Sentinel limfa tuguni biopsiyasi — klinik ko‘rik va tasvirlash usullari bilan limfa tugunlari zararlanishi aniqlanmagan teri melanomasi bemorlarida mikroskopik tugun metastazlarini aniqlash maqsadida qo‘llaniladigan jarrohlik bosqichlash usulidir. Bu amaliyot melanomaning tarqalish xavfini va bemorning prognozini baholashga yordam beradi; ammo avvalgi randomizatsiyalangan tadqiqot natijalariga ko‘ra, u o‘z-o‘zidan faqat melanomaga xos bo‘lgan yoki umumiy yashovchanlikni oshiradigan davolash usuli emas.

Zamonaviy yondashuvda sentinel limfa tugunlari musbat chiqqan ayrim bemorlar jarrohlikdan so‘ng adyuvant immunoterapiya oladi. Bunga qarama-qarshi o‘laroq, klinik jihatdan yaqqol namoyon bo‘lgan, jarrohlik yo‘li bilan olib tashlanishi mumkin bo‘lgan III bosqich melanomada immunoterapiyani operatsiyadan oldin berish, ya’ni neoadyuvant yondashuv adyuvant davolashga qaraganda kuchliroq natijalar ko‘rsatdi. Bu holat klinik dilemma (ziddiyat)ni yuzaga keltiradi: Agar sentinel biopsiyasi mikroskopik limfa tuguni kasalligini erta aniqlasa, bemor neoadyuvant davolash imkoniyatini yo‘qotib, bevosita jarrohlik va adyuvant davolash yo‘liga o‘tadi. Agar biopsiya o‘tkazilmasa, limfa tuguni kasalligi keyinchalik klinik jihatdan ko‘rinadigan holatga kelishi va bemor samaraliroq deb hisoblangan neoadyuvant davolashga nomzod bo‘lishi mumkin.

Ushbu preprint ishda ikkita strategiya bevosita bemorlar ustida solishtirilmagan; o‘tmishda nashr qilingan MSLT-1, KEYNOTE-054 va NADINA tadqiqotlari ma’lumotlari Markov simulyatsiyasida birlashtirilgan:

1. Sentinel limfa tuguni biopsiyasini o‘tkazish, musbat natija topilganda adyuvant anti-PD-1 davosini qo‘llash.
2. Sentinel biopsiyasini o‘tkazmaslik, tugunlarda qaytalanish kuzatilsa, anti-PD-1 va anti-CTLA-4 kombinatsiyasidan iborat neoadyuvant immunoterapiya o‘tkazish.

Modelning asosiy natijasi uzoq metastazsiz 7 yillik yashovchanlik (survival) hisoblanadi. O‘rta qalinlikdagi melanomada sentinel biopsiyasi va adyuvant davolash strategiyasi orqali modellashtirilgan uzoq metastazsiz yashovchanlik 67% ni tashkil etgan bo‘lsa, biopsiya qilinmay, tugunlarda qaytalanish bo‘lganda neoadyuvant davo qo‘llash orqali bu ko‘rsatkich 76% ga yetdi. Qalin melanomada bu ko‘rsatkichlar tegishincha 60% va 77% ni tashkil qildi. Shunday qilib, biopsiya o‘tkazilmagan model strategiyasi o‘rta qalinlikdagi melanomada 9, qalin melanomada esa 17 foiz punktga yuqori uzoq metastazsiz yashovchanlikni taqdim etdi.

Ushbu natijalar real bemorlarda kuzatilgan solishtirma davolash natijalari emas. Turli vaqtlarda, bemor tanlash mezonlari farq qiladigan va turli maqsadlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning umumlashtirilgan ma’lumotlaridan hisoblangan. Ayniqsa, NADINA tadqiqotining faqat ikki yillik uzoq metastazsiz yashovchanlik xavf darajasi (hazard ratio) KEYNOTE-054 dagi vaqt o‘tishi bilan kuzatilgan o‘zgarishlarga qarab 7 yilga cho‘zilgan. Shuningdek, model mos keluvchi bemorlarning barchasi immunoterapiya olishini va davolash samarasi vaqt davomida barqaror xavf darajasi bilan ifodalanishini faraz qiladi.

Sentinel biopsiyasining o‘tkazilmasligi dastlabki jarrohlik amaliyotini bekor qilishi mumkin; biroq limfa tugunlaridagi qaytalanishlar tez-tez klinik ko‘rinish kasb etadi va ayrim bemorlar kengaytirilgan terapevtik limfa tuguni disseksiyasiga muhtoj bo‘lishi mumkin. Sentinel tuguni haqidagi ma’lumot yo‘qotilishi sababli, bosqichlash, prognoz qilish va kuzatuv dasturlari ham qayta ko‘rib chiqilishi talab etiladi.

Tadqiqot sentinel limfa tuguni biopsiyasi endi butunlay keraksiz ekanini isbotlamaydi. U ilgari surayotgan natija shundan iboratki, neoadyuvant immunoterapiya kuchli bo‘lgan bir davrda mavjud jarrohlik bosqichlash ketma-ketligini qayta ko‘rib chiqish lozimligini ko‘rsatuvchi gipotezadir. Shu bois mualliflar xalqaro, prospektiv va randomizatsiyalangan nazorat qilinadigan tadqiqot o‘tkazishga chaqiradilar.

Batafsil tushuntirish

Melanomada sentinel limfa tuguni nimani ifodalaydi?

Melanoma hujayralari teridagi dastlabki (birlamchi) o‘smadan ajralib chiqqach, limfa tomirlari orqali hududiy limfa tugunlariga borishi mumkin. O‘sma limfa orqali borib yetadigan ilk tugun yoki kichik tugunlar guruhi “sentinel limfa tuguni” (qorovul tugun) deb ataladi.

Sentinel limfa tuguni biopsiyasida birlamchi melanoma atrofiga izlovchi modda (marker) kiritiladi, limfa oqimi boradigan birinchi tugun topilib, jarrohlik yo‘li bilan olib tashlanadi. Patologik tekshiruvda mikroskopik melanoma hujayralari aniqlansa, sentinel tugun musbat hisoblanadi.

Bu jarayon uchta muhim ma’lumot beradi:

• Tasvirlash va klinik ko‘rikda sezilmagan mikroskopik tugun metastazlarini yuzaga chiqaradi.
• Bemorning patologik bosqichi va kelajakdagi qaytalanish (retsidiv) xavfini aniqlashga yordam beradi.
• Adyuvant tizimli davolash bo‘yicha qaror qabul qilishga ta’sir qilishi mumkin.

Shu bilan birga, tadqiqotda keltirilgan MSLT-1 ma’lumotlariga ko‘ra, sentinel biopsiyasi mintaqaviy tugun qaytalanishini kamaytirdi, biroq melanomaga xos bo‘lgan yashovchanlikni yoki umumiy yashovchanlikni sezilarli darajada oshirmadi. Shu sababli bu amaliyot asosan bosqichlash va prognostik usuldir; o‘sma yukini kamaytiruvchi uzil-kesil davo hisoblanmaydi.

Sentinel biopsiyasining tarixiy vazifasi qanday o‘zgardi?

O‘tmishda sentinel tugun musbat chiqqanda o‘sha limfa havzasidagi boshqa tugunlarni ham olib tashlashni o‘z ichiga olgan to‘liq limfa tuguni disseksiyasi tez-tez qo‘llanilar edi. Keyingi randomizatsiyalangan tadqiqotlar bu qo‘shimcha jarrohlikning yashovchanlikka foydasi yo‘qligini ko‘rsatgach, muntazam to‘liq disseksiya qilish amaliyotidan asosan voz kechildi.

Natijada sentinel biopsiyasining klinik vazifasi o‘zgardi:

• Boshida u kengroq limfa tuguni jarrohligini belgilash uchun ishlatilgan bo‘lsa,
• Hozirgi kunda u asosan bosqichlash, prognoz va adyuvant davoni tanlash uchun qo‘llanilmoqda.

Tadqiqotning asosiy savoli ham shundan kelib chiqadi. Agar sentinel biopsiyasi bevosita davolash ta’minlamay, bemorni faqat adyuvant immunoterapiyaga yo‘naltirsa, neoadyuvant immunoterapiya samaraliroq bo‘lgan yangi davolash sharoitida bu jarrohlik bosqichi avvalgidek qadriyatga egami?

Adyuvant va neoadyuvant davolash o‘rtasidagi farq

Adyuvant davo, ko‘z bilan ko‘rinadigan o‘sma va limfa tuguni kasalliklari jarrohlik yo‘li bilan olib tashlangandan so‘ng, tanada qolib ketgan bo‘lishi mumkin bo‘lgan mikroskopik saraton hujayralarini nazorat qilish uchun beriladi.

Neoadyuvant davo esa operatsiyadan oldin, o‘sma va tugun metastazlari tanada mavjud bo‘lganda qo‘llaniladi.

Melanomada neoadyuvant immunoterapiyaning biologik ustunligi shundaki, immunitet tizimi o‘sma antigenlarini kengroq muhitda taniydi va jarrohlikdan oldin tizimli shishga qarshi javob faollashadi. Qolaversa, olib tashlangan to‘qimadagi patologik javobni baholash orqali jarrohlik va adyuvant davolash bemorning xususiyatlariga moslashtirilishi mumkin.

Tadqiqotda ko‘rib chiqilgan NADINA yondashuvida bemorlar operatsiyadan oldin anti-PD-1 va anti-CTLA-4 kombinatsiyasini olgan, operatsiyadan keyingi davolash esa patologik javobga qarab tartibga solingan. Kuchli patologik javob olingan ba’zi bemorlarga qo‘shimcha tizimli davo berilmagan; javob yetarli bo‘lmagan bemorlarda esa adyuvant anti-PD-1 yoki maqsadli terapiya qo‘llanilgan.

Nega sentinel biopsiyasi neoadyuvant imkoniyatini yo‘qqa chiqarishi mumkin?

Klinik tekshiruv yoki tasvirlashda tugunlarda metastaz bo‘lmagan bemorda mikroskopik tugun kasalligi faqat sentinel tugun olib tashlangach aniqlanadi. Kasallik o‘chog‘i jarrohlik yo‘li bilan yo‘q qilingani bois, bemor endi “operatsiyadan oldin tugun kasalligiga ega” neoadyuvant guruhga kirmaydi. Standart yo‘nalish adyuvant davolashga o‘tadi.

Agar sentinel biopsiyasi qilinmasa, mikroskopik tugun kasalligining bir qismi vaqt o‘tishi bilan klinik ko‘rinadigan tugun qaytalanishiga (retsidivga) aylanishi mumkin. Shu bosqichda bemor neoadyuvant immunoterapiya olishi va keyinchalik operatsiya qilinishi mumkin.

Bu yondashuv kasallik rivojlanishini ataylab kutishni anglatganligi uchun jiddiy xavflarni o‘z ichiga oladi. Tugunda kasallik rivojlanmasdan turib, uzoq metastaz paydo bo‘lishi mumkin, tugun operatsiyasi yanada kengayib ketishi yoki ayrim bemorlar immunoterapiya uchun yaroqsiz bo‘lib qolishi ehtimoli bor. Tadqiqot bu xavflarni Markov modelida muayyan farazlar bilan ifodalashga harakat qildi.

Tadqiqotning asosiy savoli

Tadqiqotdagi savol oddiygina “sentinel biopsiyasi kerakmi?” degani emas. Uning aniqroq ko‘rinishi quyidagicha:

Klinik jihatdan lokalizatsiyalashgan melanomada sentinel biopsiyasi orqali mikroskopik tugun kasalligini erta aniqlab, adyuvant davolash usulini qo‘llash yaxshimi yoki sentinel biopsiyasini qoldirib, tugunlarda kasallik ko‘zga ko‘rinadigan bo‘lganda samaraliroq neoadyuvant immunoterapiyani qo‘llash 7 yillik uzoq metastazsiz yashovchanlikni ko‘proq oshiradimi?

Bu savol real bemorlarning randomizatsiya qilingan tajribasi orqali emas, balki oldingi tadqiqot ma’lumotlarini birlashtiruvchi matematik simulyatsiya orqali javob izladi.

Tadqiqotda qaysi tadqiqotlarning ma’lumotlaridan foydalanildi?

MSLT-1

MSLT-1 — sentinel limfa tuguni biopsiyasini tugun kuzatuvi bilan solishtirgan tarixiy randomizatsiyalangan tadqiqotdir. Mazkur modelda u quyidagi ma’lumotlar uchun qo‘llanilgan:

• Sentinel tugunlarning musbat chiqish darajasi,
• Sentinel biopsiyasi o‘tkazilmagan holatda tugunlarda kasallik qaytalanishining vaqt bo‘yicha jami chastotasi,
• Sentinel tuguni musbat bo‘lgan bemorlarda uzoq metastazsiz yashovchanlik egri chiziqlari,
• Tugunda qaytalanish bo‘lgan kuzatuv guruhidagi uzoq metastazsiz yashovchanlik,
• Tugun qaytalanishi bilan bir vaqtda uzoq metastazlari bo‘lgan bemorlarning ulushi.

KEYNOTE-054

KEYNOTE-054 — operatsiya bilan olib tashlangan III bosqich melanomada adyuvant anti-PD-1 davosini platsebo bilan solishtirgan. Modelda sentinel tuguni musbat chiqqan va klinik jihatdan ochiq namoyon bo‘lgan tugun kasalliklarida adyuvant immunoterapiyaning ta’sirini aks ettiruvchi xavf ko‘rsatkichlari shu tadqiqotdan olingan.

NADINA

NADINA — olib tashlanishi mumkin bo‘lgan va klinik ko‘rinadigan III bosqich melanomada neoadyuvant anti-PD-1 hamda anti-CTLA-4 kombinatsiyasini adyuvant anti-PD-1 davolash usuli bilan qiyoslagan. Sentinel biopsiyasi o‘tkazilmagan modelda, tugun qaytalanishi kuzatilgan bemorlarga qo‘llaniladigan neoadyuvant davolashning nisbiy ta’siri ana shu tadqiqotdan olingan.

Nega tadqiqot ushbu uchta tadqiqot natijalarini to‘g‘ridan-to‘g‘ri qiyoslay olmaydi?

Uchta tadqiqot turlicha maqsadlarda, turli vaqtlarda va turlicha bemorlar guruhida olib borilgan:

• MSLT-1 da bemorlarni tanlash va tasvirlash texnologiyalari oldingi davrga tegishli.
• KEYNOTE-054 adyuvant davoni tahlil qilgan.
• NADINA klinik jihatdan ko‘rinadigan tugun kasalligi mavjud bemorlarda neoadyuvant davoni o‘rgangan.
• Randomizatsiya (tasodifiy tanlash) vaqtlari har xil.
• Kuzatuv (follow-up) protokollari va tasvirlash usullari o‘xshash emas.
• Tadqiqotlarga kiritish va chiqarish mezonlari bir xil emas.

Shu sababli model bitta klinik populyatsiyada tasodifiy ajratilgan ikki strategiyani bevosita yuzma-yuz taqqoslamaydi. Turli tajribalardan olingan umumlashgan ma’lumotlarni yagona matematik tuzilmaga joylashtiradi.

Markov modeli o‘zi nima?

Markov modeli bemorlarning vaqt o‘tishi bilan ma’lum sog‘liq holatlari (stadiyalar) o‘rtasida o‘tishini hisobga oluvchi qaror tahlili usulidir. Har bir tsiklda bemor o‘z holatida qolishi yoki ma’lum ehtimollik bilan boshqa holatga o‘tishi mumkin.

Bu ishda bitta tsikl uzunligi bir oyni tashkil etgan. Har bir simulyatsiya 100 000 ta virtual bemor ustida R 4.4.2 dasturiy ta’minoti orqali amalga oshirilgan.

Modelda uzoq metastazsiz yashovchanlik bemorning uzoq metastaz yoki o‘lim holatiga o‘tmaganligi bilan ifodalanadi. Sentinel biopsiya o‘tkazilmagan ssenariyda, mintaqaviy limfa tugunlari kasalligi mavjud bo‘lgan, biroq uzoq metastazi yo‘q bemorlar ham uzoq metastazsiz deb qabul qilingan.

Sentinel biopsiyasi strategiyasining ikki holatli modeli

Sentinel tuguni musbat deb topilgan bemorlar uchun model ikkita sog‘liq holatini o‘z ichiga oladi:

• NED: Kasallik belgilari yo‘q (No evidence of disease).
• 1-DMFS: Uzoq metastaz paydo bo‘lgan yoki bemor vafot etgan.

Barcha virtual bemorlar NED holatidan boshlashadi. MSLT-1 dagi sentinel tugun musbat bo‘lgan bemorlarning uzoq metastazsiz yashovchanlik chizig‘i asos olinadi va u adyuvant anti-PD-1 davolash ta’siriga moslashtiriladi.

Sentinel biopsiyasi o‘tkazilmagan uch holatli model

Bu ssenariyda uchta sog‘liq holati mavjud:

• NED: Klinik jihatdan kasallik belgilari yo‘q.
• N+: Mintaqaviy tugun kasalligi yuzaga kelgan, ammo uzoq metastaz yo‘q.
• 1-DMFS: Uzoq metastaz yoki o‘lim.

Bemor NED holatidan:

• Tugun qaytalanishi (retsidivi) bo‘lsa, N+ holatiga,
• Tugun qaytalanishi bilan bir vaqtda uzoq metastaz aniqlansa, to‘g‘ridan-to‘g‘ri 1-DMFS holatiga o‘tishi mumkin.

N+ holatiga o‘tgan bemorlarga neoadyuvant immunoterapiya qo‘llangan deb hisoblanadi. Davolanishdan so‘ng uzoq metastaz rivojlanish xavfi MSLT-1 va NADINA ma’lumotlariga asosan hisoblangan xavf ko‘rsatkichlari (hazard ratio) bilan o‘zgartirildi.

Har ikki model uchun boshlang‘ich vaqt

Har ikki strategiya bo‘yicha ham vaqt hisobi MSLT-1 da randomizatsiya qilingan vaqtdan, ya’ni birlamchi melanoma diagnostik jarrohlik yo‘li bilan olib tashlangandan so‘ng boshlanadi. Shu orqali modellar bir xil boshlang‘ich nuqtadan yurishga moslashtirilgan.

Biroq sentinel musbat guruh va keyinchalik tugun qaytalanishi bo‘lgan guruh MSLT-1 ning turli kichik guruhlaridan (subpopulations) shakllangan. Mualliflar kerakli kichik guruh ma’lumotlari yo‘qligi sababli, ikki randomizatsiya guruhini bevosita taqqoslash imkonsizligini ta’kidlashadi.

Nima uchun uzoq metastazsiz yashovchanlik tanlandi?

Asosiy natija o‘laroq 7 yillik uzoq metastazsiz yashovchanlik, ya’ni DMFS ishlatildi. Ushbu natija mintaqaviy limfa tuguni qaytalanishini yakuniy muvaffaqiyatsizlik deb hisoblamaydi; asosiy hodisa — bu uzoq metastaz yoki o‘limdir.

Bu tanlovning ikkita sababi bor:

• Adyuvant va neoadyuvant davolash turlari o‘rtasida uzoq metastaz bo‘yicha adolatli taqqoslashni ta’minlash.
• Tizimli davolashning asosiy maqsadi bo‘lgan IV bosqichdagi kasallikka o‘tish jarayonini baholash.

Ammo DMFS umumiy yashovchanlik, melanomaga xos yashovchanlik, hayot sifati, davolashning zaharli ta’siri (toksiklik) yoki jarrohlik asoratlari yuki bilan teng tushuncha emas. Modelda DMFS nuqtai nazaridan qaysidir strategiya ustun ekanligi bemor uchun barcha klinik jihatdan shu strategiya faqat foyda beradi degani emas.

Xavf ko‘rsatkichi (hazard ratio) nima degani?

Hazard ratio (HR) ya’ni xavf ko‘rsatkichi vaqt o‘tishi bilan qandaydir hodisaning yuz berish oniy xavfini ikkita guruh o‘rtasida solishtiradi.

Tadqiqotning mantig‘ini ifodalovchi umumiy munosabat quyidagicha:

\[ HR = \frac{h_{\mathrm{davolash}}(t)}{h_{\mathrm{qiyosiy}}(t)} \]

Bu yerda:

• HR — xavf ko‘rsatkichi (hazard ratio).
• h_davolash(t) — davolash guruhidagi t vaqtida yuz beradigan hodisa xavfi.
• h_qiyosiy(t) — solishtirilayotgan (qiyosiy) guruhdagi hodisa xavfi.

HR qiymatining 1 dan kichik bo‘lishi davolash guruhida uzoq metastaz yoki o‘lim xavfining pastligini bildiradi. Masalan, HR=0,48 bo‘lishi hodisa xavfi solishtirilayotgan guruhga nisbatan taxminan 48% darajasida ekanligini anglatadi. Bu qiymat to‘g‘ridan-to‘g‘ri “bemorlarning 52%i aniq tuzalib ketadi” degani emas.

Adyuvant davolash ma’lumotlari

KEYNOTE-054 tadqiqotining umumiy 7 yillik uzoq metastazsiz yashovchanlik xavf ko‘rsatkichi 0,64 deb e’lon qilingan edi. Kichik guruhlar tahlillari klinik jihatdan yaqqol tugun kasalliklarida adyuvant davo kuchliroq ta’sir qilishi, faqat sentinel biopsiya bilan topilgan mikroskopik tugun kasalligida esa ta’sir biroz pastroq bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatdi.

Modelga kiritilgan asosiy qiymatlar quyidagilar:

• Klinik jihatdan ko‘rinadigan tugun kasalliklari uchun adyuvant HR: 0,61; sezgirlik oralig‘i (sensitivity range) 0,58-0,64.
• Klinik jihatdan yashirin, faqat sentinel tugun orqali aniqlangan metastaz uchun adyuvant HR: 0,73; sezgirlik oralig‘i 0,64-0,81.

Ushbu ko‘rsatkichlar bitta alohida tadqiqotning asosiy natijasi emas; mualliflar turli kichik guruh natijalarini model uchun maxsus birlashtirib tanlab olishgan.

Neoadyuvant davolash ma’lumoti

NADINA tadqiqotida neoadyuvant anti-PD-1 va anti-CTLA-4 kombinatsiyasining adyuvant anti-PD-1 ga qarshi 2 yillik DMFS xavf ko‘rsatkichi 0,43 deb belgilangan edi.

NADINAdagi 7 yillik DMFS ma’lumotlari yo‘qligi sababli, tadqiqotchilar KEYNOTE-054 tadqiqotidagi qaytalanishsiz yashovchanlik xavf ko‘rsatkichining 15 oydan 7 yilgacha qanday o‘zgarganidan foydalanib, NADINA natijasini 7 yilga prognoz qilishgan. Shunday qilib, model uchun quyidagi olingan:

• Neoadyuvant HR: 0,48,
• Sezgirlik oralig‘i: 0,45-0,51.

Bu cho‘zish (ekstrapolyatsiya) ushbu tadqiqotdagi eng noaniq nuqtalardan biridir. Ikkita farqli davolash tartibi va bemor guruhlarining xavf ko‘rsatkichlari vaqt o‘tishi bilan bir xil nisbiy darajada o‘zgaradi, degan faraz qilingan. NADINA ning real 7 yillik ma’lumotlari bu modelda hozircha mavjud emas.

Neoadyuvant ta’sirini modelga kiritish

Tugunlarda kasallik qaytalanishi (retsidivi) kuzatilgan bemorlarda neoadyuvant strategiyaning umumiy samarasi quyidagicha hisoblandi: NADINAdagi neoadyuvant-adyuvant qiyoslash nisbati klinik tugun kasalligida adyuvant terapiyaning samarasi bilan ko‘paytirildi.

Tadqiqotda yoritilgan munosabat:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadyuvant}} = HR_{\mathrm{neo}} \times HR_{\mathrm{adyuvant,\ klinik}} \]

Asosiy ko‘rsatkichlar joyiga qo‘yilganda:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadyuvant}} = 0.48 \times 0.61 \approx 0.293 \]

Ushbu hisob-kitob tugunda qaytalanishi bo‘lgan va neoadyuvant kombinatsiyalashgan davoni olgan virtual bemorlarning uzoq metastaz xavfini to‘g‘rilashga qaratilgan model yondashuvini ko‘rsatadi. Bu taxmin qilingan qiymat randomizatsiyalangan tajribada bevosita kuzatilgan davolash xavfining mustaqil ko‘rsatkichi emas.

Tugun va uzoq metastazning bir vaqtda paydo bo‘lish ehtimoli (varsayim)

MSLT-1 kuzatuv guruhida tugun qaytalanishi bo‘lgan 127 bemorning 6 tasida, ya’ni taxminan 5% idagina bir vaqtning o‘zida uzoq metastaz ham topilgani uchun ularga terapevtik limfa tuguni disseksiyasi amalga oshirilmagan.

Model shu sababli tugun qaytalanishining 5 foizi to‘g‘ridan-to‘g‘ri uzoq metastaz bilan birga keladi deb faraz qildi. Sezgirlik tahlilida bu ulush 2% dan 10% gacha o‘zgartirib ko‘rildi.

Mualliflarning ta’kidlashicha, MSLT-1 asosan 1994-2002 yillar oralig‘idagi bemorlarni qamragan va bugungi rivojlangan tasvirlash (diagnostika) usullari tufayli uzoq metastaz bilan birga kelish holatlari avvalgisidan farq qilishi mumkin. Zamonaviy davrga oid sentinel biopsiyasiz ekvivalent kohort yo‘qligi sababli eski ma’lumot ishlatildi.

Sentinel biopsiya strategiyasining modellashtirilgan natijalari

MSLT-1 tadqiqotida sentinel biopsiyasi o‘tkazilgan guruhda sentinel tugun musbat chiqqan holatlar:

• O‘rta qalinlikdagi melanomalarda 15,8%,
• Qalin melanomalarda 32,9% ni tashkil qilgan.

Sentinel tuguni musbat bemorlarda kuzatilgan 7 yillik DMFS:

• O‘rta qalinlikdagi melanomada 58,1%,
• Qalin melanomada 50,1% ga yetgan.

Modelga adyuvant immunoterapiyani qo‘shish orqali hisoblangan taxminiy 7 yillik DMFS:

• O‘rta qalinlikdagi melanomada 67%; sezgirlik oralig‘i 64-70%,
• Qalin melanomada 60%; sezgirlik oralig‘i 57-64% bo‘ldi.

Sentinel biopsiya qilinmaydigan strategiya natijalari

MSLT-1 tadqiqotida sentinel biopsiya qilinmagan kuzatuv guruhida keyinchalik tugunlarda metastaz topilish holati:

• O‘rta qalinlikdagi melanomalarda 19,5%,
• Qalin melanomalarda 41,4% ni tashkil etgan.

Tugunlarda qaytalanishi kuzatilgan ushbu bemorlarning 7 yillik DMFS darajasi:

• O‘rta qalinlikdagi melanomada 42,7%,
• Qalin melanomada 46,9% bo‘lgan.

Agar tugunlar qaytalanganda ularga neoadyuvant kombinatsiyalangan immunoterapiya qo‘llanildi deb hisoblansa, modellashtirilgan 7 yillik DMFS:

• O‘rta qalinlikdagi melanomada 76%; sezgirlik oralig‘i 71-79%,
• Qalin melanomada 77%; sezgirlik oralig‘i 73-80% gacha oshgan.

9 va 17 foiz punktlik farq qanday hosil bo‘ldi?

O‘rta qalinlikdagi melanomada:

\[ 76\% - 67\% = 9\ \text{foiz punkt} \]

Qalin melanomada:

\[ 77\% - 60\% = 17\ \text{foiz punkt} \]

Ushbu qiymatlar nisbiy foiz o‘sishini emas, balki mutlaq foiz punkt farqini ifodalaydi.

Masalan, 60% dan 77% ga ko‘tarilish — bu 17 foiz punktga teng. Nisbiy o‘sish alohida hisoblansa:

\[ \frac{77-60}{60}\times100 \approx 28.3\% \]

bo‘ladi. Maqolaning asosiy natijasi foiz punktlari farqida berilgan.

Bu farq aynan qaysi bemorlarga taalluqli?

Tadqiqotdagi 9-17 foiz punktlik farq barcha I va II klinik bosqichdagi melanoma bemorlari uchun o‘rinli degani emas. Qiyoslash faqat tugun kasalligi bor ikki xil guruhning modellashtirilgan natijasiga taalluqlidir:

• Sentinel biopsiya orqali mikroskopik tugun metastazi topilib, adyuvant davolangan bemorlar.
• Sentinel biopsiya o‘tkazilmasdan, keyinchalik klinik jihatdan tugun qaytalanishi sodir bo‘lib neoadyuvant davo olgan bemorlar.

Sentinel biopsiya qilinmagan va umuman tugun qaytalanishi (retsidivi) ro‘y bermagan ko‘plab bemorlar bu hisob-kitobda umuman alohida o‘rin tutadi. Shunday ekan, bu natija barcha melanoma bemorlariga “agar biopsiya qilinmasa, uzoq metastaz xavfi 9-17 punktga kamayadi” qabilida tatbiq etilishi noto‘g‘ri.

1-shakl: Ikki Markov modelining ishlash mantig‘i

Tadqiqotdagi birinchi rasmda sentinel biopsiya o‘tkazilgan va o‘tkazilmagan holatlar strukturasi chizilgan.

Sentinel biopsiya o‘tkazilgan modelda bemor faqat quyidagilarda bo‘lishi mumkin:

• Kasallik belgilari yo‘q holat (NED) hamda
• Uzoq metastaz yoki o‘lim holati o‘rtasida o‘zgaradi.

Sentinel biopsiya o‘tkazilmagan modelga bularga qo‘shimcha ravishda tugun kasalligi bosqichi (tugundagi retsidiv holati) kiritilgan. Bu oraliq holat juda zarur, sababi tugundagi qaytalanish hali uzoq metastaz emas va aynan shu palla neoadyuvant terapiyaga ehtiyoj tug‘iladigan bosqich hisoblanadi.

Rasm asl nusxada o‘ta tushunarli chizilmagan bo‘lishi mumkin, ammo shakl ta’rifi hamda metodologiya qismida ushbu ikki hamda uch bosqichli jarayon ochiq tushuntirilgan.

2-shakl: Yetti yillik DMFS egri chiziqlari

Ikkinchi grafikda o‘rta qalinlikdagi va qalin melanoma uchun alohida egriliklar (grafik chiziqlar) joy olgan. Egri chiziqlar to‘rtta xil holatni tasvirlaydi:

• Sentinel tuguni musbat, immunoterapiya olinmagan tarixiy ma’lumot,
• Sentinel tuguni musbat va adyuvant immunoterapiya olingan model,
• Sentinel biopsiyasiz nazorat hamda tugun qaytalanishi bilan kechadigan tarixiy ma’lumot,
• Sentinel biopsiyasiz nazorat qilingan va tugun qaytalanishida neoadyuvant immunoterapiya olgan model.

Ikkala guruhdagi qalinliklar uchun ham, neoadyuvant bilan to‘g‘rilangan biopsiyasiz egrilik yetti yillik davr tugaguncha DMFS ko‘rsatkichi eng baland turganini ko‘rsatadi. Soyali joylar esa model parametrlaridagi o‘zgaruvchan (noaniq) bo‘limni aks ettirgan.

Grafiklar real bemorlardan tushirilgan bitta umumlashgan Kaplan-Meier solishtiruv chizig‘i emas. Bular har xil tadqiqotlardagi egri chiziqlar olinib, Markov usulida hisoblab chiqilgan yangi hosiladir.

3-shakl: Bir o‘zgaruvchan sezgirlik tahlili

Uchinchi shakl — bu tornado grafigidir. Unda har bir model parametrlari taxminiy quyi va yuqori chega orasida o‘zgartirilganda yetti yillik DMFS asosiy qiymatdan qanchalik og‘ishi ko‘rsatib o‘tilgan.

Sentinel biopsiya qilingan modeldagi eng katta noaniqlik, klinik yashirin bo‘lgan tugun xastaligida qo‘llaniladigan adyuvant immunoterapiyaning xavf darajasidir (HR). Shu ko‘rsatkich o‘zgarganda, DMFS taxminan -3,3 foiz punktdan +3,8 foiz punktgacha farq qiladi.

Sentinel biopsiya o‘tkazilmagan modelda esa:

• Bir vaqtda yuz bergan uzoq metastaz ulushi,
• Klinik tugunlarda qo‘llangan adyuvant davolash HR qiymati,
• Neoadyuvant davolashning HR qiymati asosiy natijaga ta’sir qilgan. Lekin ularni yakkama-yakka o‘zgartirish, umumiy ta’sirni keskin tushirib yubormagan.

Tahlilning bunday yondashuvi modelning qandaydir bir parametr o‘zgarganda umuman xatoga tushib qolmasligini bildiradi. Biroq baribir u barcha ko‘rsatkichlar baravar o‘zgarganda yuzaga keladigan ko‘p ehtimolli o‘zgaruvchan sezgirlik tekshiruvi (probabilistic sensitivity analysis) kabi keng qamrovli emas.

Model ishonchliligi qanday baholandi?

Tadqiqotchilar sentinel tugun orqali musbat tashxis qo‘yilgan bemorlar bo‘yicha natijalarni KEYNOTE-054ning haqiqiy natijalari bilan solishtirib ko‘rdilar.

Adyuvant terapiyasiz, faqat MSLT-1 ga tayanib hisoblangan DMFS prognozi, KEYNOTE-054 ning platsebo guruhidagi haqiqiy uzoq metastazsiz omon qolganlarning 53% ulushiga asosan mos keldi. Sentinel tuguni musbat va adyuvant terapiya qilingan modeldagi 60-67% natija ham KEYNOTE-054ning 7 yillik natijasi bo‘lgan taqriban 62% bilan umumiy jihatdan tenglashtirildi.

Biroq, sentinel biopsiyasini qoldirib, retsidiv vaqtida neoadyuvant davo qo‘llash strategiyasi real klinikada hali o‘rganilmagan amaliyotdir. Shuning uchun modelning bu borada chiqarib bergan 76-77% lik javobini tashqaridan biror boshqa ishonchli real manba orqali tekshirish hozircha imkonsizdir.

Sentinel biopsiyadan voz kechish chindan jarrohlik yukini kamaytiradimi?

Avvalida, biopsiya o‘tkazilmaganligi sabab barcha bemorlar o‘sha kichik jarrohlik muolajasidan saqlanib qolishadi. Ammo qachondir baribir limfada qaytalanish rivojlanadigan bemorlar, yanada murakkabroq terapevtik limfa tuguni disseksiyasini talab etadi.

Tadqiqotda keltirilgan qaytalanish foizlari:

• Biyopsiya qilinmagan o‘rta qalinlikdagi melanomada 10 yilda 17,4%,
• Biopsiya qilinmagan qalin melanomada 37,6%,
• Salbiy chiqqan biopsiyadan keyingi 10 yil ichida o‘rta qalinlikdagilarida 4,8%,
• Qalin melanomalarda esa 10,3%,
• Sentinel tuguni musbat bo‘lgani holda, qo‘shimcha to‘liq tozalash o‘tkazilmaganida esa 5 yilda 19,9% ni tashkil qiladi.

Demak biopsiyani qoldirish aynan “ozroq operatsiya qilinish” demak emas. Dastlab ko‘pchilik o‘sha jarrohlikka tushmasa ham, retsidiv chiqqan vaqtdagi kichikroq guruh o‘zining og‘irroq asoratlariga olib kelishi mumkin bo‘lgan yirikroq jarrohlik amaliyotiga yo‘liqadi.

Javobga qarab o‘zgartirilgan jarrohlik bu yukni kamaytiradimi?

PRADO usulida neoadyuvant kursdan keyin eng katta zararlangan limfa tuguni kesib olinadi va uning javobi patologik tarafdan ko‘riladi. Agar juda ijobiy javob olingan (major pathologic response) bo‘lsa, u holda keng miqyosli qirqishlarni cheklash (disseksiyadan voz kechish) xususida ko‘rib chiqildi.

NADINA tajribasida qariyb 59% bemorlarda katta (major) patologik javobga erishilganligi ma’lum bo‘ldi. Ana shundan kelib chiqib aytish mumkinki, agar bemor haqiqatdan immun terapiyaga yuqori darajada ta’sirchan bo‘lsa, keyinchalik u yana ham keng qamrovli nodal operatsiyadan asrab qolinishi mumkin.

Ammo aynan shu vaqtlardayoq, bu yondashuvning qanchalik onkologik tomondan xavfsiz ekanligini anglash OMIT va MSLT-III izlanishlarida o‘z isbotini ko‘rsatayotgani aytilmoqda. Lekin tahlildagi joriy modelda jarrohlikni kamaytirish masalasi aniq natijalari yozilmagan.

Sentinel tugun to‘g‘risidagi ma’lumotlarsiz qanday qilib bosqichni belgilash mumkin?

Sentinel limfa tuguni holati I va II bosqichdagi klinik melanomaning juda muhim prognostik ko‘rsatkichi hisoblanadi va u ko‘plab baholash bosqichlash usullariga kiradi. Agar biopsiya bo‘lmasa:

• Mikroskopik ko‘rinadigan tugun metastazlari haqida ma’lumot yo‘qotiladi.
• Har bir bemor uchu individual xavf darajasi oldingiga nisbatan xiraroq tushuniladi.
• Adyuvant terapiyaga kelganda shifokor qarori boshqacha shartlarda qilinishga majbur.
• Limfalar bo‘yicha UTT va tomografik tekshiruvlar qilish vaqtlari tubdan o‘zgarishi lozim.

Mualliflarga ko‘ra o‘smaning tuzilishi hamda shaxsga doir ko‘rsatkichlardan tashkil topgan proyeksiyalash apparatlari qisman o‘rnini bosa oladi deb kelishilmoqda. Nashr qilingan ba’zi modellarda nükssiz omon qolish qobiliyatini ajratish AUC miqdori 0,72-0,74 deb olingan. Garchi u xabardorlik qobiliyatiga ega bo‘lsa-da, ideal vosita bo‘lib hisoblanmaydi.

Tekshiruvlar yuki qay tarzda o‘zgarishi kutilmoqda?

Agar sentinel biopsiyasi bo‘lmasa, kelgusidagi tugundagi retsidivni zudlik bilan anglash yanada muntazamroq tekshiruv-kuzatuv uslublarini xohlaydi. Bunga quyidagilar kirishi mumkin:

• Shifokor ko‘rigi,
• Limfalarni UTT yordamida izlash,
• Kasallik riskiga munosib holda BT, MRI yo PET-BT ishlatilishi,
• Muntazam tahlil oraliqlari yaratilishi.

Ammo bu tadqiqotda aniq ko‘rik oralig‘i necha oy deb qilinishiga aniqlik kiritilmagan. Katta qalinlikka ega (Breslow) bo‘lgan xastaliklarda bu ko‘rsatkich ba’zan qariyb 40%gacha borib yetganligi tufayli kuzatuv rejasi mutlaqo xatosiz bo‘lishi lozim bo‘ladi.

Dozaning qisqarishi to‘g‘risidagi mulohazalar

Nashrda, ayrim hollarda immun tizimiga asoslanuvchi muolajaning hajmini tushirib yuborish haqida yoziladi. Chunki aytaylik organizmi (immun qismi) g‘oyat ijobiy ekanini tasdiqlagan patsiyentlarda amaliyot so‘nggida berilayotgan dorilarni bemalol qisqartirsa bo‘ladi.

Biroq mazkur ishlamada yozilgan ko‘p yillik davolash qismi uchun aniq modellashtirilgan iqtisodiy tejamkorlik yo dori miqdori asosiy ob’ekt bo‘lmagan. Bu yozuvlarning deyarli barchasi mualliflarning muhokamasi negizida qilingan deb aytiladi.

Neoadyuvant rejimi qanday noxush oqibatlarga (toksiklikka) sabab bo‘lishi mumkin?

NADINA davolash sxemasidagi anti-PD-1 va anti-CTLA-4 umumiyligi yakka tartibdagi qo‘llash amaliyotiga qaraganda, doza va yengil bo‘lmagan ta’sir kuchi bor. Mualliflarning uqtirishiga qaraganda bu juda yuqori toksik ta’sir beradi.

Hozirgi Markov tadqiqoti, faqat DMFS haqida to‘xtalgan; ammo nojo‘ya reaksiyalar, davolash xarajatlari va palataga og‘ir asoratli yotqizilish tushunchalari unga kirmagan.

Shunga tayanib, hattoki DMFS qiymatlari modelga yaxshi chiqsa ham bemor boshdan oxir qulay va mutlaqo kafolatlangan uslubdan o‘tdi deyish mumkin emas.

Modeldagi barcha shaxslar majburan immun terapiyaga ko‘ndirilganmi?

Haqiqiy voqelikda odamlar:

• O‘zining shaxsiy immun xastaligi bois yoki donor yordamini olgani uchun mos tushmasligi mumkin.
• Yana nojo‘ya reaksiya ta’siri sababli undan umuman qo‘rqib chekinishi mumkin.
• Aslida muolaja to‘xtatilishiga shifokor tarafidan asos bor deb rozi bo‘lmasligi ham uchraydi.
• Boshqacha tur (mutatsiyalar masalan BRAF bo‘lsa) bo‘yicha maqsadli terapiyani qabul qila olishi lozim.
• Muolajani boshlashi, lekin oxirigacha etkaza olmasligi ehtimol.

Ammo modelning xulosasi ularni teng va barcha shaxslarni dori iste’mol qilishiga tayangan qilib ishlangan. Bu haqiqatdan ham haqiqiy umidvor bo‘ladigan voqelikdan yiroqroq bo‘lib keladi.

Barqaror xavf darajasi farazi nima?

Model davomida 7 yilgacha davolash xatar foizini bitta ko‘rsatkich – bir xil hazard ratioga tushirgan. Odatda turli ma’lumotlar KEYNOTE yoki NADINA hisobotida bular yildan-yil o‘zgargani aytiladi.

Ushbu faraz ishtirok etishi natijasida:

• Birinchi paytlarda DMFS me’yordan kamroq deb prognoz etilsa,
• Yettinchi yilga yaqinlashganda esa boridan xuddi balandroq ko‘rinishi kuzatiladi.

Tadqiqotning ta’kidlashicha bunday sharoitda oxirgi baholashlar u qadar e’timod qilib ishonchga suyanmasligi zarurdir.

Toplulaştırılmış ma’lumotlardan (Aggregated Data) foydalanish nima bilan xavfli?

Olimlar alohida kishilarga taalluqli ro‘yxatlarga, tarixchilarga egalik qilmaydilar. Demakki quyidagi:

• Yosh,
• Jins,
• Tumo rdagi jarohat(ulkera),
• Qalinlik ko‘rsatkichining doimiysi (Breslow),
• BRAF holati,
• Ko‘rsatma samarasi (performance status),
• Komorbid kasalliklar va hamroh kasalliklar,
• Dori yakunlash kabi axborotlar har bir kishida teng baholanolmasdan bitta oqimga aralashtirib berilgan.

Mazkur farqlar turlicha guruhdagi tavakkalliklarni ko‘zdan kechirishni yanada chalkashtirishi ochiqlanadi. Model har taraflama shuni o‘zi tuzatishi mumkin emas.

O‘rta va katta qalinlikdagi farqning tub mohiyati

Ko‘proq qalinlik bilan melanoma paydo bo‘lganda sentinel ijobiy tomonlarini tez ko‘rsatishi va qayta retsidiv berishi kutiladi. Shunga ham bu erda kasallik aniqlanish ehtimoli oshgani bois, neoadyuvant variantning o‘zi yanada muvaffaqiyatga yuzlashishi nazarda tutilgan.

Model hisobicha bu ko‘rsatkich biopsiya yo‘qligida:

• O‘rtaligida 9 foiz punktni,
• Kattalarida 17 foiz punktini tashkil etgan.

Shunga qaramasdan keng farqning bor bo‘lishi katta o‘smaga bevosita e’tiborni tortishi aslo biopsiyasiz o‘tkazib ketilsa zarari tegmasligini anglatmasligini ko‘rsatadi. Bular uzoqqa tez yoyilishga ham o‘ta sezuvchan qatlamlardir.

Tadqiqotning afzalliklari

• Tarixiy bo‘lib qolayotgan limfa qismi to‘g‘risidagi izlanishni aynan joriy yangilangan immun jarayoni doirasida muhokama etganligi bilan ustun kelmoqda.
• Bir yo‘la 3 ta ulkan isbot etilgan bazani Markov yordamiga moslab yo‘lga qo‘yganligi.
• Qalinlik o‘lchamida qismlarga maxsus yordam turlari ajratilganligi.
• Qariyb etti yoshli olis muddatlik tavakkal orqali DMFS bo‘yicha bashorat olib kelishi.
• Model jarayonidagi oylik tartibda tizimlashishi.
• Deyarli 100 000 kishi tajribada test simulatsiyaga jo‘natilishi.
• Parametr noaniqligi bilan bitta shaxsga xos jihatlar farqlarini yuzaga chiqarganligi.
• Voz kechilgan taqdirda kuzatuv mexanizmiga qanday javob va yomon jihatlar kutayotganligini bildirmagani.
• Jarayonni daxlsiz majburiy tartib qilib olmagani holda yana randomize qayta tekshiruv shart bo‘lganini eslatishi.

Cheklovlari nimalarda ko‘rinadi?

• Taqriz qilinmagan: Matnni mustaqil baholash ishlari etmagan.
• Faqatgina simulyatsiya qilingan: Bunday tartib real shifoxonada bemor ustida o‘z qiyosini kutayotgani ochiq-oydin yoziladi.
• Boshqa boshqa ishlar yig‘ilgan: Qabul mezonlari, tasvirlash vositalari aslo muvofiq kelavermasligini inobatga olish shart.
• Haqiqiy individual data yo‘q: Shaxs bo‘yicha alohida-alohida ishonchli nazorat o‘tkazilmasdan bir hil olinganligi.
• NADINA uzaytirib bashorat etilgan: Bor-yo‘g‘i 2 yillik dalil orqali yana keyingi etmish oylar aniqlanishi u qadar mantiqli isbot olib bermaydi.
• Uzgarmas xatar modeli: Davolanish doim stabil bo‘ladi deya hisob qilinishining mantiqsizligi.
• Immun tizimi barchaga birdek foydali degan yolg‘on gipoteza: Odamlar davolash turidan chiqqan holatni chetda qo‘ymagan.
• Eski axborotni olgani: MSLT-1 diagnostikasi endi arxaik turlar hisoblanadi.
• Umumiy yoki xos bo‘lgan omon qolish darajasi ochilmagan: Yuzaki olingan nuktadan keyingi boshqa asosiy ishoralarga chalg‘imasligi lozim.
• Toksik tabiat modeldan chiqib ketgan: Kasallar nafasida va turmushdagi yaramas ko‘rsatkichlar alohida tahlil uchun joy kiritmasligi.
• Operatsiya bilan yon-ma yon tushuncha qoldi: Odatdagi amaliy va yana jarrohlik xarajat ko‘lamlari hech joyda emasligi.
• Moliya tizimi yopilgan holat.
• MSLT-1 kollarida alohida tasdiq bor deyilmasligi.
• Eng murakkab ta’sirlar qatorli noaniq model deb faqat o‘zini olganligi.
• Tasdiqlangan batafsil ilovalar hozir ko‘rinmasligi sababi bilan hamma ishlarni cheklayotgan bo‘lishi.

Tadqiqot asosiy sifatida nimani so‘zlamoqda?

• Bir joyga jamlangan hozirgi bazaviy tadqiqotlarni Markov simulyatsiyasida tushuntirish shuni isbotlayaptiki, sentinel qoldirilib uning o‘rnini retsidivda neoadyuvant o‘z zimmasiga olsa u uzoq (7 yillik) yashovchanlik DMFS ga yaxshigina olib keladi deb bo‘lmoqda.
• Model shularning o‘rtasidan - qalin va uncha qalin bo‘lmagan oraliq uchun 9-17 % atrofidagi ko‘rsatkichlarda tafovut topganini ham qo‘shmoqda.
• Kuzatilgan afzallik hammasi ushbu adyuvant qismdan boshqalariga nisbatan samarasi oshganligidir.
• Shunday biopsiyaning kechiktirilishiga u orqali oldingisidan xalos bo‘lish imkoni deb anglashga haqlilar.
• Bu bilan qo‘shimchasiga agar klinika doirasida qaytalansa og‘ir oqibat va qayta qirqib jarroh qilish muammo berishi ko‘payishini ham tushunish o‘rinlidir.
• Bosqich tanlashda biopsiya o‘tkazilmasligi sabab ma’lum va ishonchli axborot butunlay o‘z yo‘nalishini yopadi va bu keyingi vaqtlarni tartiblashtirishda jiddiy ishlarni keltirib chiqarishi kafolatlangandir.
• Haqiqatdan bu harakat to‘la ishlar uchu ulkan va bexato klinik shartlar qilinadigan tadqiqotni zudlik bilan ishga qabul qilish shartdir.

Tadqiqot nimalar demoqchi emas?

• Aytaylik biopsiya usuli hamma uchu yopildi deb tasdiq qilolmasligiga yetarlicha so‘z etmayapti.
• Va uni umuman hech kimdagi amalga qo‘llamaslik faqat jonini osrashga yaraydi, deyilmaganini unutmang.
• Unda paydo bo‘lib qolgan 9 dan to 17 bal qadar uzil-kesil xaqiqat o‘rni sifatida e’lon yo‘q.
• Baralla qattiq isbot ko‘rsatgichlar qatori (Omonlik), uzoq yashovchanlik e’lon etilmayotgani ta’kidlanadi.
• Immun muolajalardagi turli ko‘rinish yoki bu narsalar o‘ta bezarar ekaniga mutlaqo bir necha manbalarda guvohlik qilolmasligidadir.
• Ushbu ko‘tarilish yuk jarrohligini butun dunyoda bekor qilishi lozim degani inobatga bo‘lmasligini e’tirof.
• Qadriyat borasidagi prognoz faqat biopsiya o‘zigina aniqlanadi deb ta’kid qilmayapti.
• Va ko‘zdan kechirish usullari umuman uni yopa olishiga qaror yozmaganligini tushuniladi.
• Bu jarayon barchada baravar bo‘la oladi, ya’ni shifoxona tizimidan ko‘ra bemor tanlovi kerakmas qilinib qolishi bu tizimga xoslanmaydi.

Sarlavhadagi “keraksiz” so‘zini qay tarzda ifodalash kerak?

“Redundant”, xususan, foydasiz atamasi uning nomida turgani haqiqatni isbot qiladigan jiddiy emas, ko‘proq savol hamda qiziqish paydo qilish xarakterini tashidi deb kelishish ko‘prok amaliy va yordamga asoslangan. Maqolaning ichini tahlil qilganda qisqa klinik to‘xtam berilmasligini aytib isbotlab ketiladi.

Asl tarjimasi va eng to‘g‘ri ma’no quyidagi tarzda xulosa topsa eng qulay ifodasini bildiradi:

Neoadyuvant ta’sirchan kuchli bo‘lgan palla xususiyatidan kelib chiqilsa bu boradagi sentinel (qorovul) biopsiyalar bo‘yicha amal zanjirlari haqiqatli, yangi randomizatsion klinik tekshiruvida boshidan baho yetkazilishi shart qilingan asosiy ehtiyoj.

Amaliy ahamiyati hamda mijoz qatori his etadigan tasiri

Sentinel kichkina jarrohlik usulida baholanib, behushlik (narkoz), dori ishlari, atrof va tomir yarasi ishlari, birinchi shish va nihoyat limfademalarga ishora qilar edi. Bu borada ortiqchalik ma’nosi bo‘lsa, kasallar juda zo‘r ortiqcha yirik qiyinchiliklardan qutulishlariga yetadigan ulushini izohlash joizdir.

Buning ikkinchi tomoniga esa bunday holdagi odamni u yerda bo‘lish ehtimolli yondashuv kuzatilishi majburiydir:

• Bemor o‘ziga kelish jarayoni sifatida endi asosan xastaligini ichida avjlanishini asab buzilmasi orqali o‘tishi kutadi,
• Xar doim ko‘proq chuqur maxsus analiz uydirmasliklarini o‘tkazib nazorat olishga topshiriladi,
• Har bir og‘ir og‘rishlarda o‘zgacha ham ishonchli davolanuvlardan kelib chiqib ta’sirdor immun dorilarga tushadi,
• Kelgusida u keng o‘tkaziladigan va juda jiddiy ochiq operatsiyalarda muolaja va sinovlarini olib kelishi tushuniladi.

Axiyri shuning oqibatidagi bu kabi muvozanat muammosi kasal e’tiboridan birgina “Oson operatsiya deb atalsin” atamasi bilan tugatilmasin. Aniq emaski o‘lim oldidan toksin ta’sirining ulushi, muolaja va uning bo‘lg‘usi xatar xarakteri – ularga prognozdagi ishlangan natijalar tushunchasi birdan yig‘ilib muhokamaga topshiriladi.

Kelgusida tavsiya ko‘riladigan izlanish turlari randamization

Mazkur material yozuvchilari shuni taklif ayladiki, bevosita tanlab qo‘yilgan klinik xolati yaxshi o‘rinlarga chiqqan qariyib ikki jarayon yo‘llarida tasodifiylik tarqatilgan bo‘lishining amaliy ustunliklari ehtiyoj qilinganini eslaydilar:

1. Qorovul usuli ko‘rilgan bo‘lsa natijasiga binoan adyuvant qarab doimiy rejaviy ish.
2. Biopsiya u qadar qilinmasdan, maxsus izlanuv o‘tkaziladi so‘ng ularni topilsagina navbati boyicha yangicha (neoadyuvant) dorilari tortiladi.

Bu kabi tahlillar uchun o‘tgan ishdagidan (DMFS), ko‘proq ko‘rsatmalarga asosan boshqa usullari yuritilishi shart:

• Omonlik davri umumiyatla,
• Melanomani maxsus yashovchanligi (specific),
• Uzoqdagi kasal tarqalmasligiga ishlatiladigan DMFS,
• Tugun markazlari bo‘yicha og‘ish hollari,
• Garchi zarurat tufayli ishtiroki qilingan son va darajalar bo‘lsa,
• Gistologiyada yara yoki turli boshka kasallik ko‘rinar asoratlari bo‘yicha,
• Zaharxona (toksin),
• Inson sog‘ligi sifat davriysi,
• Kutishlar iztirobi va og‘riqlar hajmi,
• Davo ishlari narxnavosi,
• Tibbiy patologiya tasdiqlagan natijalar bo‘lishligi,
• Uslubdagi qadam tasdiqlash holati to‘g‘rilik ko‘rsatkichi o‘rni kabi omillarni anglatadi.

Tadqiqot uslubi va natijalari

Texnik o‘quvlar ish shakli

Strategik yo‘llarni tekshirishni solishtirishlari

Sharoitlarning ehtiyoj parametrlari (Model Girdilari)

Yig‘ilgan ehtimollar - Sentinel va Limfa retsidivida foizlari

Olingan modellar natijasida qolgan 7 yil (DMFS) yakunlar isboti

Hissiyot va tafakkur tekshiruvi noaniqlik bilan tahlil (Sensitivity) qisqachasi

Eng muhimi model hisoblash mantiqlari qay shakl o‘zi

1. Aytilgan asoslardagi (MSLT-1) rasm grafiklardagilari kompyuterli raqam formatlariga ko‘chdi.
2. Ma’lum bir foiz xarakterlar turg‘un aylik oraliqlarga sochiladigan qoida yasaldi.
3. Avvalgi guruh musbatlarni shunchaki adyuvant qilinganday qilib u HR yo‘l bilan biriktirilib chizilgan to‘g‘rilandi.
4. Biopsiyasiga kirmagan odam o‘sha neddan – boshqa tugunga(kasallikga) ko‘chiriladi va yana qo‘shib ularni yomon tomonga sakrashi nazorat qilish ehtimoli qilib tashlandi.
5. Keyinchalik shu vaqtlardan unga kirishi muammosi (Nodal nüks) ko‘chilgandan so‘ng kuchi orqasidagi asoratlari dori vositalari uslubiyati ko‘rsatgan ta’sirini tushurish nazoratiga (HR lar bilan birga) jam qilindi.
6. Hammasining hisob ishlari to 7-yillar natijalariga ulab bitkazildi.
7. Maqbul bo‘ladigan usullar har doim bir donaligidan olib kirish asosida kiritildi va oxiri chegara foizlarini aniq ko‘rsatib yordam ko‘rsatdi.

Afsuski shularni hech nazorat yuritmagani tushunilishi haqiqiy jihatlari

• Jami umr yashovchanlik omon qolish jihatlari,
• Kasallik deb belgilanmish (specific) sabab omonlik masalasi,
• Ularning xotirjamlik hayot sifati darajalari,
• Qaysidir zaharday qolib ketishi xos dorilarining zarar-oqibati ta’sirlar yuzasi,
• Ushbu ko‘z ko‘rilgan biopsiya usuliga yetaklovchi tibbiy jarroh asorati,
• Tugunlar orqali keng ayni u yerda tushirish olib chiqilish amaliyot ishidagi kompilatsiyalar,
• Bular barchasining qanchaga moliya tomondan tushish-narxlari,
• Bemor o‘zi u qadar yaxshi qaramasligi yoki ularning tahlika qo‘rquvlari va fikrlari,
• Mabodo yarimida dorilarni qabul etolmaslik chekinish ko‘rinishi,
• Va kundalik dunyolarda shunga o‘tish mumkinligi uchun mutlaq munosib keladiganligini.

Manba va uslubiy izohlar bilan yakuniga kirish qismi

Mazkur sharx ishlari, A.U. Shurink (A.W. Schurink), Y.K. Yanssen (J.C. Janssen), P.L. van Xulst (P.L. van Hulst), X.F. Lingsma (H.F. Lingsma), K. Verxuf (C. Verhoef) va D.Y. Gryunxagen (D.J. Grünhagen) qo‘llari osisida yoritilgan asarlarga asosan kelib ko‘rib chiqilgan “Sentinel lymph node biopsy in melanoma: Redundant in the neoadjuvant era — To SLNB or not to SLNB” ish nomini bildiradi.

Asar egalari bo‘lmish tahlilchilar Niderlandiya (Erasmus MC Cancer Institute va Erasmus MC University Medical Center) qoshlarida xizmat amalini ko‘rib o‘tadilar va ularning yo‘nalish markazlari etib jarrohlik (onkologiya), tibbiy ishlash (onkologiya), neyrologiya hamda odamlar jamoat salomatligi xavflari boshqarmalarini tashkil yuritadi.

Maqolaning asosi qatiy qoida sifatida qo‘yilgan - bu yuridik va yangidan odam jalb o‘tkazib sinaladigan ishonchli (randomize trial), yohud kohort(gruppaviy ko‘rik) ishi deb sanalmagani; u faqat bazaga kirgizilgan (MSLT-1, KEYNOTE-054 va NADINA) natijalarni markov usuli aralashtirish usullari(decision analytic Markov simulation) deb belgilandi.

Asarning SSRN dagi qismi hali faqatgina qo‘pol qora ish – ya’ni preprint dir. U ko‘rsatgan xatda aytilishicha “This preprint research paper has not been peer reviewed” deb ma’qullanmagani eslatiladi. Hech kim bunga taqrizchi hisoblanib muvofiqlashtirmagan va tegishli ilmiy ro‘yxatlarga mutlaq kirmasligini bildiradi.

Buning ortida hisoblangan (model yuzadan kelgan qandaydir 9 va yana 17 taga borib ko‘rilgan farqlik isbotlovchi daxldor DMFS lar), u to‘g‘rima to‘g‘ri fakt kuzatuv deb olmasligi zarur deyiladi. Odamlar ishda xolislik orqali taxmin ishlab tasavvur ko‘rib hisoblaydi. Ulardagi ma’lumot esa jarayonni tashlab yuborish amaliy ko‘rsatmasini barcha mutaxassislarda bajarish talabiga hozircha asos yetarli berolmasligini eslatishi vojibdir.

Shunga qaramay bu muddatlik natijasiga ko‘ra atigi ikki (2) yil degan hisobiga tegishli (NADINA) qiymatni boshqa o‘xshash uzayuvchini ishga qoshib ekstrapolyatsiya xili ishlatilib uzaytirish yasaldi. Asosi bo‘lmish o‘sha Supplementary A deb tilga olib xulosa qilgan aniq qismlari barcha ochiqlamalarida yo‘qligi fayl pdf orqasida tasdiqlandi.

Har xil shaxslarni doim ham ijobiy tartibida va barqaror dori tasiri bor qilib bitta xavfli stavkaga tushirgani tushunilishi u real ish va qoidalardan ayri ekanligi ochiqlanib baholanadi. Shuncha har xildagi olimlar ishidagi tadqiqotni bir hil mezon tuzatmasiga olish ularning reallikni salbiy ko‘rinish bo‘lib buza olish xatari turibdi.

Shaxslarga daxldor (identificated) alohida ismlar bo‘lmagani tufayli ushbu yondashuvlarni o‘zlariga qarashlari yo‘q va etika xulosasini umuman kiritmaganlari ko‘riladi. Olimlari moliyaviy muammolarda konflikt bermaganligi, yohud yana boshqa manbadan tashqarida pul topmasligini tan olganlari ham keltirib isbot qilingan.

Uning yozilishi xududini tuzish asnosida QuillBot kabi sun’iy uslub dasturi ma’noni yaxshilashi, va shuning yordami bilan yana qo‘lda keyingi ishlovdan xatolik ko‘zidan mualliflari o‘tkazganlarini, uning oqibat ishlari ular zimmasida o‘zlari qolganini bildirganlari rostdan yozilgan xabarlardandir.

Taqdim qilingan tushuncha bu shunchaki shu qo‘yilgan material (PDF) dagi rasmlari, harflari, grafiki hamda jadvalini asos kilib va mualliflarni xulosalarga bo‘lib tashlanishi uslubiyati doirasida tarjimasidir. Unga tegishli hujjatta chiqmagani bois mutlaqo uni butkul rad qilish, yana ko‘ringan (neoadyuvant) yaxshi ekanligini mutlaq barchaga baravar tatbiq qilsa davoyligi to‘g‘risidagi aldamchi fakt tahlil qilinib ko‘rsatilmay qo‘yilganligi ahamiyatga egadir.