Tatizo la kisayansi lililo katikati ya utafiti huu ni jinsi ya kusanisi miundo muhimu ya heterosikli inayoitwa 2-quinolinones kwa gharama ndogo zaidi, kwa hatua chache zaidi na chini ya hali bora zaidi kwa mazingira. Kiini cha 2-quinolinone ni kijenzi cha pete chenye nitrojeni na kikundi cha carbonyl katika muundo wake wa kikemia. Utafiti unaeleza kwamba kiini hiki kinapatikana sana katika bidhaa asilia na molekuli zenye shughuli za kibayolojia, na kwamba kiko katika muundo wa misombo mingi inayohusishwa na shughuli za kupambana na saratani, bakteria na uchochezi. Mifano kama roquinimex, tasquinimod na rebamipide inaonyesha kwa nini miundo ya 2-quinolinone au quinolinone huvutia katika kemia ya dawa.

Hapa ni muhimu kufanya utofautishaji wa makini: utafiti unaeleza kwamba kiini cha 2-quinolinone kinapatikana katika molekuli muhimu kibayolojia; hata hivyo, utafiti huu wenyewe hauonyeshi athari ya kliniki ya dawa mpya. Ni utafiti wa kuendeleza mbinu ya usanisi. Uwezekano wa kutumia mbinu hii kwa molekuli fulani zinazohusiana kibayolojia umeonyeshwa kwa mifano; lakini hakuna dai la athari ya matibabu, usalama au ufanisi kwa binadamu.

Kuna mapungufu muhimu katika usanisi wa jadi wa 2-quinolinone. Ingawa mbinu kama miitikio ya aina ya Friedländer, kondensheni za aina ya Knoevenagel, miitikio ya Heck na uunganishaji wa Buchwald–Hartwig zinaweza kutumiwa, baadhi ya mbinu hizi zinahitaji nyenzo za kuanzia zilizoandaliwa mapema au zilizofanyiwa ufunctionalization maalum. Kwa mfano, haloanilines, anilines zilizo na iodini au viambato vya aniline vilivyolindwa vinaweza kutumiwa. Hali hii hurefusha usanisi, huongeza kiasi cha taka na inaweza kupunguza uchumi wa atomu.

Uchumi wa atomu ni kipimo muhimu cha kemia kijani kinachoeleza ni sehemu gani ya atomu katika nyenzo za kuanzia huingia katika bidhaa lengwa wakati wa usanisi. Ili kueleza mantiki ya utafiti, unaweza kueleweka kupitia uhusiano huu wa msingi:

\[ \text{Atom ekonomisi} = \frac{\text{Hedef ürünün mol kütlesi}}{\text{Reaksiyona giren maddelerin toplam mol kütlesi}} \times 100 \]

Ingawa fomula hii haikutolewa katika utafiti kwa umbo lake refu la kihisabati, ni uhusiano wa msingi wa kemia kijani wa kuelewa ulinganisho wa “atom economy” katika makala. Hapa, molar mass ya bidhaa lengwa inawakilisha mchango wa kimasi wa bidhaa kuu inayotakiwa kusanisiwa; jumla ya molar mass ya vitu vinavyoingia katika mwitikio inawakilisha jumla ya kinadharia ya vitendanishi vyote vilivyojumuishwa katika mchakato. Kadiri asilimia inavyoongezeka, ndivyo sehemu kubwa zaidi ya atomu zilizotumiwa huingia katika bidhaa lengwa. Hii ni muhimu hasa kwa kupunguza taka na kubuni usanisi wenye ufanisi zaidi.

Dhana ya pili muhimu iliyosisitizwa na utafiti ni uchumi wa hatua. Uchumi wa hatua unaeleza ni hatua ngapi za mwitikio zinahitajika kufikia molekuli lengwa. Hatua chache kwa kawaida zinaweza kumaanisha utengaji mdogo, utakaso mdogo, matumizi madogo ya viyeyusho na operesheni fupi. Hata hivyo, kama mbinu yenye hatua chache ina faida kweli lazima itathminiwe pamoja na vigezo vingine kama mavuno, usalama, uteuzi na uwezo wa kuongeza kiwango.

Mgeuko mkuu uliopendekezwa katika utafiti huu ni aniline rahisi kuitikia na ester isiyojaa ya α,β na kuunda kiunzi cha 2-quinolinone. Wazo la jumla linaweza kufupishwa kama ifuatavyo:

\[ \text{Anilin} + \alpha,\beta\text{-doymamış ester} \xrightarrow[\text{O}_{2},\,BQ]{\text{Pd/C},\,TsOH\cdot H_{2}O,\,Ac_{2}O,\,CPME} \text{2-kinolinon} \]

Kauli hii ya kimchoro ni uwakilishi uliorahisishwa wa mantiki ya mwitikio katika utafiti. Pd/C inawakilisha kichocheo heterojeni; BQ ni p-benzoquinone, O₂ ni oksijeni, TsOH·H₂O ni p-toluenesulfonic acid monohydrate, Ac₂O ni acetic anhydride, na CPME ni kiyeyusho cha mwitikio. Mwitikio hufikia bidhaa ya 2-quinolinone kupitia C–H functionalization na cyclization.

Jambo linalotofautisha utafiti ni matumizi ya Pd/C heterojeni badala ya vichocheo homojeni vya palladium au ruthenium. Vichocheo homojeni hupatikana vikiwa vimeyeyuka katika mazingira ya mwitikio; hali hii inaweza kutoa shughuli kubwa katika baadhi ya miitikio, lakini kurejesha kichocheo na kukitenganisha na bidhaa kunaweza kuwa vigumu. Katika kichocheo heterojeni, kichocheo kiko katika awamu imara. Kwa Pd/C, palladium iko juu ya msingi wa kaboni. Vichocheo vya aina hii vinaweza kutenganishwa na kurejeshwa kwa urahisi zaidi kwa vitendo; hata hivyo, majaribio ya urejelezaji katika utafiti huu pia yalionyesha kwamba shughuli ya kichocheo ilipungua sana baada ya kutumiwa tena.

Skimu 1 inafupisha motisha yote ya utafiti katika mtiririko mmoja wa kuona. Katika sehemu ya kwanza, molekuli muhimu kibayolojia zenye kiini cha 2-quinolinone kama roquinimex, tasquinimod na rebamipide zinaonyeshwa. Katika sehemu zinazofuata, mikakati ya awali ya C–H functionalization inayochochewa na Ru na Pd inalinganishwa na mbinu ya utafiti huu. Mbinu ya utafiti imewasilishwa kwa sifa kama matumizi katika aniline nyingi, mazingira ya mwitikio ya CPME yanayotokana na taka au yanayochukuliwa kuwa endelevu zaidi, kichocheo rahisi heterojeni cha Pd/C, mfumo wa uoksidishaji usio na stoichiometric metal-salt oxidant, na uwezekano wa kutumiwa katika usanisi wa API.

Mwitikio wa mfano uliundwa kati ya aniline na ethyl acrylate. Mwanzoni, ubadilishaji mkubwa kuwa bidhaa lengwa 3a ulipatikana kwa Pd/C katika kiyeyusho cha toluene. Hata hivyo, kwa sababu ya matatizo ya usalama na mazingira ya toluene kama kuwaka na sumu, viyeyusho mbadala vilitafutwa. Viyeyusho kama ethanol, GVL, 1,4-dioxane, 2-MeTHF na CPME vilijaribiwa. Ingawa CPME mwanzoni ilitoa ubadilishaji mdogo katika mkusanyiko wa chini, ubadilishaji kuwa bidhaa lengwa uliongezeka sana wakati mkusanyiko wa mwitikio ulipoongezwa.

Jedwali 1 linaonyesha data kuu za mchakato wa uboreshaji. Katika toluene kwa Pd/C na hali ya 0,15 M, ubadilishaji wa 3a wa %98 ulipatikana. Katika CPME kwa hali ya 0,15 M, ubadilishaji ulikuwa %34, lakini ulipoongezwa hadi 1,0 M ubadilishaji wa 3a ulifikia %96. Matokeo haya yanaonyesha kwamba mazingira ya mwitikio ni muhimu si tu kwa “uteuzi wa kiyeyusho”, bali pia kwa vigezo vya vitendo kama mkusanyiko na uhamishaji wa misa. Katika jedwali hilo hilo, kichocheo homojeni cha Pd(OAc)₂ kilipojaribiwa katika CPME kilitoa kwa 3a ubadilishaji wa %37. Ulinganisho huu unaunga mkono kwamba chini ya hali za utafiti, Pd/C ilifanya vizuri zaidi.

Hali zilizoboreshwa zinaweza kufupishwa kama ifuatavyo:

• Aniline: 0,3 mmol
• Ethyl acrylate: 1,5 mmol, yaani sawa na 5,0
• Pd/C: yenye upakiaji wa 10 wt%, 10 mol%
• TsOH·H₂O: sawa na 1,5
• Acetic anhydride: sawa na 2,0
• p-Benzoquinone, BQ: sawa na 3,0
• Kiyeyusho: CPME, 1 M
• Joto: 100 °C
• Oksijeni iliyotolewa kwa puto: O₂
• Muda: saa 24

Jedwali 2 linaonyesha jinsi mwitikio unavyobadilika wakati hali zinapotoka katika viwango vya kawaida. Kiasi cha BQ kilipopunguzwa hadi sawa na 2,0, ubadilishaji kuwa bidhaa lengwa ulipungua hadi %39. Kupunguza kiasi cha TsOH·H₂O au Ac₂O pia kulipunguza ubadilishaji. Chini ya hali isiyo na oksijeni, bidhaa lengwa iliendelea kuundwa, lakini ubadilishaji ulikuwa chini kuliko katika hali ya kawaida. Kupunguza muda wa mwitikio hadi saa 20 au joto hadi 80 °C pia kulipunguza ufanisi. Uchunguzi huu unaonyesha kuwa mwitikio ni nyeti kwa vigezo kama mfumo wa uoksidishaji, asidi, sehemu ya asetilesheni, joto na muda.

Kwa upande wa wigo wa substrates, utafiti ulichunguza kama viambato tofauti vya aniline vinaweza kushiriki katika mwitikio. Skimu 2 inalinganisha utendaji wa anilines zenye vikundi vinavyotoa elektroni na vinavyovuta elektroni. Anilines zenye vikundi vinavyotoa elektroni kwa kawaida zilitoa mavuno bora zaidi. Hali hii ilitafsiriwa kuwa mwitikio unaendelea kwa urahisi zaidi kutokana na kuongezeka kwa nucleophilicity ya aniline. Anilines zenye vikundi kama tert-butyl, n-butyl na isopropyl katika nafasi ya para zilibadilishwa kuwa bidhaa kwa mavuno mazuri. Anilines zenye methyl au methoxy katika nafasi ya meta pia zilitoa bidhaa; lakini mavuno yalikuwa chini kuliko mifano ya para-substituted. Utafiti ulieleza kwamba hali hii inaweza kuhusishwa na athari za regioselectivity na steric hindrance za meta-substitution katika C–H activation.

Kwa anilines zenye vikundi vinavyovuta elektroni, utekelezaji ulikuwa mdogo zaidi. Para-trifluoromethyl aniline iliweza kutoa bidhaa chini ya hali za kawaida; lakini anilines zenye para-halogen zilihitaji hali zinazotegemea toluene. Matokeo haya ni muhimu kwa sababu yanaonyesha kwamba ingawa mbinu ina wigo mpana, hali ileile ya kiyeyusho kijani haitoi mafanikio sawa kwa kila aina ya aniline.

Skimu 3 inaonyesha wigo wa esters za carboxylate zisizojaa za α,β. Esters tofauti kama ethyl methacrylate na ethyl crotonate zilivumiliwa katika mwitikio na bidhaa husika zikapatikana kwa mavuno ya wastani. 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one pia ilisisitizwa katika utafiti kama kiunzi muhimu cha fluorescence katika muundo wa fluorescent probe na ilipatikana kwa mavuno yaliyotengwa ya %41. Ethyl cinnamate ilipotumiwa, bidhaa ya 4-phenyl-substituted 2-quinolinone iliundwa. Hata hivyo, kwa baadhi ya para-substituted ethyl cinnamates, toluene ilihitajika kwa sababu ya umumunyifu mdogo katika CPME. Hili ni mojawapo ya mipaka ya vitendo ya mbinu.

Upande wa matumizi ya utafiti umefanywa kuwa halisi zaidi kwa usanisi wa 6-chloro-4-phenylquinolin-2(1H)-one, ulioripotiwa katika fasihi kama HBV inhibitor. Mbinu za jadi zinaweza kuhitaji usanisi wa hatua nyingi, nyenzo za kuanzia zilizofanyiwa functionalization mapema, iodination, mikakati ya vikundi vya kinga, besi kali au michakato zaidi ili kufikia lengo hili. Kulingana na ulinganisho katika utafiti, mbinu hii mpya inaweza kufikia kiwanja lengwa kwa hatua moja kutoka 4-chloroaniline na ethyl cinnamate zinazopatikana kibiashara. Figure 1 inalinganisha mbinu za jadi na mbinu ya utafiti huu kwa idadi ya hatua, uchumi wa atomu na mavuno. Kwa mbinu ya utafiti, usanisi wa HBV inhibitor ulitajwa kuwa na hatua 1, uchumi wa atomu wa %70 na mavuno ya %58. Katika mifano ya jadi, michakato ya hatua 2–5 pamoja na uchumi wa atomu na mavuno tofauti imewasilishwa.

Hapa tena tahadhari ya kliniki inahitajika. HBV inhibitor inayotajwa katika maandishi imehusishwa na darasa la misombo ambalo hapo awali lilionyesha shughuli ya wastani katika kukandamiza uzalishaji wa HBV surface antigen. Utafiti huu, hata hivyo, unaonyesha mbinu ya usanisi ya kufikia kiwanja hicho; hautoi ushahidi wa ufanisi wa kliniki katika matibabu ya HBV.

Skimu 4 inaonyesha ufikiaji wa hatua mbili kutoka 2-quinolinones hadi molekuli mbili zinazohusiana kibayolojia. 1-acetylquinolin-2(1H)-one imetolewa kama mfano wa kiwanja kinachojulikana katika fasihi kama selective anti-Acanthamoeba agent, na imeripotiwa kwamba inaweza kupatikana kutoka kiunzi cha 3a kwa mavuno ya jumla ya %52,5. Flucarbril ilipatikana kutoka 6-(trifluoromethyl)quinolin-2(1H)-one kwa N-methylation kwa mavuno ya hadi %99, huku mavuno ya jumla yakitolewa kuwa %44,5. Mifano hii inaonyesha kwamba mbinu haikubaki katika kiwango cha mwitikio wa mfano pekee, bali inaweza kutoa intermediates za 2-quinolinone zinazoweza kutumiwa kwa functionalization ya juu zaidi.

Kwa upande wa mekanizimu ya mwitikio, utafiti unapendekeza njia inayolingana na uchunguzi wa kinetiki na taarifa za fasihi. Katika hatua ya kwanza, aniline huitikia haraka na acetic anhydride na kuunda N-acetylaniline, yaani intermediate 5a. Katika utafiti wa kinetiki, imeelezwa kwamba 5a huundwa karibu kikamilifu ndani ya takribani dakika 5. Kisha kutoka 5a, ethyl (E)-3-(2-acetamidophenyl)acrylate, yaani intermediate 4a, huundwa na kufikia kilele baada ya takribani dakika 30 kwa ubadilishaji wa %95. Kadiri muda unavyoendelea, 4a hupungua na bidhaa lengwa ya 2-quinolinone huongezeka. Mwishoni mwa saa 24, 5a ilikuwa imetumika kabisa, 4a ilikuwa imepungua hadi kiwango cha chini na 3a ilikuwa imefikia ubadilishaji wa juu wa %96.

Mekanizimu iliyopendekezwa inaweza kuelezwa kwa hatua zifuatazo:

1. Aniline huasetilishwa haraka na acetic anhydride na kuunda N-acetylaniline 5a.
2. Kikundi cha acetyl katika 5a huratibu na Pd(II) na kurahisisha ortho C–H activation.
3. Spishi ya kati ya palladacyclic inayoundwa huingiliana na ethyl acrylate.
4. Baada ya migratory insertion, β-hydride elimination hutokea na intermediate 4a huundwa.
5. Pd(0) huoksidishwa tena kuwa Pd(II) na p-benzoquinone.
6. Hydroquinone iliyopunguzwa inaweza kuoksidishwa tena kuwa benzoquinone mbele ya oksijeni.
7. Mbele ya TsOH, carbonyl ya ester huprotoniwa na shambulio la nukleofili ndani ya molekuli huanzisha cyclization.
8. Katika hatua ya mwisho, hydrolysis na tautomerization huzalisha bidhaa ya 2-quinolinone.

Katika mzunguko huu mfumo wa BQ/O₂ ni muhimu hasa. Kwa mchoro, mzunguko wa uoksidishaji unaweza kufikiriwa kama ifuatavyo:

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ} Pd^{II} \]

\[ HQ \xrightarrow{O_{2}} BQ \]

Hapa Pd⁰ inawakilisha spishi ya palladium iliyopunguzwa; Pd^II ni spishi ya palladium inayorejea katika hali ya uoksidishaji inayofanya kazi katika mzunguko wa kichocheo; BQ ni p-benzoquinone; na HQ ni hydroquinone. Uhusiano huu unaeleza matumizi ya mchanganyiko wa oxidant ya kikaboni na oksijeni badala ya metal-salt oxidants katika mwitikio. Hata hivyo, hii haimaanishi kwamba mfumo hauna taka kabisa; vitendanishi kama BQ, acetic anhydride, TsOH na ester ya ziada bado vinatumika.

Urejelezaji wa kichocheo unaonyesha mojawapo ya mapungufu muhimu ya utafiti. Kwa kuwa Pd/C ni heterojeni, kwa nadharia inaweza kutenganishwa na kutumiwa tena kwa urahisi. Hata hivyo, katika utafiti iliripotiwa kwamba baada ya mizunguko miwili ya kichocheo uteuzi kuelekea 2-quinolinone ulipungua kutoka %96 hadi %44. Kuvuja kwa palladium kulipimwa kuwa %0,38 tu baada ya mzunguko wa kwanza na %0,78 baada ya mzunguko wa pili. Thamani hizi za chini za kuvuja zinaashiria kwamba sababu kuu ya kupotea kwa shughuli haikuwa kupotea kwa palladium katika suluhisho. Watafiti walipendekeza kwamba spishi zenye sulfuri zinazotokana na TsOH zinaweza kujifunga kwa nguvu kwenye maeneo hai ya uso wa palladium na kutia sumu kichocheo. Katika uchambuzi wa elementi wa CHNS, kupatikana kwa %1,046 sulfuri kwenye Pd/C iliyorejeshwa baada ya mizunguko miwili kuliunga mkono tafsiri hii.

Sehemu ya mwisho muhimu ya utafiti ni usanisi wa telescopic kutoka phenol hadi 2-quinolinone. Kiwandani, aniline kwa kawaida huzalishwa kwa catalytic hydrogenation ya nitrobenzene; mchakato huu unaweza kuhitaji hidrojeni ya shinikizo kubwa na unahitaji uangalifu wa usalama. Phenol, kwa upande mwingine, inaonekana kama motif muhimu ya kimuundo katika biomasi ya lignin na inaweza kutathminiwa kama aromatic building block inayoweza kurejeshwa. Katika utafiti, iliripotiwa kwamba aniline iliundwa katika mazingira ya mwitikio kutoka phenol kwa kutumia hydrazine monohydrate, kisha vitendanishi vinavyohitajika kwa usanisi wa 2-quinolinone vikaongezwa kwenye mchanganyiko huo ghafi na bidhaa 3a ikapatikana kwa mavuno ya %41. Huu ni mchakato wa telescopic wa hatua mbili unaotumia intermediate bila kuitenga.

Thamani ya mbinu hii ya telescopic ni kuhamisha aniline ya kati kwenda kwenye mwitikio unaofuata bila kuitenga. Michakato ya aina hii inaweza kupunguza hatua za utakaso chini ya hali zinazofaa. Hata hivyo, katika mfano huu toluene ilitumika kama kiyeyusho na mavuno yalikuwa %41. Kwa hiyo, ingawa utafiti unaonyesha kwamba uongofu kutoka phenol hadi 2-quinolinone unawezekana, hauonyeshi kwamba mchakato huo tayari uko tayari viwandani au ni bora kwa uhakika. Uboreshaji zaidi, kuongeza kiwango, uchambuzi wa mzunguko wa maisha na tathmini ya usalama wa mchakato vinahitajika.

Kwa mtazamo wa historia, umuhimu wa utafiti ni jaribio la kusogeza mbinu ya C–H functionalization katika usanisi wa 2-quinolinone kuelekea catalysis heterojeni inayofaa zaidi kwa vitendo. Umuhimu wake leo ni kuwasilisha metodolojia inayopunguza matumizi ya metal-salt oxidants, inayotegemea kichocheo kinachotumika sana kama Pd/C na inayolenga uteuzi bora wa kiyeyusho. Kwa siku zijazo, utafiti huu unaweza kuweka msingi wa metodolojia mpya zinazojengwa juu ya vichocheo vinavyoweza kurejeshwa, aromatic starting materials zinazotokana na biomasi, viyeyusho salama zaidi na njia fupi za usanisi.

Athari kwa maisha ya kila siku si moja kwa moja katika maana ya “dawa mpya imepatikana”. Athari sahihi zaidi ni uwezekano wa kusanisi miundo ya heterosikli inayohitajika kwa utafiti wa dawa na uzalishaji wa kemikali maalum kwa mbinu fupi, zenye uteuzi mkubwa na endelevu zaidi. Kwa muda mrefu, mbinu kama hizi zinaweza kuleta manufaa kama matumizi madogo ya viyeyusho hatari katika michakato ya maabara, taka chache za chumvi za metali, mtiririko rahisi wa mchakato na ufanisi bora wa rasilimali. Hata hivyo, utafiti huu uko katika kiwango cha preprint na tathmini ya wenzao haijakamilika.

Mbinu na Matokeo ya Utafiti

Mbinu ya utafiti ina vitalu kadhaa vikuu: uboreshaji wa mwitikio wa mfano, uchunguzi wa wigo wa substrates, matumizi kwa molekuli lengwa zinazohusiana kibayolojia, tathmini ya mekanizimu, uchunguzi wa urejelezaji wa kichocheo na jaribio la usanisi wa telescopic kutoka phenol.

Hali za kawaida za mwitikio zilizoboreshwa zilitolewa katika utafiti kama ifuatavyo:

Matokeo makuu ya uboreshaji wa kiyeyusho na kichocheo katika Jedwali 1 ni kama ifuatavyo:

Mkengeuko kutoka hali ya kawaida katika Jedwali 2 unaonyesha unyeti wa mwitikio:

Wigo wa substrates ni mojawapo ya sehemu kuu zinazoonyesha thamani ya vitendo ya utafiti. Skimu 2 inatoa mifano yenye substituents tofauti kwenye pete ya aniline. Baadhi ya mavuno muhimu yaliyotengwa ni kama ifuatavyo:

Jedwali hili linaonyesha kwamba mbinu hufanya vizuri zaidi hasa kwa anilines zenye vikundi vinavyotoa elektroni, na huwa na mipaka zaidi kwa vikundi vinavyovuta elektroni. Matokeo haya ni muhimu kwa sababu yanaonyesha kwa pamoja eneo ambalo utafiti una nguvu na mipaka yake.

Wigo wa α,β-unsaturated ester ulitathminiwa katika Skimu 3:

Ulinganisho wa usanisi wa HBV inhibitor ni sehemu muhimu inayosisitiza nguvu ya matumizi ya utafiti. Katika Figure 1, mbinu za jadi zinalinganishwa na utafiti huu. Mbinu ya utafiti, kutoka 4-chloroaniline ya kibiashara na ethyl cinnamate, hutoa kwa hatua moja 6-chloro-4-phenylquinolin-2(1H)-one. Katika ulinganisho, kwa utafiti huu uchumi wa atomu umetolewa kuwa %70, mavuno %58 na idadi ya hatua 1. Katika mifano mingine, mbinu za hatua 2, 3 au 5 pamoja na thamani tofauti za uchumi wa atomu/mavuno zinaonyeshwa. Hii inaonyesha kwamba mbinu inatoa mfano wenye nguvu kwa upande wa uchumi wa hatua.

Mifano ya API na molekuli zinazohusiana kibayolojia imetolewa katika Skimu 4:

Pendekezo la mekanizimu limetolewa katika Skimu 5. Mzunguko mkuu wa mwitikio unaweza kueleweka kama ifuatavyo:

\[ \text{Anilin} \xrightarrow{Ac_{2}O} \text{N-asetilanilin} \]

Kauli hii inaonyesha kwamba aniline huasetilishwa haraka na acetic anhydride na kubadilishwa kuwa N-acetylaniline. Kikundi cha N-acetyl hufanya kazi kama kikundi elekezi cha muda katika C–H activation.

\[ Pd^{II} + \text{N-asetilanilin} \rightarrow \text{orto C-H aktivasyon ara türü} \]

Katika hatua hii, Pd(II) hurahisisha uanzishaji wa kifungo cha ortho C–H katika pete ya aromatiki kwa msaada wa kikundi cha acetyl.

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ/O_{2}} Pd^{II} \]

Kauli hii inaeleza kurejeshwa kwa palladium iliyopunguzwa katika mzunguko wa kichocheo kuwa umbo hai la Pd(II). BQ hufanya moja kwa moja kama oxidant; oksijeni inaweza kusaidia kubadilisha hydroquinone kuwa BQ tena.

Uchunguzi wa kinetiki unaunga mkono mekanizimu:

• N-acetylaniline 5a huundwa karibu kikamilifu ndani ya takribani dakika 5.
• Intermediate 4a hufikia kiwango cha juu baada ya takribani dakika 30 kwa ubadilishaji wa %95.
• Kadiri muda unavyoendelea, 4a hupungua huku bidhaa 3a ikiongezeka.
• Mwishoni mwa saa 24, 5a ilikuwa imetumika kabisa, 4a ilipungua hadi kiwango cha %4 na 3a ilifikia ubadilishaji wa %96.

Urejelezaji na deactivation ya kichocheo ni mojawapo ya mapungufu muhimu zaidi ya utafiti:

Usanisi wa telescopic wa hatua mbili kutoka phenol umeonyeshwa katika Skimu 6. Phenol kwanza hubadilishwa kuwa intermediate ya aniline chini ya hali za hydrazine monohydrate, Pd/C, sodium formate, 4 Å molecular sieves na toluene. Kisha ethyl acrylate, Pd/C, TsOH·H₂O, Ac₂O, BQ na hali za O₂ hutumika kwenye mchanganyiko ghafi na bidhaa 3a hupatikana. Katika mchakato huu, kwa 3a mavuno ya %41 yaliripotiwa.

Matokeo makuu ya utafiti yanaweza kufupishwa kama ifuatavyo:

• Mbinu ya kwanza inayochochewa na Pd/C heterojeni kwa usanisi wa 2-quinolinone kutoka anilines rahisi zisizolindwa imeripotiwa.
• Mfumo wa uoksidishaji wa BQ/O₂ umetumiwa na stoichiometric metal-salt oxidants zimeepukwa.
• CPME ilitoa kwa bidhaa lengwa 3a ubadilishaji wa %96 chini ya hali zilizoboreshwa za mfano.
• 2-quinolinones mbalimbali zilizofanyiwa functionalization zimesanisiwa; utafiti unasema kwamba jumla ya 20 tofauti za 2-quinolinone zilizalishwa.
• Anilines zenye substituents zinazotoa elektroni kwa kawaida zilitoa mavuno bora.
• Kwa baadhi ya anilines zenye vikundi vinavyovuta elektroni na halojeni, toluene ilihitajika badala ya CPME; hii inaonyesha kwamba faida ya kiyeyusho endelevu ya mbinu haikuhifadhiwa kwa kiwango sawa kwa kila substrate.
• Ufikiaji wa hatua moja wa kiambato cha 2-quinolinone kinachojulikana katika fasihi kama HBV inhibitor umeonyeshwa na kulinganishwa na mbinu za jadi kwa uchumi wa atomu na hatua.
• Mifano ya usanisi wa hatua mbili kuelekea molekuli kama Flucarbril na selective anti-Acanthamoeba agent imetolewa.
• Deactivation dhahiri ilionekana katika urejelezaji wa kichocheo na hali hii ilihusishwa na sulfur poisoning inayotokana na TsOH.
• Kwa kuanza kutoka phenol, bidhaa 3a ilipatikana kwa mavuno ya %41 katika mchakato wa telescopic wa hatua mbili ambapo aniline iliundwa katika mazingira ya mwitikio.

Maelezo ya Chanzo na Mbinu

Maudhui haya yameandaliwa kwa msingi wa utafiti wenye kichwa “Heterogeneous Pd/C-Catalyzed Oxidative Annulation of Anilines toward 2-Quinolinones” ulioandaliwa na Fan Huang, Giulia Brufani, Alireza Nazari Khodadadi, Dario Marchionni, Ejdi Cela, Daniela Lanari na Luigi Vaccaro.

Aina ya chanzo ni makala ya utafiti ya preprint. Maandishi yana kauli wazi “This preprint research paper has not been peer reviewed”. Kwa hiyo utafiti haujapitia tathmini ya wenzao. Taarifa inayothibitisha DOI, kukubaliwa kwa mwisho na jarida au kukamilika kwa mchakato wa tathmini ya wenzao haiwezi kuthibitishwa kutokana na maandishi.

Maelezo katika makala yameandaliwa kwa msingi wa uboreshaji wa mwitikio, majedwali, skimu, pendekezo la mekanizimu, wigo wa substrates, mifano ya matumizi na matokeo yaliyotolewa katika utafiti. Hakuna madai yasiyokuwapo katika PDF kuhusu ufanisi wa kliniki, mafanikio ya matibabu, uwezo wa kuongeza kiwango kibiashara, ubora wa uhakika viwandani, dhamana ya usalama au mafanikio ya uendelezaji wa dawa yaliyoongezwa.

Utafiti huu si jaribio la kliniki. Hauhusishi kundi la wagonjwa binadamu, jaribio la kliniki, itifaki ya matibabu au tathmini ya usalama. Mifano ya ufikiaji wa molekuli zinazohusiana kibayolojia imetolewa ili kuonyesha uwezekano wa kutumia metodolojia ya usanisi. Mifano ya HBV inhibitor, anti-Acanthamoeba agent na flucarbril imejadiliwa katika muktadha wa mbinu ya usanisi ya utafiti; athari za kliniki za molekuli hizi hazikujaribiwa katika utafiti huu.

Utafiti ni wa usanisi wa kikaboni wa majaribio na uendelezaji wa mbinu. Unapaswa kutathminiwa kupitia mada kama catalysis heterojeni ya Pd/C, mfumo wa uoksidishaji wa BQ/O₂, kiyeyusho cha CPME, C–H functionalization, usanisi wa 2-quinolinone, wigo wa substrates, pendekezo la mekanizimu, urejelezaji wa kichocheo na usanisi wa telescopic kutoka phenol. Kutokana na hadhi ya preprint, inapaswa kuzingatiwa kwamba matokeo yanaweza kubadilika baada ya tathmini ya wenzao au kuhitaji uthibitisho wa ziada.