Бул изилдөөнүн борборундагы илимий маселе — 2-кинолинон деп аталган маанилүү гетероциклдик каркастарды кантип кыйла үнөмдүү, аз баскычтуу жана экологиялык жактан жакшыраак шарттарда синтездөөгө болору. 2-кинолинон өзөгү — химиялык түзүлүшүндө азот жана карбонил тобу бар шакек сымал түзүлүштүк бирдик. Изилдөөдө бул өзөк табигый продукттарда жана биологиялык активдүү молекулаларда кеңири кездешери, ракка каршы, антибактериялык жана сезгенүүгө каршы активдүүлүк менен байланышкан көптөгөн кошулмалардын түзүлүшүндө орун алары айтылат. Roquinimex, tasquinimod жана rebamipide сыяктуу мисалдар 2-кинолинон же кинолинон негизиндеги каркастардын медициналык химия үчүн эмне себептен кызыктуу экенин көрсөтөт.

Бул жерде так айырмалоо керек: Изилдөөдө 2-кинолинон өзөгү биологиялык жактан маанилүү молекулаларда кездешери баяндалат; бирок бул изилдөөнүн өзү жаңы дарынын клиникалык таасирин көрсөткөн жок. Бул — синтез ыкмасын иштеп чыгууга багытталган изилдөө. Ыкманын айрым биологиялык жактан тиешелүү молекулаларга колдонулушу мисалдар менен көрсөтүлгөн; бирок адамдардагы дарылоочу таасир, коопсуздук же натыйжалуулук жөнүндө доомат коюлган эмес.

Салттуу 2-кинолинон синтездеринде маанилүү чектөөлөр бар. Friedländer тибиндеги реакциялар, Knoevenagel тибиндеги конденсациялар, Heck реакциялары жана Buchwald–Hartwig кошулуу реакциялары сыяктуу ыкмалар колдонулушу мүмкүн, бирок алардын айрымдары алдын ала даярдалган же атайын функционалдаштырылган баштапкы заттарды талап кылат. Мисалы, галоанилиндер, йоддолгон анилиндер же коргоочу топтору бар анилин туундулары колдонулушу мүмкүн. Бул синтезди узартып, калдыктын көлөмүн көбөйтүп жана атомдук үнөмдүүлүктү төмөндөтүшү мүмкүн.

Атомдук үнөмдүүлүк — синтезде баштапкы заттардагы атомдордун канча бөлүгү максаттуу продуктка өткөнүн көрсөткөн жашыл химиянын маанилүү көрсөткүчү. Изилдөөнүн логикасын түшүндүрүү үчүн муну төмөнкү негизги байланыш аркылуу түшүнүүгө болот:

\[ \text{Atom ekonomisi} = \frac{\text{Hedef ürünün mol kütlesi}}{\text{Reaksiyona giren maddelerin toplam mol kütlesi}} \times 100 \]

Бул формула изилдөөдө узун математикалык түрдө берилбесе да, макаладагы “atom economy” салыштырууларын түшүнүү үчүн негизги жашыл химиялык байланыш болуп саналат. Бул жерде максаттуу продукттун молдук массасы синтезделе турган негизги продукттун массалык салымын; реакцияга кирген заттардын жалпы молдук массасы болсо процесске киргизилген бардык реагенттердин теориялык суммасын билдирет. Пайыздык маани жогорулаган сайын колдонулган атомдордун көбүрөөк бөлүгү максаттуу продуктка кошулат. Бул айрыкча калдыктарды азайтуу жана натыйжалуураак синтез долбоорлоо үчүн маанилүү.

Изилдөө баса белгилеген экинчи маанилүү түшүнүк — баскычтык үнөмдүүлүк. Баскычтык үнөмдүүлүк максаттуу молекулага канча реакция баскычы аркылуу жетилерин билдирет. Аз баскыч, адатта, аз изоляция, аз тазалоо, аз эриткич колдонуу жана кыскараак операция дегенди билдириши мүмкүн. Бирок аз баскычтуу ыкманын чындап артыкчылыктуу же артыкчылыктуу эместиги чыгым, коопсуздук, тандалмалуулук жана масштабдоо мүмкүнчүлүгү сыяктуу башка параметрлер менен бирге бааланышы керек.

Бул изилдөөдө сунушталган негизги өзгөрүү — жөнөкөй анилиндин α,β-каныкпаган эфир менен реакцияга кирип, 2-кинолинон каркасын түзүшү. Жалпы идеяны төмөнкүдөй жыйынтыктоого болот:

\[ \text{Anilin} + \alpha,\beta\text{-doymamış ester} \xrightarrow[\text{O}_{2},\,BQ]{\text{Pd/C},\,TsOH\cdot H_{2}O,\,Ac_{2}O,\,CPME} \text{2-kinolinon} \]

Бул схемалык жазуу изилдөөдөгү реакциянын логикасын түшүндүрүү үчүн жөнөкөйлөтүлгөн көрсөтмө болуп саналат. Pd/C гетерогендик катализаторду билдирет; BQ p-бензохинонду, O₂ кычкылтекти, TsOH·H₂O p-толуолсульфон кислотасынын моногидратын, Ac₂O уксус ангидридин, ал эми CPME реакциянын эриткичин билдирет. Реакция C–H функционалдаштыруу жана шакек түзүү аркылуу 2-кинолинон продуктуна жетет.

Изилдөөнүн айырмалоочу жагы — гомогендик палладий же рутений катализаторлорунун ордуна гетерогендик Pd/C колдонулушу. Гомогендик катализаторлор реакция чөйрөсүндө эриген абалда болот; бул айрым реакцияларда жогорку активдүүлүктү камсыз кылганы менен, катализаторду кайра алуу жана продукттардан бөлүү кыйын болушу мүмкүн. Гетерогендик катализде болсо катализатор катуу фазада болот. Pd/C мисалында палладий көмүртек таянычында жайгашат. Мындай катализаторлорду практикада бөлүп алуу жана кайра колдонуу жеңилирээк болушу мүмкүн; бирок бул изилдөөдөгү кайра колдонуу эксперименттери катализатордун активдүүлүгү кийинки колдонуу циклдеринде олуттуу төмөндөгөнүн да көрсөткөн.

Схема 1 изилдөөнүн жалпы мотивациясын бирдиктүү визуалдык агымда жыйынтыктайт. Биринчи бөлүктө roquinimex, tasquinimod жана rebamipide сыяктуу 2-кинолинон өзөгүн камтыган биологиялык жактан маанилүү молекулалар көрсөтүлөт. Кийинки бөлүктөрдө буга чейинки Ru-катализдүү жана Pd-катализдүү C–H функционалдаштыруу стратегиялары бул изилдөөнүн ыкмасы менен салыштырылат. Изилдөөнүн ыкмасы анилиндерге кеңири колдонулушу, калдыктан алынган же кыйла туруктуу деп эсептелген CPME реакция чөйрөсү, жөнөкөй гетерогендик Pd/C катализатору, стехиометриялык металл тузу түрүндөгү кычкылдандыргычы жок кычкылдануу системасы жана API синтездерине колдонуу мүмкүнчүлүгү сыяктуу өзгөчөлүктөр менен берилген.

Модель реакциясы анилин менен этил акрилаттын ортосунда жүргүзүлгөн. Башында толуол эриткичинде Pd/C менен максаттуу 3a продуктуна жогорку конверсия алынган. Бирок толуолдун күйүүчүлүк жана уулуулук сыяктуу коопсуздук жана экологиялык көйгөйлөрүнө байланыштуу альтернативдүү эриткичтер изделген. Этанол, GVL, 1,4-диоксан, 2-MeTHF жана CPME сыяктуу эриткичтер сыналган. CPME алгач төмөн концентрацияда чектелген конверсия бергени менен, реакциянын концентрациясы жогорулатылганда максаттуу продуктка конверсия кыйла өскөн.

Таблица 1 оптималдаштыруу процессинин негизги маалыматтарын көрсөтөт. Толуолдо Pd/C менен 0,15 M шартында 3a продуктуна %98 конверсия алынган. CPMEде 0,15 M шартында конверсия %34 болсо, CPME концентрациясы 1,0 Mге көтөрүлгөндө 3a конверсиясы %96га жеткен. Бул натыйжа реакция чөйрөсү “эриткич тандоо” жагынан гана эмес, концентрация жана масса өткөрүү сыяктуу практикалык параметрлер жагынан да маанилүү экенин көрсөтөт. Ошол эле таблицада гомогендик Pd(OAc)₂ катализатору CPMEде сыналганда 3a үчүн %37 конверсия берген. Бул салыштыруу изилдөөнүн шарттарында Pd/C жакшыраак натыйжа көрсөткөнүн колдойт.

Оптималдаштырылган шарттарды төмөнкүдөй жыйынтыктоого болот:

• Анилин: 0,3 mmol
• Этил акрилат: 1,5 mmol, башкача айтканда 5,0 эквивалент
• Pd/C: 10 wt% жүктөмү менен, 10 mol%
• TsOH·H₂O: 1,5 эквивалент
• Уксус ангидриди: 2,0 эквивалент
• p-Бензохинон, BQ: 3,0 эквивалент
• Эриткич: CPME, 1 M
• Температура: 100 °C
• Кычкылтек: баллон аркылуу берилген O₂
• Убакыт: 24 саат

Таблица 2 стандарттык шарттардан четтегенде реакция кандай өзгөрөрүн көрсөтөт. BQ көлөмү 2,0 эквивалентке азайтылганда максаттуу продуктка конверсия %39га төмөндөгөн. TsOH·H₂O көлөмүн же Ac₂O көлөмүн азайтуу да конверсияны төмөндөттү. Кычкылтексиз шартта максаттуу продукт түзүлө берген, бирок конверсия стандарттык шартка салыштырмалуу төмөн болгон. Реакция убактысын 20 саатка кыскартуу же температураны 80 °Cге түшүрүү да натыйжалуулукту азайткан. Бул байкоолор реакциянын кычкылдануу системасы, кислота, ацетилдөөчү компонент, температура жана убакыт сыяктуу параметрлерге сезимтал экенин көрсөтөт.

Субстраттардын камтылышы жагынан изилдөө ар түрдүү анилин туундулары реакцияга киреби же жокпу деген суроону караган. Схема 2де электрон берүүчү жана электрон тартуучу топтору бар анилиндердин көрсөткүчтөрү салыштырылат. Электрон берүүчү топтору бар анилиндер, негизинен, жакшыраак чыгым берген. Бул анилиндин нуклеофилдүүлүгү жогорулаганда реакциянын жеңилирээк жүрүшү менен түшүндүрүлгөн. Пара абалында tert-бутил, n-бутил жана изопропил сыяктуу топтору бар анилиндер жакшы чыгым менен продукттарга айланган. Мета абалында метил же метокси тобу бар анилиндер да продукт берген; бирок чыгымдар пара-алмаштырылган мисалдарга караганда төмөн болгон. Изилдөөдө бул көрүнүш мета-алмаштыруунун C–H активдешүүсүндөгү региоселективдүүлүк жана стерикалык тоскоолдук таасирлери менен байланыштуу болушу мүмкүн деп түшүндүрүлгөн.

Электрон тартуучу топтору бар анилиндерде колдонуу мүмкүнчүлүгү кыйла чектелүү болгон. Пара-трифторметил анилин стандарттык шартта продукт бере алган; бирок пара-галогендүү анилиндер үчүн толуолго негизделген шарттар керек болгон. Бул табылга маанилүү, анткени изилдөөнүн ыкмасы кеңири камтууну сунуштаса да, бардык анилин түрлөрү үчүн бирдей жашыл эриткич шарттары бирдей ийгилик бербесин көрсөтөт.

Схема 3 α,β-каныкпаган карбоксилат эфирлеринин камтылышын көрсөтөт. Этил метакрилат жана этил кротонат сыяктуу ар кандай эфирлер реакцияда кабыл алынган жана тиешелүү продукттар орточо чыгым менен алынган. 7-метокси-4-метилкинолин-2(1H)-он флуоресценттик зонд долбоорлоодо маанилүү флуоресценттик каркас катары изилдөөдө өзүнчө белгиленип, %41 изоляцияланган чыгым менен алынган. Этил циннамат колдонулганда 4-фенил-алмаштырылган 2-кинолинон продукту түзүлгөн. Бирок айрым пара-алмаштырылган этил циннаматтардын CPMEде эригичтиги чектелүү болгондуктан толуол колдонууга туура келген. Бул ыкманын практикалык чектөөлөрүнүн бири.

Изилдөөнүн колдонмо жагы адабиятта HBV ингибитору катары билдирилген 6-хлоро-4-фенилкинолин-2(1H)-он синтези менен кыйла конкреттүү көрсөтүлгөн. Салттуу ыкмалар бул максатка жетүү үчүн көп баскычтуу синтездерди, алдын ала функционалдаштырылган баштапкы заттарды, йоддоону, коргоочу топ стратегияларын, күчтүү негиздерди же көбүрөөк операцияны талап кылышы мүмкүн. Изилдөөдөгү салыштырууга ылайык, жаңы ыкма коммерциялык жактан жеткиликтүү 4-хлороанилин жана этил циннаматтан бир баскычта максаттуу кошулмага жете алат. Figure 1 салттуу ыкмалар менен бул изилдөөнүн ыкмасын баскычтардын саны, атомдук үнөмдүүлүк жана чыгым боюнча салыштырат. Изилдөө ыкмасы менен HBV ингибиторун синтездөө үчүн 1 баскыч, %70 атомдук үнөмдүүлүк жана %58 чыгым көрсөтүлгөн. Салттуу мисалдарда болсо 2–5 баскычтуу процесстер жана ар башка атомдук үнөмдүүлүк/чыгым маанилери бар.

Бул жерде дагы клиникалык жактан так болуу керек. Текстте айтылган HBV ингибитору мурда HBV үстүңкү антигенинин өндүрүлүшүн басаңдатууда орточо активдүүлүк көрсөткөн кошулмалар классы менен байланышкан. Бул изилдөө болсо ошол кошулмага жетүү үчүн синтез ыкмасын көрсөтөт; HBV дарылоосунда клиникалык натыйжалуулуктун далилин бербейт.

Схема 4 2-кинолинондордон биологиялык жактан тиешелүү эки молекулага эки баскычтуу жетүүнү көрсөтөт. 1-ацетилкинолин-2(1H)-он тандалма anti-Acanthamoeba агенти катары адабиятта белгилүү болгон кошулманын мисалы катары берилген жана 3a каркасынан жалпы %52,5 чыгым менен алууга болору билдирилген. Flucarbril болсо 6-(трифторметил)кинолин-2(1H)-он аркылуу N-метилдөө менен %99га чейин чыгымда алынган, жалпы чыгым %44,5 деп берилген. Бул мисалдар ыкма модель реакция менен гана чектелбей, андан ары функционалдаштыруу үчүн колдонууга мүмкүн болгон 2-кинолинон аралык продукттарын бере аларын көрсөтөт.

Реакция механизми жагынан изилдөө кинетикалык байкоолор жана адабияттагы маалыматтар менен шайкеш жолду сунуштайт. Биринчи баскычта анилин уксус ангидриди менен тез реакцияга кирип, N-ацетиланилинди, башкача айтканда 5a аралык продуктун түзөт. Кинетикалык изилдөөдө 5a болжол менен 5 мүнөттүн ичинде дээрлик толук түзүлөрү айтылган. Андан кийин 5aдан этил (E)-3-(2-ацетамидофенил)акрилат, башкача айтканда 4a аралык продукту түзүлүп, болжол менен 30 мүнөттө %95 конверсия менен максимумга жетет. Убакыт өткөн сайын 4a азайып, максаттуу 2-кинолинон продукту көбөйөт. 24 сааттын аягында 5a толук сарпталып, 4a минималдуу деңгээлге түшүп, 3a %96 максималдуу конверсияга жеткен.

Сунушталган механизм төмөнкү баскычтар менен түшүндүрүлөт:

1. Анилин уксус ангидриди менен тез ацетилденип, N-ацетиланилин 5a түзөт.
2. 5aдагы ацетил тобу Pd(II) менен координация түзүп, орто C–H активдешүүсүн жеңилдетет.
3. Түзүлгөн палладациклдик аралык түр этил акрилат менен өз ара аракеттенет.
4. Миграциялык кошулуудан кийин β-гидрид элиминациясы жүрүп, 4a аралык продукту түзүлөт.
5. Pd(0) p-бензохинон аркылуу кайра Pd(II)ге кычкылданат.
6. Калыбына келген гидрохинон кычкылтектин катышуусунда кайра бензохинонго кычкылданышы мүмкүн.
7. TsOH катышуусунда эфир карбонили протондолот, молекула ичиндеги нуклеофилдик чабуул шакек түзүлүшүн баштайт.
8. Акыркы баскычта гидролиз жана таутомерленүү аркылуу 2-кинолинон продукту алынат.

Бул циклде BQ/O₂ системасы өзгөчө маанилүү. Схемалык түрдө кычкылдануу циклин төмөнкүдөй кароого болот:

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ} Pd^{II} \]

\[ HQ \xrightarrow{O_{2}} BQ \]

Бул жерде Pd⁰, калыбына келген палладий түрүн; Pd^II, каталитикалык циклде активдүү кычкылдануу баскычына кайтып келген палладий түрүн; BQ p-бензохинонду; HQ болсо гидрохинонду билдирет. Бул байланыш реакцияда металл тузу түрүндөгү кычкылдандыргычтардын ордуна органикалык кычкылдандыргыч менен кычкылтектин айкалышын колдонууну түшүндүрөт. Бирок бул система толугу менен калдыксыз дегенди билдирбейт; BQ, уксус ангидриди, TsOH жана ашыкча эфир сыяктуу реагенттер дагы эле колдонулат.

Катализаторду кайра колдонуу изилдөөнүн маанилүү чектөөлөрүнүн бирин көрсөтөт. Pd/C гетерогендик болгондуктан теориялык жактан оңой бөлүнүп, кайра колдонулушу мүмкүн. Бирок изилдөөдө эки каталитикалык циклден кийин 2-кинолинонго болгон селективдүүлүк %96дан %44кө төмөндөгөнү билдирилген. Палладийдин агып чыгышы биринчи циклден кийин болгону %0,38, экинчи циклден кийин %0,78 болуп өлчөнгөн. Мындай төмөн агып чыгуу маанилери активдүүлүктүн жоголушунун негизги себеби палладийдин эритмеге жоголушу эмес экенин көрсөтөт. Изилдөөчүлөр TsOHдон келип чыккан күкүрт камтыган түрлөр палладий бетиндеги активдүү борборлорго бекем адсорбцияланып, катализаторду ууландырышы мүмкүн деп сунушташкан. CHNS элементтик анализинде эки циклден кийин кайра алынган Pd/C бетинде %1,046 күкүрт табылышы бул түшүндүрмөнү колдогон.

Изилдөөнүн акыркы маанилүү багыты — фенолдон 2-кинолинонго телескоптук синтез. Өнөр жайда анилин көбүнчө нитробензолду каталитикалык гидрогендөө аркылуу алынат; бул процесс жогорку басымдагы суутекти талап кылышы мүмкүн жана коопсуздук жагынан этияттыкты талап кылат. Фенол болсо лигнин биомассасында маанилүү түзүлүштүк мотив катары каралат жана кайра жаралуучу ароматтык курулуш бирдиги катары бааланышы мүмкүн. Изилдөөдө фенолдон баштап, гидразин моногидратынын жардамы менен анилин реакция чөйрөсүндө түзүлгөнү, андан соң ошол чийки аралашмага 2-кинолинон синтези үчүн керектүү реагенттер кошулуп, 3a продукту %41 чыгым менен алынганы билдирилген. Бул аралык продуктту бөлүп албай колдонгон эки баскычтуу телескоптук процесс.

Бул телескоптук ыкманын баалуулугу аралык анилинди бөлүп албай туруп кийинки реакцияга өткөрүүдө. Мындай процесстер ылайыктуу шарттарда тазалоо баскычтарын азайта алат. Бирок бул мисалда эриткич катары толуол колдонулган жана чыгым %41 болгон. Ошондуктан изилдөө фенолдон 2-кинолинонго өтүү мүмкүн экенин көрсөткөнү менен, бул өнөр жай үчүн даяр же сөзсүз артык процесс экенин далилдебейт. Кошумча оптималдаштыруу, масштабды чоңойтуу, жашоо циклин талдоо жана процесстин коопсуздугун баалоо талап кылынат.

Изилдөөнүн тарыхый мааниси 2-кинолинон синтезиндеги C–H функционалдаштыруу ыкмасын практикалыгы жогору гетерогендик катализге жылдырууга аракет кылганында. Бүгүнкү мааниси металл тузу түрүндөгү кычкылдандыргычтарды аз колдонгон, Pd/C сыяктуу кеңири колдонулган катализаторго таянган жана жакшыраак эриткич тандоого көңүл бурган методологияны сунуштаганында. Келечек жагынан бул изилдөө кайра колдонулуучу катализаторлорго, биомассадан алынган ароматтык баштапкы заттарга, коопсузураак эриткичтерге жана кыскараак синтез жолдоруна негизделген жаңы методологияларга негиз түзүшү мүмкүн.

Күнүмдүк жашоого таасири түздөн-түз “жаңы дары табылды” дегенди билдирбейт. Туурараак мааниси — дары изилдөөлөрү жана жука химиялык өндүрүш үчүн керектүү гетероциклдик түзүлүштөрдү кыскараак, тандалма жана туруктуураак ыкмалар менен синтездөө мүмкүнчүлүгү. Мындай ыкмалар узак мөөнөттө лабораториялык процесстерде азыраак кооптуу эриткич колдонуу, азыраак металл тузу калдыгы, жөнөкөйлөтүлгөн операциялык агым жана ресурстарды жакшыраак пайдалануу сыяктуу артыкчылыктарды бере алат. Бирок бул изилдөө preprint деңгээлинде жана рецензиялоо процесси аяктай элек.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Изилдөө ыкмасы модель реакцияны оптималдаштыруу, субстраттардын камтылышын изилдөө, биологиялык жактан тиешелүү максаттуу молекулаларга колдонуу, механизмдик баалоо, катализаторду кайра колдонуу изилдөөсү жана фенолдон телескоптук синтез сыноосу сыяктуу бир нече негизги блоктон турат.

Оптималдаштырылган стандарттык реакция шарттары изилдөөдө төмөнкүдөй берилген:

Таблица 1деги эриткич жана катализатор оптималдаштыруусунун негизги жыйынтыктары төмөнкүдөй:

Таблица 2деги стандарттык шарттан четтөөлөр, реакциянын сезимталдыгын көрсөтөт:

Субстраттардын камтылышы изилдөөнүн практикалык маанисин көрсөткөн негизги бөлүмдөрдүн бири. Схема 2де анилин шакегинде ар кандай алмаштыруучулары бар мисалдар берилген. Айрым маанилүү бөлүнүп алынган чыгымдар төмөнкүдөй:

Бул таблица ыкма өзгөчө электрон берүүчү топтору бар анилиндерде жакшыраак иштегенин, ал эми электрон тартуучу топтордо кыйла чектелүү экенин көрсөтөт. Бул натыйжа изилдөөнүн күчтүү жактарын жана чектерин бирге көрсөтүшү жагынан маанилүү.

α,β-каныкпаган эфирлердин камтылышы Схема 3тө бааланган:

HBV ингибиторунун синтезин салыштыруу изилдөөнүн колдонмо күчүн баса белгилеген маанилүү бөлүм. Figure 1де салттуу ыкмалар менен бул изилдөө салыштырылган. Изилдөөнүн ыкмасы коммерциялык жеткиликтүү 4-хлороанилин жана этил циннаматтан бир баскычта 6-хлоро-4-фенилкинолин-2(1H)-он продуктун берет. Салыштырууда бул изилдөө үчүн атомдук үнөмдүүлүк %70, чыгым %58 жана баскычтардын саны 1 деп көрсөтүлгөн. Башка мисалдарда 2, 3 же 5 баскычтуу ыкмалар жана ар башка атомдук үнөмдүүлүк/чыгым маанилери көрсөтүлгөн. Бул ыкма баскычтык үнөмдүүлүк жагынан күчтүү мисал бергенин көрсөтөт.

API жана биологиялык жактан тиешелүү молекулалардын мисалдары Схема 4тө берилген:

Механизм сунушу Схема 5те берилген. Реакциянын негизги циклин төмөнкүдөй түшүнүүгө болот:

\[ \text{Anilin} \xrightarrow{Ac_{2}O} \text{N-asetilanilin} \]

Бул жазуу анилин уксус ангидриди менен тез ацетилденип, N-ацетиланилинге айланганын көрсөтөт. N-ацетил тобу C–H активдешүүсүндө убактылуу багыттоочу топ сыяктуу иштейт.

\[ Pd^{II} + \text{N-asetilanilin} \rightarrow \text{orto C-H aktivasyon ara türü} \]

Бул баскычта Pd(II) ацетил тобунун жардамы менен ароматтык шакектеги орто C–H байланышынын активдешүүсүн жеңилдетет.

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ/O_{2}} Pd^{II} \]

Бул жазуу каталитикалык циклде калыбына келген палладийдин кайра активдүү Pd(II) формасына өткөрүлүшүн түшүндүрөт. BQ түздөн-түз кычкылдандыргыч катары иштейт; кычкылтек болсо гидрохинондун кайра BQга айланышына жардам бере алат.

Кинетикалык байкоолор механизмди колдойт:

• N-ацетиланилин 5a болжол менен 5 мүнөт ичинде дээрлик толук түзүлгөн.
• 4a аралык продукту болжол менен 30 мүнөттө %95 конверсия менен максимумга жеткен.
• Убакыт өткөн сайын 4a азайып, 3a продукту көбөйгөн.
• 24 сааттын аягында 5a толук сарпталып, 4a %4 деңгээлине түшүп, 3a %96 конверсияга жеткен.

Катализаторду кайра колдонуу жана деактивация изилдөөнүн эң маанилүү чектөөлөрүнүн бири:

Фенолдон телескоптук эки баскычтуу синтез Схема 6да берилген. Фенол адегенде гидразин моногидраты, Pd/C, натрий формиаты, 4 Å молекулалык элек жана толуол шарттарында анилин аралык продуктуна айландырылат. Андан кийин чийки аралашмага этил акрилат, Pd/C, TsOH·H₂O, Ac₂O, BQ жана O₂ шарттары колдонулуп, 3a продукту алынат. Бул процессте 3a үчүн %41 чыгым билдирилген.

Изилдөөнүн негизги жыйынтыктарын төмөнкүдөй жыйынтыктоого болот:

• Жөнөкөй жана корголбогон анилиндерден 2-кинолинон синтези үчүн биринчи гетерогендик Pd/C-катализдүү ыкма билдирилген.
• BQ/O₂ кычкылдануу системасы колдонулуп, стехиометриялык металл тузу түрүндөгү кычкылдандыргычтардан баш тартылган.
• CPME оптималдаштырылган модель шарттарында максаттуу 3a продуктуна %96 конверсия берген.
• Ар кандай функционалдаштырылган 2-кинолинондор синтезделген; изилдөөнүн жыйынтыгында 20 ар башка 2-кинолинон өндүрүлгөнү айтылган.
• Электрон берүүчү алмаштыруучулары бар анилиндер көбүнчө жакшыраак чыгым берген.
• Электрон тартуучу жана галогендүү айрым анилиндерде CPME ордуна толуол талап кылынган; бул ыкманын туруктуу эриткич артыкчылыгы бардык субстраттарда бирдей сакталбаганын көрсөтөт.
• Адабиятта HBV ингибитору катары белгилүү болгон 2-кинолинон туундусуна бир баскычта жетүү көрсөтүлүп, атомдук жана баскычтык үнөмдүүлүк жагынан салттуу ыкмалар менен салыштырылган.
• Flucarbril жана тандалма anti-Acanthamoeba агенти сыяктуу молекулаларга эки баскычтуу синтез мисалдары берилген.
• Катализаторду кайра колдонууда ачык деактивация байкалган жана бул көрүнүш TsOHдон келип чыккан күкүрт уулануусу менен байланышкан.
• Фенолдон баштап, анилин реакция чөйрөсүндө түзүлгөн телескоптук эки баскычтуу процесс аркылуу 3a продукту %41 чыгым менен алынган.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Бул мазмун Fan Huang, Giulia Brufani, Alireza Nazari Khodadadi, Dario Marchionni, Ejdi Cela, Daniela Lanari жана Luigi Vaccaro даярдаган “Heterogeneous Pd/C-Catalyzed Oxidative Annulation of Anilines toward 2-Quinolinones” аттуу изилдөөгө негизделип даярдалган.

Булактын түрү preprint изилдөө макаласы. Текстте ачык түрдө “This preprint research paper has not been peer reviewed” деген сөз айкашы бар. Ошондуктан изилдөө рецензиядан өткөн эмес. DOI, журналга акыркы кабыл алуу же рецензиялоо процесси аяктаганын көрсөткөн маалымат тексттен ырасталбайт.

Макаладагы баяндоо изилдөөдө берилген реакцияны оптималдаштыруу, таблицалар, схемалар, механизм сунушу, субстраттардын камтылышы, колдонмо мисалдары жана жыйынтыктар негизинде даярдалган. PDFде жок клиникалык натыйжалуулук, дарылоонун ийгилиги, коммерциялык масштабдоо, өнөр жайдагы сөзсүз артыкчылык, коопсуздук кепилдиги же дары иштеп чыгуунун ийгилиги тууралуу доомат кошулган эмес.

Бул клиникалык изилдөө эмес. Адам пациенттер тобун, клиникалык сыноону, дарылоо протоколун же коопсуздукту баалоону камтыбайт. Биологиялык жактан тиешелүү молекулаларга жетүү мисалдары синтез методологиясынын колдонулушун көрсөтүү үчүн берилген. HBV ингибитору, anti-Acanthamoeba агенти жана flucarbril мисалдары изилдөөнүн синтез ыкмасынын контекстинде каралган; бул молекулалардын клиникалык таасирлери бул изилдөөдө сыналган эмес.

Изилдөө эксперименталдык органикалык синтез жана ыкма иштеп чыгуу мүнөзүндө. Гетерогендик Pd/C катализи, BQ/O₂ кычкылдануу системасы, CPME эриткичи, C–H функционалдаштыруу, 2-кинолинон синтези, субстраттардын камтылышы, механизм сунушу, катализаторду кайра колдонуу жана фенолдон телескоптук синтез сыяктуу темалар боюнча бааланышы керек. Preprint макамына байланыштуу жыйынтыктар рецензиядан кийин өзгөрүшү же кошумча ырастоону талап кылышы мүмкүн.