Sentinel lenf nodu biyopsisi, klinik muayene ve görüntülemeyle lenf nodu tutulumu gösterilemeyen kutanöz melanom hastalarında mikroskobik nodal metastazları belirlemek amacıyla kullanılan cerrahi bir evreleme yöntemidir. İşlem, melanomun yayılma riskini ve hastanın prognozunu değerlendirmeye yardımcı olur; ancak daha önceki randomize çalışma verilerine göre tek başına melanoma özgü veya genel sağkalımı artıran bir tedavi değildir.

Güncel yaklaşımda sentinel lenf nodu pozitif bulunan bazı hastalar, cerrahi sonrasında adjuvan immünoterapi alır. Buna karşılık klinik olarak belirgin, çıkarılabilir evre III melanomda immünoterapinin ameliyattan önce verilmesi, yani neoadjuvan yaklaşım, adjuvan tedaviden daha güçlü sonuçlar göstermiştir. Bu durum bir klinik ikilem yaratmaktadır: Sentinel biyopsisi mikroskobik nodal hastalığı erken bulduğunda hasta neoadjuvan tedavi fırsatını kaybederek doğrudan cerrahi ve adjuvan tedavi yoluna girmektedir. Biyopsi yapılmazsa nodal hastalık daha sonra klinik olarak görünür hâle gelebilir ve hasta daha etkili olduğu düşünülen neoadjuvan tedaviye aday olabilir.

Bu preprint çalışmada iki strateji doğrudan hastalar üzerinde karşılaştırılmamış; geçmişte yayımlanan MSLT-1, KEYNOTE-054 ve NADINA çalışma verileri bir Markov simülasyonunda birleştirilmiştir:

1. Sentinel lenf nodu biyopsisi yapılması, pozitif sonuç saptanması ve ardından adjuvan anti-PD-1 tedavisi verilmesi.
2. Sentinel biyopsisinin yapılmaması, nodal nüks gelişirse anti-PD-1 ile anti-CTLA-4 kombinasyonundan oluşan neoadjuvan immünoterapi uygulanması.

Modelin temel sonucu yedi yıllık uzak metastazsız sağkalımdır. Orta kalınlıktaki melanomda sentinel biyopsisi ve adjuvan tedavi stratejisiyle modellenen yedi yıllık uzak metastazsız sağkalım %67, biyopsinin yapılmayıp nodal nükste neoadjuvan tedavi verilmesiyle %76 bulunmuştur. Kalın melanomda aynı oranlar sırasıyla %60 ve %77’dir. Böylece biyopsiyi atlayan model stratejisi orta kalınlıkta melanomda 9, kalın melanomda 17 yüzde puanlık daha yüksek uzak metastazsız sağkalım üretmiştir.

Bu sonuçlar gerçek hastalarda gözlenmiş karşılaştırmalı tedavi sonuçları değildir. Farklı dönemlerde, farklı hasta seçim ölçütleriyle ve farklı amaçlarla yürütülmüş çalışmaların toplulaştırılmış verilerinden hesaplanmıştır. Özellikle NADINA çalışmasının yalnızca iki yıllık uzak metastazsız sağkalım tehlike oranı, KEYNOTE-054’te zaman içinde görülen değişim kullanılarak yedi yıla uzatılmıştır. Model ayrıca uygun hastaların tamamının immünoterapi alacağını ve tedavi etkisinin zaman içinde sabit bir tehlike oranıyla temsil edilebileceğini varsaymaktadır.

Sentinel biyopsisinin yapılmaması ilk cerrahi işlemi ortadan kaldırabilir; fakat lenf nodu nüksleri daha sık klinik olarak belirgin hâle gelir ve bazı hastalar daha kapsamlı terapötik lenf nodu diseksiyonuna ihtiyaç duyabilir. Sentinel nodu bilgisi kaybedildiği için evreleme, prognoz tahmini ve takip programları da yeniden tasarlanmalıdır.

Çalışma, sentinel lenf nodu biyopsisinin artık gereksiz olduğunu kanıtlamamaktadır. Ortaya koyduğu sonuç, neoadjuvan immünoterapinin güçlü olduğu çağda mevcut cerrahi evreleme sırasının yeniden sınanmasını gerektiren bir hipotezdir. Yazarlar da bu nedenle uluslararası, prospektif ve randomize kontrollü bir çalışma çağrısı yapmaktadır.

Detaylı Açıklama

Melanomda sentinel lenf nodu neyi temsil eder?

Melanom hücreleri deri içindeki birincil tümörden ayrıldığında lenf damarları boyunca bölgesel lenf nodlarına ulaşabilir. Tümörün lenfatik yolla ilk karşılaştığı nod veya küçük nod grubu “sentinel lenf nodu” olarak adlandırılır.

Sentinel lenf nodu biyopsisinde birincil melanom çevresine izleyici madde uygulanır, lenfatik akımın ulaştığı ilk nod bulunur ve cerrahi olarak çıkarılır. Patolojik incelemede mikroskobik melanom hücreleri saptanırsa sentinel nod pozitif kabul edilir.

Bu işlem üç temel bilgi sağlar:

• Görüntüleme ve muayenede fark edilmeyen mikroskobik nodal metastazı ortaya çıkarır.
• Hastanın patolojik evresinin ve gelecekteki nüks riskinin belirlenmesine katkıda bulunur.
• Adjuvan sistemik tedavi kararını etkileyebilir.

Bununla birlikte çalışmanın aktardığı MSLT-1 bulgularına göre sentinel biyopsisi bölgesel nodal nüksü azaltmış, fakat melanoma özgü sağkalımı veya genel sağkalımı anlamlı biçimde artırmamıştır. Bu nedenle işlem esas olarak evreleyici ve prognostik bir yöntemdir; tümör yükünü azaltan kesin bir tedavi olarak değerlendirilmemektedir.

Sentinel biyopsisinin tarihsel işlevi nasıl değişti?

Sentinel nod pozitif bulunduğunda geçmişte aynı lenf havzasındaki diğer nodların çıkarıldığı tamamlama lenf nodu diseksiyonu sıklıkla uygulanıyordu. Sonraki randomize çalışmalar bu ek cerrahinin sağkalım yararı göstermediğini ortaya koyunca rutin tamamlama diseksiyonu büyük ölçüde terk edildi.

Böylece sentinel biyopsisinin klinik işlevi değişti:

• Başlangıçta daha kapsamlı lenf nodu cerrahisine karar vermek için kullanılıyordu.
• Günümüzde daha çok evreleme, prognoz ve adjuvan tedavi seçimi amacıyla kullanılmaktadır.

Çalışmanın temel sorgulaması da buradan doğmaktadır. Sentinel biyopsisi doğrudan tedavi sağlamıyorsa ve yalnızca hastayı adjuvan immünoterapiye yönlendiriyorsa, neoadjuvan immünoterapinin daha etkili olduğu yeni tedavi ortamında bu cerrahi basamak hâlâ aynı değeri taşıyor mu?

Adjuvan ve neoadjuvan tedavi arasındaki fark

Adjuvan tedavi, gözle görülebilen tümör ve lenf nodu hastalığı cerrahi olarak çıkarıldıktan sonra, vücutta kalmış olabilecek mikroskobik kanser hücrelerini kontrol etmek amacıyla verilir.

Neoadjuvan tedavi ise cerrahi işlemden önce, tümör ve nodal metastaz henüz vücuttayken uygulanır.

Melanomda neoadjuvan immünoterapinin olası biyolojik avantajı, bağışıklık sisteminin tümör antijenlerini daha geniş bir ortamda görmesi ve sistemik antitümör yanıtın cerrahiden önce etkinleştirilmesidir. Ayrıca çıkarılan dokudaki patolojik yanıt değerlendirilerek cerrahi ve adjuvan tedavi kişiye göre uyarlanabilir.

Çalışmada kullanılan NADINA yaklaşımında hastalar ameliyattan önce anti-PD-1 ve anti-CTLA-4 kombinasyonu almış, ameliyat sonrası tedavi ise patolojik yanıta göre düzenlenmiştir. Güçlü patolojik yanıt bulunan bazı hastalara ek sistemik tedavi verilmemiş; yetersiz yanıt bulunanlarda adjuvan anti-PD-1 veya hedefe yönelik tedavi uygulanmıştır.

Sentinel biyopsisi neoadjuvan fırsatı neden ortadan kaldırabilir?

Klinik muayenede veya görüntülemede nodal metastazı bulunmayan hastada mikroskobik nodal hastalık ancak sentinel nod çıkarıldıktan sonra öğrenilir. Hastalık odağı cerrahi olarak ortadan kaldırıldığı için hasta artık “ameliyattan önce nodal hastalığı bulunan” neoadjuvan gruba girmez. Standart yol adjuvan tedavidir.

Sentinel biyopsisi yapılmazsa mikroskobik nodal hastalığın bir bölümü zaman içinde klinik olarak fark edilebilir nodal nükse dönüşebilir. Bu aşamada hasta neoadjuvan immünoterapi alabilir ve daha sonra cerrahi uygulanabilir.

Bu yaklaşım bilinçli olarak bir hastalığın büyümesini beklemek anlamına geldiğinden önemli riskler taşır. Nodal hastalık gelişmeden uzak metastaz ortaya çıkabilir, nodal cerrahi daha kapsamlı hâle gelebilir veya bazı hastalar immünoterapiye uygun olmayabilir. Çalışma bu riskleri Markov modelinde belirli varsayımlarla temsil etmeye çalışmıştır.

Araştırmanın temel sorusu

Çalışmanın sorduğu soru yalnızca “sentinel biyopsisi gerekli mi?” değildir. Daha kesin biçimi şöyledir:

Klinik olarak lokalize melanomda sentinel biyopsisiyle mikroskobik nodal hastalığı erken belirleyip adjuvan tedavi vermek mi, yoksa sentinel biyopsisini yapmayarak nodal hastalık klinik hâle geldiğinde daha etkili neoadjuvan immünoterapi uygulamak mı daha yüksek yedi yıllık uzak metastazsız sağkalım üretir?

Bu soru gerçek hastaların randomize edildiği bir deneyle değil, geçmiş çalışma verilerini birleştiren matematiksel bir simülasyonla yanıtlanmıştır.

Çalışmada hangi araştırmalardan veri alındı?

MSLT-1

MSLT-1, sentinel lenf nodu biyopsisiyle nodal gözlemi karşılaştıran tarihsel randomize çalışmadır. Mevcut modelde şu veriler için kullanılmıştır:

• Sentinel nod pozitifliği oranları,
• Sentinel biyopsisi yapılmadığında nodal nüksün zaman içindeki kümülatif sıklığı,
• Sentinel nod pozitif hastalarda uzak metastazsız sağkalım eğrileri,
• Nodal nüks geliştiren gözlem grubunun uzak metastazsız sağkalımı,
• Nodal nüksle aynı anda uzak metastaz bulunan hastaların oranı.

KEYNOTE-054

KEYNOTE-054, çıkarılmış evre III melanomda adjuvan anti-PD-1 tedavisini plaseboyla karşılaştırmıştır. Model, sentinel nod pozitif ve klinik olarak belirgin nodal hastalıklarda adjuvan immünoterapinin etkisini temsil eden tehlike oranlarını bu çalışmadan türetmiştir.

NADINA

NADINA, çıkarılabilir ve klinik olarak belirgin evre III melanomda neoadjuvan anti-PD-1 ile anti-CTLA-4 kombinasyonunu adjuvan anti-PD-1 tedavisiyle karşılaştırmıştır. Sentinel biyopsisinin yapılmadığı modelde nodal nüks gelişen hastalara uygulanacak neoadjuvan tedavinin göreli etkisi bu çalışmadan alınmıştır.

Çalışma neden doğrudan üç araştırmanın sonuçlarını yan yana koyamaz?

Üç çalışma farklı amaçlarla, farklı zamanlarda ve farklı hasta gruplarında yürütülmüştür:

• MSLT-1’de hasta seçimi ve görüntüleme teknolojileri daha eski bir döneme aittir.
• KEYNOTE-054 adjuvan tedaviyi incelemiştir.
• NADINA klinik olarak belirgin nodal hastalığı bulunan hastalarda neoadjuvan tedaviyi incelemiştir.
• Randomizasyon zamanları aynı değildir.
• Takip protokolleri ve görüntüleme yöntemleri farklıdır.
• Çalışmalardaki hasta dahil etme ve dışlama ölçütleri aynı değildir.

Dolayısıyla model, aynı klinik popülasyonda rastgele atanmış iki stratejiyi doğrudan karşılaştırmamaktadır. Farklı deneylerden alınan toplulaştırılmış verileri ortak bir matematiksel yapı içine yerleştirmektedir.

Markov modeli nedir?

Markov modeli, hastaların zaman içinde belirli sağlık durumları arasında geçiş yaptığını varsayan bir karar analizi yöntemidir. Her döngüde hasta bir durumda kalabilir veya belirli bir olasılıkla başka duruma geçebilir.

Bu çalışmada döngü uzunluğu bir aydır. Her simülasyon 100.000 sanal hastayla R 4.4.2 yazılımında yürütülmüştür.

Modelde uzak metastazsız sağkalım, hastanın uzak metastaz veya ölüm durumuna geçmemiş olması şeklinde tanımlanmıştır. Sentinel biyopsisinin yapılmadığı senaryoda bölgesel lenf nodu hastalığı bulunan fakat uzak metastazı olmayan hastalar da uzak metastazsız kabul edilmiştir.

Sentinel biyopsisi stratejisinin iki durumlu modeli

Sentinel nod pozitif bulunan hastalar için model iki sağlık durumu içerir:

• NED: Hastalık kanıtı yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz gelişmiş veya hasta ölmüş.

Bütün sanal hastalar NED durumunda başlar. MSLT-1’deki sentinel nod pozitif hastaların uzak metastazsız sağkalım eğrisi temel alınır ve adjuvan anti-PD-1 tedavisinin etkisiyle düzeltilir.

Sentinel biyopsisinin yapılmadığı üç durumlu model

Bu senaryoda üç sağlık durumu bulunur:

• NED: Klinik hastalık kanıtı yok.
• N+: Bölgesel nodal hastalık gelişmiş fakat uzak metastaz yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz veya ölüm.

Hasta NED durumundan:

• Nodal nüks gelişirse N+ durumuna,
• Nodal nüksle eş zamanlı uzak metastaz varsa doğrudan 1-DMFS durumuna geçebilir.

N+ durumuna geçen hastalara neoadjuvan immünoterapi uygulanmış kabul edilir. Tedaviden sonra uzak metastaz gelişme riski, MSLT-1 ve NADINA verilerinden türetilen tehlike oranlarıyla değiştirilmiştir.

Her iki modelin başlangıç zamanı

Her iki stratejide zamanın başlangıcı MSLT-1 randomizasyon anı, yani birincil melanomun tanısal olarak çıkarılmasından sonraki dönemdir. Böylece modeller aynı zaman kökeninden başlatılmaya çalışılmıştır.

Bununla birlikte sentinel pozitif grup ve daha sonra nodal nüks geliştiren grup farklı MSLT-1 alt popülasyonlarından elde edilmiştir. Yazarlar doğrudan iki randomizasyon kolunu karşılaştırmanın gerekli alt grup verileri bulunmadığı için mümkün olmadığını belirtmektedir.

Uzak metastazsız sağkalım neden seçildi?

Birincil sonuç olarak yedi yıllık uzak metastazsız sağkalım, yani DMFS kullanılmıştır. Bu sonuç bölgesel lenf nodu nüksünü nihai başarısızlık olarak saymaz; temel olay uzak metastaz veya ölümdür.

Bu seçimin iki nedeni vardır:

• Adjuvan ve neoadjuvan tedaviler için karşılaştırılabilir bir uzak metastaz sonucu oluşturmak.
• Sistemik tedavinin esas hedefi olan evre IV hastalığa ilerlemeyi ölçmek.

Ancak DMFS genel sağkalım, melanoma özgü sağkalım, yaşam kalitesi, tedavi toksisitesi veya cerrahi komplikasyon yüküyle aynı değildir. Bir stratejinin DMFS bakımından üstün modellenmesi, hastanın bütün klinik sonuçları bakımından üstün olduğunu tek başına göstermez.

Tehlike oranı ne anlama gelir?

Hazard ratio, yani tehlike oranı, belirli bir olayın zaman içindeki anlık riskini iki grup arasında karşılaştırır.

Çalışmanın mantığını açıklamak için genel ilişki şöyledir:

\[ HR = \frac{h_{\mathrm{tedavi}}(t)}{h_{\mathrm{karşılaştırma}}(t)} \]

Burada:

• HR, tehlike oranıdır.
• h_tedavi(t), tedavi grubunda t anındaki olay tehlikesidir.
• h_{karşılaştırma}(t), karşılaştırma grubundaki olay tehlikesidir.

HR değeri 1’den düşük olduğunda tedavi grubunda uzak metastaz veya ölüm tehlikesinin daha düşük olduğu yorumlanır. Örneğin HR=0,48, olay tehlikesinin karşılaştırma grubundakinin yaklaşık %48’i düzeyinde modellendiğini ifade eder. Bu değer doğrudan “hastaların %52’si kesin olarak kurtulur” anlamına gelmez.

Adjuvan tedavi girdileri

KEYNOTE-054’ün genel yedi yıllık uzak metastazsız sağkalım tehlike oranı 0,64 olarak bildirilmiştir. Alt grup bulguları klinik olarak belirgin nodal hastalıkta adjuvan tedavinin daha güçlü, yalnızca sentinel biyopsisiyle bulunan mikroskobik nodal hastalıkta daha zayıf olabileceğini düşündürmüştür.

Modelde kullanılan temel girdiler şöyledir:

• Klinik olarak belirgin nodal hastalık için adjuvan HR: 0,61; duyarlılık aralığı 0,58-0,64.
• Klinik olarak gizli, sentinel nodla saptanan metastaz için adjuvan HR: 0,73; duyarlılık aralığı 0,64-0,81.

Bu değerler doğrudan tek bir çalışmanın ana sonuç değeri değildir; yazarların alt grup bulgularını model için birleştirerek seçtiği parametrelerdir.

Neoadjuvan tedavi girdisi

NADINA çalışmasında neoadjuvan tedavinin adjuvan anti-PD-1 tedavisine karşı iki yıllık DMFS tehlike oranı 0,43 olarak bildirilmiştir.

Yedi yıllık NADINA DMFS verisi bulunmadığı için araştırmacılar KEYNOTE-054’te nükssüz sağkalım tehlike oranının 15 aydan yedi yıla nasıl değiştiğini kullanarak NADINA sonucunu yedi yıla uzatmıştır. Böylece model için:

• Neoadjuvan HR: 0,48,
• Duyarlılık aralığı: 0,45-0,51

kabul edilmiştir.

Bu uzatma çalışmanın en önemli belirsizlik kaynaklarından biridir. İki farklı tedavi düzeninin ve hasta grubunun tehlike oranlarının zaman içinde aynı göreli biçimde değişeceği varsayılmıştır. Gerçek yedi yıllık NADINA verisi henüz modelde bulunmamaktadır.

Neoadjuvan etkinin modelde birleştirilmesi

Yazarlar, nodal nüks geliştiren hastalarda neoadjuvan stratejinin toplam etkisini NADINA’daki neoadjuvan-adjuvan karşılaştırma oranıyla, klinik nodal hastalıkta adjuvan tedavinin etkisini çarparak hesaplamıştır.

Çalışmada tarif edilen ilişki:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadjuvan}} = HR_{\mathrm{neo}} \times HR_{\mathrm{adjuvan,\ klinik}} \]

Temel değerler yerine konulduğunda:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadjuvan}} = 0.48 \times 0.61 \approx 0.293 \]

Bu hesap, nodal nüks gelişen ve neoadjuvan kombinasyon tedavisi alan sanal hastaların uzak metastaz tehlikesini ayarlamak için kullanılan modelleme yaklaşımını temsil eder. Bu yaklaşık değer doğrudan bir randomize çalışmada gözlenmiş bağımsız tedavi tehlike oranı değildir.

Eş zamanlı nodal ve uzak metastaz varsayımı

MSLT-1 gözlem kolunda nodal nüks gelişen 127 hastanın 6’sında, yani yaklaşık %5’inde aynı anda uzak metastaz bulunduğu için terapötik lenf nodu diseksiyonu uygulanmamıştır.

Model bu nedenle nodal nükslerin %5’inin doğrudan uzak metastazla birlikte ortaya çıktığını varsaymıştır. Duyarlılık analizinde bu oran %2 ile %10 arasında değiştirilmiştir.

Yazarlar MSLT-1’in 1994-2002 dönemindeki hastaları içerdiğini ve günümüzde daha gelişmiş görüntüleme yöntemleriyle eş zamanlı uzak metastazların farklı sıklıkta bulunabileceğini belirtmektedir. Güncel döneme ait sentinel biyopsisiz karşılaştırılabilir kohort bulunmadığı için eski veri kullanılmıştır.

Sentinel biyopsisi stratejisinin modellenen sonuçları

MSLT-1 sentinel biyopsisi kolunda sentinel nod pozitifliği:

• Orta kalınlıktaki melanomlarda %15,8,
• Kalın melanomlarda %32,9

olarak bildirilmiştir.

Sentinel nod pozitif hastalarda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomda %58,1,
• Kalın melanomda %50,1

olmuştur.

Adjuvan immünoterapinin modele eklenmesiyle tahmini yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomda %67; duyarlılık aralığı %64-70,
• Kalın melanomda %60; duyarlılık aralığı %57-64

olarak hesaplanmıştır.

Sentinel biyopsisinin yapılmadığı stratejinin sonuçları

MSLT-1’de sentinel biyopsisinin yapılmadığı gözlem kolunda takip sırasında nodal metastaz:

• Orta kalınlıktaki melanomlarda %19,5,
• Kalın melanomlarda %41,4

oranında saptanmıştır.

Nodal nüks geliştiren bu hastalarda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomda %42,7,
• Kalın melanomda %46,9

olmuştur.

Nodal nüks sırasında neoadjuvan kombinasyon immünoterapisi uygulanmış kabul edildiğinde modellenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomda %76; duyarlılık aralığı %71-79,
• Kalın melanomda %77; duyarlılık aralığı %73-80

olarak hesaplanmıştır.

9 ve 17 yüzde puanlık fark nasıl oluştu?

Orta kalınlıktaki melanomda:

\[ 76\% - 67\% = 9\ \text{yüzde puan} \]

Kalın melanomda:

\[ 77\% - 60\% = 17\ \text{yüzde puan} \]

Bu değerler bağıl yüzde artışı değil, mutlak yüzde puan farkıdır.

Örneğin %60’tan %77’ye çıkış 17 yüzde puandır. Bağıl artış ayrı hesaplandığında:

\[ \frac{77-60}{60}\times100 \approx 28.3\% \]

olur. Makalenin ana sonucu yüzde puan farkı olarak raporlanmıştır.

Bu fark hangi hastaları ilgilendiriyor?

Çalışmadaki 9-17 yüzde puanlık fark, bütün klinik evre I veya II melanom hastalarının genel sonucu değildir. Karşılaştırma, nodal hastalığı bulunan iki farklı alt grubun modellenmiş sonucuna odaklanmaktadır:

• Sentinel biyopsisiyle mikroskobik nodal metastazı saptanıp adjuvan tedavi alan hastalar.
• Sentinel biyopsisi yapılmayıp daha sonra klinik nodal nüks geliştiren ve neoadjuvan tedavi alan hastalar.

Sentinel biyopsisi yapılmayan ve hiçbir zaman nodal nüks geliştirmeyen çok sayıdaki hasta bu farkın yorumunda ayrı bir konumdadır. Bu nedenle sonuç, bütün melanom hastalarına “biyopsi yapılmazsa uzak metastaz riski 9-17 puan azalır” biçiminde uygulanamaz.

Şekil 1: İki Markov modelinin mantığı

Çalışmanın ilk şekli sentinel biyopsisi yapılan ve yapılmayan stratejilerin durum yapılarını göstermektedir.

Sentinel biyopsisi modelinde hasta yalnızca:

• Hastalık kanıtı olmayan durum ile
• Uzak metastaz veya ölüm durumu

arasında ilerler.

Sentinel biyopsisinin yapılmadığı modelde buna ek olarak nodal hastalık durumu bulunur. Bu ara durum önemlidir; çünkü nodal nüks uzak metastaz değildir ve neoadjuvan tedavinin uygulanacağı klinik aşamayı temsil eder.

Şeklin dosyada görünen grafiği teknik olarak net oluşturulmamış olsa da şekil açıklaması ve yöntem metni iki ve üç durumlu yapıyı açık biçimde tanımlamaktadır.

Şekil 2: Yedi yıllık DMFS eğrileri

İkinci şekilde orta kalınlıktaki ve kalın melanom için ayrı grafikler bulunmaktadır. Eğriler dört klinik durumu temsil eder:

• Sentinel nod pozitif ve immünoterapisiz tarihsel sonuç,
• Sentinel nod pozitif ve adjuvan immünoterapili model,
• Sentinel biyopsisiz gözlem ve nodal nüksün tarihsel sonucu,
• Sentinel biyopsisiz gözlem, nodal nükste neoadjuvan immünoterapi modeli.

Her iki melanom kalınlığı grubunda neoadjuvan tedaviyle düzeltilen biyopsisiz strateji eğrisi yedi yıllık dönemin sonunda en yüksek DMFS düzeyinde kalmaktadır. Gölgeli alanlar model parametrelerinin duyarlılık aralıklarından doğan belirsizliği göstermektedir.

Grafikler gerçek hastalardan toplanmış tek bir Kaplan-Meier karşılaştırması değildir. Farklı çalışmalardan türetilen eğrilerin Markov modeliyle yeniden hesaplanmış biçimidir.

Şekil 3: Tek değişkenli duyarlılık analizi

Üçüncü şekil bir tornado grafiğidir. Her model girdisi makul alt ve üst sınırı arasında değiştirilmiş, yedi yıllık DMFS’nin temel tahmine göre ne kadar değiştiği gösterilmiştir.

Sentinel biyopsisi modelinde en büyük belirsizlik kaynağı, klinik olarak gizli nodal hastalıkta adjuvan immünoterapinin tehlike oranıdır. Bu parametre değiştirildiğinde DMFS yaklaşık -3,3 ile +3,8 yüzde puan arasında değişmiştir.

Sentinel biyopsisinin yapılmadığı modelde:

• Eş zamanlı uzak metastaz oranı,
• Klinik nodal hastalıkta adjuvan tedavi HR’si,
• Neoadjuvan tedavi HR’si

sonucu etkilemiş, fakat tek tek değişikliklerin etkisi daha sınırlı kalmıştır.

Bu analiz modelin tek bir parametredeki makul değişime karşı tamamen çökmemesi açısından yararlıdır. Ancak aynı anda birden fazla varsayımın birlikte değiştiği olasılıksal duyarlılık analizinin yerini tutmaz.

Model doğrulaması nasıl değerlendirildi?

Yazarlar sentinel nod pozitif hastalar için hesaplanan sonuçları mevcut KEYNOTE-054 verileriyle karşılaştırmıştır.

Adjuvan tedavisiz MSLT-1 türevi DMFS tahminleri, KEYNOTE-054 plasebo grubunda bildirilen yaklaşık %53’lük uzak metastazsız yaşama oranıyla genel olarak uyumlu bulunmuştur. Sentinel pozitif ve adjuvan tedavili modelin %60-67 arasındaki sonuçları da KEYNOTE-054’ün yaklaşık %62’lik yedi yıllık oranına yakın kabul edilmiştir.

Buna karşılık sentinel biyopsisinin yapılmaması ve nodal nükste neoadjuvan tedavi verilmesi stratejisinin gerçek bir klinik çalışma karşılığı yoktur. Bu nedenle %76-77’lik sonuçlar dış veriyle doğrulanamamıştır.

Sentinel biyopsisini atlamak gerçekten cerrahi yükü azaltır mı?

Başlangıçta sentinel biyopsisi yapılmayacağı için tüm hastalar küçük de olsa bir cerrahi işlemden kurtulur. Ancak nodal nüks geliştiren hastalarda daha kapsamlı terapötik lenf nodu diseksiyonu gerekebilir.

Çalışmada aktarılan nodal nüks oranları:

• Sentinel biyopsisi yapılmadığında 10 yılda orta kalınlıklı melanomda %17,4,
• Sentinel biyopsisi yapılmadığında kalın melanomda %37,6,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra orta kalınlıkta melanomda %4,8,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra kalın melanomda %10,3,
• Pozitif sentinel nod sonrası tamamlama diseksiyonu yapılmadığında beş yılda %19,9

olarak verilmiştir.

Bu nedenle biyopsinin atlanması “daha az cerrahi” ile eş anlamlı değildir. Çok sayıda hasta başlangıç cerrahisinden kaçınırken, nodal nüks geliştiren daha küçük bir grup daha büyük bir cerrahi işlemle karşılaşabilir.

Yanıta göre uyarlanmış cerrahi bu yükü azaltabilir mi?

PRADO yaklaşımında neoadjuvan tedaviden sonra en büyük nodal metastaz çıkarılıp patolojik yanıt incelenmiştir. Majör patolojik yanıt bulunan hastalarda kapsamlı terapötik diseksiyonun atlanması değerlendirilmiştir.

NADINA çalışmasında hastaların %59’unda majör patolojik yanıt elde edildiği bildirilmiştir. Bu sonuç, gelecekte neoadjuvan tedaviye güçlü yanıt veren bazı hastaların kapsamlı nodal cerrahiden korunabileceği düşüncesini desteklemektedir.

Ancak çalışmanın yazıldığı dönemde bu yaklaşımın onkolojik güvenliğinin OMIT ve MSLT-III çalışmalarında prospektif olarak değerlendirildiği belirtilmiştir. Mevcut model bu gelecek cerrahi azaltımının kesin sonuçlarını içermemektedir.

Sentinel nod bilgisi olmadan evreleme nasıl yapılacak?

Sentinel nod durumu klinik evre I ve II melanomda güçlü bir prognostik göstergedir ve evreleme sistemlerinde yer alır. Biyopsi yapılmadığında:

• Mikroskobik nodal metastaz bilgisi kaybolur.
• Hastanın bireysel nüks riski daha az kesin belirlenebilir.
• Adjuvan tedavi kararları farklı biçimde verilmek zorunda kalabilir.
• Lenf nodu ultrasonu ve görüntüleme takibinin sıklığı yeniden düzenlenebilir.

Yazarlar birincil melanom özelliklerini ve hasta faktörlerini kullanan risk tahmin araçlarının sentinel nod bilgisinin yerini kısmen alabileceğini tartışmaktadır. Bildirilen bazı modellerin nükssüz sağkalım için eğri altında kalan alan değerleri 0,72-0,74 düzeyindedir. Bu değerler orta düzeyde ayırt etme gücüne işaret eder; kusursuz tahmin sağlamaz.

Takip yükü nasıl değişebilir?

Sentinel biyopsisi yapılmadığında nodal nüksün erken yakalanabilmesi için daha yapılandırılmış lenf nodu takibi gerekebilir. Bu takip:

• Klinik muayene,
• Lenf nodu ultrasonu,
• Risk düzeyine göre BT, MRI veya PET-BT,
• Kişiselleştirilmiş takip aralıkları

içerebilir.

Çalışma hangi görüntüleme yönteminin ve hangi sıklığın en uygun olduğunu belirlememiştir. Özellikle yüksek Breslow kalınlığında nodal tutulum riski %40’a yaklaşabildiğinden takip stratejisinin güvenilir olması gerekir.

Tedavi dozlarının azalması iddiası

Makale, neoadjuvan yaklaşımın bazı hastalarda daha az immünoterapi dozu gerektirebileceğini belirtmektedir. Bunun nedeni, neoadjuvan tedaviye güçlü patolojik yanıt veren hastalarda ameliyat sonrası tedavinin azaltılabilmesi veya hiç verilmemesidir.

Ancak mevcut Markov modelinin ana çıktısı tedavi dozu, maliyet veya toksisite değildir. Bu olası avantaj yazarların klinik tartışmasına dayanmaktadır; model tarafından ayrı bir sonlanım olarak nicel biçimde hesaplanmamıştır.

Neoadjuvan rejimin toksisitesi

NADINA’da kullanılan anti-PD-1 ve anti-CTLA-4 kombinasyonu, tek ajan anti-PD-1 tedavisinden daha yoğun bir immünoterapi rejimidir. Yazarlar bu rejimin daha yüksek toksisiteye sahip olduğunu belirtmektedir.

Model uzak metastazsız sağkalımı hesaplamış; bağışıklık ilişkili yan etkileri, hastaneye yatışı, tedavi kesilmesini, kalıcı toksisiteyi veya yaşam kalitesini ayrı sağlık durumları olarak içermemiştir.

Bu nedenle daha yüksek modellenmiş DMFS, hastanın toplam yarar-zarar dengesinin kesin olarak daha iyi olduğu anlamına gelmez.

Model bütün hastaların immünoterapi aldığını varsayıyor

Gerçek yaşamda bazı hastalar:

• Bağışıklık hastalıkları veya organ nakli nedeniyle immünoterapiye uygun olmayabilir.
• Yan etki riski nedeniyle tedaviyi alamayabilir.
• Tedaviyi reddedebilir.
• BRAF mutasyonu varsa dabrafenib ve trametinib gibi hedefe yönelik tedavi alabilir.
• Tedaviye başlayıp tamamlayamayabilir.

Model ise karşılaştırmayı sadeleştirmek için uygun gruplardaki bütün hastaların belirlenen immünoterapi stratejisini aldığını kabul etmiştir. Bu varsayım gerçek yaşam sonuçlarını daha olumlu gösterebilir.

Sabit tehlike oranı varsayımı

Model, yedi yıllık süre boyunca tedavinin etkisini sabit bir HR ile uygulamıştır. Oysa KEYNOTE-054 ve NADINA sonuçlarında tehlike oranlarının takip süresiyle değişebildiği belirtilmiştir.

Yazarların değerlendirmesine göre sabit HR kullanımı:

• İlk yıllarda DMFS’yi olduğundan düşük,
• Yedi yıla yaklaşırken olduğundan yüksek

tahmin edebilir.

Bu durum, eğrilerin şekli kadar yedinci yıl sonundaki nokta tahmininin de belirsiz olduğunu göstermektedir.

Toplulaştırılmış veri kullanmanın sonucu

Araştırmacıların bireysel hasta verilerine erişimi bulunmamaktadır. Bu nedenle:

• Yaş,
• Cinsiyet,
• Tümör ülserasyonu,
• Breslow kalınlığının sürekli değeri,
• BRAF durumu,
• Performans durumu,
• Komorbiditeler,
• Tedavi tamamlama oranı

gibi değişkenler hasta düzeyinde eşleştirilememiştir.

Farklı çalışmalardaki grupların başlangıç riskleri aynı olmayabilir. Model bu farklılıkların tamamını düzeltemez.

Orta kalınlık ve kalın melanom sonuçları neden farklı?

Kalın melanomda sentinel nod pozitifliği ve nodal nüks daha sık görülmektedir. Bu hasta grubunda klinik olarak görünür nodal hastalığın ortaya çıkma ihtimali daha yüksek olduğundan neoadjuvan tedavi senaryosundan etkilenen hasta oranı da artar.

Modelde biyopsisiz stratejinin farkı:

• Orta kalınlıkta 9 yüzde puan,
• Kalın melanomda 17 yüzde puan

olarak bulunmuştur.

Ancak bu daha büyük fark, kalın melanomda biyopsiyi atlamanın risksiz olduğu anlamına gelmez. Aynı grup nodal ve uzak yayılım açısından başlangıçta daha yüksek risk taşımaktadır.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Sentinel biyopsisi hakkındaki tarihsel soruyu modern neoadjuvan immünoterapi bağlamında yeniden ele almaktadır.
• MSLT-1, KEYNOTE-054 ve NADINA gibi önemli randomize çalışmaların verilerini ortak bir modelde birleştirmiştir.
• Orta kalınlık ve kalın melanomu ayrı değerlendirmiştir.
• Uzak metastazsız sağkalımı yedi yıllık bir zaman ufkunda incelemiştir.
• Model döngülerini aylık ve zaman bağımlı geçişlerle oluşturmuştur.
• Her simülasyonda 100.000 sanal hasta kullanılmıştır.
• Parametre belirsizliğini tek değişkenli duyarlılık analizleriyle incelemiştir.
• Sentinel biyopsisinin atlanmasının cerrahi, evreleme ve takip açısından doğuracağı sorunları tartışmıştır.
• Model sonucu doğrudan klinik uygulama önerisi olarak sunmak yerine randomize çalışma gerekçesi olarak yorumlamıştır.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakem değerlendirmesinden geçmemiştir: Çalışma preprinttir.
• Simülasyon çalışmasıdır: İki strateji gerçek hastalarda doğrudan karşılaştırılmamıştır.
• Farklı araştırmalar birleştirilmiştir: Hasta seçimi, randomizasyon zamanı, görüntüleme ve takip yöntemleri aynı değildir.
• Bireysel hasta verisi yoktur: Hasta düzeyinde risk ayarlaması yapılamamıştır.
• NADINA sonucu yedi yıla ekstrapole edilmiştir: İki yıllık HR başka bir çalışmadaki zaman değişimi kullanılarak uzatılmıştır.
• Sabit HR varsayımı vardır: Tedavi etkisinin zaman içinde değişimi tam olarak modellenmemiştir.
• Tüm hastaların immünoterapi aldığı varsayılmıştır: Uygun olmayan, reddeden veya alternatif tedavi alan hastalar modele yansıtılmamıştır.
• Eski dönem nodal nüks verileri kullanılmıştır: MSLT-1’in görüntüleme ve takip koşulları günümüzden farklıdır.
• Genel sağkalım modellenmemiştir: Ana sonuç DMFS’dir.
• Toksisite modellenmemiştir: Neoadjuvan kombinasyonun bağışıklık ilişkili yan etkileri hesaba katılmamıştır.
• Yaşam kalitesi değerlendirilmemiştir: Cerrahi ve tedavi yükünün hasta deneyimine etkisi ölçülmemiştir.
• Cerrahi komplikasyonlar modele dahil edilmemiştir: Sentinel biyopsisi ile terapötik diseksiyonun morbiditesi ortak bir sonuçta karşılaştırılmamıştır.
• Tedavi maliyeti ve kaynak kullanımı modellenmemiştir.
• Doğrudan MSLT-1 kol karşılaştırması yapılamamıştır: Gerekli DMFS alt grup verileri mevcut değildir.
• Duyarlılık analizi tek değişkenlidir: Birden çok parametrenin eş zamanlı belirsizliği tam olarak değerlendirilmemiştir.
• Ekstrapolasyon ayrıntıları ek materyale yönlendirilmiştir: Ana PDF’de “Supplementary A”nın tam hesaplama ayrıntıları bulunmamaktadır.

Çalışma ne söylüyor?

• Mevcut randomize çalışma verilerinin bir Markov modelinde birleştirilmesi, sentinel biyopsisinin yapılmaması ve nodal nükste neoadjuvan immünoterapi verilmesi stratejisinin daha yüksek yedi yıllık DMFS üretebileceğini göstermektedir.
• Modeldeki mutlak fark orta kalınlıkta melanomda 9, kalın melanomda 17 yüzde puandır.
• Neoadjuvan tedavinin adjuvan tedaviden daha etkili olması, biyopsisiz stratejinin modellenen avantajının ana nedenidir.
• Sentinel biyopsisinin atlanması başlangıçtaki cerrahi işlemi azaltabilir.
• Buna karşılık klinik nodal nüks ve daha kapsamlı nodal cerrahi gereksinimi artabilir.
• Sentinel nod bilgisinin kaybı, evreleme ve takip sistemlerinin yeniden düzenlenmesini gerektirir.
• Klinik uygulamanın değişmesi için uluslararası randomize kontrollü çalışma gereklidir.

Çalışma ne söylemiyor?

• Sentinel lenf nodu biyopsisinin artık gereksiz olduğu kanıtlanmamıştır.
• Sentinel biyopsisinin yapılmamasının gerçek hastalarda sağkalımı artırdığı gösterilmemiştir.
• 9 ve 17 yüzde puanlık fark gözlemsel veya randomize hasta sonucu değildir.
• Her melanom hastasının sentinel biyopsisinden kaçınması gerektiği söylenemez.
• Model genel sağkalım veya melanoma özgü sağkalım üstünlüğü göstermemektedir.
• Neoadjuvan kombinasyonun daha güvenli olduğu gösterilmemiştir.
• Biyopsinin atlanmasının toplam cerrahi yükü kesin olarak azalttığı gösterilmemiştir.
• Sentinel nod bilgisinin evreleme açısından değersiz olduğu söylenmemektedir.
• Takip görüntülemesinin sentinel biyopsisinin yerini güvenilir biçimde alabileceği kanıtlanmamıştır.
• Model bütün sağlık sistemlerine ve hasta gruplarına doğrudan uygulanamaz.

Makalenin “gereksiz” başlığı nasıl okunmalı?

Çalışmanın başlığındaki “redundant”, yani gereksiz veya fazlalık hâline gelmiş ifadesi güçlü ve tartışma yaratmayı amaçlayan bir başlıktır. Ancak çalışmanın yöntemsel düzeyi bu ifadenin kesin bir klinik sonuç olmadığını göstermektedir.

Daha doğru bilimsel yorum şudur:

Neoadjuvan immünoterapinin adjuvan tedaviden daha güçlü sonuç verdiği yeni dönemde, sentinel biyopsisinin mevcut sırası ve işlevi yeniden randomize bir çalışmada değerlendirilmelidir.

Gündelik yaşam ve hasta deneyimi açısından anlamı

Sentinel biyopsisi küçük bir işlem olarak görülse de anestezi, yara bakımı, enfeksiyon, seroma, ağrı ve nadiren lenfödem riski taşır. Biyopsinin gereksiz olduğu gösterilebilirse çok sayıda hasta bu cerrahi süreçten korunabilir.

Bunun karşılığında biyopsisiz yaklaşım:

• Lenf nodunda hastalık gelişmesini beklemeyi,
• Daha yoğun nodal takip yaptırmayı,
• Nüks hâlinde daha güçlü immünoterapi almayı,
• Daha büyük bir lenf nodu ameliyatıyla karşılaşmayı

gerektirebilir.

Hasta açısından karar yalnızca “küçük ameliyat yapılsın mı?” sorusu değildir. Belirsizlik, takip yükü, immünoterapi toksisitesi, daha sonraki cerrahinin kapsamı ve prognoz bilgisinin değeri birlikte değerlendirilmelidir.

Gelecekte yapılması gereken randomize çalışma

Yazarların önerdiği ideal araştırmada klinik olarak lokalize ve sentinel biyopsisi için uygun melanom hastaları iki stratejiye randomize edilebilir:

1. Sentinel biyopsisi, sonuca göre güncel adjuvan tedavi ve standart takip.
2. Sentinel biyopsisinin yapılmaması, yapılandırılmış nodal takip ve nüks geliştiğinde güncel neoadjuvan tedavi.

Böyle bir araştırmada yalnızca DMFS değil, aşağıdaki sonuçlar da değerlendirilmelidir:

• Genel sağkalım,
• Melanoma özgü sağkalım,
• Uzak metastazsız sağkalım,
• Nodal nüks,
• Gerekli cerrahi işlem sayısı ve kapsamı,
• Lenfödem ve yara komplikasyonları,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Yaşam kalitesi,
• Hasta kaygısı ve takip yükü,
• Tedavi maliyeti,
• Patolojik yanıt,
• Evreleme doğruluğu.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik çalışma tasarımı

Karşılaştırılan klinik stratejiler

Model girdileri

Sentinel nod ve nodal nüks sıklıkları

Yedi yıllık DMFS sonuçları

Duyarlılık analizinin özeti

Modelin temel hesaplama mantığı

1. MSLT-1 grafiklerinden nodal nüks ve DMFS eğrileri sayısallaştırıldı.
2. Oranlar bir aylık zaman bağımlı geçiş olasılıklarına dönüştürüldü.
3. Sentinel nod pozitif hastaların tarihsel DMFS eğrisi adjuvan tedavi HR’siyle ayarlandı.
4. Sentinel biyopsisiz hastalarda NED’den nodal hastalık ve uzak metastaz durumlarına geçişler modellendi.
5. Nodal hastalık durumundaki uzak metastaz tehlikesi, klinik nodal hastalıkta adjuvan tedavi ve NADINA neoadjuvan tedavi HR’lerinin birleşimiyle azaltıldı.
6. Her strateji için yedi yıllık DMFS hesaplandı.
7. Model girdileri makul sınırlar arasında tek tek değiştirilerek belirsizlik aralıkları oluşturuldu.

Modelin değerlendirmediği sonuçlar

• Genel sağkalım,
• Melanoma özgü sağkalım,
• Yaşam kalitesi,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Sentinel biyopsisi komplikasyonları,
• Terapötik lenf nodu diseksiyonu komplikasyonları,
• Tedavi maliyeti,
• Hasta tercihi ve kaygı düzeyi,
• Tedaviyi tamamlayamama,
• Gerçek yaşamda immünoterapiye uygunluk.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, A.W. Schurink, J.C. Janssen, P.L. van Hulst, H.F. Lingsma, C. Verhoef ve D.J. Grünhagen tarafından hazırlanan “Sentinel lymph node biopsy in melanoma: Redundant in the neoadjuvant era — To SLNB or not to SLNB” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Yazarlar Hollanda’daki Erasmus MC Cancer Institute ve Erasmus MC University Medical Center bünyesindeki cerrahi onkoloji, tıbbi onkoloji, nöroloji ve halk sağlığı birimlerinde görev yapmaktadır.

Bu çalışma yeni hastaların dahil edildiği randomize kontrollü araştırma, prospektif kohort veya klinik tedavi deneyi değildir. MSLT-1, KEYNOTE-054 ve NADINA çalışmalarından alınan toplulaştırılmış verileri birleştiren karar analitik Markov simülasyonudur.

Çalışma SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Dolayısıyla çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.

Modelin 9 ve 17 yüzde puanlık DMFS farkları doğrudan gözlenmiş hasta sonuçları değil, model varsayımları altında üretilen tahminlerdir. Bu tahminler sentinel lenf nodu biyopsisinin klinik uygulamadan kaldırılması için yeterli değildir.

NADINA’nın iki yıllık HR değeri, KEYNOTE-054’te görülen zaman değişimi kullanılarak yedi yıla ekstrapole edilmiştir. Çalışmanın atıfta bulunduğu Supplementary A hesaplama ayrıntılarının tamamı yüklenen ana PDF’de yer almamaktadır.

Model bütün uygun hastaların immünoterapi aldığını, tedavi etkisinin sabit tehlike oranıyla temsil edilebileceğini ve farklı klinik çalışmalardaki hasta gruplarının aynı karar yapısında birleştirilebileceğini varsaymaktadır. Bu varsayımlar gerçek yaşamdan sapabilir.

Çalışmada kimliği belirlenebilir bireysel hasta verisi kullanılmadığı için etik kurul onayının gerekmediği belirtilmiştir. Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiş ve araştırmanın dış finansman almadığını açıklamıştır.

Yazarlar metnin hazırlanması sırasında dil bilgisi ve ifade biçimini iyileştirmek amacıyla QuillBot kullandıklarını; ardından metni gözden geçirip düzenlediklerini ve nihai içeriğin sorumluluğunu üstlendiklerini bildirmiştir.

Bu makale yalnızca yüklenen PDF’deki model yöntemi, parametreler, tablolar, grafikler, duyarlılık analizleri, tartışma ve sınırlılıklar temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik tedavi önerisi, sentinel biyopsisini terk etme çağrısı, sağkalım garantisi veya neoadjuvan tedavinin bütün hastalarda üstünlüğü iddiası eklenmemiştir.