Yapay zekâ destekli ilaç yeniden konumlandırma (AI-driven drug repurposing), daha önce onaylanmış veya araştırma aşamasındaki ilaçların yeni antimikrobiyal kullanım alanlarını veri örüntülerini öğrenen algoritmalarla tahmin etmeyi veya önceliklendirmeyi amaçlayan hesaplamalı bir ilaç geliştirme yaklaşımıdır. Bu derleme, çok ilaca dirençli (multidrug-resistant, MDR) bakteriyel enfeksiyonlarda makine öğrenmesi, derin öğrenme, grafik sinir ağları ve doğal dil işlemenin rolünü; ağ farmakolojisi, moleküler docking ve moleküler dinamik gibi AI'ya komşu yöntemlerden ayırarak değerlendirir. Çalışma yeni bir model veya yeni deneysel veri üretmez; Ocak 2020–Eylül 2026 arasındaki literatürü PubMed/MEDLINE, Scopus ve Web of Science üzerinden tarar ve seçilen ilaç örneklerinde gerçek AI rolünü ve kanıt seviyesini eleştirel biçimde sınıflandırır.

Derlemenin en önemli sonucu, “hesaplamalı yöntem kullanıldı” ile “ilaç AI tarafından keşfedildi” ifadelerinin aynı anlama gelmediğidir. İncelenen örnekler içinde halicin, antibakteriyel etkinliği bir derin öğrenme modeli tarafından önceliklendirilen açık AI-keşfi örneğidir. Buna karşılık auranofin, fenotiyazinler, disulfiram, sertralin ve klofazimin için antibakteriyel etkinliğin keşfinde doğrulanmış bir AI rolü gösterilmemiştir. Bu ilaçların antimikrobiyal özellikleri deneysel çalışmalar veya klinik kullanım üzerinden bilinmekteydi.

Kanıt seviyesi bakımından halicin için derlemede hesaplamalı AI, in vitro ve fare modeli kanıtı bulunurken klinik etkinlik kanıtı bulunmamaktadır. Auranofin, fenotiyazinler, disulfiram ve sertralin bu derlemede esas olarak in vitro kanıtla desteklenmektedir. Klofazimin klinik olarak lepra ve çok ilaca dirençli tüberküloz rejimlerinde kullanılan bir ilaçtır; ancak bu klinik kullanım AI tarafından keşfedilmiş antibakteriyel yeniden konumlandırma değildir.

Derleme ayrıca AI modellerinin doğruluğunu değerlendirirken random train–test split, veri sızıntısı, sınıf dengesizliği, yeni kimyasal iskeletlere genelleme ve dış doğrulama sorunlarına dikkat çeker. Random bölmede birbirine çok benzeyen moleküller hem eğitim hem test grubuna düşebildiğinden performans olduğundan yüksek görünebilir. Scaffold-based veya zaman tabanlı bölme, daha önce görülmemiş kimyasal sınıflara genellemeyi daha gerçekçi biçimde sınar.

Kaynağın ana translasyonel mesajı şudur: bir AI modelinin yüksek skor verdiği bileşik henüz ilaç değildir. Hesaplamalı adayın gerçek değeri; standartlaştırılmış in vitro duyarlılık testleri, sitotoksisite, gerekirse mekanizma çalışmaları, hayvan modelleri, farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirme ve nihayet kontrollü klinik araştırmalarla gösterilmelidir. Özellikle enfeksiyon bölgesinde güvenli dozlarla yeterli serbest ilaç konsantrasyonuna ulaşılamıyorsa güçlü in vitro aktivite klinik olarak işe yaramayabilir.

Derlemenin kendi yöntemsel sınırı da önemlidir. Yazarlar üç ana bibliyografik veri tabanını ve manuel kaynakça taramasını açıklamaktadır; ancak PRISMA akışı, tam arama dizgileri, tarama/dışlama sayıları, çift bağımsız değerlendirici süreci veya formal risk-of-bias yöntemi raporlanmamıştır. Bu nedenle çalışma sistematik derleme veya meta-analiz olarak değil, yapılandırılmış literatür taramasına dayanan eleştirel derleme olarak yorumlanmalıdır.

Yapay Zekâ Destekli İlaç Yeniden Konumlandırma Nedir?

Yapay zekâ destekli ilaç yeniden konumlandırma, mevcut onaylı veya araştırma aşamasındaki bileşiklerin yeni antimikrobiyal kullanım alanlarını tahmin etmek veya önceliklendirmek için veriden istatistiksel ya da temsili örüntüler öğrenen makine öğrenmesi, derin öğrenme, grafik sinir ağları ve doğal dil işleme gibi yöntemlerin kullanılmasıdır; kaynak moleküler docking, moleküler dinamik ve ağ farmakolojisini hesaplamalı fakat kendi başına zorunlu olarak AI olmayan ayrı yöntem sınıfları olarak ele alır.

İlaç yeniden konumlandırma neden önemlidir?

Yeni bir antibiyotiği sıfırdan geliştirmek uzun, pahalı ve yüksek başarısızlık oranına sahip bir süreçtir. İlaç yeniden konumlandırma, başka bir amaçla onaylanmış veya daha önce araştırılmış bileşiklerin yeni kullanım alanlarını belirlemeye çalışır. Bu yaklaşımın temel avantajı, bazı adaylar için güvenlik, farmakokinetik, formülasyon ve üretim bilgilerine zaten sahip olunabilmesidir.

Bu avantaj “yeni endikasyon otomatik olarak güvenlidir” anlamına gelmez. Antibakteriyel etki için gerekli konsantrasyon, ilacın eski endikasyonunda kullanılan konsantrasyondan çok daha yüksek olabilir. Bu nedenle mevcut güvenlik bilgisi erken geliştirme riskini azaltabilse de yeni enfeksiyon endikasyonu için etkinlik ve güvenlik yeniden değerlendirilmek zorundadır.

Antimikrobiyal direnç neden bu kadar kritik bir bağlam oluşturuyor?

Derlemenin aktardığı küresel analizlere göre bakteriyel antimikrobiyal direnç 2021 yılında yaklaşık 1,14 milyon ölümden doğrudan sorumlu tutulmuş ve 4,71 milyon ölümle ilişkili bulunmuştur. 2050 için yıllık doğrudan atfedilebilir ölüm tahmini 1,91 milyondur. Bunlar bu derlemenin kendi epidemiyolojik ölçümleri değil, derlemenin kaynak gösterdiği küresel çalışmaların sonuçlarıdır.

Yazarlar WHO Bacterial Priority Pathogens List 2024 çerçevesini kullanarak özellikle karbapenem dirençli Acinetobacter baumannii, üçüncü kuşak sefalosporin veya karbapenem dirençli Enterobacterales, rifampisin dirençli Mycobacterium tuberculosis, karbapenem dirençli Pseudomonas aeruginosa, metisilin dirençli Staphylococcus aureus ve vankomisin dirençli Enterococcus faecium gibi direnç fenotiplerini vurgulamaktadır.

Yeniden konumlandırılmış bir ilaç bakteriye nasıl etki edebilir?

Derleme üç genel etki biçimini tartışmaktadır. Birinci yol doğrudan antibakteriyel etkidir: bileşik bakterisidal veya bakteriyostatik etki gösterebilir. İkinci olasılık konak yanıtını değiştiren host-targeted etkilerdir; kaynak bunun bakteriyel enfeksiyonlarda doğrudan veya sinerjik antibakteriyel etkiye göre daha az yerleşik olduğunu belirtmektedir. Üçüncü yol mevcut antibiyotiklerin etkinliğini artıran sinerjidir; örneğin bazı fenotiyazinler S. aureus efluks pompalarının aktivitesini azaltabilir.

Ancak efluks inhibisyonu bütün antibiyotik sınıflarındaki sinerjiyi açıklamaz. Kaynak özellikle β-laktam direncinde β-laktamazlar ve değiştirilmiş penicillin-binding proteinlerin önemli olduğunu, bu nedenle fenotiyazinlerin β-laktam etkisini artırması durumunda mekanizmanın ayrıca gösterilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Moleküler Docking ve Ağ Farmakolojisi Neden Bu Derlemede Doğrudan AI Sayılmıyor?

Derleme, moleküler docking ve moleküler dinamiği fizik-temelli skorlamaya, klasik QSAR'ı elle tanımlanmış moleküler betimleyicilere ve ağ farmakolojisini küratörlü etkileşim ağlarına dayanan hesaplamalı yöntemler olarak sınıflandırır; bu yöntemler makine öğrenmesiyle birleştirilebilir fakat kendi başlarına veriden öğrenilen temsillere dayanan AI yöntemleri değildir.

Makine öğrenmesi

Makine öğrenmesi (machine learning, ML), bilinen aktif ve inaktif bileşiklerden oluşturulan yapılandırılmış veri setlerinden moleküler özellik–aktivite ilişkilerini öğrenebilir. Derlemede random forest, support vector machine ve gradient boosting örnekleri verilmektedir.

ML'nin avantajlarından biri özellik önem analizleriyle hangi moleküler özelliklerin tahmine katkı verdiğinin görülebilmesidir. Buna karşılık veri seti yanlılığı, sınıf dengesizliği ve veri sızıntısı aşırı öğrenmeye ve yeni kimyalara zayıf genellemeye yol açabilir.

Derin öğrenme

Derin öğrenme (deep learning, DL), çok katmanlı sinir ağlarıyla karmaşık moleküler ve biyolojik temsilleri öğrenir. Kaynak CNN, RNN ve transformer mimarilerinden söz etmektedir.

Derin öğrenmenin güçlü yanı elle özellik tasarlama ihtiyacını azaltarak yüksek boyutlu örüntüleri öğrenebilmesidir. En önemli dezavantajı ise kararın neden verildiğinin çoğu zaman kolay açıklanamamasıdır. Bu nedenle attention visualisation ve SHAP gibi açıklanabilir AI yaklaşımları düzenleyici güven açısından önem kazanmaktadır.

Grafik sinir ağları

Grafik sinir ağları (graph neural networks, GNNs) molekülleri atomların düğüm, kimyasal bağların kenar olduğu grafikler olarak temsil eder. Böylece molekül topolojisi ve atomlar arasındaki ilişkiler doğrudan modelin girdisine dönüşür.

Derleme, GNN'lerin yeni antibakteriyel kimyasal sınıfları önceliklendirebildiğini fakat daha önce görülmemiş scaffold'lara genellemenin hâlâ zor olduğunu belirtmektedir. Random split'teki performansın scaffold split'ten daha yüksek olabilmesi bu problemin önemli göstergelerinden biridir.

Ağ farmakolojisi

Ağ farmakolojisi (network pharmacology), ilaç–hedef–hastalık ilişkilerini sistem düzeyinde inceler. Protein–protein etkileşim ağları, gen ekspresyonu ve biyolojik yolaklar birleştirilerek çok hedefli etkiler veya olası sinerjiler araştırılabilir.

Kaynak bu yaklaşımı AI-adjacent olarak sınıflandırmaktadır. Ağın kurulması ve skorlanması kendi başına makine öğrenmesi değildir; fakat bu ağlar daha sonra ML modellerine girdi olarak verilebilir.

Doğal dil işleme

Doğal dil işleme (natural language processing, NLP), makaleler, klinik çalışma kayıtları ve patentler gibi yapılandırılmamış metinlerdeki ilaç–patojen, ilaç–hedef ve advers etki ilişkilerini çıkarmaya çalışır.

Derleme BioBERT gibi transformer tabanlı biyomedikal dil modellerinin varlık tanıma ve ilişki çıkarımı için kullanılabildiğini belirtir. Başlıca sorunlar terminoloji standardizasyonu, eksik veriler ve metinden çıkarılan bilginin deneysel veriyle birleştirilmesidir.

Veri kaynakları hangi türlerden oluşuyor?

Derleme AI ilaç yeniden konumlandırmada tek bir veri tipinin yeterli olmadığını vurgular. Kimyasal veri tabanları molekül yapıları ve biyolojik aktivite değerlerini; genomik ve biyolojik kaynaklar gen ekspresyonu, proteinler ve etkileşimleri; klinik ve gerçek dünya kaynakları ise doz, güvenlik, klinik sonuç ve advers olay verilerini sağlayabilir.

Kaynak DrugBank, ChEMBL, PubChem, ZINC ve Protein Data Bank gibi kimyasal/yapısal kaynakları; Gene Expression Omnibus, Sequence Read Archive, UniProt ve BioGRID gibi biyolojik kaynakları örnek göstermektedir.

Farklı platformlardan gelen veriler ölçüm birimleri, deney protokolleri, eksik değerler ve etiket kalitesi bakımından heterojendir. Dolayısıyla büyük veri kümesi tek başına güvenilir model anlamına gelmez; veri standardizasyonu ve kürasyon model güvenilirliğinin temel parçasıdır.

Random split neden yanıltıcı olabilir?

Kimyasal veri setinde çok benzer moleküllerin hem eğitim hem test grubunda bulunması halinde model, aslında yeni kimyayı genellemek yerine eğitimde gördüğü yapıların yakın benzerlerini tanıyabilir. Bu durumda test skoru yüksek görünür fakat modelin tamamen yeni bir kimyasal iskeletteki davranışı bilinmez.

Derlemede önerilen daha sıkı seçeneklerden biri Bemis–Murcko scaffold temelli bölmedir. Bu yaklaşım bütün kimyasal serileri test tarafına ayırarak yapısal olarak daha yeni bileşiklerde genellemeyi sınar. Zaman tabanlı split ise daha eski verilerle eğitip gelecekte ortaya çıkan veriler üzerinde test yaparak gerçek kullanım senaryosuna daha yakın bir değerlendirme sağlayabilir.

Data leakage nedir?

Data leakage, test setine ait bilginin doğrudan veya dolaylı biçimde model eğitimine sızmasıdır. Derleme duplicate veya near-duplicate moleküller, aynı bileşiğin tuz veya tautomer varyantları ve bütün veri seti üzerinde özellik seçimi veya hiperparametre optimizasyonu yapılmasını örnek vermektedir.

Leakage olduğunda model gerçek genelleme yeteneğini değil, test verisine ait bilgiyi ne kadar kullandığını gösterir. Bu nedenle molekül standardizasyonu, deduplikasyon ve eğitim–doğrulama–test ayrımının model geliştirme boyunca korunması gerekir.

Class imbalance neden accuracy değerini yanıltabilir?

Antibakteriyel taramalarda binlerce inaktif bileşiğe karşı yalnız az sayıda aktif bileşik bulunabilir. Böyle bir veri setinde model hemen hemen her örneği “inaktif” tahmin ederek yüksek accuracy elde edebilir fakat gerçek aktifleri yakalayamayabilir.

Kaynak bu nedenle precision–recall eğrileri, enrichment metrikleri ve kalibre edilmiş olasılıkların; uygun resampling veya cost-sensitive learning ile birlikte değerlendirilmesini önermektedir. ROC-AUC tek başına özellikle aşırı dengesiz veri setinde yeterli görülmemelidir.

Harici ve prospektif doğrulama neden gereklidir?

Retrospektif çapraz doğrulama, modelin daha önce toplanmış veri içinde nasıl çalıştığını gösterir. Harici doğrulama ise modelin eğitimde hiç kullanılmamış bağımsız bir veri setindeki performansını sınar.

Daha güçlü aşama prospektif testtir: model önceden adayları seçer ve daha sonra bu adaylar gerçekten laboratuvarda test edilir. Kaynak, kaç bileşiğin seçildiği, kaçının laboratuvarda doğrulandığı ve gerçek hit oranının raporlanmasını hesaplamalı iddianın güvenilirliği için önemli görmektedir.

Halicin Neden Diğer Vaka İlaçlarından Farklıdır?

Halicin, bu derlemede antibakteriyel amaç için doğrudan derin öğrenme modeliyle önceliklendirildiği doğrulanmış tek vaka örneğidir; auranofin, fenotiyazinler, disulfiram, sertralin ve klofaziminin antibakteriyel özellikleri ise deneysel tarama veya klinik kullanım yoluyla AI'dan bağımsız olarak bilinmekteydi.

Halicin

Halicin başlangıçta diyabet bağlamında araştırılan bir c-Jun N-terminal kinase inhibitörüydü. Daha sonra büyüme inhibisyon verileriyle eğitilmiş directed message-passing neural network modeli Drug Repurposing Hub'a uygulanarak antibakteriyel aday olarak önceliklendirilmiştir.

Derlemenin aktardığı kanıta göre halicin çeşitli bakterilere karşı in vitro aktivite göstermiş; Mycobacterium tuberculosis ve karbapenem dirençli Enterobacteriaceae bunlar arasındadır. Ayrıca pan-resistant Acinetobacter baumannii yara modeli ve Clostridioides difficile için fare modellerinde etkinlik raporlanmıştır.

Kaynak halicin mekanizmasını bakteriyel proton motive force'un ΔpH bileşeninin bozulmasıyla ilişkilendirir. Bu mekanizma kaynakta halicin için raporlanan mekanizmadır; Verianla bundan başka yeni moleküler hedef çıkarmamaktadır.

En önemli sınır kliniktir: derleme halicin için insanlarda klinik etkinlik kanıtı bulunmadığını belirtmektedir. Sistemik kullanım için gerekli farmakokinetik, toksisite ve formülasyon çalışmalarının tamamlanması gerekmektedir.

Auranofin

Auranofin romatoid artrit için onaylanmış altın içeren bir ilaçtır. Gram-pozitif bakteriler, özellikle MRSA dahil bazı türlerde bakterisidal aktivite gösterdiği ve thiol-redox homeostasis'i bozduğu, thioredoxin reductase inhibisyonunun bu mekanizmaya katkı verdiği raporlanmıştır.

Derlemenin kritik düzeltmesi şudur: auranofinin antibakteriyel etkisinin AI tarafından keşfedildiğini gösteren doğrulanmış bir çalışma bulunamamıştır. Bu nedenle auranofin “AI-discovered antibacterial” olarak sunulmamalıdır.

Fenotiyazinler

Chlorpromazine ve thioridazine gibi fenotiyazinler antipsikotik olarak geliştirilmiştir. S. aureus'ta multidrug efflux-pump aktivitesini baskılayabildikleri daha önce deneysel olarak gösterilmiştir.

Kaynak bu etkinin modern AI döneminden önce bilindiğini vurgular. Ayrıca efluks inhibisyonunun β-laktam sinerjisini otomatik olarak açıklamayacağını, çünkü β-laktam direncinde β-laktamazlar ve değiştirilmiş penicillin-binding proteinlerin temel roller oynayabildiğini belirtir.

Disulfiram

Disulfiram uzun süredir alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Kaynak, M. tuberculosis'e karşı bakır bağımlı sinerjik bakterisidal etkiyi in vitro kanıt olarak aktarır.

Bu aktivitenin AI tahminiyle keşfedildiği doğrulanmamıştır. Ayrıca etkin doku konsantrasyonuna ulaşırken bakırla ilişkili toksisiteyi sınırlama gereksinimi translasyonel engel olarak belirtilmektedir.

Sertralin

Sertralin bir antidepresandır. Derlemede S. aureus, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa'ya karşı in vitro inhibisyon ve bazı antibiyotiklerle etkinlik artışı bildiren çalışmalar ele alınmaktadır.

Kaynağın önemli farmakolojik uyarısı, referans suşlarda bildirilen onlarca µg/mL düzeyindeki inhibisyon konsantrasyonlarının standart antidepresan dozlarla elde edilebilecek maruziyetlerin üzerinde olabilmesidir. Bu nedenle in vitro aktivite doğrudan klinik kullanım anlamına gelmez.

Klofazimin

Klofazimin lepra için kullanılan antimikobakteriyel bir ilaçtır ve çok ilaca dirençli tüberküloz rejimlerinde de klinik yeri vardır. Kaynak redox cycling, reaktif oksijen türleri ve solunumun bozulmasını etkiyle ilişkilendirir.

Bununla birlikte klofaziminin bu kullanımı AI keşfi değildir. Derleme bunu aynı geniş antimikrobiyal alan içindeki klinik yeniden konumlandırma örneği olarak değerlendirir.

Kanıt tablosunun önemli sınırı: Kaynak Tablo 4'teki “—” işareti, bütün dünya literatüründe hiçbir kanıt bulunmadığı anlamına gelmez. Yalnız bu derlemenin kullandığı kaynaklar içinde ilgili kanıt düzeyinin tanımlanmadığını belirtir.

AI ve klasik yöntemlerin “hit rate” değerleri neden doğrudan karşılaştırılamaz?

Halicin çalışmasında AI modelinin seçtiği 23 ZINC15 bileşiğinden 8'i bakteriyel büyümeyi inhibe etmiştir. Başka bir derin öğrenme çalışmasında yaklaşık 240 seçilmiş bileşikten 9'u aktif bulunmuştur; kaynak bunu yaklaşık %4 olarak verir.

2026 tarihli docking tabanlı bir çalışmada ise 14 üst sıralı onaylı ilaç deneysel olarak test edilmiş ve lifitegrast, membran geçirgenliğini artıran bir ajanla kombinasyon halinde en dikkat çekici aktiviteyi göstermiştir.

Bu rakamlar “AI docking'den daha iyidir” veya tersi gibi bir sonuca izin vermez. Başlangıç kütüphanesinin büyüklüğü, modelin ön filtreleme düzeyi, aktivite eşiği, bütün hücre veya hedef temelli test kullanılması ve yalnız pozitif sonuçların yayımlanma eğilimi hit oranını büyük ölçüde değiştirir. Kaynak, AI ile docking/MD arasında eşleştirilmiş prospektif head-to-head antibakteriyel benchmark bulunmadığını belirtmektedir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Derlemenin literatür toplama yaklaşımı

Çalışmanın yöntemsel statüsü

Makale yayınevi tarafından “Review” olarak sınıflandırılmıştır. Kaynak, belirli veri tabanlarını ve tarih aralığını bildirdiği için tamamen serbest bir anlatı derlemesi değildir; buna karşılık formal sistematik derleme raporlaması da sunmamaktadır.

Bu nedenle Verianla, çalışmayı yapılandırılmış literatür taramasına dayanan eleştirel derleme olarak tanımlar. Bu sınıflandırma kaynakta verilen yöntem ayrıntılarının sınırlarını korumak içindir.

Model doğrulamada beş temel kontrol

1. Data splitting ve scaffold splitting: Yakın yapısal analogların eğitim ve test arasında karışmasını azaltmak; yeni chemotype'lara genellemeyi daha gerçekçi değerlendirmek.
2. Data leakage kontrolü: Duplicate/near-duplicate yapılar, tuz ve tautomer varyantları veya tüm veri üzerinde hiperparametre seçimi aracılığıyla test bilgisinin eğitime sızmasını önlemek.
3. Class imbalance kontrolü: Az sayıdaki aktif bileşiğin çok sayıdaki inaktif örnek içinde kaybolmasını önlemek ve accuracy dışında uygun metrik kullanmak.
4. External ve prospective validation: Modeli bağımsız veri üzerinde ve daha sonra gerçek laboratuvar taramasında doğrulamak.
5. Empirical in vitro validation: Hesaplamalı adayların MDR klinik izolatları dahil gerçek biyolojik sistemlerde test edilmesi.

In vitro doğrulamada hangi deneyler öneriliyor?

Derleme standardize susceptibility testing kapsamında minimum inhibitory concentration (MIC), minimum bactericidal concentration (MBC), time–kill kinetics ve kombinasyonlar için checkerboard assay kullanılmasını önerir.

Ayrıca adayın yalnız bakteriyi öldürüp öldürmediği değil, memeli hücreleri için toksik olup olmadığı da değerlendirilmelidir. Sitotoksisite testi, antibakteriyel aktivitenin seçicilik penceresini anlamaya yardım eder.

Uygun olduğunda etki mekanizmasının da deneysel olarak incelenmesi önerilir. Çünkü model bir bileşiği “aktif” olarak seçebilir fakat neden aktif olduğunu açıklamayabilir.

Bir AI Tahmini Ne Zaman Klinik Olarak Anlamlı Sayılabilir?

Kaynağa göre AI tahmini klinik olarak anlamlı kabul edilmeden önce bağımsız ve prospektif hesaplamalı doğrulama, standart in vitro antimikrobiyal testler, sitotoksisite, uygun hayvan modelleri, enfeksiyon bölgesindeki PK/PD maruziyetinin yeterliliği, insan güvenliği ve etkinliğini sınayan klinik çalışma ile düzenleyici değerlendirme basamaklarını geçmelidir; güçlü in silico skor tek başına klinik etkinlik değildir.

MIC nedir?

Minimum inhibitory concentration (MIC), belirli deney koşullarında gözlenebilir mikrobiyal büyümeyi engelleyen en düşük ilaç konsantrasyonudur. MIC, bir bileşiğin potansiyel antibakteriyel gücünü değerlendirmede temel laboratuvar ölçütlerinden biridir.

Ancak düşük MIC tek başına klinik başarı göstermez. İlacın enfeksiyon bölgesinde bu düzeye güvenli biçimde ulaşıp ulaşamadığı ayrıca değerlendirilmelidir.

MBC nedir?

Minimum bactericidal concentration (MBC), bakterileri öldürmeye ilişkin deneysel konsantrasyon ölçütüdür. MIC büyümenin baskılanmasını, MBC ise bakterisidal aktiviteyi değerlendirmede kullanılır.

Time-kill testi neyi gösterir?

Time-kill assay, belirli ilaç konsantrasyonlarında canlı bakteri sayısının zaman içinde nasıl değiştiğini izler. Böylece tek bir son nokta yerine etkinin zamansal seyri değerlendirilebilir.

Checkerboard assay neyi gösterir?

Checkerboard assay, iki ilacın farklı konsantrasyon kombinasyonlarını aynı matriste test ederek olası sinerji veya antagonizmayı değerlendirmek için kullanılan in vitro yaklaşımdır. Derleme özellikle mevcut antibiyotiklerle yeniden konumlandırılan bileşiklerin kombinasyonlarını değerlendirirken bu tür testlerin önemini vurgular.

PK ve PD arasındaki fark

Farmakokinetik (PK), ilacın vücutta hangi konsantrasyonlara hangi zaman profiliyle ulaştığını; farmakodinamik (PD) ise bu maruziyetin mikroorganizma üzerindeki etkisiyle ilişkisini değerlendirir.

İlaç yeniden konumlandırmada eski endikasyonda güvenli olan dozun antibakteriyel etki için yeterli olması garanti değildir. Bu nedenle modelin seçtiği bir bileşiğin gerçek enfeksiyon bölgesinde gerekli maruziyete ulaşıp ulaşmadığı araştırılmalıdır.

fAUC/MIC nedir?

fAUC, yalnız proteine bağlı olmayan serbest ilacın belirli süre boyunca konsantrasyon–zaman eğrisi altında kalan alanını temsil eder. MIC, minimum inhibitory concentration'dır.

Oran, toplam serbest ilaç maruziyetinin bakterinin inhibisyon için ihtiyaç duyduğu konsantrasyona göre ne kadar büyük olduğunu ifade eder. Kaynak belirli bir ilaç için eşik değer vermemektedir; gereken hedef ilaç ve etki mekanizmasına göre değişir.

fCmax/MIC nedir?

fC_max, serbest ilacın ulaştığı en yüksek konsantrasyondur. Bu oran pik maruziyetin MIC'ye göre büyüklüğünü ifade eder.

Derleme bu metriği genel bir PK/PD indeksi olarak verir; incelenen vaka ilaçları için yeni hedef oran hesaplamaz.

fT > MIC nedir?

fT > MIC, serbest ilaç konsantrasyonunun doz aralığının ne kadarında MIC'nin üzerinde kaldığını ifade eder. Genellikle doz aralığının yüzdesi olarak düşünülür.

Bu ölçüt özellikle etkinliğin konsantrasyonun MIC üzerinde tutulduğu süreyle ilişkili olduğu antimikrobiyal bağlamlarda anlamlıdır. Derleme belirli bir eşik değeri tanımlamaz.

Population PK ve PBPK neden önemlidir?

Population pharmacokinetic modelling, farklı bireyler arasındaki farmakokinetik değişkenliği nicel olarak incelemek için kullanılabilir. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling ise organ ve doku kompartımanlarını fizyolojik parametrelerle temsil ederek ilaç dağılımını simüle eder.

Kaynak bu yöntemleri özellikle dar terapötik pencereye sahip veya enfeksiyon bölgesine ulaşması zor adaylarda doz tasarımı ve klinik çalışma planlaması için yararlı araçlar olarak tartışmaktadır; mevcut derleme kendisi PBPK simülasyonu yapmamıştır.

Regülasyon açısından “mevcut onaylı ilaç” ne kazandırır?

Onaylı bir ilacın geçmiş güvenlik ve üretim bilgisine sahip olması geliştirme süresini azaltabilir. Ancak yeni enfeksiyon endikasyonunda etkinlik, güvenlik ve uygun doz yeniden gösterilmelidir.

Kaynak FDA ve EMA gibi düzenleyici kurumların yeni endikasyon için yine sağlam güvenlik ve etkinlik kanıtı istediğini; Good Clinical Practice, farmakovijilans ve gerektiğinde yeni klinik çalışmaların zorunlu olduğunu belirtmektedir.

Etik ve eşitlik problemi nedir?

AI modellerinin karar mekanizmasının açıklanamaması klinik sorumluluk ve hasta güvenliği açısından sorun oluşturabilir. Ayrıca eğitim veri setlerinin yüksek gelirli ülkelerden orantısız biçimde gelmesi, modelin düşük ve orta gelirli ülkelerdeki popülasyonlara genellemesini sınırlayabilir.

Derleme eşitliği yalnız model eğitimiyle sınırlamaz. Yeniden konumlandırılan ilacın erişilebilirliği, maliyeti ve sürdürülebilir tedariki de halk sağlığı etkisinin parçası olarak değerlendirilmelidir.

Çalışmanın desteklediği ve desteklemediği sonuçlar

Derlemenin güçlü yönleri

• AI ve klasik hesaplamalı yöntemleri aynı kategoriye yığmak yerine yöntemsel olarak ayırmaktadır.
• Her vaka ilacında gerçek AI rolünü ayrı değerlendirmektedir.
• In silico, in vitro, hayvan ve klinik kanıt düzeylerini ayrı tabloda göstermektedir.
• Model doğrulamada data leakage, scaffold split, class imbalance ve external validation sorunlarını ayrıntılı ele almaktadır.
• PK/PD ve düzenleyici gerçekliği hesaplamalı model tartışmasına dahil etmektedir.
• AI'nın klinik farmakolojinin yerine değil, önceliklendirme katmanına konulması gerektiğini açıkça belirtmektedir.
• Etik, erişilebilirlik ve düşük/orta gelirli ülkelerde veri temsili sorunlarını tartışmaktadır.

Derlemenin sınırlılıkları

• Literatür yalnız İngilizce yayınlarla sınırlandırılmıştır.
• Tam arama dizgileri raporlanmamıştır.
• Her veri tabanından kaç kayıt bulunduğu verilmemiştir.
• Duplicate çıkarma ve başlık/özet/tam metin eleme sayıları verilmemiştir.
• PRISMA akış şeması bulunmamaktadır.
• Formal risk-of-bias veya çalışma kalitesi değerlendirmesi raporlanmamıştır.
• Derleme protokol kaydı belirtilmemiştir.
• Vaka ilaçları için kanıt hiyerarşisi derlemede kullanılan kaynaklarla sınırlıdır; Tablo 4'teki “—” bütün literatürde yokluk anlamına gelmez.
• Prospektif AI çalışmalarında pozitif hitlerin yayımlanması gerçek başarı oranını olduğundan yüksek gösterebilir.
• Farklı tarama çalışmalarının hit oranları doğrudan karşılaştırılabilir değildir.
• Birçok non-antibiotic bileşik, onaylı dozlarla vücutta ulaşılması zor konsantrasyonlarda antibakteriyel etki gösterebilir.
• AI adaylarının büyük bölümünde insan klinik kanıtı yoktur.

Gelecek araştırma yönleri

Derleme gelecekteki çalışmaları altı ana başlıkta toplar: hassas antimikrobiyal tedavi, kombinasyon ve sinerji tahmini, açıklanabilir AI, hesaplamalı–deneysel–klinik iş akışlarının entegrasyonu, küresel erişilebilirlik ve yeni teknoloji alanları.

Hassas tedavi yaklaşımında patojen genomu, konak immunogenomik verisi ve mikrobiyomun birlikte kullanılması; hangi hasta grubunun hangi yeniden konumlandırılmış ilaçtan yararlanabileceğinin daha iyi tahmin edilmesi önerilmektedir.

Kombinasyon tedavisinde AI'nın mevcut antibiyotiklerin etkisini artıran eşleşmeleri bulabileceği düşünülmektedir; ancak bu sinerjilerin yine in vitro, in vivo ve PK/PD düzeyinde doğrulanması gerektiği vurgulanmaktadır.

Açıklanabilir AI tarafında attention visualisation, Shapley values ve graph interpretability gibi yöntemlerin düzenleyici güveni artırabileceği belirtilmektedir.

Gelecek pipeline'ın ideal biçimi yalnız “model → aday” değildir. Kaynak; modelin aday seçmesi, adayın laboratuvarda test edilmesi, modelin sonuçlarla yeniden geliştirilmesi, hayvan ve farmakolojik verilerle sınanması ve ancak daha sonra klinik değerlendirmeye ilerlemesi şeklinde iteratif bir yapı önermektedir.

Derleme ayrıca sentetik biyoloji, antimikrobiyal peptit tasarımı, biyofilm hedefleme ve konak savunmasını veya mikrobiyal virülansı değiştirebilecek adjuvanların AI ile araştırılmasını gelecekteki fırsatlar arasında saymaktadır.

Derlemenin temel bilimsel sonucu

Derlemenin en savunulabilir sonucu “AI yeni antibiyotikleri otomatik olarak bulur” değildir. Kaynağın temel mesajı, AI'nın büyük ilaç ve molekül uzaylarında adayları daha verimli önceliklendirebildiği; fakat bu avantajın ancak sağlam veri ayrımı, dış doğrulama, deneysel farmakoloji, PK/PD gerçekliği ve klinik değerlendirmeyle birleştirildiğinde anlamlı hale geldiğidir.

Halicin, bu zincirin AI tarafındaki en açık başarı örneğidir; yine de insan klinik etkinlik verisi bulunmadığı için translasyon tamamlanmış değildir. Diğer yeniden konumlandırılmış ilaç örnekleri ise “AI kullanılmış olabilir” ile “AI tarafından keşfedilmiş” ifadelerinin mutlaka ayrılması gerektiğini göstermektedir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: AI-Driven Drug Repurposing for Multidrug-Resistant Infections: Computational Rigor, Translational Realities, and Strategic Future Directions

Yazarlar: Kingsley Chukwuka Amaihunwa; Daniel Kelechi Egbule; Augustina O. Jewo; Felix Oghenemaro Enwa.

Sorumlu yazar: Felix Oghenemaro Enwa.

Eş katkı: Kaynakta eş birinci yazarlık veya eş katkı beyanı bulunmamaktadır.

Kurum 1: Department of Medical Laboratory Science, Faculty of Allied Health Sciences, Delta State University, Abraka 330106, Nigeria.

Kurum 2: Department of Pharmaceutical Microbiology & Biotechnology, Faculty of Pharmacy, Delta State University, Abraka 330106, Nigeria.

Kurum 3: Department of Microbiology, Faculty of Science, Delta State University, Abraka 330106, Nigeria.

Dergi: Acta Microbiologica Hellenica.

Yayınevi: MDPI, Hellenic Society for Microbiology adına.

Kaynak türü: Review — AI destekli antimikrobiyal ilaç yeniden konumlandırmaya ilişkin eleştirel derleme.

Bibliyografik kayıt: Acta Microbiologica Hellenica, 2026, 71(4), Article 42.

DOI: 10.3390/amh71040042

Resmî bağlantı: https://doi.org/10.3390/amh71040042

Yayın zaman çizelgesi: Received: 21 Eylül 2026; Revised: 8 Ekim 2026; Accepted: 10 Ekim 2026; Published: 20 Ekim 2026.

Academic Editors: Petros Ioannou ve Diamantis P. Kofteridis.

Hakemlik durumu: Acta Microbiologica Hellenica, double-anonymized peer-review uygulayan uluslararası hakemli açık erişimli bir dergidir.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY).

Preprint durumu: İncelenen kaynak yayımlanmış dergi makalesidir. Kaynakta ayrı bir preprint kimliği belirtilmemiştir.

Derleme kapsamı: İngilizce literatür; Ocak 2020–Eylül 2026; PubMed/MEDLINE, Scopus ve Web of Science; önemli çalışmaların kaynakçalarının manuel taranması.

Sistematik derleme sınırlılığı: Tam arama dizgileri, PRISMA akışı, taranan/dışlanan kayıt sayıları, formal risk-of-bias değerlendirmesi ve kayıtlı protokol raporlanmamıştır. Bu nedenle Verianla çalışmayı sistematik derleme veya meta-analiz olarak sınıflandırmamaktadır.

Yeni deneysel veri: Yok. Çalışma literatür derlemesidir.

Yeni AI modeli: Yok. Makale mevcut AI ve AI-adjacent yaklaşımları eleştirel biçimde değerlendirmektedir.

Kaynakta formül: Numaralandırılmış bir matematiksel denklem bulunmamaktadır. fAUC/MIC, fCmax/MIC ve fT > MIC PK/PD indeksleri kavramsal olarak tartışılmıştır.

Finansman: Çalışma dış finansman almamıştır.

Institutional Review Board: Uygulanabilir değil.

Bilgilendirilmiş onam: Uygulanabilir değil.

Veri erişilebilirliği: Yeni veri oluşturulmamış veya analiz edilmemiştir; veri paylaşımı bu derleme için uygulanabilir değildir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Yazar katkıları — Conceptualization: Kingsley Chukwuka Amaihunwa ve Felix Oghenemaro Enwa.

Validation: Augustina O. Jewo.

Data curation: Daniel Kelechi Egbule.

Writing — original draft preparation: Kingsley Chukwuka Amaihunwa.

Writing — review & editing: Daniel Kelechi Egbule, Augustina O. Jewo ve Felix Oghenemaro Enwa.

Supervision: Felix Oghenemaro Enwa.

AI sınıflandırma sınırı: Derleme ML, DL, GNN ve NLP'yi AI yöntemleri olarak; network pharmacology'yi AI-adjacent; molecular docking/MD'yi ise klasik non-AI karşılaştırıcı olarak ele almaktadır.

Halicin kanıt sınırı: Halicin AI ile önceliklendirilmiş, in vitro ve hayvan modeli kanıtına sahip bir adaydır; derleme insan klinik etkinlik kanıtı tanımlamamaktadır.

Diğer vaka ilaçlarının AI sınırı: Auranofin, fenotiyazinler, disulfiram, sertralin ve klofazimin için antibakteriyel etkinliğin keşfinde doğrulanmış AI rolü gösterilmemiştir.

Kanıt tablosu sınırı: Tablo 4'teki “—” işareti daha geniş literatürde kesin kanıt yokluğu anlamına gelmez; yalnız bu derlemenin kullandığı kaynaklarda kanıt tanımlanmadığını ifade eder.

Model değerlendirme sınırı: Random split'te yüksek performans yeni scaffold'lara genellemeyi garanti etmez. Data leakage ve sınıf dengesizliği yüksek görünen fakat gerçek olmayan metriklere yol açabilir.

Translasyon sınırı: In silico tahminler deneysel doğrulamaya kadar hipotezdir; in vitro aktivite klinik etkinlik değildir ve onaylı eski dozun yeni antimikrobiyal endikasyon için yeterli olması garanti değildir.

Regülasyon sınırı: Yeniden konumlandırılan ilaçlar mevcut güvenlik bilgisine sahip olsalar bile yeni endikasyon için etkinlik, güvenlik, uygun doz ve farmakovijilans gerekliliklerini karşılamak zorundadır.