Sentinel лимфа түйүнүнүн биопсиясы, клиникалык текшерүү жана сүрөттөө менен лимфа түйүнү tutulumu gösterilemeyen тери меланомасы бейтаптарında микроскопиялык түйүндүк метастаздарды belirlemek amacıyla kullanılan хирургиялык стадиялоо ыкмасы болуп саналат. İşlem, меланомаun yayılma тобокелдикini жана бейтапnın prognozunu мааниlendirmeye yardımcı olur; бирок daha önceki randomize изилдөө verilerine боюнча tek başına меланомаa özgü же жалпы жашап калууı artıran bir дарылоо эмесdir.

Güncel yaklaşımda sentinel лимфа түйүнү pozitif bulunan bazı бейтаптар, хирургиялык sonrasında адъюванттык иммунотерапия alır. Buna karşılık klinik olarak belirgin, çıkarılabilir evre III меланомаda иммунотерапияnin ameliyattan önce verilmesi, yani неоадъюванттык yaklaşım, адъюванттык дарылооden daha güçlü натыйжалар көрсөткөн. Bu durum bir klinik ikilem yaratmaktadır: Sentinel биопсияsi mikroskobik nodal бейтапlığı erken bulduğunda бейтап неоадъюванттык дарылоо fırsatını kaybederek түздөн-түз хирургиялык жана адъюванттык дарылоо yoluna girmektedir. Биопсия yapılmazsa nodal оору daha sonra klinik olarak görünür hâle gelebilir жана бейтап daha etkili olduğu düşünülen неоадъюванттык дарылооye aday olabilir.

Bu preprint изилдөөda iki strateji түздөн-түз бейтаптар üzerinde karşılaştırılmamış; geçmişte yayımlanan MSLT-1, KEYNOTE-054 жана NADINA изилдөө verileri bir Markov симуляцияunda birleştirilmiştir:

1. Sentinel лимфа түйүнүнүн биопсиясы yapılması, pozitif натыйжа saptanması жана ardından адъюванттык anti-PD-1 дарылооsi verilmesi.
2. Sentinel биопсияsinin yapılmaması, түйүндүк кайталануу gelişirse anti-PD-1 менен anti-CTLA-4 kombinasyonundan oluşan неоадъюванттык иммунотерапия uygulanması.

Modelin temel sonucu yedi yıllık алыскы метастазсыз жашап калууdır. Orta kalınlıktaki меланомаda sentinel биопсияsi жана адъюванттык дарылоо stratejisiyle modellenen yedi yıllık алыскы метастазсыз жашап калуу %67, биопсияnin yapılmayıp түйүндүк кайталанууte неоадъюванттык дарылоо verilmesiyle %76 табылган. Kalın меланомаda aynı катышlar sırasıyla %60 жана %77’dir. Böylece биопсияyi atlayan model stratejisi orta kalınlıkta меланомаda 9, kalın меланомаda 17 yüzde puanlık daha жогорку алыскы метастазсыз жашап калуу üretmiştir.

Bu натыйжалар gerçek бейтаптарda gözlenmiş karşılaştırmalı дарылоо натыйжаларı эмесdir. Farklı мезгилlerde, farklı бейтап seçim ölçütleriyle жана farklı amaçlarla yürütülmüş изилдөөların toplulaştırılmış verilerinden hesaplanmıştır. Özellikle NADINA изилдөөsının гана iki yıllık алыскы метастазсыз жашап калуу коркунуч катышы, KEYNOTE-054’te zaman içinde görülen değişim kullanılarak yedi yıla uzatılmıştır. Model ayrıca uygun бейтаптарın tamamının иммунотерапия alacağını жана дарылоо etkisinin zaman içinde sabit bir коркунуч катышыyla temsil edilebileceğini varsaymaktadır.

Sentinel биопсияsinin yapılmaması ilk хирургиялык işlemi ortadan kaldırabilir; fakat лимфа түйүнү nüksleri daha sık klinik olarak belirgin hâle gelir жана bazı бейтаптар daha kapsamlı terapötik лимфа түйүнү diseksiyonuna ihtiyaç duyabilir. Sentinel nodu bilgisi kaybedildiği үчүн evreleme, prognoz tahmini жана takip programları da yeniden tasarlanmalıdır.

Изилдөө, sentinel лимфа түйүнү биопсияsinin artık gereksiz olduğunu далилдебейт. Ortaya koyduğu натыйжа, неоадъюванттык иммунотерапияnin güçlü olduğu çağda mevcut хирургиялык evreleme sırasının yeniden sınanmasını gerektiren bir hipotezdir. Yazarlar da bu nedenle uluslararası, prospektif жана randomize kontrollü bir изилдөө çağrısı yapmaktadır.

Толук түшүндүрмө

Меланомаda sentinel лимфа түйүнү neyi temsil eder?

Меланома hücreleri deri içindeki birincil tümörden ayrıldığında lenf damarları boyunca bölgesel lenf nodlarına ulaşabilir. Tümörün lenfatik yolla ilk karşılaştığı nod же küçük nod grubu “sentinel лимфа түйүнү” olarak adlandırılır.

Sentinel лимфа түйүнүнүн биопсиясыnde birincil меланома çevresine izleyici madde uygulanır, lenfatik akımın ulaştığı ilk nod bulunur жана хирургиялык olarak çıkarılır. Patolojik incelemede mikroskobik меланома hücreleri saptanırsa sentinel nod pozitif kabul edilir.

Bu işlem üç temel bilgi sağlar:

• Görüntüleme жана muayenede fark edilmeyen mikroskobik nodal metastazı ortaya çıkarır.
• Бейтапnın patolojik evresinin жана gelecekteki nüks тобокелдикinin belirlenmesine katkıda bulunur.
• Adjuvan sistemik дарылоо kararını etkileyebilir.

Ошентсе да изилдөөнүн aktardığı MSLT-1 табылгаларına боюнча sentinel биопсияsi bölgesel түйүндүк кайталанууü azaltmış, fakat меланомаa özgü sağkalımı же жалпы жашап калууı anlamlı biçimde artırmamıştır. Bu nedenle işlem esas olarak evreleyici жана prognostik bir методdir; tümör yükünü azaltan так bir дарылоо olarak мааниlendirilmemektedir.

Sentinel биопсияsinin tarihsel işlevi nasıl değişti?

Sentinel nod pozitif bulunduğunda geçmişte aynı lenf havzasındaki diğer nodların çıkarıldığı tamamlama лимфа түйүнү diseksiyonu sıklıkla uygulanıyordu. Sonraki randomize изилдөөlar bu ek хирургиялыкnin sağkalım yararı göstermediğini ortaya koyunca rutin tamamlama diseksiyonu büyük ölçüde terk edildi.

Böylece sentinel биопсияsinin klinik işlevi değişti:

• Başlangıçta daha kapsamlı лимфа түйүнү хирургиялыкsine karar vermek үчүн kullanılıyordu.
• Günümüzde daha çok evreleme, prognoz жана адъюванттык дарылоо seçimi amacıyla kullanılmaktadır.

Изилдөөнүн temel sorgulaması da buradan doğmaktadır. Sentinel биопсияsi түздөн-түз дарылоо sağlamıyorsa жана гана бейтапyı адъюванттык иммунотерапияye yönlendiriyorsa, неоадъюванттык иммунотерапияnin daha etkili olduğu yeni дарылоо ortamında bu хирургиялык basamak hâlâ aynı мааниi taşıyor mu?

Adjuvan жана неоадъюванттык дарылоо arasındaki fark

Adjuvan дарылоо, gözle görülebilen tümör жана лимфа түйүнү бейтапlığı хирургиялык olarak çıkarıldıktan sonra, vücutta kalmış olabilecek mikroskobik kanser hücrelerini kontrol etmek amacıyla verilir.

Neoадъюванттык дарылоо ise хирургиялык işlemden önce, tümör жана nodal metastaz henüz vücuttayken uygulanır.

Меланомаda неоадъюванттык иммунотерапияnin olası biyolojik avantajı, иммундук sisteminin tümör antijenlerini daha geniş bir ortamda görmesi жана sistemik antitümör yanıtın хирургиялыкden önce etkinleştirilmesidir. Ayrıca çıkarılan dokudaki patolojik yanıt мааниlendirilerek хирургиялык жана адъюванттык дарылоо kişiye боюнча uyarlanabilir.

Изилдөөda kullanılan NADINA yaklaşımında бейтаптар ameliyattan önce anti-PD-1 жана anti-CTLA-4 kombinasyonu almış, ameliyat sonrası дарылоо ise patolojik yanıta боюнча düzenlenmiştir. Güçlü patolojik yanıt bulunan bazı бейтаптарa ek sistemik дарылоо verilmemiş; yetersiz yanıt bulunanlarda адъюванттык anti-PD-1 же hedefe yönelik дарылоо uygulanmıştır.

Sentinel биопсияsi неоадъюванттык fırsatı neden ortadan kaldırabilir?

Klinik muayenede же görüntülemede nodal metastazı bulunmayan бейтапda mikroskobik nodal оору бирок sentinel nod çıkarıldıktan sonra öğrenilir. Оору odağı хирургиялык olarak ortadan kaldırıldığı үчүн бейтап artık “ameliyattan önce nodal бейтапlığı bulunan” неоадъюванттык gruba girmez. Standart yol адъюванттык дарылооdir.

Sentinel биопсияsi yapılmazsa mikroskobik nodal бейтапlığın bir бөлүмü zaman içinde klinik olarak fark edilebilir түйүндүк кайталанууe dönüşebilir. Bu aşamada бейтап неоадъюванттык иммунотерапия alabilir жана daha sonra хирургиялык uygulanabilir.

Bu yaklaşım bilinçli olarak bir бейтапlığın büyümesini beklemek anlamına geldiğinden önemli тобокелдикler taşır. Nodal оору gelişmeden uzak metastaz ortaya çıkabilir, nodal хирургиялык daha kapsamlı hâle gelebilir же bazı бейтаптар иммунотерапияye uygun olmayabilir. Изилдөө bu тобокелдикleri Марков моделиnde belirli varsayımlarla temsil etmeye çalışmıştır.

Изилдөөnın temel sorusu

Изилдөөнүн sorduğu soru гана “sentinel биопсияsi gerekli mi?” эмесdir. Daha так biçimi şöyledir:

Klinik olarak lokalize меланомаda sentinel биопсияsiyle mikroskobik nodal бейтапlığı erken belirleyip адъюванттык дарылоо vermek mi, yoksa sentinel биопсияsini yapmayarak nodal оору klinik hâle geldiğinde daha etkili неоадъюванттык иммунотерапия uygulamak mı daha жогорку yedi yıllık алыскы метастазсыз жашап калуу üretir?

Bu soru gerçek бейтаптарın randomize edildiği bir deneyle эмес, geçmiş изилдөө verilerini birleştiren matematiksel bir симуляцияla yanıtlanmıştır.

Изилдөөda hangi изилдөөlardan veri alındı?

MSLT-1

MSLT-1, sentinel лимфа түйүнү биопсияsiyle nodal gözlemi karşılaştıran tarihsel randomize изилдөөdır. Mevcut modelde şu veriler үчүн kullanılmıştır:

• Sentinel nod pozitifliği катышları,
• Sentinel биопсияsi yapılmadığında түйүндүк кайталанууün zaman içindeki kümülatif sıklığı,
• Sentinel nod pozitif бейтаптарda алыскы метастазсыз жашап калуу eğrileri,
• Nodal nüks geliştiren gözlem grubunun алыскы метастазсыз жашап калууı,
• Nodal nüksle aynı anda uzak metastaz bulunan бейтаптарın катышı.

KEYNOTE-054

KEYNOTE-054, çıkarılmış evre III меланомаda адъюванттык anti-PD-1 дарылооsini plaseboyla karşılaştırmıştır. Model, sentinel nod pozitif жана klinik olarak belirgin nodal ооруlarda адъюванттык иммунотерапияnin etkisini temsil eden tehlike катышlarını bu изилдөөdan türetmiştir.

NADINA

NADINA, çıkarılabilir жана klinik olarak belirgin evre III меланомаda неоадъюванттык anti-PD-1 менен anti-CTLA-4 kombinasyonunu адъюванттык anti-PD-1 дарылооsiyle karşılaştırmıştır. Sentinel биопсияsinin yapılmadığı modelde түйүндүк кайталануу gelişen бейтаптарa uygulanacak неоадъюванттык дарылооnin göreli etkisi bu изилдөөdan alınmıştır.

Изилдөө neden түздөн-түз üç изилдөөnın натыйжаларını yan yana koyamaz?

Üç изилдөө farklı amaçlarla, farklı zamanlarda жана farklı бейтап gruplarında yürütülmüştür:

• MSLT-1’de бейтап seçimi жана görüntüleme teknolojileri daha eski bir мезгилe aittir.
• KEYNOTE-054 адъюванттык дарылооyi incelemiştir.
• NADINA klinik olarak belirgin nodal бейтапlığı bulunan бейтаптарda неоадъюванттык дарылооyi incelemiştir.
• Randomizasyon zamanları aynı эмесdir.
• Takip protokolleri жана görüntüleme методleri farklıdır.
• Изилдөөlardaki бейтап dahil etme жана dışlama ölçütleri aynı эмесdir.

Dolayısıyla model, aynı klinik popülasyonda rastgele atanmış iki stratejiyi түздөн-түз karşılaştırmamaktadır. Farklı deneylerden alınan toplulaştırılmış verileri ortak bir matematiksel yapı içine yerleştirmektedir.

Марков модели nedir?

Марков модели, бейтаптарın zaman içinde belirli sağlık durumları arasında geçiş yaptığını varsayan bir karar analizi методidir. Her döngüde бейтап bir durumda kalabilir же belirli bir olasılıkla başka duruma geçebilir.

Bu изилдөөda döngü uzunluğu bir aydır. Her симуляция 100.000 sanal бейтапyla R 4.4.2 yazılımında yürütülmüştür.

Modelde алыскы метастазсыз жашап калуу, бейтапnın uzak metastaz же ölüm durumuna geçmemiş olması şeklinde tanımlanmıştır. Sentinel биопсияsinin yapılmadığı senaryoda bölgesel лимфа түйүнү бейтапlığı bulunan fakat uzak metastazı olmayan бейтаптар da uzak metastazsız kabul edilmiştir.

Sentinel биопсияsi stratejisinin iki durumlu modeli

Sentinel nod pozitif bulunan бейтаптар үчүн model iki sağlık durumu içerir:

• NED: Оору kanıtı yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz gelişmiş же бейтап ölmüş.

Bütün sanal бейтаптар NED durumunda başlar. MSLT-1’deki sentinel nod pozitif бейтаптарın алыскы метастазсыз жашап калуу eğrisi temel alınır жана адъюванттык anti-PD-1 дарылооsinin etkisiyle düzeltilir.

Sentinel биопсияsinin yapılmadığı üç durumlu model

Bu senaryoda üç sağlık durumu bulunur:

• NED: Klinik оору kanıtı yok.
• N+: Bölgesel nodal оору gelişmiş fakat uzak metastaz yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz же ölüm.

Бейтап NED durumundan:

• Nodal nüks gelişirse N+ durumuna,
• Nodal nüksle eş zamanlı uzak metastaz varsa түздөн-түз 1-DMFS durumuna geçebilir.

N+ durumuna geçen бейтаптарa неоадъюванттык иммунотерапия uygulanmış kabul edilir. Дарылооden sonra uzak metastaz gelişme тобокелдикi, MSLT-1 жана NADINA verilerinden türetilen tehlike катышlarıyla değiştirilmiştir.

Her iki modelin başlangıç zamanı

Her iki stratejide zamanın başlangıcı MSLT-1 randomizasyon anı, yani birincil меланомаun tanısal olarak çıkarılmasından sonraki мезгилdir. Böylece modeller aynı zaman kökeninden başlatılmaya çalışılmıştır.

Ошентсе да sentinel pozitif grup жана daha sonra түйүндүк кайталануу geliştiren grup farklı MSLT-1 alt popülasyonlarından elde edilmiştir. Yazarlar түздөн-түз iki randomizasyon kolunu karşılaştırmanın gerekli alt grup verileri bulunmadığı үчүн mümkün olmadığını belirtmektedir.

Uzak metastazsız sağkalım neden seçildi?

Birincil натыйжа olarak yedi yıllık алыскы метастазсыз жашап калуу, yani DMFS kullanılmıştır. Bu натыйжа bölgesel лимфа түйүнү nüksünü nihai başarısızlık olarak saymaz; temel olay uzak metastaz же ölümdür.

Bu seçimin iki nedeni vardır:

• Adjuvan жана неоадъюванттык дарылооler үчүн karşılaştırılabilir bir uzak metastaz sonucu oluşturmak.
• Sistemik дарылооnin esas hedefi olan evre IV бейтапlığa ilerlemeyi ölçmek.

Бирок DMFS жалпы жашап калуу, меланомаa özgü sağkalım, yaşam kalitesi, дарылоо toksisitesi же хирургиялык komplikasyon yüküyle aynı эмесdir. Bir stratejinin DMFS bakımından üstün modellenmesi, бейтапnın bütün klinik натыйжаларı bakımından üstün olduğunu tek başına göstermez.

Tehlike катышı ne anlama gelir?

Hazard ratio, yani коркунуч катышы, belirli bir olayın zaman içindeki anlık тобокелдикini iki grup arasında karşılaştırır.

Изилдөөнүн mantığını açıklamak үчүн genel ilişki şöyledir:

\[ HR = \frac{h_{\mathrm{дарылоо}}(t)}{h_{\mathrm{karşılaştırma}}(t)} \]

Burada:

• HR, коркунуч катышыdır.
• h_{дарылоо}(t), дарылоо grubunda t anındaki olay tehlikesidir.
• h_{karşılaştırma}(t), karşılaştırma grubundaki olay tehlikesidir.

HR мааниi 1’den төмөн olduğunda дарылоо grubunda uzak metastaz же ölüm tehliтакin daha төмөн olduğu yorumlanır. Örneğin HR=0,48, olay tehliтакin karşılaştırma grubundakinin yaklaşık %48’i düzeyinde modellendiğini ifade eder. Bu маани түздөн-түз “бейтаптарın %52’si так olarak kurtulur” anlamına gelmez.

Adjuvan дарылоо girdileri

KEYNOTE-054’ün genel yedi yıllık алыскы метастазсыз жашап калуу коркунуч катышы 0,64 olarak билдирилген. Alt grup табылгаларı klinik olarak belirgin nodal ооруta адъюванттык дарылооnin daha güçlü, гана sentinel биопсияsiyle bulunan mikroskobik nodal ооруta daha zayıf olabileceğini düşündürmüştür.

Modelde kullanılan temel girdiler şöyledir:

• Klinik olarak belirgin nodal оору үчүн адъюванттык HR: 0,61; duyarlılık aralığı 0,58-0,64.
• Klinik olarak gizli, sentinel nodla saptanan metastaz үчүн адъюванттык HR: 0,73; duyarlılık aralığı 0,64-0,81.

Bu мааниler түздөн-түз tek bir изилдөөнүн ana натыйжа мааниi эмесdir; yazarların alt grup табылгаларını model үчүн birleştirerek seçtiği parametrelerdir.

Neoадъюванттык дарылоо girdisi

NADINA изилдөөsında неоадъюванттык дарылооnin адъюванттык anti-PD-1 дарылооsine karşı iki yıllık DMFS коркунуч катышы 0,43 olarak билдирилген.

Yedi yıllık NADINA DMFS verisi bulunmadığı үчүн изилдөөчүлөр KEYNOTE-054’te nükssüz sağkalım коркунуч катышыnın 15 aydan yedi yıla nasıl değiştiğini kullanarak NADINA sonucunu yedi yıla uzatmıştır. Böylece model için:

• Neoадъюванттык HR: 0,48,
• Duyarlılık aralığı: 0,45-0,51

kabul edilmiştir.

Bu uzatma изилдөөнүн en önemli belirsizlik kaynaklarından biridir. İki farklı дарылоо düzeninin жана бейтап grubunun tehlike катышlarının zaman içinde aynı göreli biçimde değişeceği varsayılmıştır. Gerçek yedi yıllık NADINA verisi henüz modelde bulunmamaktadır.

Neoадъюванттык etkinin modelde birleştirilmesi

Yazarlar, түйүндүк кайталануу geliştiren бейтаптарda неоадъюванттык stratejinin toplam etkisini NADINA’daki неоадъюванттык-адъюванттык karşılaştırma катышıyla, klinik nodal ооруta адъюванттык дарылооnin etkisini çarparak hesaplamıştır.

Изилдөөda tarif edilen ilişki:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ неоадъюванттык}} = HR_{\mathrm{neo}} \times HR_{\mathrm{адъюванттык,\ klinik}} \]

Temel мааниler yerine konulduğunda:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ неоадъюванттык}} = 0.48 \times 0.61 \approx 0.293 \]

Bu hesap, түйүндүк кайталануу gelişen жана неоадъюванттык kombinasyon дарылооsi alan sanal бейтаптарın uzak metastaz tehliтакi ayarlamak үчүн kullanılan modelleme yaklaşımını temsil eder. Bu yaklaşık маани түздөн-түз bir randomize изилдөөda gözlenmiş bağımsız дарылоо коркунуч катышы эмесdir.

Eş zamanlı nodal жана uzak metastaz varsayımı

MSLT-1 gözlem kolunda түйүндүк кайталануу gelişen 127 бейтапnın 6’sında, yani yaklaşık %5’inde aynı anda uzak metastaz bulunduğu үчүн terapötik лимфа түйүнү diseksiyonu uygulanmamıştır.

Model bu nedenle түйүндүк кайталанууlerin %5’inin түздөн-түз uzak metastazla birlikte ortaya çıktığını varsaymıştır. Duyarlılık analizinde bu катыш %2 менен %10 arasında değiştirilmiştir.

Yazarlar MSLT-1’in 1994-2002 мезгилindeki бейтаптарı içerdiğini жана günümüzde daha gelişmiş görüntüleme методleriyle eş zamanlı uzak metastazların farklı sıklıkta bulunabileceğini belirtmektedir. Güncel мезгилe ait sentinel биопсияsiz karşılaştırılabilir kohort bulunmadığı үчүн eski veri kullanılmıştır.

Sentinel биопсияsi stratejisinin modellenen натыйжаларı

MSLT-1 sentinel биопсияsi kolunda sentinel nod pozitifliği:

• Orta kalınlıktaki меланомаlarda %15,8,
• Kalın меланомаlarda %32,9

olarak билдирилген.

Sentinel nod pozitif бейтаптарda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta меланомаda %58,1,
• Kalın меланомаda %50,1

olmuştur.

Adjuvan иммунотерапияnin modele eklenmesiyle tahmini yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta меланомаda %67; duyarlılık aralığı %64-70,
• Kalın меланомаda %60; duyarlılık aralığı %57-64

olarak hesaplanmıştır.

Sentinel биопсияsinin yapılmadığı stratejinin натыйжаларı

MSLT-1’de sentinel биопсияsinin yapılmadığı gözlem kolunda takip sırasında nodal metastaz:

• Orta kalınlıktaki меланомаlarda %19,5,
• Kalın меланомаlarda %41,4

катышında saptanmıştır.

Nodal nüks geliştiren bu бейтаптарda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta меланомаda %42,7,
• Kalın меланомаda %46,9

olmuştur.

Nodal nüks sırasında неоадъюванттык kombinasyon иммунотерапияsi uygulanmış kabul edildiğinde modellenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta меланомаda %76; duyarlılık aralığı %71-79,
• Kalın меланомаda %77; duyarlılık aralığı %73-80

olarak hesaplanmıştır.

9 жана 17 yüzde puanlık fark nasıl oluştu?

Orta kalınlıktaki меланомаda:

\[ 76\% - 67\% = 9\ \text{yüzde puan} \]

Kalın меланомаda:

\[ 77\% - 60\% = 17\ \text{yüzde puan} \]

Bu мааниler bağıl yüzde өсүүı эмес, mutlak yüzde puan farkıdır.

Örneğin %60’tan %77’ye çıkış 17 yüzde puandır. Bağıl өсүү ayrı hesaplandığında:

\[ \frac{77-60}{60}\times100 \approx 28.3\% \]

olur. Makalenin ana sonucu yüzde puan farkı olarak raporlanmıştır.

Bu fark hangi бейтаптарı ilgilendiriyor?

Изилдөөdaki 9-17 yüzde puanlık fark, bütün klinik evre I же II меланома бейтаптарının genel sonucu эмесdir. Karşılaştırma, nodal бейтапlığı bulunan iki farklı alt grubun modellenmiş sonucuna odaklanmaktadır:

• Sentinel биопсияsiyle mikroskobik nodal metastazı saptanıp адъюванттык дарылоо alan бейтаптар.
• Sentinel биопсияsi yapılmayıp daha sonra klinik түйүндүк кайталануу geliştiren жана неоадъюванттык дарылоо alan бейтаптар.

Sentinel биопсияsi yapılmayan жана hiçbir zaman түйүндүк кайталануу geliştirmeyen çok sayıdaki бейтап bu farkın yorumunda ayrı bir konumdadır. Bu nedenle натыйжа, bütün меланома бейтаптарına “биопсия yapılmazsa uzak metastaz тобокелдикi 9-17 puan azalır” biçiminde uygulanamaz.

Şekil 1: İki Марков моделиnin mantığı

Изилдөөнүн ilk şekli sentinel биопсияsi yapılan жана yapılmayan stratejilerin durum yapılarını көрсөтөт.

Sentinel биопсияsi modelinde бейтап гана:

• Оору kanıtı olmayan durum ile
• Uzak metastaz же ölüm durumu

arasında ilerler.

Sentinel биопсияsinin yapılmadığı modelde buna ek olarak nodal оору durumu bulunur. Bu ara durum маанилүү; çünkü түйүндүк кайталануу uzak metastaz эмесdir жана неоадъюванттык дарылооnin uygulanacağı klinik aşamayı temsil eder.

Şeklin dosyada görünen grafiği teknik olarak net oluşturulmamış olsa da şekil açıklaması жана метод metni iki жана üç durumlu yapıyı açık biçimde tanımlamaktadır.

Şekil 2: Yedi yıllık DMFS eğrileri

İkinci şekilde orta kalınlıktaki жана kalın меланома үчүн ayrı grafikler bulunmaktadır. Eğriler dört klinik durumu temsil eder:

• Sentinel nod pozitif жана иммунотерапияsiz tarihsel натыйжа,
• Sentinel nod pozitif жана адъюванттык иммунотерапияli model,
• Sentinel биопсияsiz gözlem жана түйүндүк кайталанууün tarihsel sonucu,
• Sentinel биопсияsiz gözlem, түйүндүк кайталанууte неоадъюванттык иммунотерапия modeli.

Her iki меланома kalınlığı grubunda неоадъюванттык дарылооyle düzeltilen биопсияsiz strateji eğrisi yedi yıllık мезгилin sonunda en жогорку DMFS düzeyinde kalmaktadır. Gölgeli alanlar model parametrelerinin duyarlılık aralıklarından doğan belirsizliği көрсөтөт.

Grafikler gerçek бейтаптарdan toplanmış tek bir Kaplan-Meier karşılaştırması эмесdir. Farklı изилдөөlardan türetilen eğrilerin Марков моделиyle yeniden hesaplanmış biçimidir.

Şekil 3: Tek değişkenli сезгичтик анализи

Üçüncü şekil bir tornado grafiğidir. Her model girdisi makul alt жана üst sınırı arasında değiştirilmiş, yedi yıllık DMFS’nin temel tahmine боюнча ne kadar değiştiği gösterilmiştir.

Sentinel биопсияsi modelinde en büyük belirsizlik kaynağı, klinik olarak gizli nodal ооруta адъюванттык иммунотерапияnin коркунуч катышыdır. Bu parametre değiştirildiğinde DMFS yaklaşık -3,3 менен +3,8 yüzde puan arasında değişmiştir.

Sentinel биопсияsinin yapılmadığı modelde:

• Eş zamanlı uzak metastaz катышı,
• Klinik nodal ооруta адъюванттык дарылоо HR’si,
• Neoадъюванттык дарылоо HR’si

sonucu etkilemiş, fakat tek tek değişikliklerin etkisi daha sınırlı kalmıştır.

Bu analiz modelin tek bir parametredeki makul değişime karşı tamamen çökmemesi açısından yararlıdır. Бирок aynı anda birden fazla varsayımın birlikte değiştiği olasılıksal сезгичтик анализиnin yerini tutmaz.

Model doğrulaması nasıl мааниlendirildi?

Yazarlar sentinel nod pozitif бейтаптар үчүн hesaplanan натыйжаларı mevcut KEYNOTE-054 verileriyle karşılaştırmıştır.

Adjuvan дарылооsiz MSLT-1 türevi DMFS tahminleri, KEYNOTE-054 plasebo grubunda bildirilen yaklaşık %53’lük uzak metastazsız yaşama катышıyla genel olarak uyumlu табылган. Sentinel pozitif жана адъюванттык дарылооli modelin %60-67 arasındaki натыйжаларı da KEYNOTE-054’ün yaklaşık %62’lik yedi yıllık катышına yakın kabul edilmiştir.

Buna karşılık sentinel биопсияsinin yapılmaması жана түйүндүк кайталанууte неоадъюванттык дарылоо verilmesi stratejisinin gerçek bir klinik изилдөө karşılığı yoktur. Bu nedenle %76-77’lik натыйжалар dış veriyle doğrulanamamıştır.

Sentinel биопсияsini atlamak gerçekten хирургиялык yükü azaltır mı?

Başlangıçta sentinel биопсияsi yapılmayacağı үчүн tüm бейтаптар küçük de olsa bir хирургиялык işlemden kurtulur. Бирок түйүндүк кайталануу geliştiren бейтаптарda daha kapsamlı terapötik лимфа түйүнү diseksiyonu gerekebilir.

Изилдөөda aktarılan түйүндүк кайталануу катышları:

• Sentinel биопсияsi yapılmadığında 10 yılda orta kalınlıklı меланомаda %17,4,
• Sentinel биопсияsi yapılmadığında kalın меланомаda %37,6,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra orta kalınlıkta меланомаda %4,8,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra kalın меланомаda %10,3,
• Pozitif sentinel nod sonrası tamamlama diseksiyonu yapılmadığında beş yılda %19,9

olarak verilmiştir.

Bu nedenle биопсияnin atlanması “daha az хирургиялык” менен eş anlamlı эмесdir. Çok sayıda бейтап başlangıç хирургиялыкsinden kaçınırken, түйүндүк кайталануу geliştiren daha küçük bir grup daha büyük bir хирургиялык işlemle karşılaşabilir.

Yanıta боюнча uyarlanmış хирургиялык bu yükü azaltabilir mi?

PRADO yaklaşımında неоадъюванттык дарылооden sonra en büyük nodal metastaz çıkarılıp patolojik yanıt incelenmiştir. Majör patolojik yanıt bulunan бейтаптарda kapsamlı terapötik diseksiyonun atlanması бааланган.

NADINA изилдөөsında бейтаптарın %59’unda majör patolojik yanıt elde edildiği билдирилген. Bu натыйжа, gelecekte неоадъюванттык дарылооye güçlü yanıt veren bazı бейтаптарın kapsamlı nodal хирургиялыкden korunabileceği düşüncesini desteklemektedir.

Бирок изилдөөнүн yazıldığı мезгилde bu yaklaşımın onkolojik güvenliğinin OMIT жана MSLT-III изилдөөlarında prospektif olarak мааниlendirildiği белгиленген. Mevcut model bu gelecek хирургиялык azaltımının так натыйжаларını içermemektedir.

Sentinel nod bilgisi olmadan evreleme nasıl yapılacak?

Sentinel nod durumu klinik evre I жана II меланомаda güçlü bir prognostik göstergedir жана evreleme sistemlerinde yer alır. Биопсия yapılmadığında:

• Mikroskobik nodal metastaz bilgisi kaybolur.
• Бейтапnın bireysel nüks тобокелдикi daha az так belirlenebilir.
• Adjuvan дарылоо kararları farklı biçimde verilmek zorunda kalabilir.
• Lenf nodu ultrasonu жана görüntüleme takibinin sıklığı yeniden düzenlenebilir.

Yazarlar birincil меланома özelliklerini жана бейтап faktörlerini kullanan тобокелдик tahmin araçlarının sentinel nod bilgisinin yerini kısmen alabileceğini tөсүүmaktadır. Bildirilen bazı modellerin nükssüz sağkalım үчүн eğri altında kalan alan мааниleri 0,72-0,74 düzeyindedir. Bu мааниler orta düzeyde ayırt etme gücüne işaret eder; kusursuz tahmin sağlamaz.

Takip yükü nasıl değişebilir?

Sentinel биопсияsi yapılmadığında түйүндүк кайталанууün erken yakalanabilmesi үчүн daha yapılandırılmış лимфа түйүнү takibi gerekebilir. Bu takip:

• Klinik muayene,
• Lenf nodu ultrasonu,
• Risk düzeyine боюнча BT, MRI же PET-BT,
• Kişiselleştirilmiş takip aralıkları

içerebilir.

Изилдөө hangi görüntüleme методinin жана hangi sıklığın en uygun olduğunu belirlememiştir. Özellikle жогорку Breslow kalınlığında nodal tutulum тобокелдикi %40’a yaklaşabildiğinden takip stratejisinin güvenilir olması gerekir.

Дарылоо dozlarının азаюуsı iddiası

Makale, неоадъюванттык yaklaşımın bazı бейтаптарda daha az иммунотерапия dozu gerektirebileceğini belirtmektedir. Bunun nedeni, неоадъюванттык дарылооye güçlü patolojik yanıt veren бейтаптарda ameliyat sonrası дарылооnin azaltılabilmesi же hiç verilmemesidir.

Бирок mevcut Марков моделиnin ana çıktısı дарылоо dozu, maliyet же toksisite эмесdir. Bu olası avantaj yazarların klinik tөсүүmasına dayanmaktadır; model tarafından ayrı bir sonlanım olarak nicel biçimde hesaplanmamıştır.

Neoадъюванттык rejimin toksisitesi

NADINA’da kullanılan anti-PD-1 жана anti-CTLA-4 kombinasyonu, tek ajan anti-PD-1 дарылооsinden daha yoğun bir иммунотерапия rejimidir. Yazarlar bu rejimin daha жогорку toksisiteye sahip olduğunu belirtmektedir.

Model алыскы метастазсыз жашап калууı hesaplamış; иммундук ilişkili yan etkileri, бейтапneye yatışı, дарылоо kesilmesini, kalıcı toksisiteyi же yaşam kalitesini ayrı sağlık durumları olarak içermemiştir.

Bu nedenle daha жогорку modellenmiş DMFS, бейтапnın toplam yarar-zarar dengesinin так olarak daha iyi olduğu anlamına gelmez.

Model bütün бейтаптарın иммунотерапия aldığını varsayıyor

Gerçek yaşamda bazı бейтаптар:

• Bağışıklık ооруları же organ nakli nedeniyle иммунотерапияye uygun olmayabilir.
• Yan etki тобокелдикi nedeniyle дарылооyi alamayabilir.
• Дарылооyi reddedebilir.
• BRAF mutasyonu varsa dabrafenib жана trametinib gibi hedefe yönelik дарылоо alabilir.
• Дарылооye başlayıp tamamlayamayabilir.

Model ise karşılaştırmayı sadeleştirmek үчүн uygun gruplardaki bütün бейтаптарın belirlenen иммунотерапия stratejisini aldığını kabul etmiştir. Bu varsayım gerçek yaşam натыйжаларını daha olumlu gösterebilir.

Sabit коркунуч катышы varsayımı

Model, yedi yıllık süre boyunca дарылооnin etkisini sabit bir HR менен uygulamıştır. Oysa KEYNOTE-054 жана NADINA натыйжаларında tehlike катышlarının takip süresiyle değişebildiği белгиленген.

Yazarların мааниlendirmesine боюнча sabit HR kullanımı:

• İlk yıllarda DMFS’yi olduğundan төмөн,
• Yedi yıla yaklaşırken olduğundan жогорку

tahmin edebilir.

Bu durum, eğrilerin şekli kadar yedinci yıl sonundaki nokta tahmininin de belirsiz olduğunu көрсөтөт.

Toplulaştırılmış veri kullanmanın sonucu

Изилдөөчүлөрın bireysel бейтап verilerine erişimi bulunmamaktadır. Bu nedenle:

• Yaş,
• Cinsiyet,
• Tümör ülserasyonu,
• Breslow kalınlığının sürekli мааниi,
• BRAF durumu,
• Performans durumu,
• Komorbiditeler,
• Дарылоо tamamlama катышı

gibi değişkenler бейтап düzeyinde eşleştirilememiştir.

Farklı изилдөөlardaki grupların başlangıç тобокелдикleri aynı olmayabilir. Model bu farklılıkların tamamını düzeltemez.

Orta kalınlık жана kalın меланома натыйжаларı neden farklı?

Kalın меланомаda sentinel nod pozitifliği жана түйүндүк кайталануу daha sık görülmektedir. Bu бейтап grubunda klinik olarak görünür nodal бейтапlığın ortaya çıkma ihtimali daha жогорку olduğundan неоадъюванттык дарылоо senaryosundan etkilenen бейтап катышı da artar.

Modelde биопсияsiz stratejinin farkı:

• Orta kalınlıkta 9 yüzde puan,
• Kalın меланомаda 17 yüzde puan

olarak табылган.

Бирок bu daha büyük fark, kalın меланомаda биопсияyi atlamanın тобокелдикsiz olduğu anlamına gelmez. Aynı grup nodal жана uzak yayılım açısından başlangıçta daha жогорку тобокелдик taşımaktadır.

Изилдөөнүн күчтүү жактары

• Sentinel биопсияsi hakkındaki tarihsel soruyu modern неоадъюванттык иммунотерапия bağlamında yeniden ele almaktadır.
• MSLT-1, KEYNOTE-054 жана NADINA gibi önemli randomize изилдөөların verilerini ortak bir modelde birleştirmiştir.
• Orta kalınlık жана kalın меланомаu ayrı мааниlendirmiştir.
• Uzak metastazsız sağkalımı yedi yıllık bir zaman ufkunda incelemiştir.
• Model döngülerini aylık жана zaman bağımlı geçişlerle oluşturmuştur.
• Her симуляцияda 100.000 sanal бейтап kullanılmıştır.
• Parametre belirsizliğini tek değişkenli duyarlılık analizleriyle incelemiştir.
• Sentinel биопсияsinin atlanmasının хирургиялык, evreleme жана takip açısından doğuracağı sorunları tөсүүmıştır.
• Model sonucu түздөн-түз klinik uygulama önerisi olarak sunmak yerine randomize изилдөө gerekçesi olarak yorumlamıştır.

Изилдөөнүн чектөөлөрү

• Hakem мааниlendirmesinden geçmemiştir: Изилдөө preprinttir.
• Simülasyon изилдөөsıdır: İki strateji gerçek бейтаптарda түздөн-түз karşılaştırılmamıştır.
• Farklı изилдөөlar birleştirilmiştir: Бейтап seçimi, randomizasyon zamanı, görüntüleme жана takip методleri aynı эмесdir.
• Bireysel бейтап verisi yoktur: Бейтап düzeyinde тобокелдик ayarlaması yapılamamıştır.
• NADINA sonucu yedi yıla ekstrapole edilmiştir: İki yıllık HR başka bir изилдөөdaki zaman değişimi kullanılarak uzatılmıştır.
• Sabit HR varsayımı vardır: Дарылоо etkisinin zaman içinde değişimi tam olarak modellenmemiştir.
• Tüm бейтаптарın иммунотерапия aldığı varsayılmıştır: Uygun olmayan, reddeden же alternatif дарылоо alan бейтаптар modele yansıtılmamıştır.
• Eski мезгил түйүндүк кайталануу verileri kullanılmıştır: MSLT-1’in görüntüleme жана takip koşulları günümüzden farklıdır.
• Genel sağkalım modellenmemiştir: Ana натыйжа DMFS’dir.
• Toksisite modellenmemiştir: Neoадъюванттык kombinasyonun иммундук ilişkili yan etkileri hesaba katılmamıştır.
• Yaşam kalitesi мааниlendirilmemiştir: Cerrahi жана дарылоо yükünün бейтап deneyimine etkisi ölçülmemiştir.
• Cerrahi komplikasyonlar modele dahil edilmemiştir: Sentinel биопсияsi менен terapötik diseksiyonun morbiditesi ortak bir натыйжаta karşılaştırılmamıştır.
• Дарылоо maliyeti жана kaynak kullanımı modellenmemiştir.
• Doğrudan MSLT-1 kol karşılaştırması yapılamamıştır: Gerekli DMFS alt grup verileri mevcut эмесdir.
• Duyarlılık analizi tek değişkenlidir: Birden çok parametrenin eş zamanlı belirsizliği tam olarak мааниlendirilmemiştir.
• Ekstrapolasyon ayrıntıları ek materyale yönlendirilmiştir: Ana PDF’de “Supplementary A”nın tam hesaplama ayrıntıları bulunmamaktadır.

Изилдөө эмнени айтат?

• Mevcut randomize изилдөө verilerinin bir Марков моделиnde birleştirilmesi, sentinel биопсияsinin yapılmaması жана түйүндүк кайталанууte неоадъюванттык иммунотерапия verilmesi stratejisinin daha жогорку yedi yıllık DMFS üretebileceğini көрсөтөт.
• Modeldeki mutlak fark orta kalınlıkta меланомаda 9, kalın меланомаda 17 yüzde puandır.
• Neoадъюванттык дарылооnin адъюванттык дарылооden daha etkili olması, биопсияsiz stratejinin modellenen avantajının ana nedenidir.
• Sentinel биопсияsinin atlanması başlangıçtaki хирургиялык işlemi azaltabilir.
• Buna karşılık klinik түйүндүк кайталануу жана daha kapsamlı nodal хирургиялык gereksinimi artabilir.
• Sentinel nod bilgisinin kaybı, evreleme жана takip sistemlerinin yeniden düzenlenmesini gerektirir.
• Klinik uygulamanın değişmesi үчүн uluslararası рандомизацияланган контролдук изилдөө gereklidir.

Изилдөө эмнени айтпайт?

• Sentinel лимфа түйүнүнүн биопсиясыnin artık gereksiz olduğu kanıtlanmamıştır.
• Sentinel биопсияsinin yapılmamasının gerçek бейтаптарda sağkalımı artırdığı gösterilmemiştir.
• 9 жана 17 yüzde puanlık fark gözlemsel же randomize бейтап sonucu эмесdir.
• Her меланома бейтапsının sentinel биопсияsinden kaçınması gerektiği söylenemez.
• Model жалпы жашап калуу же меланомаa özgü sağkalım üstünlüğü göstermemektedir.
• Neoадъюванттык kombinasyonun daha güvenli olduğu gösterilmemiştir.
• Биопсияnin atlanmasının toplam хирургиялык yükü так olarak azalttığı gösterilmemiştir.
• Sentinel nod bilgisinin evreleme açısından мааниsiz olduğu söylenmemektedir.
• Takip görüntülemesinin sentinel биопсияsinin yerini güvenilir biçimde alabileceği kanıtlanmamıştır.
• Model bütün sağlık sistemlerine жана бейтап gruplarına түздөн-түз uygulanamaz.

Makalenin “gereksiz” başlığı nasıl okunmalı?

Изилдөөнүн başlığındaki “redundant”, yani gereksiz же fazlalık hâline gelmiş ifadesi güçlü жана tөсүүma yaratmayı amaçlayan bir başlıktır. Бирок изилдөөнүн методsel düzeyi bu ifadenin так bir klinik натыйжа olmadığını көрсөтөт.

Daha doğru bilimsel yorum şudur:

Neoадъюванттык иммунотерапияnin адъюванттык дарылооden daha güçlü натыйжа verdiği yeni мезгилde, sentinel биопсияsinin mevcut sırası жана işlevi yeniden randomize bir изилдөөda мааниlendirilmelidir.

Gündelik yaşam жана бейтап deneyimi açısından anlamı

Sentinel биопсияsi küçük bir işlem olarak görülse de anestezi, yara bakımı, enfeksiyon, seroma, ağrı жана nadiren lenfödem тобокелдикi taşır. Биопсияnin gereksiz olduğu gösterilebilirse çok sayıda бейтап bu хирургиялык süreçten korunabilir.

Bunun karşılığında биопсияsiz yaklaşım:

• Lenf nodunda оору gelişmesini beklemeyi,
• Daha yoğun nodal takip yaptırmayı,
• Nüks hâlinde daha güçlü иммунотерапия almayı,
• Daha büyük bir лимфа түйүнү ameliyatıyla karşılaşmayı

gerektirebilir.

Бейтап açısından karar гана “küçük ameliyat yapılsın mı?” sorusu эмесdir. Belirsizlik, takip yükü, иммунотерапия toksisitesi, daha sonraki хирургиялыкnin kapsamı жана prognoz bilgisinin мааниi birlikte мааниlendirilmelidir.

Gelecekte yapılması gereken randomize изилдөө

Yazarların önerdiği ideal изилдөөda klinik olarak lokalize жана sentinel биопсияsi үчүн uygun меланома бейтаптарı iki stratejiye randomize edilebilir:

1. Sentinel биопсияsi, sonuca боюнча güncel адъюванттык дарылоо жана standart takip.
2. Sentinel биопсияsinin yapılmaması, yapılandırılmış nodal takip жана nüks geliştiğinde güncel неоадъюванттык дарылоо.

Böyle bir изилдөөda гана DMFS эмес, aşağıdaki натыйжалар da мааниlendirilmelidir:

• Genel sağkalım,
• Меланомаa özgü sağkalım,
• Uzak metastazsız sağkalım,
• Nodal nüks,
• Gerekli хирургиялык işlem саны жана kapsamı,
• Lenfödem жана yara komplikasyonları,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Yaşam kalitesi,
• Бейтап kaygısı жана takip yükü,
• Дарылоо maliyeti,
• Patolojik yanıt,
• Evreleme doğruluğu.

Изилдөөнүн методу жана табылгалары

Teknik изилдөө tasarımı

Karşılaştırılan klinik stratejiler

Model girdileri

Sentinel nod жана түйүндүк кайталануу sıklıkları

Yedi yıllık DMFS натыйжаларı

Duyarlılık analizinin özeti

Modelin temel hesaplama mantığı

1. MSLT-1 grafiklerinden түйүндүк кайталануу жана DMFS eğrileri sayısallaştırıldı.
2. Oranlar bir aylık zaman bağımlı geçiş olasılıklarına dönüştürüldü.
3. Sentinel nod pozitif бейтаптарın tarihsel DMFS eğrisi адъюванттык дарылоо HR’siyle ayarlandı.
4. Sentinel биопсияsiz бейтаптарda NED’den nodal оору жана uzak metastaz durumlarına geçişler modellendi.
5. Nodal оору durumundaki uzak metastaz tehlikesi, klinik nodal ооруta адъюванттык дарылоо жана NADINA неоадъюванттык дарылоо HR’lerinin birleşimiyle azaltıldı.
6. Her strateji үчүн yedi yıllık DMFS hesaplandı.
7. Model girdileri makul sınırlar arasında tek tek değiştirilerek belirsizlik aralıkları oluşturuldu.

Modelin мааниlendirmediği натыйжалар

• Genel sağkalım,
• Меланомаa özgü sağkalım,
• Yaşam kalitesi,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Sentinel биопсияsi komplikasyonları,
• Terapötik лимфа түйүнү diseksiyonu komplikasyonları,
• Дарылоо maliyeti,
• Бейтап tercihi жана kaygı düzeyi,
• Дарылооyi tamamlayamama,
• Gerçek yaşamda иммунотерапияye uygunluk.

Булак жана метод эскертүүсү

Bu içerik, A.W. Schurink, J.C. Janssen, P.L. van Hulst, H.F. Lingsma, C. Verhoef жана D.J. Grünhagen tarafından hazırlanan “Sentinel lymph node biopsy in меланомаa: Redundant in the неоадъюванттыкt era — To SLNB or not to SLNB” başlıklı изилдөөya dayanmaktadır.

Yazarlar Hollanda’daki Erasmus MC Cancer Institute жана Erasmus MC University Medical Center bünyesindeki хирургиялык onkoloji, tıbbi onkoloji, nöroloji жана halk sağlığı birimlerinde görev yapmaktadır.

Bu изилдөө yeni бейтаптарın dahil edildiği randomize kontrollü изилдөө, prospektif kohort же klinik дарылоо deneyi эмесdir. MSLT-1, KEYNOTE-054 жана NADINA изилдөөlarından alınan toplulaştırılmış verileri birleştiren karar analitik Markov симуляцияudur.

Изилдөө SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Dolayısıyla изилдөө рецензиядан өтө элек.

Modelin 9 жана 17 yüzde puanlık DMFS farkları түздөн-түз gözlenmiş бейтап натыйжаларı эмес, model varsayımları altında üretilen tahminlerdir. Bu tahminler sentinel лимфа түйүнү биопсияsinin klinik uygulamadan kaldırılması үчүн yeterli эмесdir.

NADINA’nın iki yıllık HR мааниi, KEYNOTE-054’te görülen zaman değişimi kullanılarak yedi yıla ekstrapole edilmiştir. Изилдөөнүн atıfta bulunduğu Supplementary A hesaplama ayrıntılarının tamamı yüklenen ana PDF’de yer almamaktadır.

Model bütün uygun бейтаптарın иммунотерапия aldığını, дарылоо etkisinin sabit коркунуч катышыyla temsil edilebileceğini жана farklı klinik изилдөөlardaki бейтап gruplarının aynı karar yapısında birleştirilebileceğini varsaymaktadır. Bu varsayımlar gerçek yaşamdan sapabilir.

Изилдөөda kimliği belirlenebilir bireysel бейтап verisi kullanılmadığı үчүн etik kurul onayının gerekmediği белгиленген. Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiş жана изилдөөnın dış finansman almadığını açıklamıştır.

Yazarlar metnin hazırlanması sırasında dil bilgisi жана ifade biçimini iyileştirmek amacıyla QuillBot kullandıklarını; ardından metni gözden geçirip düzenlediklerini жана nihai içeriğin sorumluluğunu üstlendiklerini bildirmiştir.

Bu makale гана yüklenen PDF’deki model методi, parametreler, tablolar, grafikler, duyarlılık analizleri, tөсүүma жана sınırlılıklar temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik дарылоо önerisi, sentinel биопсияsini terk etme çağrısı, sağkalım garantisi же неоадъюванттык дарылооnin bütün бейтаптарda üstünlüğü iddiası eklenmemiştir.