Bu tədqiqatın mərkəzində duran elmi problem 2-kinolinon adlanan mühüm heterosiklik skeletlərin daha iqtisadi, daha az mərhələli və ekoloji baxımdan daha əlverişli şəraitdə necə sintez oluna bilməsidir. 2-kinolinon nüvəsi kimyəvi quruluşunda azot və karbonil qrupu olan halqavari quruluş vahididir. Tədqiqatda bu nüvənin təbii məhsullarda və bioloji aktiv molekullarda geniş yayıldığı, xərçəngə qarşı, antibakterial və iltihabəleyhinə aktivliklərlə əlaqələndirilən çoxsaylı birləşmələrin quruluşunda yer aldığı bildirilir. Roquinimex, tasquinimod və rebamipide kimi nümunələr 2-kinolinon və ya kinolinon əsaslı skeletlərin dərman kimyası baxımından niyə maraq doğurduğunu göstərir.

Burada diqqətli bir fərqləndirmə aparmaq lazımdır: Tədqiqatda 2-kinolinon nüvəsinin bioloji baxımdan mühüm molekullarda yer aldığı izah edilir; lakin bu tədqiqatın özü yeni bir dərmanın klinik təsirini göstərmir. Araşdırma sintez metodunun hazırlanmasına yönəlmiş bir işdir. Bu metodun bioloji baxımdan əlaqəli müəyyən molekullara tətbiq oluna bilməsi nümunələrlə göstərilmişdir; lakin insanlarda müalicə təsiri, təhlükəsizlik və ya effektivlik iddiası irəli sürülməmişdir.

Ənənəvi 2-kinolinon sintezlərində mühüm məhdudiyyətlər mövcuddur. Friedländer tipli reaksiyalar, Knoevenagel tipli kondensasiyalar, Heck reaksiyaları və Buchwald–Hartwig qoşulmaları kimi yanaşmalardan istifadə oluna bilsə də, bu metodların bir qismi əvvəlcədən hazırlanmış və ya xüsusi funksionallaşdırılmış başlanğıc maddələr tələb edir. Məsələn, haloanilinlər, yodlaşdırılmış anilinlər və ya qoruyucu qruplu anilin törəmələri istifadə edilə bilər. Bu isə sintezi uzadır, tullantı miqdarını artırır və atom iqtisadiyyatını azalda bilər.

Atom iqtisadiyyatı sintez zamanı başlanğıc maddələrdəki atomların nə qədər hissəsinin hədəf məhsula keçdiyini göstərən mühüm yaşıl kimya göstəricisidir. Tədqiqatın məntiqini izah etmək üçün bu əsas əlaqə ilə başa düşülə bilər:

\[ \text{Atom ekonomisi} = \frac{\text{Hedef ürünün mol kütlesi}}{\text{Reaksiyona giren maddelerin toplam mol kütlesi}} \times 100 \]

Bu düstur tədqiqatda uzun riyazi formada verilməsə də, məqalədəki “atom economy” müqayisələrini anlamaq üçün əsas yaşıl kimya əlaqəsidir. Burada hədəf məhsulun mol kütləsi sintez edilməsi nəzərdə tutulan əsas məhsulun kütlə payını; reaksiyaya daxil olan maddələrin ümumi mol kütləsi isə prosesə daxil edilən bütün reagentlərin nəzəri cəmini ifadə edir. Faiz dəyəri yüksəldikcə istifadə olunan atomların daha böyük hissəsi hədəf məhsula daxil olur. Bu, xüsusilə tullantıların azaldılması və daha səmərəli sintez dizaynı baxımından vacibdir.

Tədqiqatın vurğuladığı ikinci mühüm anlayış mərhələ iqtisadiyyatıdır. Mərhələ iqtisadiyyatı hədəf molekula neçə reaksiya mərhələsində çatıldığını ifadə edir. Daha az mərhələ, adətən, daha az izolyasiya, daha az təmizləmə, daha az həlledici istifadəsi və daha qısa əməliyyat demək ola bilər. Lakin daha az mərhələli metodun həqiqətən üstün olub-olmaması məhsuldarlıq, təhlükəsizlik, seçicilik və miqyaslandırıla bilmə kimi digər parametrlərlə birlikdə qiymətləndirilməlidir.

Bu tədqiqatda təklif olunan əsas çevrilmə sadə anilinin α,β-doymamış esterlə reaksiyaya girərək 2-kinolinon skeletini əmələ gətirməsidir. Ümumi fikir belə xülasə edilə bilər:

\[ \text{Anilin} + \alpha,\beta\text{-doymamış ester} \xrightarrow[\text{O}_{2},\,BQ]{\text{Pd/C},\,TsOH\cdot H_{2}O,\,Ac_{2}O,\,CPME} \text{2-kinolinon} \]

Bu sxematik ifadə tədqiqatdakı reaksiya məntiqini izah etmək üçün sadələşdirilmiş göstərişdir. Pd/C heterogen katalizatoru təmsil edir; BQ p-benzoxinonu, O₂ oksigeni, TsOH·H₂O p-toluensulfon turşusu monohidratını, Ac₂O sirkə anhidridini, CPME isə reaksiya həlledicisini ifadə edir. Reaksiya C–H funksionallaşdırılması və halqalaşma vasitəsilə 2-kinolinon məhsuluna çatır.

Tədqiqatın fərqləndirici cəhəti homogen palladium və ya rutenium katalizatorları əvəzinə heterogen Pd/C istifadə etməsidir. Homogen katalizatorlar reaksiya mühitində həll olmuş halda olur; bu vəziyyət bəzi reaksiyalarda yüksək aktivlik təmin etsə də, katalizatorun geri alınması və məhsullardan ayrılması çətin ola bilər. Heterogen katalizdə isə katalizator bərk fazadadır. Pd/C nümunəsində palladium karbon daşıyıcısı üzərində yerləşir. Bu tip katalizatorlar praktikada daha asan ayrıla və geri alına bilər; lakin bu tədqiqatda təkrar istifadə sınaqları katalizator aktivliyinin sonrakı istifadələrdə ciddi şəkildə azaldığını da göstərmişdir.

Sxem 1 tədqiqatın bütün motivasiyasını vahid vizual axında xülasə edir. İlk bölmədə roquinimex, tasquinimod və rebamipide kimi 2-kinolinon nüvəsi daşıyan bioloji baxımdan mühüm molekullar göstərilir. Sonrakı bölmələrdə əvvəlki Ru-katalizli və Pd-katalizli C–H funksionallaşdırma strategiyaları ilə bu tədqiqatın yanaşması müqayisə olunur. Tədqiqatın yanaşması geniş anilin tətbiq sahəsi, tullantı mənşəli və ya daha dayanıqlı hesab edilən CPME reaksiya mühiti, sadə heterogen Pd/C katalizatoru, stoxiometrik metal duzu oksidləşdiricisi olmayan oksidləşmə sistemi və API sintezlərinə tətbiq oluna bilmə kimi xüsusiyyətlərlə təqdim edilmişdir.

Model reaksiyası anilin və etil akrilat arasında qurulmuşdur. Başlanğıcda toluen həlledicisində Pd/C ilə hədəf məhsul 3a-ya yüksək çevrilmə əldə edilmişdir. Lakin toluenin alışqanlıq və toksiklik kimi təhlükəsizlik və ətraf mühit problemləri səbəbindən alternativ həlledici axtarışı aparılmışdır. Etanol, GVL, 1,4-dioksan, 2-MeTHF və CPME kimi həlledicilər sınaqdan keçirilmişdir. CPME əvvəlcə aşağı konsentrasiyada məhdud çevrilmə versə də, reaksiya konsentrasiyası artırıldıqda hədəf məhsula çevrilmə nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəlmişdir.

Cədvəl 1 optimallaşdırma prosesinin əsas məlumatlarını göstərir. Toluendə Pd/C ilə 0,15 M şəraitində 3a-ya %98 çevrilmə əldə edilmişdir. CPME-də 0,15 M şəraitində çevrilmə %34 olduğu halda, CPME konsentrasiyası 1,0 M-ə qaldırıldıqda 3a çevrilməsi %96-ya çatmışdır. Bu nəticə reaksiya mühitinin yalnız “həlledici seçimi” baxımından deyil, həm də konsentrasiya və kütlə ötürülməsi kimi praktik parametrlər baxımından kritik olduğunu göstərir. Eyni cədvəldə homogen Pd(OAc)₂ katalizatoru CPME-də sınaqdan keçirildikdə 3a üçün %37 çevrilmə vermişdir. Bu müqayisə tədqiqat şəraitində Pd/C-nin daha yaxşı performans göstərdiyini dəstəkləyir.

Optimallaşdırılmış şərait belə xülasə edilə bilər:

• Anilin: 0,3 mmol
• Etil akrilat: 1,5 mmol, yəni 5,0 ekvivalent
• Pd/C: 10 wt% yükləməli, 10 mol%
• TsOH·H₂O: 1,5 ekvivalent
• Sirkə anhidridi: 2,0 ekvivalent
• p-Benzoxinon, BQ: 3,0 ekvivalent
• Həlledici: CPME, 1 M
• Temperatur: 100 °C
• Oksigen: balonla verilən O₂
• Müddət: 24 saat

Cədvəl 2 standart şəraitdən kənara çıxıldıqda reaksiyanın necə dəyişdiyini göstərir. BQ miqdarı 2,0 ekvivalentə endirildikdə hədəf məhsula çevrilmə %39-a düşmüşdür. TsOH·H₂O miqdarının və ya Ac₂O miqdarının azaldılması da çevrilməni aşağı salmışdır. Oksigensiz şəraitdə hədəf məhsulun əmələ gəlməsi davam etsə də, çevrilmə standart şəraitlə müqayisədə daha aşağı qalmışdır. Reaksiya müddətinin 20 saata endirilməsi və ya temperaturun 80 °C-yə salınması da səmərəliliyi azaltmışdır. Bu müşahidələr reaksiyanın oksidləşmə sistemi, turşu, asetilləşdirmə komponenti, temperatur və müddət kimi parametrlərə həssas olduğunu göstərir.

Substrat əhatəsi baxımından tədqiqat müxtəlif anilin törəmələrinin reaksiyaya daxil olub-olmadığını araşdırmışdır. Sxem 2-də elektronverici və elektronçəkici qruplar daşıyan anilinlərin performansı müqayisə olunur. Elektronverici qruplar daşıyan anilinlər ümumiyyətlə daha yaxşı məhsuldarlıq vermişdir. Bu hal anilinin nukleofilliyinin artması ilə reaksiyanın daha asan getməsi kimi şərh edilmişdir. Para mövqeyində tert-bütil, n-bütil və izopropil kimi qruplar daşıyan anilinlər yaxşı məhsuldarlıqla məhsullara çevrilmişdir. Meta mövqeyində metil və ya metoksi qrupu daşıyan anilinlər də məhsul vermişdir; lakin məhsuldarlıqlar para-substitusiya olunmuş nümunələrə nisbətən daha aşağı olmuşdur. Tədqiqatda bu vəziyyətin meta-substitusiyanın C–H aktivləşməsində regioseçicilik və sterik maneə təsirləri ilə əlaqəli ola biləcəyi izah edilmişdir.

Elektronçəkici qruplar daşıyan anilinlərdə tətbiq sahəsi daha məhdud olmuşdur. Para-trifluorometil anilin standart şəraitdə məhsul verə bilmişdir; lakin para-halogenli anilinlər üçün toluen əsaslı şərait tələb olunmuşdur. Bu tapıntı vacibdir; çünki tədqiqatın metodu geniş əhatə təqdim etsə də, hər anilin növü üçün eyni yaşıl həlledici şəraitinin eyni uğuru təmin etmədiyini göstərir.

Sxem 3 α,β-doymamış karboksilat esterlərinin əhatəsini göstərir. Etil metakrilat və etil krotonat kimi müxtəlif esterlər reaksiyada tolere edilmiş və müvafiq məhsullar orta məhsuldarlıqla əldə olunmuşdur. 7-metoksi-4-metilkinolin-2(1H)-on flüoresan prob dizaynında mühüm flüoresan skelet kimi tədqiqatda ayrıca vurğulanmış və %41 izolyasiya olunmuş məhsuldarlıqla əldə edilmişdir. Etil sinnamat istifadə edildikdə 4-fenil-substitusiya olunmuş 2-kinolinon məhsulu əmələ gəlmişdir. Lakin bəzi para-substitusiya olunmuş etil sinnamatlarda CPME-də həllolma məhdud olduğu üçün toluen istifadəsi tələb olunmuşdur. Bu, metodun praktik məhdudiyyətlərindən biridir.

Tədqiqatın tətbiqi tərəfi ədəbiyyatda HBV inhibitoru kimi bildirilən 6-xloro-4-fenilkinolin-2(1H)-on sintezi ilə daha konkret göstərilmişdir. Ənənəvi metodlar bu hədəfə çatmaq üçün çoxmərhələli sintezlər, əvvəlcədən funksionallaşdırılmış başlanğıc maddələr, yodlaşdırma, qoruyucu qrup strategiyaları, güclü əsaslar və ya daha çox əməliyyat tələb edə bilər. Tədqiqatdakı müqayisəyə görə bu yeni metod kommersiya baxımından mövcud olan 4-xloroanilin və etil sinnamatdan bir mərhələdə hədəf birləşməyə çata bilir. Figure 1 ənənəvi metodlarla bu tədqiqatın yanaşmasını mərhələ sayı, atom iqtisadiyyatı və məhsuldarlıq üzrə müqayisə edir. Tədqiqat metodunda HBV inhibitorunun sintezi üçün 1 mərhələ, %70 atom iqtisadiyyatı və %58 məhsuldarlıq göstərilmişdir. Ənənəvi nümunələrdə isə 2–5 mərhələli proseslər, müxtəlif atom iqtisadiyyatı və məhsuldarlıq dəyərləri yer alır.

Burada yenə klinik baxımdan ehtiyatlı olmaq lazımdır. Mətndə qeyd olunan HBV inhibitoru daha əvvəl HBV səthi antigeninin istehsalını basdırmaqda orta səviyyəli aktivlik göstərmiş bir birləşmə sinfi ilə əlaqələndirilmişdir. Bu tədqiqat isə həmin birləşməyə çıxış üçün sintez metodunu göstərir; HBV müalicəsində klinik effektivlik sübutu təqdim etmir.

Sxem 4 2-kinolinonlardan bioloji baxımdan əlaqəli iki molekula iki mərhələli çıxışı göstərir. 1-asetilkinolin-2(1H)-on selektiv anti-Acanthamoeba agenti kimi ədəbiyyatda məlum olan bir birləşmə nümunəsi kimi verilmiş və 3a skeletindən ümumi %52,5 məhsuldarlıqla əldə edilə biləcəyi bildirilmişdir. Flucarbril isə 6-(trifluorometil)kinolin-2(1H)-on üzərindən N-metilləşdirmə ilə %99-a qədər məhsuldarlıqla əldə edilmiş, ümumi məhsuldarlıq %44,5 kimi verilmişdir. Bu nümunələr metodun yalnız model reaksiya səviyyəsində qalmadığını, daha sonrakı funksionallaşdırma üçün istifadə oluna biləcək 2-kinolinon ara məhsulları təmin edə bildiyini göstərir.

Reaksiya mexanizmi baxımından tədqiqat kinetik müşahidələr və ədəbiyyat məlumatları ilə uyğun bir yol təklif edir. İlk mərhələdə anilin sirkə anhidridi ilə sürətlə reaksiyaya girərək N-asetilanilin, yəni 5a ara məhsulunu əmələ gətirir. Kinetik tədqiqatda 5a-nın təxminən 5 dəqiqə ərzində demək olar ki, tam əmələ gəldiyi göstərilmişdir. Daha sonra 5a-dan etil (E)-3-(2-asetamidofenil)akrilat, yəni 4a ara məhsulu yaranır və təxminən 30 dəqiqədə %95 çevrilmə ilə maksimuma çatır. Vaxt keçdikcə 4a azalır və hədəf 2-kinolinon məhsulu artır. 24 saatın sonunda 5a tamamilə sərf olunmuş, 4a minimum səviyyəyə enmiş və 3a %96 maksimum çevrilməyə çatmışdır.

Təklif olunan mexanizm aşağıdakı mərhələlərlə izah edilə bilər:

1. Anilin sirkə anhidridi ilə sürətlə asetilləşərək N-asetilanilin 5a əmələ gətirir.
2. 5a-dakı asetil qrupu Pd(II) ilə koordinasiya edir və orto C–H aktivləşməsini asanlaşdırır.
3. Əmələ gələn palladasiklik ara növ etil akrilatla qarşılıqlı təsirə girir.
4. Miqrativ əlavəolunmadan sonra β-hidrid eliminasiya baş verir və 4a ara məhsulu əmələ gəlir.
5. Pd(0) p-benzoxinon tərəfindən yenidən Pd(II)-yə oksidləşdirilir.
6. Reduksiya olunmuş hidroxinon oksigenin iştirakı ilə yenidən benzoxinona oksidləşə bilər.
7. TsOH iştirakı ilə ester karbonili protonlaşır, molekuldaxili nukleofil hücum halqalaşmanı başladır.
8. Son mərhələdə hidroliz və tautomerizm nəticəsində 2-kinolinon məhsulu əldə edilir.

Bu dövrədə BQ/O₂ sistemi xüsusilə vacibdir. Sxematik olaraq oksidləşmə dövrü belə düşünülə bilər:

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ} Pd^{II} \]

\[ HQ \xrightarrow{O_{2}} BQ \]

Burada Pd⁰, reduksiya olunmuş palladium növünü; Pd^II, katalitik dövrədə aktiv oksidləşmə pilləsinə qayıdan palladium növünü; BQ p-benzoxinonu; HQ isə hidroxinonu ifadə edir. Bu əlaqə reaksiyada metal duzu oksidləşdiriciləri əvəzinə üzvi oksidləşdirici və oksigen kombinasiyasının istifadəsini izah edir. Lakin bu, sistemin tamamilə tullantısız olduğu mənasına gəlmir; BQ, sirkə anhidridi, TsOH və artıq ester kimi reagentlər yenə istifadə olunur.

Katalizatorun təkrar istifadəsi tədqiqatın mühüm məhdudiyyətlərindən birini üzə çıxarır. Pd/C heterogen olduğuna görə nəzəri olaraq asan ayrılıb yenidən istifadə edilə bilər. Lakin tədqiqatda iki katalitik dövrdən sonra 2-kinolinona seçiciliyin %96-dan %44-ə düşdüyü bildirilmişdir. Palladium sızması birinci dövrdən sonra yalnız %0,38, ikinci dövrdən sonra isə %0,78 ölçülmüşdür. Bu aşağı sızma dəyərləri aktivlik itkisinin əsas səbəbinin palladiumun məhlulda itməsi olmadığını düşündürür. Tədqiqatçılar TsOH mənşəli kükürdlü növlərin palladium səthindəki aktiv sahələrə güclü adsorbsiya olunaraq katalizatoru zəhərləyə biləcəyini irəli sürmüşlər. CHNS element analizində iki dövrdən sonra geri alınmış Pd/C üzərində %1,046 kükürdün tapılması bu şərhi dəstəkləmişdir.

Tədqiqatın son mühüm istiqaməti fenoldan 2-kinolinona teleskopik sintezdir. Sənayedə anilin adətən nitrobenzolun katalitik hidrogenləşdirilməsi ilə istehsal olunur; bu proses yüksək təzyiqli hidrogen tələb edə bilər və təhlükəsizlik baxımından diqqət tələb edir. Fenol isə lignin biokütləsində mühüm struktur motivi kimi qəbul olunur və bərpa olunan aromatik quruluş vahidi kontekstində qiymətləndirilə bilər. Tədqiqatda fenoldan başlayaraq hidrazin monohidrat vasitəsilə anilinin reaksiya mühitində əmələ gətirildiyi, sonra bu xam qarışığa 2-kinolinon sintezi üçün lazım olan reagentlərin əlavə olunaraq 3a məhsuluna %41 məhsuldarlıqla çatıldığı bildirilmişdir. Bu, ara məhsulun izolyasiya edilmədən istifadə olunduğunu göstərən iki mərhələli teleskopik prosesdir.

Bu teleskopik yanaşmanın dəyəri ara anilinin izolyasiya edilmədən növbəti reaksiyaya keçirilməsidir. Belə proseslər uyğun şəraitdə təmizləmə mərhələlərini azalda bilər. Lakin bu nümunədə həlledici kimi toluen istifadə edilmişdir və məhsuldarlıq %41-dir. Buna görə tədqiqat fenoldan 2-kinolinona keçidin mümkün olduğunu göstərsə də, bunun sənaye baxımından hazır və ya qəti üstün proses olduğunu sübut etmir. Daha çox optimallaşdırma, miqyas böyütmə, həyat dövrü analizi və proses təhlükəsizliyi qiymətləndirməsi tələb olunur.

Tədqiqatın keçmiş baxımından əhəmiyyəti 2-kinolinon sintezində C–H funksionallaşdırılması yanaşmasını daha praktik heterogen kataliz istiqamətinə daşımağa çalışmasıdır. Bu gün baxımından əhəmiyyəti metal duzu oksidləşdiricilərinin istifadəsini azaldan, Pd/C kimi geniş yayılmış katalizatora əsaslanan və daha yaxşı həlledici seçiminə yönələn metodologiya təqdim etməsidir. Gələcək baxımından isə bu tədqiqat geri qazanıla bilən katalizatorlar, biokütlə mənşəli aromatik başlanğıc maddələr, daha təhlükəsiz həlledicilər və daha qısa sintez marşrutları üzərində qurulacaq yeni metodologiyalar üçün zəmin yarada bilər.

Gündəlik həyata təsiri birbaşa “yeni dərman tapıldı” formasında deyil. Daha düzgün təsir dərman tədqiqatları və incə kimyəvi istehsal üçün lazım olan heterosiklik quruluşların daha qısa, daha seçici və daha davamlı üsullarla sintez edilə bilməsi ehtimalıdır. Belə metodlar uzunmüddətli perspektivdə laboratoriya proseslərində daha az təhlükəli həlledici istifadəsi, daha az metal duzu tullantısı, daha sadə əməliyyat axını və daha yaxşı resurs səmərəliliyi kimi üstünlüklər verə bilər. Lakin bu tədqiqat preprint səviyyəsindədir və resenziya prosesi tamamlanmamışdır.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Tədqiqatın metodu model reaksiyasının optimallaşdırılması, substrat əhatəsinin araşdırılması, bioloji baxımdan əlaqəli hədəf molekullara tətbiq, mexanistik qiymətləndirmə, katalizatorun təkrar istifadəsinin araşdırılması və fenoldan teleskopik sintez sınağı olmaqla bir neçə əsas blokdan ibarətdir.

Optimallaşdırılmış standart reaksiya şəraiti tədqiqatda belə verilmişdir:

Cədvəl 1-dəki həlledici və katalizator optimallaşdırmasının əsas nəticələri belədir:

Cədvəl 2-də standart şəraitdən kənara çıxmalar, reaksiyanın həssaslığını ortaya qoyur:

Substrat əhatəsi tədqiqatın praktik dəyərini göstərən əsas bölmələrdən biridir. Sxem 2-də anilin halqasında müxtəlif substituentlər daşıyan nümunələr verilmişdir. Bəzi mühüm izolyasiya olunmuş məhsuldarlıqlar belədir:

Bu cədvəl metodun xüsusilə elektronverici qruplar daşıyan anilinlərdə daha yaxşı işlədiyini, elektronçəkici qruplarda isə daha məhdud olduğunu göstərir. Bu nəticə tədqiqatın güclü tərəflərini və məhdudiyyətlərini birlikdə göstərməsi baxımından vacibdir.

α,β-doymamış ester əhatəsi Sxem 3-də qiymətləndirilmişdir:

HBV inhibitorunun sintezinin müqayisəsi tədqiqatın tətbiq gücünü vurğulayan mühüm bölmədir. Figure 1-də ənənəvi metodlarla bu tədqiqat müqayisə edilmişdir. Tədqiqatın metodu kommersiya baxımından mövcud olan 4-xloroanilin və etil sinnamatdan bir mərhələdə 6-xloro-4-fenilkinolin-2(1H)-on məhsulunu verir. Müqayisədə bu tədqiqat üçün atom iqtisadiyyatı %70, məhsuldarlıq %58 və mərhələ sayı 1 göstərilmişdir. Digər nümunələrdə 2, 3 və ya 5 mərhələli yanaşmalar və müxtəlif atom iqtisadiyyatı/məhsuldarlıq dəyərləri verilmişdir. Bu, metodun mərhələ iqtisadiyyatı baxımından güclü nümunə təqdim etdiyini göstərir.

API və bioloji baxımdan əlaqəli molekul nümunələri Sxem 4-də verilmişdir:

Mexanizm təklifi Sxem 5-də verilmişdir. Reaksiyanın əsas dövrəsi belə başa düşülə bilər:

\[ \text{Anilin} \xrightarrow{Ac_{2}O} \text{N-asetilanilin} \]

Bu ifadə anilinin sirkə anhidridi ilə sürətlə asetilləşərək N-asetilanilinə çevrildiyini göstərir. N-asetil qrupu C–H aktivləşməsində müvəqqəti yönləndirici qrup kimi davranır.

\[ Pd^{II} + \text{N-asetilanilin} \rightarrow \text{orto C-H aktivasyon ara türü} \]

Bu mərhələdə Pd(II) asetil qrupunun köməyi ilə aromatik halqadakı orto C–H rabitəsinin aktivləşməsini asanlaşdırır.

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ/O_{2}} Pd^{II} \]

Bu ifadə katalitik dövrədə reduksiya olunan palladiumun yenidən aktiv Pd(II) formasına qaytarılmasını izah edir. BQ birbaşa oksidləşdirici rolunu oynayır; oksigen isə hidroxinonun yenidən BQ-ya çevrilməsinə kömək edə bilər.

Kinetik müşahidələr mexanizmi dəstəkləyir:

• N-asetilanilin 5a təxminən 5 dəqiqə ərzində demək olar ki, tam əmələ gəlmişdir.
• 4a ara məhsulu təxminən 30 dəqiqədə %95 çevrilmə ilə maksimuma çatmışdır.
• Vaxt keçdikcə 4a azalarkən 3a məhsulu artmışdır.
• 24 saatın sonunda 5a tamamilə sərf olunmuş, 4a %4 səviyyəsinə düşmüş və 3a %96 çevrilməyə çatmışdır.

Katalizatorun təkrar istifadəsi və deaktivasiya tədqiqatın ən mühüm məhdudiyyətlərindən biridir:

Fenoldan teleskopik iki mərhələli sintez Sxem 6-da verilmişdir. Fenol əvvəlcə hidrazin monohidrat, Pd/C, natrium format, 4 Å molekulyar ələk və toluen şəraitində anilin ara məhsuluna çevrilir. Daha sonra xam qarışığa etil akrilat, Pd/C, TsOH·H₂O, Ac₂O, BQ və O₂ şəraiti tətbiq edilərək 3a məhsulu alınır. Bu prosesdə 3a üçün %41 məhsuldarlıq bildirilmişdir.

Tədqiqatın əsas nəticələri belə xülasə edilə bilər:

• Sadə və qorunmamış anilinlərdən 2-kinolinon sintezi üçün ilk heterogen Pd/C-katalizli yanaşma bildirilmişdir.
• BQ/O₂ oksidləşmə sistemi istifadə edilmiş və stoxiometrik metal duzu oksidləşdiricilərindən qaçınılmışdır.
• CPME optimallaşdırılmış model şəraitində hədəf 3a məhsuluna %96 çevrilmə təmin etmişdir.
• Müxtəlif funksionallaşdırılmış 2-kinolinonlar sintez edilmiş; tədqiqatın nəticəsində 20 fərqli 2-kinolinonun istehsal edildiyi bildirilmişdir.
• Elektronverici substituentlər daşıyan anilinlər ümumiyyətlə daha yaxşı məhsuldarlıq vermişdir.
• Elektronçəkici və halogenli bəzi anilinlərdə CPME əvəzinə toluen tələb olunmuşdur; bu, metodun davamlı həlledici üstünlüyünün hər substratda eyni şəkildə qorunmadığını göstərir.
• Ədəbiyyatda HBV inhibitoru kimi tanınan 2-kinolinon törəməsinə bir mərhələdə çıxış göstərilmiş; atom və mərhələ iqtisadiyyatı baxımından ənənəvi yanaşmalarla müqayisə edilmişdir.
• Flucarbril və selektiv anti-Acanthamoeba agenti kimi molekullara iki mərhələli sintez nümunələri təqdim edilmişdir.
• Katalizatorun təkrar istifadəsində aydın deaktivasiya müşahidə edilmiş və bu hal TsOH mənşəli kükürd zəhərlənməsi ilə əlaqələndirilmişdir.
• Fenoldan başlayaraq anilinin reaksiya mühitində yaradıldığı teleskopik iki mərhələli proseslə 3a məhsuluna %41 məhsuldarlıqla çatılmışdır.

Mənbə və Metod Qeydi

Bu məzmun Fan Huang, Giulia Brufani, Alireza Nazari Khodadadi, Dario Marchionni, Ejdi Cela, Daniela Lanari və Luigi Vaccaro tərəfindən hazırlanmış “Heterogeneous Pd/C-Catalyzed Oxidative Annulation of Anilines toward 2-Quinolinones” başlıqlı tədqiqata əsaslanaraq hazırlanmışdır.

Mənbə növü preprint tədqiqat məqaləsidir. Mətndə açıq şəkildə “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadəsi yer alır. Buna görə tədqiqat resenziyadan keçməmişdir. DOI, yekun jurnal qəbulu və ya resenziya prosesinin tamamlandığını göstərən məlumat mətndən təsdiqlənə bilmir.

Məqalədəki izah tədqiqatda verilən reaksiya optimallaşdırması, cədvəllər, sxemlər, mexanizm təklifi, substrat əhatəsi, tətbiq nümunələri və nəticələr əsasında hazırlanmışdır. PDF-də olmayan klinik effektivlik, müalicə uğuru, kommersiya miqyaslandırılması, sənaye baxımından qəti üstünlük, təhlükəsizlik zəmanəti və ya dərman hazırlanması uğuru iddiası əlavə edilməmişdir.

Bu tədqiqat klinik tədqiqat deyil. İnsan xəstə qrupu, klinik sınaq, müalicə protokolu və ya təhlükəsizlik qiymətləndirməsi ehtiva etmir. Bioloji baxımdan əlaqəli molekullara çıxış nümunələri sintez metodologiyasının tətbiq oluna bilməsini göstərmək üçündür. HBV inhibitoru, anti-Acanthamoeba agenti və flucarbril nümunələri tədqiqatın sintez metodu kontekstində nəzərdən keçirilmişdir; bu molekulların klinik təsirləri bu tədqiqatda sınaqdan keçirilməmişdir.

Tədqiqat eksperimental üzvi sintez və metod hazırlama xarakteri daşıyır. Heterogen Pd/C katalizi, BQ/O₂ oksidləşmə sistemi, CPME həlledicisi, C–H funksionallaşdırılması, 2-kinolinon sintezi, substrat əhatəsi, mexanizm təklifi, katalizatorun təkrar istifadəsi və fenoldan teleskopik sintez kimi başlıqlar üzrə qiymətləndirilməlidir. Preprint statusuna görə nəticələrin resenziyadan sonra dəyişə biləcəyi və ya əlavə təsdiq tələb edə biləcəyi nəzərə alınmalıdır.