan, yurakning qisqarish kuchiga yengil ijobiy taʼsir koʻrsatishi mumkin. Biroq sepsisdagi yuqori katexolamin muhitida vagal mexanizm taʼsiri cheklangan boʻlishi mumkin.

Tadqiqotning asosiy savoli

Sharh quyidagi savolga javob izlagan:

Sepsis yoki septik shok vaqtida tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiya rivojlangan katta yoshli bemorlarda beta-blokator qoʻllanishi amiodaron, kalsiy kanali blokatorlari, digoksin yoki nazorat davosiga nisbatan oʻlimni, yurak urish tezligi nazoratini va qon aylanishi xavfsizligini qanday taʼsir qiladi?

Mualliflar birlamchi yakuniy nuqtani 28 kunlik barcha sabablarga bogʻliq oʻlim deb belgilagan. Biroq kiritilgan tadqiqotlarning muhim qismi kasalxona ichidagi oʻlim yoki turli vaqt oraligʻidagi natijalarni bildirgan. Shu sababli miqdoriy sintezda birlashtirilgan “oʻlim” natijalarining vaqt taʼriflari toʻliq bir xil emas.

Adabiyot qidiruvi qanday oʻtkazildi?

Tadqiqot oldindan tayyorlangan protokol va PRISMA hisobot tamoyillariga muvofiq olib borilgan. Qidiruv 27 Noyabr 2025 sanasida quyidagi manbalarda amalga oshirilgan:

• PubMed,
• OVID Medline,
• OVID Embase,
• Cochrane,
• Scopus,
• ClinicalTrials.gov.

Qidiruv strategiyasida sepsis, septik shok, kritik kasallik, intensiv terapiya, atrial fibrillyatsiya, tez qorincha javobi va tegishli dori nomlari birgalikda qoʻllangan.

PRISMA sxemasi nimani koʻrsatadi?

Tadqiqotlarni tanlash sxemasiga koʻra:

• 752 ta yozuv topildi.
• 72 ta takroriy yozuv chiqarib tashlandi.
• 680 ta noyob yozuv sarlavha va annotatsiya darajasida tekshirildi.
• 527 ta yozuv dastlabki koʻrib chiqishda chiqarib tashlandi.
• 126 ta hisobotning toʻliq matni qidirildi.
• 6 ta hisobotga kirish imkoni boʻlmadi.
• 120 ta hisobot batafsil muvofiqlik bahosiga olindi.
• 112 ta hisobot chiqarib tashlandi.
• 8 ta tadqiqot tizimli sharhga kiritildi.

Toʻliq matnni baholashdagi kuzatuvchilararo Cohen kappa qiymati 0,89 boʻlgan. Bu qiymat ikki baholovchining tadqiqotlarni tanlash borasida yuqori darajada kelishganini bildiradi.

Shu bilan birga, asosiy matn bilan PRISMA sxemasida ingliz tilida boʻlmagan tadqiqotlar soni boʻyicha kichik nomuvofiqlik mavjud. Sxemada bitta, bayoniy boʻlimda esa ikkita ingliz tilida boʻlmagan tadqiqot tilga olinadi. Bu holat asosiy tadqiqot natijalarini oʻzgartirmasa-da, hisobot izchilligi nuqtai nazaridan eʼtiborga loyiq.

Qaysi tadqiqotlar sharhga kiritildi?

Jami sakkizta tadqiqot kiritilgan:

• Walkey va hamkasblari, 2016: 36.693 bemorni qamrab olgan retrospektiv maʼlumotlar bazasi kohorti.
• Bosch va hamkasblari, 2021: 666 bemorni qamrab olgan eICU maʼlumotlar bazasi kohorti.
• Gillmann va hamkasblari, 2022: 55 bemorni qamrab olgan bir markazli retrospektiv tadqiqot.
• Mansoor va hamkasblari, 2022: 2.532 bemorni qamrab olgan kesimiy COVID-19 kohorti.
• Asllanaj va hamkasblari, 2023: 6.000 bemorni qamrab olgan maʼlumotlar bazasi kohorti.
• Rehberg va hamkasblari, 2024: 50 bemorni qamrab olgan ochiq yorliqli, koʻp markazli randomizatsiyalangan tadqiqot kichik guruhi.
• Huang va hamkasblari, 2025: 488 bemorni qamrab olgan moyillik balli boʻyicha moslashtirilgan MIMIC-IV kohorti.
• Weng va hamkasblari, 2025: 277 bemorni qamrab olgan MIMIC-IV kohorti.

Huang va Weng tadqiqotlari bir xil MIMIC-IV maʼlumot manbasidan foydalangan. Maqolada ikki tahlilning bemor darajasidagi ehtimoliy ustma-ust tushish darajasi miqdoriy jihatdan izohlanmagan. Bu ikki tadqiqot asosiy oʻlim meta-tahliliga birgalikda kiritilmagan boʻlsa-da, bayoniy umumiy dalillar mutlaqo mustaqil namunalardan iborat emasligi ehtimolini hisobga olish kerak.

Nega tadqiqot guruhlari bir-biridan juda farq qilgan?

Kiritilgan tadqiqotlarda sepsis tashxisi turli usullar bilan qoʻyilgan:

• Sepsis-3 mezonlari,
• Tizimli yalligʻlanish javobi sindromi mezonlari,
• ICD-9 yoki ICD-10 kodlari,
• Katta tajribaga ega shifokor bahosi.

Atrial fibrillyatsiya taʼriflari ham standart emas. Ayrim tadqiqotlar faqat yangi boshlangan atrial fibrillyatsiyani oʻrgangan, boshqalari avvaldan mavjud atrial fibrillyatsiyani ham kiritgan. Ayrim tadqiqotlarda elektrokardiografik taʼrif izohlangan, boshqalarida esa hamshira yoki shifokor qaydlari ishlatilgan.

Kasallik ogʻirligining hisobot qilinishi ham oʻzgaruvchan. Septik shok darajasi ayrim kohortlarda %18,9, boshqalarida %64 darajasida; beshta tadqiqot esa shok darajasini bildirmagan. Mexanik ventilyatsiya, vazopressordan foydalanish, SOFA balli, yurak yetishmovchiligi va surunkali oʻpka kasalligi kabi muhim oʻzgaruvchilar barcha tadqiqotlarda bir xil batafsillikda berilmagan.

Ogʻish xavfini baholash

Kuzatuv tadqiqotlari ROBINS-I V2, randomizatsiyalangan tadqiqot esa RoB-2 vositasi bilan baholangan. Mualliflarning natijalariga koʻra, sakkizta tadqiqotning toʻrttasida jiddiy, toʻrttasida kritik yoki yuqori umumiy ogʻish xavfi mavjud.

Asosiy muammolar quyidagilardir:

• Aralashtiruvchi oʻzgaruvchilarni yetarli nazorat qilmaslik,
• Davolash tanlovining tasodifiy boʻlmasligi,
• Yetishmayotgan maʼlumotlarning yetarli hisobot qilinmasligi,
• Davolashlarni tasniflashdagi noaniqlik,
• Qoʻshimcha antiaritmik dorilar tahlillarda yetarlicha hisobga olinmasligi,
• Natija tanlovi va tahliliy yondashuvdan kelib chiqadigan ogʻish.

Ogʻish xavfi bahosini faqat bitta tadqiqotchi oʻtkazgani ham baholash xatosi yoki subyektiv talqin xavfini oshirishi mumkin.

Aralashtiruvchi taʼsir va davolash tanloviga bogʻliq ogʻish

Kuzatuv tadqiqotlarida bemorlar beta-blokator yoki amiodaron guruhiga tasodifiy taqsimlanmaydi. Dorini davolovchi shifokor tanlaydi. Bu tanlov bemorning qon bosimi, shok darajasi, yurak faoliyati, hamroh kasalliklari va shifokorning klinik bahosiga bogʻliq.

Masalan, qon aylanishi beqarorroq bemorlarda amiodaron, barqarorroq bemorlarda beta-blokator afzal koʻrilgan boʻlsa, beta-blokator guruhidagi pastroq oʻlim dori taʼsiridan emas, boshlangʻich kasallik ogʻirligining pastroq boʻlishidan kelib chiqishi mumkin. Bu ehtimol “koʻrsatmaga bogʻliq aralashtirish” deb ataladi.

Moyillik balli boʻyicha moslashtirish va koʻp oʻzgaruvchili tuzatishlar maʼlum oʻzgaruvchilar taʼsirini kamaytirishi mumkin. Biroq ular oʻlchanmagan yoki toʻliq qayd etilmagan kasallik ogʻirligi farqlarini butunlay yoʻq qila olmaydi.

Xavf nisbati qanday talqin qilinadi?

Tadqiqotda ikkilik natijalar uchun xavf nisbati qoʻllangan. Tadqiqot ishlatgan oʻlchov mantiqini tushuntiruvchi asosiy munosabat quyidagicha:

\[ RR = \frac{P(\text{ölüm} \mid \text{beta bloker})}{P(\text{ölüm} \mid \text{karşılaştırıcı})} \]

Bu yerda:

• RR — xavf nisbati.
• P(oʻlim | beta-blokator) — beta-blokator guruhidagi oʻlim ehtimoli.
• P(oʻlim | taqqoslovchi) — boshqa davolashni olgan guruhdagi oʻlim ehtimoli.

RR=1 ikki guruhdagi xavf teng ekanini koʻrsatadi. RR<1 beta-blokator guruhida pastroq, RR>1 esa yuqoriroq xavfga mos keladi.

Amiodaron taqqoslashidagi RR=0,69 uchun nisbiy farq quyidagicha ifodalanishi mumkin:

[ 1 - 0.69 = 0.31 ]

Ushbu hisob beta-blokator guruhida taxminan %31 pastroq nisbiy oʻlim bogʻliqligi aniqlanganini koʻrsatadi. Mutlaq xavf farqini hisoblab boʻlmaydi, chunki tadqiqotlarda umumiy va standart boshlangʻich oʻlim xavfi bildirilmagan.

Bu formulalar tadqiqotning statistik oʻlchovini tushuntirish uchun berilgan. Kuzatuv maʼlumotlari sababli natijani “beta-blokatorlar oʻlimni %31 kamaytiradi” shaklidagi sababiy davolash daʼvosiga aylantirib boʻlmaydi.

Birlashtirilgan oʻlim natijasi

Meta-tahlilga Walkey, Bosch va Rehberg tadqiqotlarining mos taqqoslash tarmoqlari kiritilgan. DerSimonian-Laird tasodifiy taʼsirlar modeli qoʻllangan.

Barcha taqqoslovchilar birlashtirilgan natija:

• RR: 0,86
• %95 ishonch oraligʻi: 0,72-1,02
• I²: %91,9

RR qiymatining 1 dan past boʻlishi beta-blokatorlar foydasiga moyillikni koʻrsatadi. Biroq ishonch oraligʻining yuqori chegarasi 1,02 boʻlgani uchun anʼanaviy statistik ahamiyatlilik chegarasidan oʻtilmagan.

Yanada muhimi, I²=%91,9. Bunday darajadagi geterogenlik kuzatilgan farqlarni faqat tasodifiy namuna olish xatosi bilan tushuntirib boʻlmasligini; tadqiqot populyatsiyalari, davolashlar va usullar oʻrtasida juda katta farqlar mavjudligini koʻrsatadi.

Amiodaron bilan taqqoslash

Beta-blokator bilan amiodaronni taqqoslagan birlashtirilgan natija:

• RR: 0,69
• %95 ishonch oraligʻi: 0,55-0,87
• I²: %37,3

Ushbu kichik tahlilda ishonch oraligʻi 1 qiymatini oʻz ichiga olmaydi. Shuning uchun oʻrganilgan maʼlumotlarda beta-blokator qoʻllanishi statistik jihatdan pastroq oʻlim bilan bogʻliq.

Biroq bu natija ikkita yirik kuzatuv tadqiqotiga asoslangan va eng katta ogʻirlik Walkey tadqiqotiga toʻgʻri keladi. Walkey tadqiqotida amiodaron guruhidagi bemorlarda shok va mexanik ventilyatsiya darajalari beta-blokator guruhidagidan ancha yuqori boʻlgan. Moyillik balli boʻyicha moslashtirish qoʻllangan boʻlsa-da, davolash guruhlari klinik jihatdan toʻliq teng deb aytib boʻlmaydi.

Kalsiy kanali blokatorlari bilan taqqoslash

Birlashtirilgan natija:

• RR: 1,05
• %95 ishonch oraligʻi: 0,72-1,53
• I²: %60,8

Nuqtaviy baho 1 ga juda yaqin va ishonch oraligʻi ham ehtimoliy foyda, ham ehtimoliy zararni qamrab oladi. Beta-blokatorlar bilan kalsiy kanali blokatorlari oʻrtasida oʻlim boʻyicha ishonchli farq koʻrsatilmagan.

Digoksin bilan taqqoslash

Birlashtirilgan natija:

• RR: 1,25
• %95 ishonch oraligʻi: 0,43-3,63
• I²: %84

Ishonch oraligʻining nihoyatda kengligi bahoning noaniqligini koʻrsatadi. Natija beta-blokatorlar digoksindan yaxshiroq yoki yomonroq ekanini ishonchli tarzda aytishga imkon bermaydi.

Nazorat guruhi bilan taqqoslangan randomizatsiyalangan tadqiqot

Rehberg va hamkasblarining ochiq yorliqli randomizatsiyalangan tadqiqotidagi tegishli AF kichik guruhida:

• Beta-blokator guruhida 26 bemor,
• Nazorat guruhida 24 bemor

boʻlgan.

Oʻlim uchun RR 0,83; %95 ishonch oraligʻi 0,41-1,69. Namuna kichikligi sababli ishonch oraligʻi keng va oʻlim boʻyicha farq koʻrsatilmagan.

Forest plot nimani anglatadi?

Forest plotdagi vertikal mos yozuvlar chizigʻi RR=1 qiymatini koʻrsatadi. Har bir tadqiqot tarmogʻidagi kvadrat nuqtaviy bahoni, gorizontal chiziq esa %95 ishonch oraligʻini ifodalaydi. Agar ishonch oraligʻi RR=1 chizigʻini kesib oʻtsa, tegishli taqqoslashda statistik jihatdan aniq farq koʻrsatilmagan boʻladi.

Kichik guruhlarning olmos shaklidagi birlashtirilgan baholari koʻrib chiqilganda:

• Amiodaron taqqoslashining olmosi toʻliq beta-blokator foydasidagi sohada joylashgan.
• Kalsiy kanali blokatori va digoksin olmoslari RR=1 chizigʻini kesib oʻtadi.
• Barcha taqqoslashlarning birlashtirilgan olmosi RR=1 chizigʻiga yetib boradi.

Grafik, shuningdek, Walkey tadqiqoti boshqa tadqiqotlarga qaraganda ancha katta ogʻirlikka ega ekanini koʻrsatadi. Shu sababli birlashtirilgan natijaning muhim qismi bitta maʼlumotlar bazasi kohorti topilmalarini aks ettiradi.

Sezgirlik tahlili

Voronka grafigi chegaralaridan tashqarida qolgan ikkita taqqoslash tarmogʻi chiqarib tashlanib, tahlil takrorlangan. Natija:

• RR: 0,88
• %95 ishonch oraligʻi: 0,77-1,01
• I²: %76,1

Nuqtaviy baho asosiy tahlildagi 0,86 qiymatiga yaqin qolgan. Biroq ishonch oraligʻi yana 1 qiymatini oʻz ichiga olgan va geterogenlik kamaygan boʻlsa-da, yuqori darajada qolgan.

Voronka grafigi nashr ogʻishini istisno qila oladimi?

Mualliflar voronka grafigidagi nuqtalar nisbatan simmetrik tarqalganini bildirgan. Biroq grafikda maʼlumot nuqtalari kam va standart xatosi katta boʻlgan kichik tadqiqotlar soni cheklangan.

Tadqiqotlar soni kam boʻlganda voronka grafigi nashr ogʻishini ishonchli aniqlay olmaydi. Shu sababli grafik nashr ogʻishi yoʻqligini isbotlamaydi. Kichik va salbiy natijali tadqiqotlar chop etilmagan boʻlishi ehtimoli saqlanib qoladi.

Yurak urish tezligini nazorat qilish

Bosch tadqiqotida beta-blokatorlar birinchi soatda boshqa dorilarga qaraganda yurak urish tezligining tezroq pasayishi bilan bogʻlangan:

• Beta-blokator: mediana 115 urish/daqiqa,
• Kalsiy kanali blokatori: 122 urish/daqiqa,
• Amiodaron: 122 urish/daqiqa,
• Digoksin: 124 urish/daqiqa.

Birinchi soatda beta-blokator guruhining yurak urish tezligi barcha taqqoslovchilarnikidan sezilarli darajada past boʻlgan.

Oltinchi soatda:

• Beta-blokator: 110 urish/daqiqa,
• Kalsiy kanali blokatori: 110 urish/daqiqa,
• Amiodaron: 114 urish/daqiqa,
• Digoksin: 118 urish/daqiqa.

Bu vaqt nuqtasida beta-blokator faqat digoksinga nisbatan sezilarli darajada pastroq yurak urish tezligini taʼminlagan. Topilmalar beta-blokatorlar ayniqsa erta davrda tezroq taʼsir koʻrsatishi mumkinligini, biroq bir necha soat ichida davolashlar oʻrtasidagi farqlar torayishi mumkinligini koʻrsatadi.

Landiolol randomizatsiyalangan tadqiqotining natijalari

Kichik randomizatsiyalangan tadqiqotda qisqa taʼsir qiluvchi beta-blokator landiolol baholangan:

• Maqsadli yurak urish tezligi javobi landiolol guruhida 11/26, yaʼni %42,3 darajada taʼminlangan.
• Nazorat guruhida maqsadli javob 4/24, yaʼni %16,7 darajada taʼminlangan.
• Yigirma toʻrt soatda vazopressor dozasini oshirish zarurati boʻlmasligi landiolol guruhida %61,5, nazorat guruhida %62,5.
• Sinus ritmiga qaytish landiolol guruhida %23,1, nazorat guruhida %4,2 darajada kuzatilgan.

Yurak urish tezligi javobi beta-blokator foydasiga koʻrinsa-da, tadqiqot faqat 50 kishilik AF kichik guruhini oʻz ichiga olgan. Ochiq yorliqli dizayn va kichik namuna klinik aniqlikni cheklaydi.

Gipotenziya va vazopressor xavfsizligi

Bosch tadqiqotida oʻrtacha arterial bosimning 65 mmHg dan pastga tushishi gipotenziya deb baholangan.

Beta-blokator bilan taqqoslaganda:

• Digoksin guruhida gipotenziya ehtimoli pastroq: aOR 0,20; %95 GA 0,07-0,63.
• Kalsiy kanali blokatorida ahamiyatli farq yoʻq: aOR 0,72; %95 GA 0,34-1,56.
• Amiodaronda ahamiyatli farq yoʻq: aOR 0,72; %95 GA 0,34-1,54.

Landiolol tadqiqotida vazopressor dozasini oshirmaslik beta-blokator va nazorat guruhlarida deyarli bir xil. Bu topilmalar beta-blokatorlar vazopressorga ehtiyojni tizimli ravishda oshirishini koʻrsatmaydi; biroq xavfsizlik maʼlumotlari cheklangan va geterogen.

Bradikardiya

Bosch tadqiqotida yurak urish tezligining 60 urish/daqiqadan pastga tushishi:

• Beta-blokator guruhida %3,0,
• Kalsiy kanali blokatori guruhida %0,9,
• Amiodaron guruhida %4,5,
• Digoksin guruhida %5,4

darajada bildirilgan.

Bu ko‘rsatkichlar beta-blokatorlar tadqiqotdagi eng yuqori bradikardiya ko‘rsatkichiga ega emasligini koʻrsatadi. Biroq guruhlarning boshlangʻich xususiyatlari va dori dozalari bir xil emas.

Intensiv terapiya va shifoxona resurslaridan foydalanish

Bosch tadqiqotida shifoxonada qolish davomiyligi:

• Beta-blokator: 8,1 kun,
• Kalsiy kanali blokatori: 10,4 kun,
• Amiodaron: 9,0 kun,
• Digoksin: 9,4 kun

deb bildirilgan va guruhlar oʻrtasida ahamiyatli farq topilmagan.

Huang tadqiqotida esa intensiv terapiyada qolish muddati beta-blokator guruhida 10,31 kun, amiodaron guruhida 8,36 kun; p=0,002. Faqat shifoxonadan tirik chiqqanlar tahlil qilinganda farq 10,75 kunga qarshi 9,42 kun boʻlgan va statistik ahamiyatlilik ko‘rsatmagan; p=0,092.

Mexanik ventilyatsiya davomiyligi beta-blokator guruhida 69,37 soat, amiodaron guruhida 73,97 soat; p=0,272. Ahamiyatli farq koʻrsatilmagan.

Bu natijalar beta-blokatorlar intensiv terapiya resurslaridan foydalanishni kamaytirishi yoki oshirishi haqida izchil dalil bermaydi.

Ikkinchi antiaritmik dori qoʻllanishi

Bosch tadqiqotida beta-blokator olgan bemorlarga nisbatan dastlabki olti soat ichida qoʻshimcha atrial fibrillyatsiya dorisini boshlash ehtimoli:

• Kalsiy kanali blokatori guruhida pastroq: aOR 0,32; %95 GA 0,13-0,78.
• Amiodaron guruhida pastroq: aOR 0,40; %95 GA 0,17-0,93.
• Digoksin guruhida ahamiyatli farq yoʻq: aOR 2,30; %95 GA 0,72-7,24.

Bu topilma beta-blokatorlar dastlab yurak urish tezligini tezroq nazorat qilganiga qaramay, ayrim bemorlarda qoʻshimcha dori ehtiyoji koʻproq boʻlishi mumkinligini koʻrsatadi. Biroq kiritilgan tadqiqotlarning aksariyati ikkinchi dori qoʻllanishini vaqt bilan oʻzgaruvchi oʻzgaruvchi sifatida tahlil qilmagan.

Amiodaron va digoksinni taqqoslash

Gillmann tadqiqotida amiodaron bilan digoksin taqqoslangan. CRP darajasi yuqoriroq, yaʼni yalligʻlanishi aniqroq boʻlgan bemorlarda amiodaron 3., 6., 12. va 24. soatlarda digoksinga qaraganda yurak urish tezligining kattaroq pasayishi bilan bogʻlangan.

Bu tadqiqot beta-blokator taqqoslashini oʻz ichiga olmagani uchun asosiy meta-tahlilga kiritilmagan, bayoniy baholashda foydalanilgan.

Nega dalil aniqligi “juda past” deb tasniflangan?

GRADE yondashuvida dalil aniqligini pasaytiruvchi asosiy muammolar quyidagilardir:

• Dalillarning katta qismi kuzatuv tadqiqotlaridan kelishi,
• Jiddiy yoki kritik ogʻish xavfi,
• Juda yuqori statistik geterogenlik,
• Sepsis va atrial fibrillyatsiya taʼriflarining standart emasligi,
• Bemor guruhlarining kasallik ogʻirligi jihatidan farq qilishi,
• Muhim aralashtiruvchilarning toʻliq hisobot qilinmasligi,
• Randomizatsiyalangan dalillarning kichik bemor guruhi bilan cheklanishi,
• Oʻlim vaqt oynalarining bir xil emasligi.

“Juda past aniqlik” haqiqiy taʼsir mavjud bahodan sezilarli darajada farq qilishi ehtimoli yuqori ekanini anglatadi.

Tadqiqotning kuchli jihatlari

• Sepsisda tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiya dorilarini birgalikda oʻrgangan birinchi keng qamrovli tizimli sharh sifatida taqdim etilgan.
• Oltita maʼlumotlar bazasi va ClinicalTrials.gov qidirilgan.
• Tadqiqot tanlovi ikki mustaqil baholovchi tomonidan olib borilgan.
• Kuzatuvchilararo muvofiqlik yuqori; Cohen kappa 0,89.
• PRISMA tamoyillariga mos tadqiqot tanlash sxemasi taqdim etilgan.
• Kuzatuv va randomizatsiyalangan tadqiqotlar uchun alohida ogʻish vositalari ishlatilgan.
• GRADE orqali dalil aniqligi baholangan.
• Mortality, yurak urish tezligi nazorati, gipotenziya, bradikardiya, vazopressorga ehtiyoj va intensiv terapiyadan foydalanish birgalikda oʻrganilgan.
• Tasodifiy taʼsirlar modeli qoʻllanib, tadqiqotlar oʻrtasidagi farqlarni hisobga olishga harakat qilingan.
• Voronka grafigi va chetga chiqqan tarmoqlar chiqarilgan sezgirlik tahlili taqdim etilgan.

Tadqiqotning cheklovlari

• Preprint: Taqrizdan oʻtmagan.
• Dalillarning aksariyati retrospektiv: Sakkizta tadqiqotdan faqat bittasi randomizatsiyalangan dizaynga ega.
• Randomizatsiyalangan namuna kichik: Tegishli AF kichik guruhi faqat 50 bemordan iborat.
• Bitta katta tadqiqot natijaga hukmron: 36.693 bemorli Walkey kohorti umumiy namunaning taxminan %78’ini tashkil etadi.
• Aralashtirish xavfi yuqori: Davolash tanlovi shifokor qaroriga asoslangan.
• Geterogenlik juda yuqori: Umumiy tahlilda I²=%91,9.
• Sepsis taʼriflari turlicha: Sepsis-3, ICD kodlari va klinisyen tashxisi birgalikda ishlatilgan.
• AF va tez qorincha javobi taʼriflari turlicha: Yurak urish tezligi chegaralari 95-110 urish/daqiqa orasida oʻzgargan.
• Yangi boshlangan va avvaldan mavjud AF aralashgan.
• Kasallik ogʻirligi standart tarzda hisobot qilinmagan: Shok, SOFA, ventilyatsiya va vazopressor maʼlumotlari koʻplab tadqiqotlarda yetishmaydi.
• Qoʻshimcha dori qoʻllanishi yetarlicha modellashtirilmagan: Bemorlarning davolash vaqtida boshqa antiaritmiklarni olishi natijalarni oʻzgartirishi mumkin.
• Oʻlim vaqtlarining mosligi toʻliq emas: Birlamchi maqsad 28 kunlik oʻlim deb belgilangan boʻlsa-da, shifoxona ichidagi va turli vaqtdagi natijalar birgalikda baholangan.
• Oʻlim sabablari bildirilmagan: Dori nojoʻya taʼsiri, sepsis yoki boshqa sabablarga bogʻliq oʻlimlarni ajratib boʻlmaydi.
• Ikki tadqiqot bir xil MIMIC-IV maʼlumotlar bazasidan foydalangan: Bemorlarning ustma-ust tushish darajasi izohlanmagan.
• Ayrim hisobotlar faqat annotatsiya darajasida tafsilot bergan.
• Ogʻish xavfi bahosini bitta tadqiqotchi oʻtkazgan.
• Prospektiv tizimli sharh roʻyxatga olish raqami bildirilmagan: Oldindan belgilangan protokol borligi aytilgan, ammo roʻyxat maʼlumoti berilmagan.
• Voronka grafigida maʼlumot nuqtalari juda kam: Nashr ogʻishini ishonchli istisno qilib boʻlmaydi.
• Matnda ayrim raqamli yozuv nomuvofiqliklari mavjud: Asosiy baholashda forest plot va batafsil jadvallardagi qiymatlar asos qilib olinishi kerak.

Tadqiqot nima deydi?

• Beta-blokatorlar sepsis bilan bogʻliq tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiyada muqobil dorilarga nisbatan oshgan oʻlim bilan bogʻlanmagan.
• Barcha taqqoslovchilar birlashtirilgan tahlilda beta-blokator foydasiga moyillik mavjud, ammo statistik ustunlik koʻrsatilmagan.
• Amiodaron bilan taqqoslashda beta-blokatorlar pastroq oʻlim bilan bogʻliq deb topilgan.
• Beta-blokatorlar dastlabki bir soat ichida yurak urish tezligini tezroq nazorat qilishi mumkin.
• Olti soatda davolashlar oʻrtasidagi yurak urish tezligi farqlari kamayadi.
• Beta-blokatorlar vazopressorga ehtiyojni sezilarli oshirishi haqida izchil dalil yoʻq.
• Natijalarda jiddiy ogʻish, geterogenlik va aralashtirish xavfi mavjud.
• Dalil aniqligi juda past.

Tadqiqot nima demaydi?

• Beta-blokatorlar sepsisda oʻlimni aniq kamaytirishi isbotlanmagan.
• Beta-blokatorlar barcha bemorlarda birinchi tanlov boʻlishi kerakligi koʻrsatilmagan.
• Amiodaron zararli ekani isbotlanmagan.
• Kuzatilgan oʻlim farqi dorilarning bevosita taʼsiridan kelib chiqqani koʻrsatilmagan.
• Qaysi beta-blokator, qaysi dozada va qaysi bemor guruhida eng mos ekani aniqlanmagan.
• Shokning qaysi bosqichida yurak urish tezligini nazorat qilishni boshlash kerakligi koʻrsatilmagan.
• Yurak urish tezligi uchun yagona va xavfsiz maqsad aniqlanmagan.
• Beta-blokatorlar kardioversiya, antikoagulyatsiya yoki sepsis davosining oʻrnini bosishi aytilmagan.
• Ushbu sharh individual bemor uchun toʻgʻridan-toʻgʻri dori tavsiyasini bermaydi.

Oʻtmish, bugun va kelajak nuqtai nazaridan ahamiyati

Ilgari sepsisdagi taxikardiya asosan qon aylanishini qoʻllab-quvvatlovchi zarur javob sifatida baholangan va beta-blokatorlar shokni ogʻirlashtirishi mumkinligi haqidagi xavotir ustun boʻlgan. Keyingi fiziologik va klinik tadqiqotlar uzoq davom etuvchi ortiqcha adrenergik qoʻzgʻalish ham yurakka zarar yetkazishi mumkinligini koʻrsatgan.

Bugungi kunda klinik muammo hanuz hal etilgan emas. Mavjud qoʻllanmalar sepsis bilan bogʻliq tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiyada beta-blokator, amiodaron, kalsiy kanali blokatori yoki digoksindan qaysi biri afzal boʻlishi kerakligi haqida qatʼiy ketma-ketlik bermaydi.

Ushbu sharhning bugungi hissasi shundaki, beta-blokatorlarni avtomatik ravishda xavfli deb hisoblash kerak emas; biroq ehtimoliy foyda signalini ham aniq dalil sifatida taqdim etish kerak emas.

Kelajakdagi tadqiqotlar quyidagi xususiyatlarga ega boʻlishi kerak:

• Yetarli namuna hajmiga ega prospektiv randomizatsiyalangan dizayn,
• Sepsis-3 mezonlaridan standart foydalanish,
• Yangi boshlangan va avvaldan mavjud AF’ni alohida baholash,
• Tez qorincha javobi uchun umumiy yurak urish tezligi chegarasi,
• Shok va vazopressor dozasini batafsil qayd etish,
• Beta-blokator turi, dozasi va qoʻllash davomiyligini standartlashtirish,
• Qoʻshimcha antiaritmiklarni vaqt bilan oʻzgaruvchi oʻzgaruvchi sifatida tahlil qilish,
• Yurak urish tezligini nazorat qilish bilan birga organ perfuziyasi va yurak chiqishini oʻlchash,
• 28 kunlik va 90 kunlik oʻlimni alohida hisobot qilish,
• Oʻlim sabablarini batafsil tasniflash,
• Hayot sifati va uzoq muddatli ritm natijalarini oʻrganish.

Kundalik hayot va bemor yaqinlari nuqtai nazaridan maʼnosi

Intensiv terapiyada monitorda juda yuqori va tartibsiz yurak urish tezligini koʻrish bemor yaqinlarida bevosita “yurak urish tezligi qancha tez pasaytirilsa, shuncha yaxshi” degan fikrni uygʻotishi mumkin. Sepsisda vaziyat bunchalik oddiy emas.

Yurak urish tezligini pasaytirish qarori bemorning qon bosimi, yurak faoliyati, shok darajasi, vazopressorga ehtiyoji, ritm qancha vaqtdan beri davom etayotgani va taxikardiya qon aylanishini qoʻllab-quvvatlayaptimi yoki yoʻqmi — bularning barchasini birgalikda baholab qabul qilinishi kerak.

Ushbu tizimli sharh beta-blokatorlar ehtiyotkorlik bilan tanlangan bemorlarda qoʻllanishi mumkinligini qoʻllab-quvvatlovchi xavfsizlik signalini beradi. Biroq mavjud dalil bemor yoki uning yaqini maʼlum bir dorini talab qilishi yoki amaldagi davolashni oʻzgartirishi uchun yetarli darajada aniq emas.

Tadqiqot usuli va natijalari

Texnik tadqiqot dizayni

Tadqiqotlarni tanlash jarayoni

Kiritilgan tadqiqotlar

Meta-tahlil natijalari

Sezgirlik tahlili

Yurak urish tezligi nazorati va xavfsizlik natijalari

Dalil sifatining qisqacha xulosasi

Manba va usul haqida izoh

Ushbu mazmun Shourye Dwivedi, Elise Smeath, Trent Hartshorne, Aleksandr Voskoboinik va Sarah Gutman tomonidan tayyorlangan “Beta-blockers Versus Alternative Pharmacotherapies for Atrial Fibrillation with Rapid Ventricular Response in Sepsis: A Systematic Review with Meta-analysis” nomli tadqiqotga asoslanadi.

Mualliflarning muassasalari Avstraliyaning Melbourne shahridagi The Northern Hospital, Alfred Health, Baker Heart and Diabetes Institute va Monash University bilan bogʻliq.

Ushbu nashr yangi bemorlar jalb qilingan mustaqil klinik tadqiqot emas. U ilgari chop etilgan oltita retrospektiv kohort, bitta kesimiy tadqiqot va bitta ochiq yorliqli randomizatsiyalangan tadqiqotni birlashtirgan tizimli sharh va meta-tahlildir.

Tadqiqot SSRN’da chop etilgan preprintdir. Matnda aniq “This preprint research paper has not been peer reviewed” iborasi mavjud. Demak, tadqiqot taqrizdan oʻtmagan.

Sharhning birlamchi natijasi 28 kunlik barcha sabablarga bogʻliq oʻlim deb belgilangan. Biroq kiritilgan tadqiqotlarda shifoxona ichidagi, 28 kunlik va boshqa vaqt oynalaridagi oʻlim natijalaridan foydalanilgan. Bu holat birlashtirilgan oʻlim natijasining klinik bir xilligini cheklaydi.

Umumiy meta-tahlil beta-blokatorlar uchun RR 0,86 natijasini bergan, biroq %95 ishonch oraligʻi 0,72-1,02 boʻlgani sababli statistik ustunlik koʻrsatmagan. Amiodaron bilan taqqoslashdagi RR 0,69 natijasi statistik jihatdan beta-blokator foydasiga boʻlsa-da, dalil asosan kuzatuv tadqiqotlariga tayangan.

Umumiy tahlilda I²=%91,9 boʻlishi tadqiqotlar oʻrtasida nihoyatda yuqori geterogenlik mavjudligini koʻrsatadi. Kiritilgan tadqiqotlar sepsis, atrial fibrillyatsiya, tez qorincha javobi, kasallik ogʻirligi va oʻlimni turlicha taʼriflagan.

Barcha tadqiqotlar jiddiy, kritik yoki yuqori ogʻish xavfiga ega. Mualliflar oʻlimga oid dalilning GRADE aniqligini “juda past” deb baholagan.

Sharhdagi jami bemorlarning katta qismi bitta 36.693 bemorli retrospektiv maʼlumotlar bazasi tadqiqotidan kelgan. Shu sababli birlashtirilgan natija mustaqil tadqiqotlar oʻrtasida muvozanatli taqsimlangan dalil emas.

Mualliflar tadqiqot biror davlat, tijorat yoki notijorat tashkilotidan maxsus moliyalashtirish olmaganini va manfaatlar toʻqnashuvi yoʻqligini bildirgan.

Ushbu maqola faqat yuklangan PDF’dagi usullar, jadvallar, forest plot, voronka grafigi, ogʻish xavfi bahosi, raqamli natijalar va mualliflar talqinlari asosida tayyorlangan. PDF’da mavjud boʻlmagan dori tavsiyasi, doza protokoli, davolash kafolati yoki beta-blokatorlar barcha sepsis bemorlarida ustun ekaniga oid daʼvo qoʻshilmagan.

Natijalar klinik amaliyotni yakka oʻzi oʻzgartirish darajasida emas. Sepsis bilan bogʻliq tez qorincha javobli atrial fibrillyatsiyada dori tanlovi bemorning qon aylanishi holati, shok darajasi, yurak faoliyati, vazopressorga ehtiyoji va hamroh kasalliklari hisobga olinib individual tarzda amalga oshirilishi kerak.