Vərəm programlarının başarı değerlendirmeleri çoğu zaman müalicənin tamamlanıp tamamlanmadığına odaklanır. Oysa bir şəxs diaqnoz aldıktan sonra müalicəye hiç başlayamayabilir, müalicə sırasında izləməden çıkabilir, müalicə uğursuzlığı və ya ölüm yaşayabilir yaxud müalicəyi başarıyla tamamladıktan sonra yeniden vərəm geliştirebilir. Bu araşdırma, vərəm qayğıını yalnızca altı aylık müalicə dönemiyle sınırlamayıp diaqnozdan müalicə sonrası birinci yılın sonuna kadar izleyen genişletilmiş bir “qayğı pillələri” yaklaşımı kullanmıştır.

Hindistan’ın merkezindeki beş ilçede Ocak 2020 ilə Ağustos 2022 arasında dərmana həssas, bəlğəm yaxması pozitif ağciyər vərəmu diaqnozsı alan 657 yetkin incelenmiştir. İştirakçıların 340’ı toplum içinde yürütülen aktiv hal aşkarlanması araşdırmalarıyla, 317’si ise belirtiləri nedeniyle sağlamlıq hizmetine kendiləri başvurduktan sonra gerçekleşen passiv hal aşkarlanması yoluyla saptanmıştır.

Diaqnozdan müalicə sonrası birinci yılın sonuna kadar değerlendirildiğinde 657 şəxsnin 312’si, yani %47,6’sı en az bir mənfi qayğı sonucu yaşamıştır. Bu birleşik nəticə; müalicəye başlamadan izləmə itkisini, müalicə sırasında ölüm, uğursuzlık və ya müalicəyi bırakmayı, müalicə sonrası vərəm residivünü və müalicə sonrası ölümü əhatə etmişdir.

İştirakçıların 37’si müalicəye başlamamış, müalicəye başlayan 620 şəxsnin 173’ünde uğursuz müalicə sonucu görülmüş və yalnızca 447 şəxs müalicəyi uğurlu biçimde tamamlamıştır. Müalicəyi tamamlayanlar arasında gözlenen 102 şəxs, yani %22,8, bir yıl içinde vərəm residivü və ya ölüm yaşamıştır. Eksik izləmə məlumatlerinin çoklu atamayla ele alındığı özet analizde bu oran %23,2 olarak bildirilmişdir. Gözlenen 102 mənfi müalicə sonrası sonucun 82’si vərəm residivü, 20’si ölümdür.

Aktiv hal aşkarlanması ilə passiv hal aşkarlanması müqayisə edildikdə bütün qayğı zəncirini kapsayan birleşik mənfi nəticə açısından əhəmiyyətli fərq bulunmamıştır. Düzeltilmiş risk nisbəti 0,89 və %95 etibar intervalı 0,76-1,03’tür. Bununla yanaşı qayğıın fərqlı aşamalarında zıt bir örüntü görülmüşdür: Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananlarda müalicə sırasındaki uğursuz nəticə riski %24 daha yüksəkken, müalicəyi tamamlayanlar arasındaki müalicə sonrası residiv və ya ölüm riski %39 daha aşağı tapılmışdır.

Aktiv hal aşkarlanması daha yaşlı, daha aşağı eğitim və gelir düzeyine sahip, daha kötü konut koşullarında yaşayan və cep telefonuna erişimi daha sınırlı şəxsləre ulaşmıştır. Aynı zamanda bu şəxslərde belirtilər və bəlğəm mikroskopisi yükü daha hafif görünmüştür. Bu durum, aktiv hal aşkarlanmasının xəstələrı daha erken yakalayabiləceğini; lakin xəstəlik belirtiləri daha hafif olan və sosyal açıdan kırılgan şəxsləri uzun müalicə sürecinde tutabilmek için ek desteğe ihtiyaç duyulduğunu düşündürür.

Araşdırma aktiv hal aşkarlanmasının birbaşa daha iyi və yaxudha kötü nəticələra neden olduğunu sübut etmir. İştirakçılar vaka bulma metodlerine rastgele atanmamıştır və iki grup başlangıçta birçok sosyal və klinik açıdan fərqlıdır. Araşdırma ayrıca yalnızca seçilmiş ilçelerdeki dərmana həssas, bəlğəm yaxması pozitif ağciyər vərəmlu yetkinləri kapsamaktadır. Bulgular, Hindistan’ın tamamına, ilaç dirençli vərəma, bəlğəm negatif xəstəlığa və ya ağciyər dışı vərəma birbaşa genellenemez.

Araşdırmanın temel problemi nedir?

Vərəm müalicəsinin başarıyla tamamlanması, sağlamlıq sistemi açısından önemli bir göstergedir; lakin xəstənın qayğı yolculuğunun sonu değildir. Müalicə əvvəlinde, müalicə sırasında və müalicə sonrasında meydana gelen itkilar birlikte değerlendirilmediğinde programların gerçek etkisi olduğundan daha uğurlu görünebilir.

Örneğin yalnızca müalicəye başlayan xəstələr incelendiğinde, diaqnoz aldığı hâlde müalicəye hiç başlamayan şəxslər görünmez hâle gelir. Yalnızca müalicə sonu nəticələri incelendiğinde ise müalicəyi tamamladıktan sonra tekrar xəstəlanan və ya ölen şəxslər program başarısına dahil edilmez.

Araşdırma bu nedenle vərəm qayğıını üç ana aşamaya ayırmıştır:

1. Diaqnozdan müalicə başlangıcına kadar olan dönem,
2. Vərəm müalicəsinin devam ettiği dönem,
3. Müalicənin başarıyla tamamlanmasından sonraki 12 aylık dönem.

Araşdırmanın temel sonucu, bu üç aşamanın tamamında yaşanan ilk mənfi olayın birlikte değerlendirilmesidir.

“Qayğı pillələri” və ya “qayğı zənciri” ne anlama geliyor?

Qayğı pillələri, İngilizce literatürde care cascade və ya care continuum olarak adlandırılır. Kavram, bir xəstənın sağlamlıq sistemi içindeki yolculuğunu birbirine bağlı aşamalar olarak ele alır.

Bu araşdırmada uygun qayğı zənciri şu şekilde düşünülmüştür:

Diaqnoz → Müalicəye başlama → Müalicəyi sürdürme → Müalicəyi başarıyla tamamlama → Müalicə sonrası izləmə → Bir yıl boyunca residivsüz və hayatta kalma.

Her aşamada qayğı zəncirinden çıkış yaşanabilir. Araşdırmanın birleşik mənfi sonucu, aşağıdaki olaylardan ilk meydana geleni əhatə etmişdir:

• Müalicə əvvəli izləmə itkisi,
• Müalicə sırasında ölüm,
• Müalicə uğursuzlığı,
• Müalicəden en az iki ay süreyle kopma,
• Müalicə sonrası vərəm residivü,
• Müalicə sonrası ölüm.

Bu olaylardan hiçbirini yaşamayan və müalicəden sonraki birinci yılın sonunda hayatta və vərəmsuz olan şəxslər “bir yıllık residivsüz sağqalma” sonucuna ulaşmış kabul edilmiştir.

Araşdırmanın birleşik nəticə mantığı, açıklama amacıyla şu göstergeyle ifade ediləbilir:

\[ U = \mathbf{1}(PTLFU \lor OTO \lor Nüks \lor Ölüm) \]

Burada:

• U, birleşik mənfi qayğı sonucunu,
• PTLFU, müalicə əvvəli izləmə itkisini,
• OTO, uğursuz müalicə dönemi sonucunu,
• Residiv, müalicə sonrası yeni vərəm bölümünü,
• Ölüm, müalicə sırasında və ya sonrasındaki ölümü ifade eder.

Bu formül araşdırmada ayrı bir denklem olarak məlumatlmemiştir; birleşik nəticə diaqnozmını açıklamak amacıyla burada gösterilmiştir. Koşullardan biri meydana gelirse U=1, hiçbir mənfi olay meydana gelmezse U=0 kabul edilir.

Aktif və passiv hal aşkarlanması arasındaki fərq

Aktiv hal aşkarlanması, İngilizce activə case finding və kısaltmasıyla ACF, şəxslərin vərəm belirtiləriyle sağlamlıq kuruluşuna gelmesini beklemek yerine toplum içinde sistematik tarama yapılmasını ifade eder.

Araşdırmanın yürütüldüğü bölgelerde eğitimli saha gönüllüleri ayda yaklaşık 1.000 haneyi ziyaret etmiş və evde bulunan şəxsləri iki hafta və yaxudha uzun süren öksürük, gece terlemesi yaxud ateş gibi belirtilər açısından taramıştır. Belirtisi bulunan şəxslər vərəm birimine yönlendirilmiştir. Sağlık kuruluşuna gitmekte zorlanan şəxslərden bəlğəm örneği saha görəvliləri tarafından alınmıştır.

Passiv hal aşkarlanması, İngilizce passivə case finding və kısaltmasıyla PCF ise belirtiləri bulunan şəxsnin kendi girişimiyle sağlamlıq hizmetine başvurması sonucunda vərəm diaqnozsı almasıdır.

Aktiv hal aşkarlanmasının teorik avantajı xəstəlığı daha erken, daha az belirti və daha aşağı bulaştırıcılık döneminde yakalayabilmesidir. Buna karşılık aktif taramayla saptanan şəxs kendisini çok xəstə hissetmiyorsa altı aylık müalicəyi sürdürme motivasyonu daha aşağı olabilir. Araşdırma bu olası gerilimi gerçek yaşam koşullarında incelemiştir.

Araşdırmanın yürütüldüğü bölgeler

Araşdırma Uttar Pradesh eyaletindeki iki və Madhya Pradesh eyaletindeki üç ilçede yürütülmüştür. İlçe adları anonim tutulmuştur. Bu eyaletler Hindistan’ın sosyoekonomik açıdan en dezavantajlı bölgeleri arasında diaqnozmlanmıştır.

Aktiv hal aşkarlanması faaliyetleri özellikle şu kırılgan topluluklarda yürütülmüştür:

• Kalabalık, yetersiz altyapılı və güvəncesiz konutlardan oluşan kentsel informal yerleşimler,
• Evsiz şəxslər,
• Kentlerde yaşayan aşağı gelirli gruplar,
• Uzak və ormanlık bölgelerde yaşayan kırsal Adivasi toplulukları,
• Coğrafi olarak sağlamlıq hizmetlerine erişimi zor kırsal topluluklar,
• Diğer aşağı gelirli kırsal nüfuslar.

Dolayısıyla örneklem Hindistan toplumunun genelini değil, vərəm və qayğı itkisi açısından daha kırılgan olabiləcek toplulukları temsil etmektedir.

İştirakçılar nasıl seçildi?

Ocak 2020 ilə Ağustos 2022 arasında dərmana həssas olduğu doğrulanan və ya başlangıçta dərmana həssas olduğu varsayılan, bəlğəm yaxması pozitif ağciyər vərəmu diaqnozlı 18 yaş və üzerindeki yetkinlər araşdırmaya alınmıştır.

Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptanan uygun şəxslər art arda araşdırmayaxudvət edilmiştir. Aynı vərəm birimlerinde passiv hal aşkarlanmasıyla saptanan şəxslər arasından ise haftalık olarak rastgele örnekleme yapılmıştır. Böylece zaman və coğrafya açısından birbirine yakın ACF və PCF grupları oluşturulmaya çalışılmıştır.

İlçeler arasında ACF və PCF iştirakçı sayıları eşit değildir. Bir ilçede aktif taramanın hızlı büyümesi nedeniyle yaklaşık iki aktif vakaya bir pasif vaka, başka bir ilçede ise bir aktif vakaya iki pasif vaka düşmüştür. Tədqiqatçılar bu fərqlılıkları analizlerde örnekleme ağırlıkları, tabakalaştırma, kümelenme və sonlu nüfus düzeltmesiyle hesaba katmıştır.

İştirakçı akışı

Başlangıçta dərmana həssas və bəlğəm yaxması pozitif vərəm diaqnozsıyla 787 şəxs belirlenmiştir. Bunların 83’ü araşdırmaya kaydolmamış, 704 şəxs başlangıç kohortuna alınmıştır. İlk müalicə ayı içinde Xpert MTB/RIF testiyle rifampisin dirençli vərəm saptanan 47 şəxs geriye dönük olarak dışlanmıştır. Nihai analiz 657 dərmana həssas vərəm xəstəsına dayanmıştır.

Başlangıç değerlendirmesinde hangi bilgilər toplandı?

Diaqnozdan sonraki ilk iki hafta içinde ev ziyaretleri yapılmış və yalnızca klinik bilgilər değil, qayğı sonucunu etkiləyebiləcek sosyal və psikolojik göstergeler de değerlendirilmiştir:

• Yaş, cinsiyet, eğitim, araşdırma və medeni durum,
• Gelir, konut türü və cep telefonu erişimi,
• Vərəm belirtiləri və daha önce başvurulan sağlamlıq kuruluşları,
• Balgam yaxmasının mikroskobik derecesi,
• Vücut kitle indeksi,
• Diyabet və HIV durumu,
• Hane gıda güvəncesizliği,
• Alkol kullanımı,
• Depresif belirtilər,
• Vərəm damgalanması,
• Sosyal destek,
• Kişinin kendi sağlığını değerlendirmesi,
• Günlük işlev və engellilik düzeyi.

Kullanılan ölçüm araçları

Vərəm müalicəsi nasıl uygulandı?

İştirakçılar Hindistan Ulusal Vərəm Eliminasyon Programının gündəlik, altı aylık sabit doza kombinasyon müalicəsini almıştır.

• İlk iki aylık yoğun dönemde izoniazid, rifampisin, pirazinamid və etambutol,
• Son dört aylık devam döneminde izoniazid, rifampisin və etambutol istifadə edilmişdir.

Günlük tablet sayısı iştirakçının vücut ağırlığına görə belirlenmiştir. Müalicə sonunda program tarafından diaqnozmlanan kür və ya müalicə tamamlama nəticələri kaydedilmiş, vücut kitle indeksi və engellilik değerlendirmesi tekrarlanmıştır.

Müalicə sonrası izləmə nasıl yapıldı?

Müalicəyi başarıyla tamamlayan şəxslər müalicə sonu tarihinden itibaren 12 ay izlenmiştir. Ev ziyaretleri müalicə sonrası 3., 6., 9. və 12. aylarda gerçekleştirilmiştir.

Her ziyarette vərəm belirtiləri sorgulanmıştır. İlk üç ziyarette bəlğəm testi çoğunlukla belirti bulunan şəxslərde yapılmıştır. On ikinci ayda ise iştirakçıların çoğundan belirtiləri olmasa bilə bəlğəm örneği alınmıştır.

Testler vərəm programı içinde şu metodlerden biri və ya birkaçıyla yapılmıştır:

• Xpert MTB/RIF,
• Mikobakteri kültürü,
• Balgam mikroskopisi.

Pozitif kültür sonucu birbaşa residiv kabul edilmiştir. Xpert və ya mikroskopi pozitifliği ise programın klinik yeniden değerlendirmesiyle birlikte residiv olarak sınıflandırılmıştır. Bazı şəxslər belirtilər, klinik tapıntılar və radyografi temelinde ampirik olarak yeniden vərəm diaqnozsı almıştır.

Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptanan şəxslər kimlerdi?

ACF grubu, PCF grubuna görə daha yaşlı və sosyal açıdan daha dezavantajlıydı. Aktif taramayla saptananların %27,1’i 60 yaş və üzerindeyken pasif grupta bu oran %12,2’ydi. ACF grubunun %57,6’sının hiç örgün eğitimi bulunmazken PCF grubunda bu oran %38,9’du.

Kişisel cep telefonu sahipliği ACF grubunda %48,6, PCF grubunda %69,7’ydi. Hiçbir cep telefonuna erişimi olmayanlar ACF grubunda %5,1, PCF grubunda %1,0 oranındaydı. ACF grubunun medyan aylık hane geliri 5.000, PCF grubunun ise 6.000 Hindistan rupisi olarak bildirilmişdir.

Bu nəticələr aktif saha taramasının, sağlamlıq kuruluşuna kendi başına başvurma olasılığı daha aşağı olan şəxsləre erişebildiğini göstərir.

Aktiv hal aşkarlanması xəstəlığı daha erken mi yakaladı?

Aktiv hal aşkarlanması grubundakilərde birçok belirti daha az yaygındı:

PCF grubunda 2+ və ya 3+ bəlğəm yaxması derecesi daha yaygın, ACF grubunda 1+ derece daha yaygındı. Daha yüksək yayma derecesi, bəlğəm örneğinde daha fazla basil görülmesi anlamına gelir. Bu örüntü, pasif başvuruyla diaqnoz alanların genel olarak daha belirgin və ya iləri xəstəlikla sağlamlıq sistemine ulaştığını düşündürür.

Bununla yanaşı diaqnozdan müalicə başlangıcına kadar geçen medyan süre ACF grubunda beş, PCF grubunda iki gündü. Aktif tarama diaqnozyı daha erken xəstəlik aşamasında yakalamış olsa bilə müalicənin hızla başlaması otomatik olarak gerçekleşmemiştir.

Klinik və psikososyal fərqlılıklar

Diyabet PCF grubunda %27,6, ACF grubunda %14,3 oranında bildirilmişdir. Ağır depresyon olasılığı ACF grubunda %28,7, PCF grubunda %40,9’dur. PCF grubunda damgalanma puanı, algılanan kötü sağlamlıq və işlev itkisi daha yüksəktir.

Ağır aşağı kiloluluk iki grupta da çok yaygındır:

• ACF grubunda BMI<16 kg/m²: %44,3
• PCF grubunda BMI<16 kg/m²: %45,3

BMI 16-18,49 kg/m² aralığındaki aşağı kiloluluk PCF grubunda %38,2, ACF grubunda %26,2’dir. Normal BMI ise ACF grubunda daha yaygındır.

HIV tablosundaki raporlama sorunu

HIV durumuna ilişkin tabloda sayı və yüzdeler aynı satırlarda uyumlu görünmemektedir. Metinde 570 şəxsnin HIV negatif, 19 şəxsnin HIV reaktif və 68 şəxsnin test durumunun mevcut olmadığı yazılırken, yanlarındaki yüzdeler satırlar arasında kaymış görünmektedir.

Bu nedenle HIV dağılımında güvənilir olan temel değerler şəxs sayılarıdır. Tablo yüzdeleri düzeltilərek yeniden yazılmamış, raporlama tutarsızlığı olduğu açıkça qeyd edilmişdir.

Müalicəye başlamadan önceki itkilar

657 şəxsnin 37’si müalicəye başlamamıştır. Bu, metin və nəticə tablosunda %5,6 olarak hesaplanmaktadır.

Aktif və passiv hal aşkarlanması grupları arasında müalicə əvvəli izləmə itkisi əhəmiyyətli biçimde fərqlı değildi: ACF’de %5,9, PCF’de %5,4.

Akış şemasında 37 şəxs için %5,3 yazılmasına karşılık metin və tabloda %5,6 məlumatlmiştir. Bunun nedeni şemada yüzdelik hesabın 704 başlangıç iştirakçısı üzerinden, metinde ise 657 dərmana həssas şəxs üzerinden yapılmış olması olabilir. Analitik diaqnozm 657 şəxslik dərmana həssas kohorta dayandığından ana nəticə %5,6 olarak raporlanmıştır.

Müalicə sırasındaki nəticələr

Müalicəye başlayan 620 şəxsnin 447’si başarıyla müalicəyi tamamlamış, 173’ünde uğursuz nəticə meydana gelmiştir.

Başarısız nəticə yaşayan 173 şəxsnin:

• 136’sı müalicəden izləmə itkisina uğramış,
• 28’i müalicə sırasında ölmüş,
• 9’unda müalicə uğursuzlığı görülmüşdür.

Başarısız müalicə sonucunun yaklaşık dörtte üçünden fazlasını, müalicənin tamamlanmaması oluşturmuştur. Bu tapıntı, sorunların yalnızca ilaçların biyolojik etkinliğiyle değil, xəstələrın altı aylık qayğı sürecinde tutulmasıyla da ilişkili olduğunu göstərir.

Aktiv hal aşkarlanması grubunda müalicə dönemi neden daha kötüydü?

Başarısız müalicə sonucu ACF grubunda %32,2, PCF grubunda %23,3’tür. Sosyal, klinik və demografik değişkenlere görə düzeltme yapıldıktan sonra ACF grubunda risk %24 daha yüksək kalmıştır:

\[ aRR = 1{,}24 \quad (95\%\,GA: 1{,}02-1{,}55) \]

Risk oranının 1,24 olması, incelenen kohortta aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananların uğursuz müalicə sonucu riskinin pasif gruba kıyasla 1,24 kat olduğunu gösterir. Güvən aralığının tamamı 1’in üzerinde olduğu için ilişki istatistiksel olarak əhəmiyyətli kabul edilmiştir.

Başarısız nəticələrin çoğu müalicəden izləmə itkisidır. Tədqiqatçılar, aktif taramayla daha erken və daha hafif belirtili dönemde saptanan şəxslərin kendilərini yeterince xəstə hissetmemeleri nedeniyle müalicəye devam etme motivasyonlarının daha aşağı olabiləceğini tartımmaktadır.

Lakin bu mekanizma birbaşa ölçülmemiştir. Müalicəyi bırakma nedenleriyle ilgili ayrıntılı nitel görüşmeler yapılmadığı için aşağı motivasyon olası bir açıklamadır; kanıtlanmış neden değildir.

Müalicə sonrası bir yıllık nəticələr

Müalicəyi başarıyla tamamlayan 447 şəxs bir yıl boyunca izlenmiştir. Gözlenen nəticələr şöyledir:

Gözlenen residiv və ölüm ümumilikdəı 102 şəxs, yani %22,8’dir. Eksik nəticələrin çoklu atama metodiyle ele alındığı ana özet tapıntıda müalicə sonrası residiv və ya ölüm oranı %23,2 olarak məlumatlmiştir.

Araşdırmanın tartımmasında vərəm residiv oranı yaklaşık %19 olarak yuvarlanmıştır. Ham gözlem sayısı olan 82/447, %18,3’e karşılık gelmektedir.

Residivler izləmə boyunca nasıl dağıldı?

İştirakçı akış şeması, müalicə sonrasındaki itkiların yalnızca son ziyarette ortaya çıkmadığını göstərir:

On ikinci ayda saptanan 28 yeni residiv, o ziyarette birçok iştirakçıdan belirtiləri olmasa bilə bəlğəm alınmış olmasıyla birlikte değerlendirilmelidir. Daha sistematik test yapılması, yalnızca belirtiye dayalı izləməin kaçırabiləceği vakaları ortaya çıkarmış olabilir.

Aktiv hal aşkarlanması müalicə sonrası nəticələri nasıl etkilədi?

Müalicəyi başarıyla tamamlayanlarda gözlenen kötü müalicə sonrası nəticə oranı ACF grubunda %17,5, PCF grubunda %27,8’dir.

Düzeltilmiş analizde aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananların müalicə sonrası residiv və ya ölüm riski pasif gruba kıyasla %39 daha aşağı tapılmışdır:

\[ aRR = 0{,}61 \quad (95\%\,GA: 0{,}43-0{,}86) \]

Risk oranının 0,61 olması, ACF grubundaki riskin PCF grubundaki riskin yaklaşık %61’i düzeyinde olduğunu ifade eder. Başka bir anlatımla görəli risk yaklaşık %39 daha aşağıtür.

Bu nəticə aktiv hal aşkarlanmasının residivü birbaşa önlediğini kanıtlamaz. PCF grubunda diaqnoz anında daha ağır belirtilər, daha yüksək bəlğəm yayma derecesi, daha fazla diyabet, depresyon və işlev itkisi bulunması, müalicə sonrasındaki fərqın bir bölümünü açıklayabilir.

Neden genel nəticəta ACF ilə PCF arasında fərq bulunmadı?

Aktiv hal aşkarlanması grubunun müalicə sırasındaki sonucu daha kötü, müalicə sonrasındaki sonucu ise daha iyi olmuştur. Bu zıt etkilər bütün qayğı zənciri birleştirildiğinde birbirini dengelemiştir.

Ham birleşik mənfi nəticə oranları:

• ACF: %47,4
• PCF: %47,9

Düzeltilmiş karşılaştırma:

\[ aRR = 0{,}89 \quad (95\%\,GA: 0{,}76-1{,}03) \]

Güvən aralığı 1 değerini içerdiği için bütün qayğı zənciri açısından əhəmiyyətli fərq gösteriləmemiştir. Bu nəticə, iki metodin kesin olarak eşdeğer olduğunu kanıtlamaz; mevcut örneklemde istatistiksel olarak güvənilir bir genel fərq belirlenemediğini gösterir.

Kaplan-Meier eğriləri ne gösterdi?

Kaplan-Meier eğriləri diaqnozdan yaklaşık 540. güne, yani altı aylık müalicə və bunu izleyen yaklaşık bir yıllık döneme kadar mənfi olay yaşamadan kalma olasılığını göstərir.

Müalicənin sürdüğü ilk altı ayda ACF eğrisi daha hızlı düşmüş, yani aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananlarda müalicə dönemindeki itkilar daha erken ortaya çıkmıştır. Müalicəden sonraki dönemde ise PCF eğrisi daha hızlı düşmüş və iki eğri yaklaşık 450. gün civarında kesişmiştir.

İzləməin sonunda grupların ümumilikdə olay yükü birbirine yaklaşmıştır. Log-rank testi sonucu P=0,957’dir; bu değer eğrilərin bütün izləmə dönemi boyunca istatistiksel olarak fərqlı olmadığını göstərir.

Kaplan-Meier tahmininin temel ilişkisi, araşdırmanın metodini açıklamak amacıyla şöyle gösteriləbilir:

\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_i \leq t}\left(1-\frac{d_i}{n_i}\right) \]

Burada:

• S(t), t zamanına kadar mənfi olay yaşamadan kalma olasılığını,
• d_i, ilgili zamanda meydana gelen mənfi olay sayısını,
• n_i, o anda hâlâ izləməde və olay riski altında bulunan şəxs sayısını temsil eder.

Grafiğin başlığı “Kaplan-Meier sağqalma tahminleri” olmasına və eğrilər 1’den aşağı doğru düşmesine rağmen dikey eksen “mənfi qayğı nəticələrinın kümülatif insidansı” olarak etiketlenmiştir. Azalan eğrinin matematiksel yapısı olaydan bağımsız sağqalma olasılığıyla uyumludur; kümülatif insidans ise genellikle sıfırdan başlayıp yükselir. Bu nedenle grafikte eksen etiketiyle gösterilən eğri arasında bir raporlama uyumsuzluğu bulunmaktadır.

Birleşik mənfi nəticəla bağımsız ilişkili faktörler

Cep telefonu erişiminin olmaması birbaşa biyolojik bir risk değildir. Sağlık çalışanlarının şəxsye ulaşmasını, randevu və ilaç hatırlatmalarını, nəticə bildirimini və yardım çağrısını zorlaştırabilir. Aynı zamanda daha dərin ekonomik yoksunluğun göstergesi olabilir.

Düşük eğitim düzeyi de yalnızca okuryazarlığın etkisi olarak yorumlanmamalıdır. Gelir, araşdırma koşulları, sağlamlıq okuryazarlığı, ulaşım və sosyal güvəncesizlik gibi birbirine bağlı unsurları temsil edebilir.

Müalicə əvvəli izləmə itkisiyla ilişkili faktörler

Yalnızca 37 müalicə əvvəli olay bulunduğu için çok değişkenli model oluşturulmamıştır. Tek değişkenli analizde ağır aşağı kiloluluk və alkol kullanım bozukluğu daha yüksək müalicə əvvəli itki riskiyle ilişkili tapılmışdır.

Daha yüksək bəlğəm yayma derecesi və orta düzey gıda güvəncesizliği daha aşağı müalicə əvvəli itki riskiyle ilişkili görünmüştür. Lakin olay sayısı az və analiz düzeltilmemiş olduğu için bu ilişkilər nedensel və ya kararlı tapıntılar olarak yorumlanmamalıdır.

Müalicə sırasındaki uğursuz nəticələrla ilişkili faktörler

Müalicəye başlayan 620 şəxsde yapılan çok değişkenli analizde şu özellikler uğursuz müalicə dönemi nəticələriyla bağımsız olarak ilişkili tapılmışdır:

• Daha aşağı eğitim düzeyi,
• Ayrılmış, boşanmış və ya dul olmak,
• Cep telefonu erişiminin olmaması,
• Diyabet,
• Alkol kullanım bozukluğu,
• Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptanmış olmak.

Bu tapıntılar, müalicə başarısının yalnızca doğru antibiyotiklerin məlumatlmesine bağlı olmadığını; sosyal ilətişim, ailə desteği, metabolik xəstəliklar və davranışsal faktörlerden etkiləndiğini göstərir.

Müalicə sonrası residiv və ya ölümle ilişkili faktörler

Müalicəyi başarıyla tamamlayan 447 şəxsde şu özellikler kötü müalicə sonrası nəticələrla bağımsız biçimde ilişkili tapılmışdır:

• İleri yaş,
• Kırsal bölgede yaşamak,
• Daha önce vərəm geçirmiş olmak,
• Müalicə sonunda BMI<16 kg/m² olması,
• Müalicə sonunda BMI 16-18,49 kg/m² arasında olması,
• Ağır depresyon olasılığı,
• Passiv hal aşkarlanmasıyla saptanmış olmak.

Özellikle müalicə sonunda aşağı kilonun devam etmesi, yalnızca başlangıçtaki xəstəlik şiddetini değil, müalicəye rağmen yeterli beslenme və fiziksel iyiləşmenin gerçekleşmemiş olabiləceğini düşündürür. Araşdırma beslenme müdahalesini test etmemiştir; lakin nəticələr müalicə sonundaki beslenme durumunun izləmə planlamasında önemli olabiləceğini göstərir.

Araşdırmanın kullandığı istatistiksel yaklaşım

Nəticələrın yaygın olması nedeniyle lojistik regresyondan elde edilən olasılık oranlarının ilişkiyi olduğundan büyük gösterebiləceği düşünülmüş və değiştirilmiş Poisson regresyonu istifadə edilmişdir.

Temel model mantığı açıklama amacıyla şöyledir:

\[ \log(E[Y|X]) = \beta_0 + \beta_1X_1 + \cdots + \beta_pX_p \]

Bir değişken için düzəldilmiş risk nisbəti:

\[ aRR = e^{\beta} \]

Burada:

• Y, mənfi sonucun meydana gelip gelmediğini,
• X değişkenleri yaş, eğitim, BMI, alkol kullanımı və vaka bulma türü gibi özellikleri,
• β, model katsayısını,
• aRR, diğer değişkenler sabit tutulduğunda görəli riski ifade eder.

Risk oranı 1’in üzerindeyse karşılaştırılan grupta risk daha yüksək, 1’in altındaysa daha aşağıtür. Güvən aralığının 1’i içermesi, mevcut məlumatnin artım və ya azalış yönünde kesin bir istatistiksel nəticə vərmediğini gösterir.

Karmaşık örnekleme tasarımı nasıl ele alındı?

Aktif və pasif vaka grupları her ilçede eşit büyüklükte olmadığı və PCF grubunda rastgele örnekleme yapıldığı için analizler basit bir rastgele örneklem gibi ele alınmamıştır.

Stata’nın survəy analiz araçları kullanılarak:

• Seçim olasılığına dayalı örnekleme ağırlıkları,
• İlçe və vaka bulma metodine görə tabakalaştırma,
• Kümelenme,
• Sonlu nüfus düzeltmesi tətbiq edilmişdir.

Bu metodler örneklemdeki şəxs sayılarını değiştirmez; lakin standart hataların və güvən aralıklarının örnekleme tasarımına uygun hesaplanmasını amaçlar.

Eksik məlumatler nasıl ele alındı?

Müalicə sonrası izləmə sırasında 23 şəxsye bir aşamadan sonra ulaşılamamıştır. Tədqiqatçılar bu şəxsləri otomatik olarak sağlamlıqlı, residiv etmiş və ya ölmüş kabul etmemiş; çoklu atama metodi kullanmıştır.

Üçüncü, altıncı, toxumazuncu və on ikinci aylardaki nəticələr, şəxsnin önceki zaman noktasına kadar vərəmsuz kalması koşuluyla sıralı lojistik modellerle tahmin edilmiştir.

Atama modellerine şu değişkenler dahil edilmiştir:

• Yaş və cinsiyet,
• Eğitim və ekonomik durum,
• Medeni durum,
• Önceki vərəm öyküsü,
• Diyabet,
• BMI,
• Gıda güvəncesi,
• Alkol kullanımı,
• Depresif belirtilər.

On ayrı tamamlanmış məlumat seti oluşturulmuş və nəticələr Rubin kurallarıyla birleştirilmiştir. Bu metod, eksik nəticələrin rastlantısal değil fakat gözlenen özelliklerle açıklanabilir olduğu “rastgele eksiklik” varsayımına dayanır. Ulaşılamayan şəxslərin nəticələri gözlenmemiş özelliklere bağlıysa bu varsayım geçerli olmayabilir.

Araşdırmanın halk sağlığı açısından ana mesajı

Araşdırmanın en güçlü mesajı, vərəm müalicə başarısının yalnızca son ilaç dozauna kadar ölçülemeyeceğidir. Müalicəyi başarıyla bitiren yaklaşık her dört şəxsden biri bir yıl içinde residiv və ya ölüm yaşamıştır.

Bu durum, vərəmun bazı şəxslər için müalicə bittiğinde tamamen kapanan kısa süreli bir xəstəlik değil; yeniden xəstəlanma, kalıcı ağciyər hasarı, işlev itkisi və ölüm riskinin devam ettiği uzun süreli bir sağlamlıq sorunu olduğunu göstərir.

Araşdırma, müalicə sonrasında şu hizmetlerin önemine işaret etmektedir:

• Düzenli belirti taraması,
• Gerektiğinde bəlğəm və moleküler test,
• Beslenme değerlendirmesi,
• Depresyon və alkol kullanım desteği,
• Ağciyər fonksiyonu və post-vərəm ağciyər xəstəlığı değerlendirmesi,
• Yüksek riskli şəxslərin daha sık izlenmesi.

Bununla yanaşı araşdırma bu müdahalelerden herhangi birini təcrübəsel olarak tətbiqmış və ya etkinliğini test etmemiştir.

Yakın xəstə başı dil sürüntüsü testleri neden tartımılıyor?

Tədqiqatçılar, dilə sürülen örneklerden vərəm nükleik asidi saptamayı amaçlayan yakın xəstə başı testlerin toplum temelli aktif taramayı genişletebiləceğini belirtmektedir.

Daha kolay örnek alınması, çok sayıda şəxsnin sağlamlıq kuruluşu dışında taranmasını mümkün kılabilir. Lakin araşdırmanın nəticələri diaqnoz sayısını artırmanın tek başına yeterli olmadığını göstərir. Aktif taramayla bulunan şəxslər müalicəye başlamaz və ya müalicəyi tamamlamazsa diaqnoz kapasitesindeki artım beklenen halk sağlığı faydasına dönüşmeyebilir.

Gündelik yaşama etkisi

Altı aylık vərəm müalicəsi, özellikle gündəlik ücretle çalışan, ulaşım sorunu yaşayan və ya cep telefonu bulunmayan şəxslər için yalnızca ilaç kullanma sorunu değildir. Sağlık kuruluşuna gitmek, gelir itkisi yaşamak, yan etkilərle baş etmek, ailə sorumluluklarını sürdürmek və xəstəlik damgalanmasıyla mücadele etmek gerekir.

Bu araşdırmada cep telefonu erişimi, eğitim, kırsal yaşam, alkol kullanımı və beslenme durumu gibi değişkenlerin nəticələrla ilişkili olması, müalicə başarısının şəxsnin sosyal koşullarından ayrı düşünülemeyeceğini göstərir.

Aktif taramanın bir şəxsyi evinde bulması sağlamlıq sistemine giriş kapısını açabilir. Fakat qayğı zəncirinin geri kalanı ulaşım, ilətişim, beslenme və psikososyal destekle güçlendirilmezse şəxs daha sonraki aşamalarda sistemden çıkabilir.

Araşdırmanın güclü tərəfləri

• İştirakçılar diaqnozdan müalicə sonrası birinci yılın sonuna kadar prospektif olarak izlenmiştir.
• Yalnızca müalicə nəticələri değil, müalicə əvvəli və müalicə sonrası itkilar da değerlendirilmiştir.
• Aktif və passiv hal aşkarlanması ilk kez müalicə sonrası nəticələr açısından karşılaştırılmıştır.
• Müalicə sonrası ziyaretler 3., 6., 9. və 12. aylarda yapılmıştır.
• Belirti bulunan şəxslərde bəlğəm testi və klinik yeniden değerlendirme tətbiq edilmişdir.
• On ikinci ayda çoğu şəxsden belirtilərden bağımsız bəlğəm alınması residiv saptamasını güçlendirmiştir.
• Sosyal, ekonomik, psikolojik, beslenme və klinik değişkenler birlikte değerlendirilmiştir.
• Karmaşık örnekleme tasarımı istatistiksel analizlerde hesaba katılmıştır.
• Yaygın nəticələrda risk nisbəti elde etmek için değiştirilmiş Poisson regresyonu istifadə edilmişdir.
• Eksik izləmə nəticələri çoklu atama yoluyla ele alınmıştır.
• Müalicə sonrası iştirakçı tutma oranının %95’in üzerinde olduğu bildirilmişdir.
• Araşdırma birden fazla etik kurul tarafından onaylanmış və yazılı onam alınmıştır.

Araşdırmanın məhdudiyyətləri

• Hakemlik durumu: Araşdırma rəyçi değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir.
• Gözlemsel tasarım: Aktif və ya passiv hal aşkarlanmasının nəticələra neden olduğu kanıtlanamaz.
• Rastgele atama yoktur: ACF və PCF grupları yaş, eğitim, gelir, belirtilər və eş xəstəliklar qayğıından başlangıçta fərqlıdır.
• Sınırlı genellenebilirlik: Beş ilçedeki kırılgan topluluklar incelenmiştir.
• Hastalık türü sınırlıdır: Yalnızca dərmana həssas və bəlğəm yaxması pozitif ağciyər vərəmu dahil edilmiştir.
• İlaç dirençli TB dışlanmıştır: Rifampisin dirençli 47 şəxs analiz dışında bırakılmıştır.
• Balgam negatif və ağciyər dışı TB yoktur: Nəticələr bu gruplara birbaşa uygulanamaz.
• Müalicə əvvəli itki olduğundan aşağı tahmin edilmiş olabilir: Araşdırmaya kaydolabiləcek kadar ulaşılabilir olmayan şəxslər kohorta hiç girmemiş olabilir.
• Residiv diaqnozsında test məhdudiyyətləri: Daha önce müalicə görmüş şəxslərde Xpert kalıntı DNA nedeniyle yanlış pozitif və ya aşağı basil yükünde yanlış negatif nəticə vərebilir.
• Residiv və yeniden enfeksiyon ayrılamamıştır: Genetik tiplendirme yapılmadığı için olayın eski enfeksiyonun tekrarı mı yoksa yeni bulaş mı olduğu belirlenememiştir.
• Müalicə sonrası ölümler tüm nedenlere bağlıdır: Ölüm qayğı sonucu olarak değerlendirilmiş, lakin her ölümün birbaşa vərəmdan mənbəlandığı gösterilmemiştir.
• Birleşik nəticə heterojendir: Müalicəye başlamama, müalicə uğursuzlığı, residiv və ölüm klinik açıdan fərqlı olaylardır.
• Eksik məlumat varsayımı: Çoklu atama, eksikliğin gözlenen değişkenlerle açıklanabildiğini varsayar.
• Artık karıştırıcılık: Çok değişkenli düzeltmeye rağmen ölçülmeyen sosyal və ya klinik fərqlılıklar kalmış olabilir.
• Kaplan-Meier eksen etiketi: Grafikte azalan olaydan bağımsız sağqalma eğrisiyle “kümülatif insidans” etiketi arasında uyumsuzluk vardır.
• Akış şeması yüzdesi: Müalicə əvvəli itki şemada %5,3, metin və tabloda %5,6 olarak məlumatlmiştir.
• HIV tablosu: HIV sayı və yüzdelerinin satır yerleşiminde belirgin bir raporlama tutarsızlığı bulunmaktadır.

Araşdırma nə deyir?

• Diaqnozdan müalicə sonrası birinci yıla kadar izlendiğinde iştirakçıların %47,6’sı en az bir mənfi qayğı sonucu yaşamıştır.
• Müalicəye başlayanların %27,9’u müalicəyi başarıyla tamamlayamamıştır.
• Başarısız müalicə nəticələrinın büyük bölümü müalicəden izləmə itkisindan mənbəlanmıştır.
• Müalicəyi başarıyla tamamlayanlarda gözlenen residiv və ya ölüm oranı %22,8’dir.
• Aktif və passiv hal aşkarlanması arasında bütün qayğı zənciri açısından əhəmiyyətli genel fərq saptanmamıştır.
• Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananlarda müalicə sırasındaki uğursuz nəticə riski daha yüksəktir.
• Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptanan və müalicəyi tamamlayanlarda müalicə sonrası residiv və ya ölüm riski daha aşağıtür.
• Aktiv hal aşkarlanması sosyal açıdan daha kırılgan və daha yaşlı şəxsləre ulaşmıştır.
• Aktiv hal aşkarlanmasıyla saptananlarda belirtilər və bəlğəm yayma derecesi daha hafif görünmektedir.
• Ağır beslenme yetersizliği, alkol kullanım bozukluğu, aşağı eğitim, kırsal yaşam və cep telefonu erişimsizliği bütün qayğı zəncirindeki mənfi nəticələrla ilişkilidir.
• Müalicə sonrası sistematik izləmə, residiv və ölümlerin saptanması açısından önemlidir.

Araşdırma nə demir?

• Aktiv hal aşkarlanmasının kesin olarak daha iyi və yaxudha kötü olduğunu sübut etmir.
• Aktiv hal aşkarlanmasının vərəm residivünü birbaşa önlediğini göstermemektedir.
• Passiv hal aşkarlanmasının residivə neden olduğunu göstermemektedir.
• Cep telefonu sahibi olmanın tek başına müalicə başarısını artıracağını sübut etmir.
• Beslenme desteği, depresyon müalicəsi və ya alkol müdahalesinin nəticələri iyiləştirdiğini təcrübəsel olarak test etmemektedir.
• Müalicə sonrası bütün ölümlerin vərəmdan mənbəlandığını göstermemektedir.
• Residivlerin kaçının gerçek relaps, kaçının yeni enfeksiyon olduğunu belirlememektedir.
• Dil sürüntüsü testlerinin bu kohortta kullanılmasının qayğı nəticələrinı iyiləştirdiğini göstermemektedir.
• Nəticələr ilaç dirençli, bəlğəm negatif və ya ağciyər dışı vərəma birbaşa uygulanamaz.
• Bulgular Hindistan’ın bütün bölgelerini və ya diğer ülkeleri temsil etmemektedir.

Araşdırmanın Metodu və Tapıntıları

Texniki metod özeti

Qayğı pillələrinın sayısal özeti

ACF və PCF karşılaştırmasının özeti

Temel tapıntıların teknik yorumu

Etik onay, finansman və çıkar çatışması

Araşdırma Hindistan Ulusal Vərəm Eliminasyon Programının Ulusal Operasyonel Araşdırma Komitesi ilə PUKAR, Tufts Ünivərsitesi və The Union etik kurulları tarafından onaylanmıştır. Bütün iştirakçılardan yazılı bilgiləndirilmiş onam alınmıştır.

Araşdırma Doris Duke Foundation tarafından məlumatlen Clinical Scientist Devəlopment Award və Paragon Award ilə desteklenmiştir. Project Axshya’nın aktiv hal aşkarlanması faaliyetleri Global Fund tarafından desteklenmiştir. Fon sağlayıcıların araşdırma tasarımı, məlumat ümumilikdəa, analiz, yorumlama, yazım və ya yayımlama kararında rol almadığı bildirilmişdir.

Yazarlar araşdırmayla ilişkili çıkar çatışması bildirmemiştir.

Mənbə və Metod Qeydi

Bu içerik, Pruthu Thekkur, Jaya Prasad Tripathy, Divya Nair, Ajay M. V. Kumar, Karuna Sagili, Bharati Kalottee, Anthony D. Harries, Thomas J. Stopka, Alice M. Tang, Srinath Satyanarayana və Ramnath Subbaraman tarafından hazırlanan “From diagnosis to recurrence-free survival—the care cascade for tuberculosis disease among people detected by activə and passivə case finding in central India: a prospectivə cohort study” başlıklı araşdırmayaxudyanmaktadır.

Araşdırma SSRN üzerinde yayımlanan bir preprinttir və metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla araşdırma bağımsız bilimsel rəyçi qiymətləndirməsindən keçməmişdir. Dergi kabulü və ya rəyçili nihai yayın durumu metin üzerinden doğrulanamamaktadır.

Araşdırma prospektif gözlemsel kohort araşdırmasıdır; randomize kontrollü klinik təcrübə değildir. Aktif və passiv hal aşkarlanması grupları başlangıçta sosyal, demografik və klinik açıdan fərqlı olduğu için gözlenen ilişkilər nedensellik kanıtı olarak yorumlanmamalıdır.

Araşdırma yalnızca Hindistan’ın merkezindeki beş ilçede yaşayan, dərmana həssas və bəlğəm yaxması pozitif ağciyər vərəmlu yetkinləri kapsamaktadır. Bulgular ilaç dirençli, bəlğəm negatif, çocukluk çağı və ya ağciyər dışı vərəma birbaşa uygulanamaz.

Müalicə sonrası ölüm birleşik vərəm qayğı sonucu içinde değerlendirilmiş olsa da ölümlerin tamamının birbaşa vərəma bağlı olduğu gösterilmemiştir. Residiv vakalarında xəstəlığın eski enfeksiyonun relapsı mı yoksa yeni bir enfeksiyon mu olduğu moleküler tiplendirmeyle ayrılmamıştır.

Bu makale yalnızca yüklenen araşdırmanın metodleri, tabloları, iştirakçı akış şeması, Kaplan-Meier grafikleri, sayısal tapıntıları, yazar yorumları və məhdudiyyətləri temel alınarak hazırlanmıştır. Araşdırmada bulunmayan müalicə garantisi, aktiv hal aşkarlanmasının kesin üstünlüğü, dil sürüntüsü testlerinin kanıtlanmış başarısı, kesin nedensellik və ya bütün Hindistan’a genellenebilirlik iddiası eklenmemiştir.