Sentinel limfa düyünü biopsiyası, klinik müayinə və görüntüləmə ilə limfa düyünü tutulumu gösterilemeyen kutan melanoma xəstələrında mikroskopik nodal metastazları belirlemek amacıyla kullanılan cərrahi mərhələləndirmə üsuludur. İşlem, melanomaun yayılma riskini və xəstənın prognozunu dəyərlendirmeye yardımcı olur; lakin daha önceki randomize tədqiqat vərilerine görə tek başına melanomaa özgü və ya ümumi sağqalımı artıran bir müalicə deyildir.

Güncel yaklaşımda sentinel limfa düyünü pozitif bulunan bazı xəstələr, cərrahi sonrasında adjuvant immunoterapiya alır. Buna karşılık klinik kimi belirgin, çıkarılabilir evre III melanomada immunoterapiyanin ameliyattan önce vərilmesi, yani neoadjuvantt yaklaşım, adjuvant müalicəden daha güçlü nəticələr göstərmişdir. Bu durum bir klinik ikilem yaratmaktadır: Sentinel biopsiyasi mikroskobik nodal xəstəlığı erken bulduğunda xəstə neoadjuvantt müalicə fırsatını kaybederek birbaşa cərrahi və adjuvant müalicə yoluna girmektedir. Biopsiya yapılmazsa nodal xəstəlik daha sonra klinik kimi görünür hâle gelebilir və xəstə daha etkili olduğu düşünülen neoadjuvantt müalicəye aday olabilir.

Bu preprint tədqiqatda iki strateji birbaşa xəstələr üzerinde karşılaştırılmamış; geçmişte yayımlanan MSLT-1, KEYNOTE-054 və NADINA tədqiqat vərileri bir Markov simulyasiyaunda birleştirilmiştir:

1. Sentinel limfa düyünü biopsiyası yapılması, pozitif nəticə saptanması və ardından adjuvant anti-PD-1 müalicəsi vərilmesi.
2. Sentinel biopsiyasinin yapılmaması, nodal residiv gelişirse anti-PD-1 ilə anti-CTLA-4 kombinasyonundan oluşan neoadjuvantt immunoterapiya uygulanması.

Modelin temel sonucu yedi yıllık uzaq metastazsız sağqalımdır. Orta kalınlıktaki melanomada sentinel biopsiyasi və adjuvant müalicə stratejisiyle modellenen yedi yıllık uzaq metastazsız sağqalım %67, biopsiyanin yapılmayıp nodal residivte neoadjuvantt müalicə vərilmesiyle %76 tapılmışdır. Kalın melanomada aynı nisbətlar sırasıyla %60 və %77’dir. Böylece biopsiyayi atlayan model stratejisi orta kalınlıkta melanomada 9, kalın melanomada 17 yüzde puanlık daha yüksək uzaq metastazsız sağqalım üretmiştir.

Bu nəticələr gerçek xəstələrda gözlenmiş karşılaştırmalı müalicə nəticələrı deyildir. Farklı dövrlerde, farklı xəstə seçim ölçütleriyle və farklı amaçlarla yürütülmüş tədqiqatların toplulaştırılmış vərilerinden hesaplanmıştır. Özellikle NADINA tədqiqatsının yalnız iki yıllık uzaq metastazsız sağqalım risk nisbəti, KEYNOTE-054’te zaman içinde görülen değişim kullanılarak yedi yıla uzatılmıştır. Model ayrıca uygun xəstələrın tamamının immunoterapiya alacağını və müalicə etkisinin zaman içinde sabit bir risk nisbətiyla temsil edilebileceğini varsaymaktadır.

Sentinel biopsiyasinin yapılmaması ilk cərrahi işlemi ortadan kaldırabilir; fakat limfa düyünü nüksleri daha sık klinik kimi belirgin hâle gelir və bazı xəstələr daha kapsamlı terapötik limfa düyünü diseksiyonuna ihtiyaç duyabilir. Sentinel nodu bilgisi kaybedildiği üçün evreleme, prognoz tahmini və takip programları da yeniden tasarlanmalıdır.

Tədqiqat, sentinel limfa düyünü biopsiyasinin artık gereksiz olduğunu sübut etmir. Ortaya koyduğu nəticə, neoadjuvantt immunoterapiyanin güçlü olduğu çağda mevcut cərrahi evreleme sırasının yeniden sınanmasını gerektiren bir hipotezdir. Yazarlar da bu nedenle uluslararası, prospektif və randomize kontrollü bir tədqiqat çağrısı yapmaktadır.

Ətraflı izah

Melanomada sentinel limfa düyünü neyi temsil eder?

Melanoma hücreleri deri içindeki birincil tümörden ayrıldığında limfa damarları boyunca bölgesel limfa nodlarına ulaşabilir. Tümörün limfaatik yolla ilk karşılaştığı nod və ya küçük nod grubu “sentinel limfa düyünü” kimi adlandırılır.

Sentinel limfa düyünü biopsiyasınde birincil melanoma çevresine izleyici madde uygulanır, limfaatik akımın ulaştığı ilk nod bulunur və cərrahi kimi çıkarılır. Patolojik incelemede mikroskobik melanoma hücreleri saptanırsa sentinel nod pozitif kabul edilir.

Bu işlem üç temel bilgi sağlar:

• Görüntüleme və muayenede fark edilmeyen mikroskobik nodal metastazı ortaya çıkarır.
• Xəstənın patolojik evresinin və gelecekteki nüks riskinin belirlenmesine katkıda bulunur.
• Adjuvan sistemik müalicə kararını etkileyebilir.

Bununla belə tədqiqatın aktardığı MSLT-1 tapıntılarına görə sentinel biopsiyasi bölgesel nodal residivü azaltmış, fakat melanomaa özgü sağkalımı və ya ümumi sağqalımı anlamlı biçimde artırmamıştır. Bu nedenle işlem esas kimi evreleyici və prognostik bir metoddir; tümör yükünü azaltan qəti bir müalicə kimi dəyərlendirilmemektedir.

Sentinel biopsiyasinin tarihsel işlevi nasıl değişti?

Sentinel nod pozitif bulunduğunda geçmişte aynı limfa havzasındaki diğer nodların çıkarıldığı tamamlama limfa düyünü diseksiyonu sıklıkla uygulanıyordu. Sonraki randomize tədqiqatlar bu ek cərrahinin sağkalım yararı göstermediğini ortaya koyunca rutin tamamlama diseksiyonu büyük ölçüde terk edildi.

Böylece sentinel biopsiyasinin klinik işlevi değişti:

• Başlangıçta daha kapsamlı limfa düyünü cərrahisine karar vərmek üçün kullanılıyordu.
• Günümüzde daha çok evreleme, prognoz və adjuvant müalicə seçimi amacıyla kullanılmaktadır.

Tədqiqatın temel sorgulaması da buradan doğmaktadır. Sentinel biopsiyasi birbaşa müalicə sağlamıyorsa və yalnız xəstəyı adjuvant immunoterapiyaye yönlendiriyorsa, neoadjuvantt immunoterapiyanin daha etkili olduğu yeni müalicə ortamında bu cərrahi basamak hâlâ aynı dəyəri taşıyor mu?

Adjuvan və neoadjuvantt müalicə arasındaki fark

Adjuvan müalicə, gözle görülebilen tümör və limfa düyünü xəstəlığı cərrahi kimi çıkarıldıktan sonra, vücutta kalmış olabilecek mikroskobik kanser hücrelerini kontrol etmek amacıyla vərilir.

Neoadjuvant müalicə ise cərrahi işlemden önce, tümör və nodal metastaz henüz vücuttayken uygulanır.

Melanomada neoadjuvantt immunoterapiyanin olası biyolojik avantajı, immun sisteminin tümör antijenlerini daha geniş bir ortamda görmesi və sistemik antitümör yanıtın cərrahiden önce etkinleştirilmesidir. Ayrıca çıkarılan dokudaki patolojik yanıt dəyərlendirilerek cərrahi və adjuvant müalicə kişiye görə uyarlanabilir.

Tədqiqatda kullanılan NADINA yaklaşımında xəstələr ameliyattan önce anti-PD-1 və anti-CTLA-4 kombinasyonu almış, ameliyat sonrası müalicə ise patolojik yanıta görə düzenlenmiştir. Güçlü patolojik yanıt bulunan bazı xəstələra ek sistemik müalicə vərilmemiş; yetersiz yanıt bulunanlarda adjuvant anti-PD-1 və ya hedefe yönelik müalicə uygulanmıştır.

Sentinel biopsiyasi neoadjuvantt fırsatı neden ortadan kaldırabilir?

Klinik muayenede və ya görüntülemede nodal metastazı bulunmayan xəstəda mikroskobik nodal xəstəlik lakin sentinel nod çıkarıldıktan sonra öğrenilir. Xəstəlik odağı cərrahi kimi ortadan kaldırıldığı üçün xəstə artık “ameliyattan önce nodal xəstəlığı bulunan” neoadjuvantt gruba girmez. Standart yol adjuvant müalicədir.

Sentinel biopsiyasi yapılmazsa mikroskobik nodal xəstəlığın bir bölməü zaman içinde klinik kimi fark edilebilir nodal residivə dönüşebilir. Bu aşamada xəstə neoadjuvantt immunoterapiya alabilir və daha sonra cərrahi uygulanabilir.

Bu yaklaşım bilinçli kimi bir xəstəlığın büyümesini beklemek anlamına geldiğinden önemli riskler taşır. Nodal xəstəlik gelişmeden uzak metastaz ortaya çıkabilir, nodal cərrahi daha kapsamlı hâle gelebilir və ya bazı xəstələr immunoterapiyaye uygun olmayabilir. Tədqiqat bu riskleri Markov modelinde belirli varsayımlarla temsil etmeye çalışmıştır.

Tədqiqatnın temel sorusu

Tədqiqatın sorduğu soru yalnız “sentinel biopsiyasi gerekli mi?” deyildir. Daha qəti biçimi şöyledir:

Klinik kimi lokalize melanomada sentinel biopsiyasiyle mikroskobik nodal xəstəlığı erken belirleyip adjuvant müalicə vərmek mi, yoksa sentinel biopsiyasini yapmayarak nodal xəstəlik klinik hâle geldiğinde daha etkili neoadjuvantt immunoterapiya uygulamak mı daha yüksək yedi yıllık uzaq metastazsız sağqalım üretir?

Bu soru gerçek xəstələrın randomize edildiği bir deneyle deyil, geçmiş tədqiqat vərilerini birleştiren matematiksel bir simulyasiyala yanıtlanmıştır.

Tədqiqatda hangi tədqiqatlardan vəri alındı?

MSLT-1

MSLT-1, sentinel limfa düyünü biopsiyasiyle nodal gözlemi karşılaştıran tarihsel randomize tədqiqatdır. Mevcut modelde bu vəriler üçün kullanılmıştır:

• Sentinel nod pozitifliği nisbətları,
• Sentinel biopsiyasi yapılmadığında nodal residivün zaman içindeki kümülatif sıklığı,
• Sentinel nod pozitif xəstələrda uzaq metastazsız sağqalım eğrileri,
• Nodal nüks geliştiren gözlem grubunun uzaq metastazsız sağqalımı,
• Nodal nüksle aynı anda uzak metastaz bulunan xəstələrın nisbətı.

KEYNOTE-054

KEYNOTE-054, çıkarılmış evre III melanomada adjuvant anti-PD-1 müalicəsini plaseboyla karşılaştırmıştır. Model, sentinel nod pozitif və klinik kimi belirgin nodal xəstəliklarda adjuvant immunoterapiyanin etkisini temsil eden tehlike nisbətlarını bu tədqiqatdan türetmiştir.

NADINA

NADINA, çıkarılabilir və klinik kimi belirgin evre III melanomada neoadjuvantt anti-PD-1 ilə anti-CTLA-4 kombinasyonunu adjuvant anti-PD-1 müalicəsiyle karşılaştırmıştır. Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı modelde nodal residiv gelişen xəstələra uygulanacak neoadjuvantt müalicənin görəli etkisi bu tədqiqatdan alınmıştır.

Tədqiqat neden birbaşa üç tədqiqatnın nəticələrını yan yana koyamaz?

Üç tədqiqat farklı amaçlarla, farklı zamanlarda və farklı xəstə gruplarında yürütülmüştür:

• MSLT-1’de xəstə seçimi və görüntüleme teknolojileri daha eski bir dövre aittir.
• KEYNOTE-054 adjuvant müalicəyi incelemiştir.
• NADINA klinik kimi belirgin nodal xəstəlığı bulunan xəstələrda neoadjuvantt müalicəyi incelemiştir.
• Randomizasyon zamanları aynı deyildir.
• Takip protokolleri və görüntüleme metodleri farklıdır.
• Tədqiqatlardaki xəstə dahil etme və dışlama ölçütleri aynı deyildir.

Dolayısıyla model, aynı klinik popülasyonda rastgele atanmış iki stratejiyi birbaşa karşılaştırmamaktadır. Farklı deneylerden alınan toplulaştırılmış vərileri ortak bir matematiksel yapı içine yerleştirmektedir.

Markov modeli nedir?

Markov modeli, xəstələrın zaman içinde belirli sağlık durumları arasında geçiş yaptığını varsayan bir karar analizi metodidir. Her döngüde xəstə bir durumda kalabilir və ya belirli bir olasılıkla başka duruma geçebilir.

Bu tədqiqatda döngü uzunluğu bir aydır. Her simulyasiya 100.000 sanal xəstəyla R 4.4.2 yazılımında yürütülmüştür.

Modelde uzaq metastazsız sağqalım, xəstənın uzak metastaz və ya ölüm durumuna geçmemiş olması şeklinde tanımlanmıştır. Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı senaryoda bölgesel limfa düyünü xəstəlığı bulunan fakat uzak metastazı olmayan xəstələr da uzak metastazsız kabul edilmiştir.

Sentinel biopsiyasi stratejisinin iki durumlu modeli

Sentinel nod pozitif bulunan xəstələr üçün model iki sağlık durumu içerir:

• NED: Xəstəlik kanıtı yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz gelişmiş və ya xəstə ölmüş.

Bütün sanal xəstələr NED durumunda başlar. MSLT-1’deki sentinel nod pozitif xəstələrın uzaq metastazsız sağqalım eğrisi temel alınır və adjuvant anti-PD-1 müalicəsinin etkisiyle düzeltilir.

Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı üç durumlu model

Bu senaryoda üç sağlık durumu bulunur:

• NED: Klinik xəstəlik kanıtı yok.
• N+: Bölgesel nodal xəstəlik gelişmiş fakat uzak metastaz yok.
• 1-DMFS: Uzak metastaz və ya ölüm.

Xəstə NED durumundan:

• Nodal nüks gelişirse N+ durumuna,
• Nodal nüksle eş zamanlı uzak metastaz varsa birbaşa 1-DMFS durumuna geçebilir.

N+ durumuna geçen xəstələra neoadjuvantt immunoterapiya uygulanmış kabul edilir. Müalicəden sonra uzak metastaz gelişme riski, MSLT-1 və NADINA vərilerinden türetilen tehlike nisbətlarıyla değiştirilmiştir.

Her iki modelin başlangıç zamanı

Her iki stratejide zamanın başlangıcı MSLT-1 randomizasyon anı, yani birincil melanomaun tanısal kimi çıkarılmasından sonraki dövrdir. Böylece modeller aynı zaman kökeninden başlatılmaya çalışılmıştır.

Bununla belə sentinel pozitif grup və daha sonra nodal residiv geliştiren grup farklı MSLT-1 alt popülasyonlarından elde edilmiştir. Yazarlar birbaşa iki randomizasyon kolunu karşılaştırmanın gerekli alt grup vərileri bulunmadığı üçün mümkün olmadığını belirtmektedir.

Uzak metastazsız sağkalım neden seçildi?

Birincil nəticə kimi yedi yıllık uzaq metastazsız sağqalım, yani DMFS kullanılmıştır. Bu nəticə bölgesel limfa düyünü nüksünü nihai başarısızlık kimi saymaz; temel olay uzak metastaz və ya ölümdür.

Bu seçimin iki nedeni vardır:

• Adjuvan və neoadjuvantt müalicəler üçün karşılaştırılabilir bir uzak metastaz sonucu oluşturmak.
• Sistemik müalicənin esas hedefi olan evre IV xəstəlığa ilerlemeyi ölçmek.

Lakin DMFS ümumi sağqalım, melanomaa özgü sağkalım, yaşam kalitesi, müalicə toksisitesi və ya cərrahi komplikasyon yüküyle aynı deyildir. Bir stratejinin DMFS bakımından üstün modellenmesi, xəstənın bütün klinik nəticələrı bakımından üstün olduğunu tek başına göstermez.

Tehlike nisbətı ne anlama gelir?

Hazard ratio, yani risk nisbəti, belirli bir olayın zaman içindeki anlık riskini iki grup arasında karşılaştırır.

Tədqiqatın mantığını açıklamak üçün genel ilişki şöyledir:

\[ HR = \frac{h_{\mathrm{müalicə}}(t)}{h_{\mathrm{karşılaştırma}}(t)} \]

Burada:

• HR, risk nisbətidır.
• h_müalicə(t), müalicə grubunda t anındaki olay tehlikesidir.
• h_{karşılaştırma}(t), karşılaştırma grubundaki olay tehlikesidir.

HR dəyəri 1’den aşağı olduğunda müalicə grubunda uzak metastaz və ya ölüm tehliqətiin daha aşağı olduğu yorumlanır. Örneğin HR=0,48, olay tehliqətiin karşılaştırma grubundakinin yaklaşık %48’i düzeyinde modellendiğini ifade eder. Bu dəyər birbaşa “xəstələrın %52’si qəti kimi kurtulur” anlamına gelmez.

Adjuvan müalicə girdileri

KEYNOTE-054’ün genel yedi yıllık uzaq metastazsız sağqalım risk nisbəti 0,64 kimi bildirilmişdir. Alt grup tapıntıları klinik kimi belirgin nodal xəstəlikta adjuvant müalicənin daha güçlü, yalnız sentinel biopsiyasiyle bulunan mikroskobik nodal xəstəlikta daha zayıf olabileceğini düşündürmüştür.

Modelde kullanılan temel girdiler şöyledir:

• Klinik kimi belirgin nodal xəstəlik üçün adjuvant HR: 0,61; duyarlılık aralığı 0,58-0,64.
• Klinik kimi gizli, sentinel nodla saptanan metastaz üçün adjuvant HR: 0,73; duyarlılık aralığı 0,64-0,81.

Bu dəyərler birbaşa tek bir tədqiqatın ana nəticə dəyəri deyildir; yazarların alt grup tapıntılarını model üçün birleştirerek seçtiği parametrelerdir.

Neoadjuvant müalicə girdisi

NADINA tədqiqatsında neoadjuvantt müalicənin adjuvant anti-PD-1 müalicəsine karşı iki yıllık DMFS risk nisbəti 0,43 kimi bildirilmişdir.

Yedi yıllık NADINA DMFS vərisi bulunmadığı üçün tədqiqatçılar KEYNOTE-054’te nükssüz sağkalım risk nisbətinın 15 aydan yedi yıla nasıl değiştiğini kullanarak NADINA sonucunu yedi yıla uzatmıştır. Böylece model için:

• Neoadjuvant HR: 0,48,
• Duyarlılık aralığı: 0,45-0,51

kabul edilmiştir.

Bu uzatma tədqiqatın en önemli belirsizlik kaynaklarından biridir. İki farklı müalicə düzeninin və xəstə grubunun tehlike nisbətlarının zaman içinde aynı görəli biçimde değişeceği varsayılmıştır. Gerçek yedi yıllık NADINA vərisi henüz modelde bulunmamaktadır.

Neoadjuvant etkinin modelde birleştirilmesi

Yazarlar, nodal residiv geliştiren xəstələrda neoadjuvantt stratejinin toplam etkisini NADINA’daki neoadjuvantt-adjuvant karşılaştırma nisbətıyla, klinik nodal xəstəlikta adjuvant müalicənin etkisini çarparak hesaplamıştır.

Tədqiqatda tarif edilen ilişki:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadjuvantt}} = HR_{\mathrm{neo}} \times HR_{\mathrm{adjuvant,\ klinik}} \]

Temel dəyərler yerine konulduğunda:

\[ HR_{\mathrm{N+,\ neoadjuvantt}} = 0.48 \times 0.61 \approx 0.293 \]

Bu hesap, nodal residiv gelişen və neoadjuvantt kombinasyon müalicəsi alan sanal xəstələrın uzak metastaz tehliqətii ayarlamak üçün kullanılan modelleme yaklaşımını temsil eder. Bu yaklaşık dəyər birbaşa bir randomize tədqiqatda gözlenmiş bağımsız müalicə risk nisbəti deyildir.

Eş zamanlı nodal və uzak metastaz varsayımı

MSLT-1 gözlem kolunda nodal residiv gelişen 127 xəstənın 6’sında, yani yaklaşık %5’inde aynı anda uzak metastaz bulunduğu üçün terapötik limfa düyünü diseksiyonu uygulanmamıştır.

Model bu nedenle nodal residivlerin %5’inin birbaşa uzak metastazla birlikte ortaya çıktığını varsaymıştır. Duyarlılık analizinde bu nisbət %2 ilə %10 arasında değiştirilmiştir.

Yazarlar MSLT-1’in 1994-2002 dövrindeki xəstələrı içerdiğini və günümüzde daha gelişmiş görüntüleme metodleriyle eş zamanlı uzak metastazların farklı sıklıkta bulunabileceğini belirtmektedir. Güncel dövre ait sentinel biopsiyasiz karşılaştırılabilir kohort bulunmadığı üçün eski vəri kullanılmıştır.

Sentinel biopsiyasi stratejisinin modellenen nəticələrı

MSLT-1 sentinel biopsiyasi kolunda sentinel nod pozitifliği:

• Orta kalınlıktaki melanomalarda %15,8,
• Kalın melanomalarda %32,9

kimi bildirilmişdir.

Sentinel nod pozitif xəstələrda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomada %58,1,
• Kalın melanomada %50,1

olmuştur.

Adjuvan immunoterapiyanin modele eklenmesiyle tahmini yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomada %67; duyarlılık aralığı %64-70,
• Kalın melanomada %60; duyarlılık aralığı %57-64

kimi hesaplanmıştır.

Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı stratejinin nəticələrı

MSLT-1’de sentinel biopsiyasinin yapılmadığı gözlem kolunda takip sırasında nodal metastaz:

• Orta kalınlıktaki melanomalarda %19,5,
• Kalın melanomalarda %41,4

nisbətında saptanmıştır.

Nodal nüks geliştiren bu xəstələrda gözlenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomada %42,7,
• Kalın melanomada %46,9

olmuştur.

Nodal nüks sırasında neoadjuvantt kombinasyon immunoterapiyasi uygulanmış kabul edildiğinde modellenen yedi yıllık DMFS:

• Orta kalınlıkta melanomada %76; duyarlılık aralığı %71-79,
• Kalın melanomada %77; duyarlılık aralığı %73-80

kimi hesaplanmıştır.

9 və 17 yüzde puanlık fark nasıl oluştu?

Orta kalınlıktaki melanomada:

\[ 76\% - 67\% = 9\ \text{yüzde puan} \]

Kalın melanomada:

\[ 77\% - 60\% = 17\ \text{yüzde puan} \]

Bu dəyərler bağıl yüzde artımı deyil, mutlak yüzde puan farkıdır.

Örneğin %60’tan %77’ye çıkış 17 yüzde puandır. Bağıl artım ayrı hesaplandığında:

\[ \frac{77-60}{60}\times100 \approx 28.3\% \]

olur. Makalenin ana sonucu yüzde puan farkı kimi raporlanmıştır.

Bu fark hangi xəstələrı ilgilendiriyor?

Tədqiqatdaki 9-17 yüzde puanlık fark, bütün klinik evre I və ya II melanoma xəstələrının genel sonucu deyildir. Karşılaştırma, nodal xəstəlığı bulunan iki farklı alt grubun modellenmiş sonucuna odaklanmaktadır:

• Sentinel biopsiyasiyle mikroskobik nodal metastazı saptanıp adjuvant müalicə alan xəstələr.
• Sentinel biopsiyasi yapılmayıp daha sonra klinik nodal residiv geliştiren və neoadjuvantt müalicə alan xəstələr.

Sentinel biopsiyasi yapılmayan və hiçbir zaman nodal residiv geliştirmeyen çok sayıdaki xəstə bu farkın yorumunda ayrı bir konumdadır. Bu nedenle nəticə, bütün melanoma xəstələrına “biopsiya yapılmazsa uzak metastaz riski 9-17 puan azalır” biçiminde uygulanamaz.

Şekil 1: İki Markov modelinin mantığı

Tədqiqatın ilk şekli sentinel biopsiyasi yapılan və yapılmayan stratejilerin durum yapılarını göstərir.

Sentinel biopsiyasi modelinde xəstə yalnız:

• Xəstəlik kanıtı olmayan durum ile
• Uzak metastaz və ya ölüm durumu

arasında ilerler.

Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı modelde buna ek kimi nodal xəstəlik durumu bulunur. Bu ara durum vacibdir; çünkü nodal residiv uzak metastaz deyildir və neoadjuvantt müalicənin uygulanacağı klinik aşamayı temsil eder.

Şeklin dosyada görünen grafiği teknik kimi net oluşturulmamış olsa da şekil açıklaması və metod metni iki və üç durumlu yapıyı açık biçimde tanımlamaktadır.

Şekil 2: Yedi yıllık DMFS eğrileri

İkinci şekilde orta kalınlıktaki və kalın melanoma üçün ayrı grafikler bulunmaktadır. Eğriler dört klinik durumu temsil eder:

• Sentinel nod pozitif və immunoterapiyasiz tarihsel nəticə,
• Sentinel nod pozitif və adjuvant immunoterapiyali model,
• Sentinel biopsiyasiz gözlem və nodal residivün tarihsel sonucu,
• Sentinel biopsiyasiz gözlem, nodal residivte neoadjuvantt immunoterapiya modeli.

Her iki melanoma kalınlığı grubunda neoadjuvantt müalicəyle düzeltilen biopsiyasiz strateji eğrisi yedi yıllık dövrin sonunda en yüksək DMFS düzeyinde kalmaktadır. Gölgeli alanlar model parametrelerinin duyarlılık aralıklarından doğan belirsizliği göstərir.

Grafikler gerçek xəstələrdan toplanmış tek bir Kaplan-Meier karşılaştırması deyildir. Farklı tədqiqatlardan türetilen eğrilerin Markov modeliyle yeniden hesaplanmış biçimidir.

Şekil 3: Tek değişkenli həssaslıq analizi

Üçüncü şekil bir tornado grafiğidir. Her model girdisi makul alt və üst sınırı arasında değiştirilmiş, yedi yıllık DMFS’nin temel tahmine görə ne kadar değiştiği gösterilmiştir.

Sentinel biopsiyasi modelinde en büyük belirsizlik kaynağı, klinik kimi gizli nodal xəstəlikta adjuvant immunoterapiyanin risk nisbətidır. Bu parametre değiştirildiğinde DMFS yaklaşık -3,3 ilə +3,8 yüzde puan arasında değişmiştir.

Sentinel biopsiyasinin yapılmadığı modelde:

• Eş zamanlı uzak metastaz nisbətı,
• Klinik nodal xəstəlikta adjuvant müalicə HR’si,
• Neoadjuvant müalicə HR’si

sonucu etkilemiş, fakat tek tek değişikliklerin etkisi daha sınırlı kalmıştır.

Bu analiz modelin tek bir parametredeki makul değişime karşı tamamen çökmemesi açısından yararlıdır. Lakin aynı anda birden fazla varsayımın birlikte değiştiği olasılıksal həssaslıq analizinin yerini tutmaz.

Model doğrulaması nasıl dəyərlendirildi?

Yazarlar sentinel nod pozitif xəstələr üçün hesaplanan nəticələrı mevcut KEYNOTE-054 vərileriyle karşılaştırmıştır.

Adjuvan müalicəsiz MSLT-1 türevi DMFS tahminleri, KEYNOTE-054 plasebo grubunda bildirilen yaklaşık %53’lük uzak metastazsız yaşama nisbətıyla genel kimi uyumlu tapılmışdır. Sentinel pozitif və adjuvant müalicəli modelin %60-67 arasındaki nəticələrı da KEYNOTE-054’ün yaklaşık %62’lik yedi yıllık nisbətına yakın kabul edilmiştir.

Buna karşılık sentinel biopsiyasinin yapılmaması və nodal residivte neoadjuvantt müalicə vərilmesi stratejisinin gerçek bir klinik tədqiqat karşılığı yoktur. Bu nedenle %76-77’lik nəticələr dış vəriyle doğrulanamamıştır.

Sentinel biopsiyasini atlamak gerçekten cərrahi yükü azaltır mı?

Başlangıçta sentinel biopsiyasi yapılmayacağı üçün tüm xəstələr küçük de olsa bir cərrahi işlemden kurtulur. Lakin nodal residiv geliştiren xəstələrda daha kapsamlı terapötik limfa düyünü diseksiyonu gerekebilir.

Tədqiqatda aktarılan nodal residiv nisbətları:

• Sentinel biopsiyasi yapılmadığında 10 yılda orta kalınlıklı melanomada %17,4,
• Sentinel biopsiyasi yapılmadığında kalın melanomada %37,6,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra orta kalınlıkta melanomada %4,8,
• Sentinel nod negatifliğinden sonra kalın melanomada %10,3,
• Pozitif sentinel nod sonrası tamamlama diseksiyonu yapılmadığında beş yılda %19,9

kimi vərilmiştir.

Bu nedenle biopsiyanin atlanması “daha az cərrahi” ilə eş anlamlı deyildir. Çok sayıda xəstə başlangıç cərrahisinden kaçınırken, nodal residiv geliştiren daha küçük bir grup daha büyük bir cərrahi işlemle karşılaşabilir.

Yanıta görə uyarlanmış cərrahi bu yükü azaltabilir mi?

PRADO yaklaşımında neoadjuvantt müalicəden sonra en büyük nodal metastaz çıkarılıp patolojik yanıt incelenmiştir. Majör patolojik yanıt bulunan xəstələrda kapsamlı terapötik diseksiyonun atlanması qiymətləndirilmişdir.

NADINA tədqiqatsında xəstələrın %59’unda majör patolojik yanıt elde edildiği bildirilmişdir. Bu nəticə, gelecekte neoadjuvantt müalicəye güçlü yanıt vəren bazı xəstələrın kapsamlı nodal cərrahiden korunabileceği düşüncesini desteklemektedir.

Lakin tədqiqatın yazıldığı dövrde bu yaklaşımın onkolojik güvənliğinin OMIT və MSLT-III tədqiqatlarında prospektif kimi dəyərlendirildiği qeyd edilmişdir. Mevcut model bu gelecek cərrahi azaltımının qəti nəticələrını içermemektedir.

Sentinel nod bilgisi olmadan evreleme nasıl yapılacak?

Sentinel nod durumu klinik evre I və II melanomada güçlü bir prognostik göstergedir və evreleme sistemlerinde yer alır. Biopsiya yapılmadığında:

• Mikroskobik nodal metastaz bilgisi kaybolur.
• Xəstənın bireysel nüks riski daha az qəti belirlenebilir.
• Adjuvan müalicə kararları farklı biçimde vərilmek zorunda kalabilir.
• Lenf nodu ultrasonu və görüntüleme takibinin sıklığı yeniden düzenlenebilir.

Yazarlar birincil melanoma özelliklerini və xəstə faktörlerini kullanan risk tahmin araçlarının sentinel nod bilgisinin yerini kısmen alabileceğini tartımmaktadır. Bildirilen bazı modellerin nükssüz sağkalım üçün eğri altında kalan alan dəyərleri 0,72-0,74 düzeyindedir. Bu dəyərler orta düzeyde ayırt etme gücüne işaret eder; kusursuz tahmin sağlamaz.

Takip yükü nasıl değişebilir?

Sentinel biopsiyasi yapılmadığında nodal residivün erken yakalanabilmesi üçün daha yapılandırılmış limfa düyünü takibi gerekebilir. Bu takip:

• Klinik muayene,
• Lenf nodu ultrasonu,
• Risk düzeyine görə BT, MRI və ya PET-BT,
• Kişiselleştirilmiş takip aralıkları

içerebilir.

Tədqiqat hangi görüntüleme metodinin və hangi sıklığın en uygun olduğunu belirlememiştir. Özellikle yüksək Breslow kalınlığında nodal tutulum riski %40’a yaklaşabildiğinden takip stratejisinin güvənilir olması gerekir.

Müalicə dozlarının azalması iddiası

Makale, neoadjuvantt yaklaşımın bazı xəstələrda daha az immunoterapiya dozu gerektirebileceğini belirtmektedir. Bunun nedeni, neoadjuvantt müalicəye güçlü patolojik yanıt vəren xəstələrda ameliyat sonrası müalicənin azaltılabilmesi və ya hiç vərilmemesidir.

Lakin mevcut Markov modelinin ana çıktısı müalicə dozu, maliyet və ya toksisite deyildir. Bu olası avantaj yazarların klinik tartımmasına dayanmaktadır; model tarafından ayrı bir sonlanım kimi nicel biçimde hesaplanmamıştır.

Neoadjuvant rejimin toksisitesi

NADINA’da kullanılan anti-PD-1 və anti-CTLA-4 kombinasyonu, tek ajan anti-PD-1 müalicəsinden daha yoğun bir immunoterapiya rejimidir. Yazarlar bu rejimin daha yüksək toksisiteye sahip olduğunu belirtmektedir.

Model uzaq metastazsız sağqalımı hesaplamış; immun ilişkili yan etkileri, xəstəneye yatışı, müalicə kesilmesini, kalıcı toksisiteyi və ya yaşam kalitesini ayrı sağlık durumları kimi içermemiştir.

Bu nedenle daha yüksək modellenmiş DMFS, xəstənın toplam yarar-zarar dengesinin qəti kimi daha iyi olduğu anlamına gelmez.

Model bütün xəstələrın immunoterapiya aldığını varsayıyor

Gerçek yaşamda bazı xəstələr:

• Bağışıklık xəstəlikları və ya organ nakli nedeniyle immunoterapiyaye uygun olmayabilir.
• Yan etki riski nedeniyle müalicəyi alamayabilir.
• Müalicəyi reddedebilir.
• BRAF mutasyonu varsa dabrafenib və trametinib gibi hedefe yönelik müalicə alabilir.
• Müalicəye başlayıp tamamlayamayabilir.

Model ise karşılaştırmayı sadeleştirmek üçün uygun gruplardaki bütün xəstələrın belirlenen immunoterapiya stratejisini aldığını kabul etmiştir. Bu varsayım gerçek yaşam nəticələrını daha olumlu gösterebilir.

Sabit risk nisbəti varsayımı

Model, yedi yıllık süre boyunca müalicənin etkisini sabit bir HR ilə uygulamıştır. Oysa KEYNOTE-054 və NADINA nəticələrında tehlike nisbətlarının takip süresiyle değişebildiği qeyd edilmişdir.

Yazarların dəyərlendirmesine görə sabit HR kullanımı:

• İlk yıllarda DMFS’yi olduğundan aşağı,
• Yedi yıla yaklaşırken olduğundan yüksək

tahmin edebilir.

Bu durum, eğrilerin şekli kadar yedinci yıl sonundaki nokta tahmininin de belirsiz olduğunu göstərir.

Toplulaştırılmış vəri kullanmanın sonucu

Tədqiqatçıların bireysel xəstə vərilerine erişimi bulunmamaktadır. Bu nedenle:

• Yaş,
• Cinsiyet,
• Tümör ülserasyonu,
• Breslow kalınlığının sürekli dəyəri,
• BRAF durumu,
• Performans durumu,
• Komorbiditeler,
• Müalicə tamamlama nisbətı

gibi değişkenler xəstə düzeyinde eşleştirilememiştir.

Farklı tədqiqatlardaki grupların başlangıç riskleri aynı olmayabilir. Model bu farklılıkların tamamını düzeltemez.

Orta kalınlık və kalın melanoma nəticələrı neden farklı?

Kalın melanomada sentinel nod pozitifliği və nodal residiv daha sık görülmektedir. Bu xəstə grubunda klinik kimi görünür nodal xəstəlığın ortaya çıkma ihtimali daha yüksək olduğundan neoadjuvantt müalicə senaryosundan etkilenen xəstə nisbətı da artar.

Modelde biopsiyasiz stratejinin farkı:

• Orta kalınlıkta 9 yüzde puan,
• Kalın melanomada 17 yüzde puan

kimi tapılmışdır.

Lakin bu daha büyük fark, kalın melanomada biopsiyayi atlamanın risksiz olduğu anlamına gelmez. Aynı grup nodal və uzak yayılım açısından başlangıçta daha yüksək risk taşımaktadır.

Tədqiqatın güclü tərəfləri

• Sentinel biopsiyasi hakkındaki tarihsel soruyu modern neoadjuvantt immunoterapiya bağlamında yeniden ele almaktadır.
• MSLT-1, KEYNOTE-054 və NADINA gibi önemli randomize tədqiqatların vərilerini ortak bir modelde birleştirmiştir.
• Orta kalınlık və kalın melanomau ayrı dəyərlendirmiştir.
• Uzak metastazsız sağkalımı yedi yıllık bir zaman ufkunda incelemiştir.
• Model döngülerini aylık və zaman bağımlı geçişlerle oluşturmuştur.
• Her simulyasiyada 100.000 sanal xəstə kullanılmıştır.
• Parametre belirsizliğini tek değişkenli duyarlılık analizleriyle incelemiştir.
• Sentinel biopsiyasinin atlanmasının cərrahi, evreleme və takip açısından doğuracağı sorunları tartımmıştır.
• Model sonucu birbaşa klinik uygulama önerisi kimi sunmak yerine randomize tədqiqat gerekçesi kimi yorumlamıştır.

Tədqiqatın məhdudiyyətləri

• Hakem dəyərlendirmesinden geçmemiştir: Tədqiqat preprinttir.
• Simülasyon tədqiqatsıdır: İki strateji gerçek xəstələrda birbaşa karşılaştırılmamıştır.
• Farklı tədqiqatlar birleştirilmiştir: Xəstə seçimi, randomizasyon zamanı, görüntüleme və takip metodleri aynı deyildir.
• Bireysel xəstə vərisi yoktur: Xəstə düzeyinde risk ayarlaması yapılamamıştır.
• NADINA sonucu yedi yıla ekstrapole edilmiştir: İki yıllık HR başka bir tədqiqatdaki zaman değişimi kullanılarak uzatılmıştır.
• Sabit HR varsayımı vardır: Müalicə etkisinin zaman içinde değişimi tam kimi modellenmemiştir.
• Tüm xəstələrın immunoterapiya aldığı varsayılmıştır: Uygun olmayan, reddeden və ya alternatif müalicə alan xəstələr modele yansıtılmamıştır.
• Eski dövr nodal residiv vərileri kullanılmıştır: MSLT-1’in görüntüleme və takip kobulları günümüzden farklıdır.
• Genel sağkalım modellenmemiştir: Ana nəticə DMFS’dir.
• Toksisite modellenmemiştir: Neoadjuvant kombinasyonun immun ilişkili yan etkileri hesaba katılmamıştır.
• Yaşam kalitesi dəyərlendirilmemiştir: Cerrahi və müalicə yükünün xəstə deneyimine etkisi ölçülmemiştir.
• Cerrahi komplikasyonlar modele dahil edilmemiştir: Sentinel biopsiyasi ilə terapötik diseksiyonun morbiditesi ortak bir nəticəta karşılaştırılmamıştır.
• Müalicə maliyeti və kaynak kullanımı modellenmemiştir.
• Doğrudan MSLT-1 kol karşılaştırması yapılamamıştır: Gerekli DMFS alt grup vərileri mevcut deyildir.
• Duyarlılık analizi tek değişkenlidir: Birden çok parametrenin eş zamanlı belirsizliği tam kimi dəyərlendirilmemiştir.
• Ekstrapolasyon ayrıntıları ek materyale yönlendirilmiştir: Ana PDF’de “Supplementary A”nın tam hesaplama ayrıntıları bulunmamaktadır.

Tədqiqat nə deyir?

• Mevcut randomize tədqiqat vərilerinin bir Markov modelinde birleştirilmesi, sentinel biopsiyasinin yapılmaması və nodal residivte neoadjuvantt immunoterapiya vərilmesi stratejisinin daha yüksək yedi yıllık DMFS üretebileceğini göstərir.
• Modeldeki mutlak fark orta kalınlıkta melanomada 9, kalın melanomada 17 yüzde puandır.
• Neoadjuvant müalicənin adjuvant müalicəden daha etkili olması, biopsiyasiz stratejinin modellenen avantajının ana nedenidir.
• Sentinel biopsiyasinin atlanması başlangıçtaki cərrahi işlemi azaltabilir.
• Buna karşılık klinik nodal residiv və daha kapsamlı nodal cərrahi gereksinimi artabilir.
• Sentinel nod bilgisinin kaybı, evreleme və takip sistemlerinin yeniden düzenlenmesini gerektirir.
• Klinik uygulamanın değişmesi üçün uluslararası randomizə kontrollu tədqiqat gereklidir.

Tədqiqat nə demir?

• Sentinel limfa düyünü biopsiyasınin artık gereksiz olduğu kanıtlanmamıştır.
• Sentinel biopsiyasinin yapılmamasının gerçek xəstələrda sağkalımı artırdığı gösterilmemiştir.
• 9 və 17 yüzde puanlık fark gözlemsel və ya randomize xəstə sonucu deyildir.
• Her melanoma xəstəsının sentinel biopsiyasinden kaçınması gerektiği söylenemez.
• Model ümumi sağqalım və ya melanomaa özgü sağkalım üstünlüğü göstermemektedir.
• Neoadjuvant kombinasyonun daha güvənli olduğu gösterilmemiştir.
• Biopsiyanin atlanmasının toplam cərrahi yükü qəti kimi azalttığı gösterilmemiştir.
• Sentinel nod bilgisinin evreleme açısından dəyərsiz olduğu söylenmemektedir.
• Takip görüntülemesinin sentinel biopsiyasinin yerini güvənilir biçimde alabileceği kanıtlanmamıştır.
• Model bütün sağlık sistemlerine və xəstə gruplarına birbaşa uygulanamaz.

Makalenin “gereksiz” başlığı nasıl okunmalı?

Tədqiqatın başlığındaki “redundant”, yani gereksiz və ya fazlalık hâline gelmiş ifadesi güçlü və tartımma yaratmayı amaçlayan bir başlıktır. Lakin tədqiqatın metodsel düzeyi bu ifadenin qəti bir klinik nəticə olmadığını göstərir.

Daha doğru bilimsel yorum budur:

Neoadjuvant immunoterapiyanin adjuvant müalicəden daha güçlü nəticə vərdiği yeni dövrde, sentinel biopsiyasinin mevcut sırası və işlevi yeniden randomize bir tədqiqatda dəyərlendirilmelidir.

Gündelik yaşam və xəstə deneyimi açısından anlamı

Sentinel biopsiyasi küçük bir işlem kimi görülse de anestezi, yara bakımı, enfeksiyon, seroma, ağrı və nadiren limfaödem riski taşır. Biopsiyanin gereksiz olduğu gösterilebilirse çok sayıda xəstə bu cərrahi süreçten korunabilir.

Bunun karşılığında biopsiyasiz yaklaşım:

• Lenf nodunda xəstəlik gelişmesini beklemeyi,
• Daha yoğun nodal takip yaptırmayı,
• Nüks hâlinde daha güçlü immunoterapiya almayı,
• Daha büyük bir limfa düyünü ameliyatıyla karşılaşmayı

gerektirebilir.

Xəstə açısından karar yalnız “küçük ameliyat yapılsın mı?” sorusu deyildir. Belirsizlik, takip yükü, immunoterapiya toksisitesi, daha sonraki cərrahinin kapsamı və prognoz bilgisinin dəyəri birlikte dəyərlendirilmelidir.

Gelecekte yapılması gereken randomize tədqiqat

Yazarların önerdiği ideal tədqiqatda klinik kimi lokalize və sentinel biopsiyasi üçün uygun melanoma xəstələrı iki stratejiye randomize edilebilir:

1. Sentinel biopsiyasi, sonuca görə güncel adjuvant müalicə və standart takip.
2. Sentinel biopsiyasinin yapılmaması, yapılandırılmış nodal takip və nüks geliştiğinde güncel neoadjuvantt müalicə.

Böyle bir tədqiqatda yalnız DMFS deyil, aşağıdaki nəticələr da dəyərlendirilmelidir:

• Genel sağkalım,
• Melanomaa özgü sağkalım,
• Uzak metastazsız sağkalım,
• Nodal nüks,
• Gerekli cərrahi işlem sayı və kapsamı,
• Lenfödem və yara komplikasyonları,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Yaşam kalitesi,
• Xəstə kaygısı və takip yükü,
• Müalicə maliyeti,
• Patolojik yanıt,
• Evreleme doğruluğu.

Tədqiqatın metodu və tapıntıları

Teknik tədqiqat tasarımı

Karşılaştırılan klinik stratejiler

Model girdileri

Sentinel nod və nodal residiv sıklıkları

Yedi yıllık DMFS nəticələrı

Duyarlılık analizinin özeti

Modelin temel hesaplama mantığı

1. MSLT-1 grafiklerinden nodal residiv və DMFS eğrileri sayısallaştırıldı.
2. Oranlar bir aylık zaman bağımlı geçiş olasılıklarına dönüştürüldü.
3. Sentinel nod pozitif xəstələrın tarihsel DMFS eğrisi adjuvant müalicə HR’siyle ayarlandı.
4. Sentinel biopsiyasiz xəstələrda NED’den nodal xəstəlik və uzak metastaz durumlarına geçişler modellendi.
5. Nodal xəstəlik durumundaki uzak metastaz tehlikesi, klinik nodal xəstəlikta adjuvant müalicə və NADINA neoadjuvantt müalicə HR’lerinin birleşimiyle azaltıldı.
6. Her strateji üçün yedi yıllık DMFS hesaplandı.
7. Model girdileri makul sınırlar arasında tek tek değiştirilerek belirsizlik aralıkları oluşturuldu.

Modelin dəyərlendirmediği nəticələr

• Genel sağkalım,
• Melanomaa özgü sağkalım,
• Yaşam kalitesi,
• İmmünoterapi toksisitesi,
• Sentinel biopsiyasi komplikasyonları,
• Terapötik limfa düyünü diseksiyonu komplikasyonları,
• Müalicə maliyeti,
• Xəstə tercihi və kaygı düzeyi,
• Müalicəyi tamamlayamama,
• Gerçek yaşamda immunoterapiyaye uygunluk.

Mənbə və metod qeydi

Bu içerik, A.W. Schurink, J.C. Janssen, P.L. van Hulst, H.F. Lingsma, C. Verhoef və D.J. Grünhagen tarafından hazırlanan “Sentinel lymph node biopsy in melanomaa: Redundant in the neoadjuvanttt era — To SLNB or not to SLNB” başlıklı tədqiqatya dayanmaktadır.

Yazarlar Hollanda’daki Erasmus MC Cancer Institute və Erasmus MC Univərsity Medical Center bünyesindeki cərrahi onkoloji, tıbbi onkoloji, nöroloji və halk sağlığı birimlerinde görəv yapmaktadır.

Bu tədqiqat yeni xəstələrın dahil edildiği randomize kontrollü tədqiqat, prospektif kohort və ya klinik müalicə deneyi deyildir. MSLT-1, KEYNOTE-054 və NADINA tədqiqatlarından alınan toplulaştırılmış vərileri birleştiren karar analitik Markov simulyasiyaudur.

Tədqiqat SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi bulunmaktadır. Dolayısıyla tədqiqat rəyçi qiymətləndirməsindən keçməmişdir.

Modelin 9 və 17 yüzde puanlık DMFS farkları birbaşa gözlenmiş xəstə nəticələrı deyil, model varsayımları altında üretilen tahminlerdir. Bu tahminler sentinel limfa düyünü biopsiyasinin klinik uygulamadan kaldırılması üçün yeterli deyildir.

NADINA’nın iki yıllık HR dəyəri, KEYNOTE-054’te görülen zaman değişimi kullanılarak yedi yıla ekstrapole edilmiştir. Tədqiqatın atıfta bulunduğu Supplementary A hesaplama ayrıntılarının tamamı yüklenen ana PDF’de yer almamaktadır.

Model bütün uygun xəstələrın immunoterapiya aldığını, müalicə etkisinin sabit risk nisbətiyla temsil edilebileceğini və farklı klinik tədqiqatlardaki xəstə gruplarının aynı karar yapısında birleştirilebileceğini varsaymaktadır. Bu varsayımlar gerçek yaşamdan sapabilir.

Tədqiqatda kimliği belirlenebilir bireysel xəstə vərisi kullanılmadığı üçün etik kurul onayının gerekmediği qeyd edilmişdir. Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiş və tədqiqatnın dış finansman almadığını açıklamıştır.

Yazarlar metnin hazırlanması sırasında dil bilgisi və ifade biçimini iyileştirmek amacıyla QuillBot kullandıklarını; ardından metni gözden geçirip düzenlediklerini və nihai içeriğin sorumluluğunu üstlendiklerini bildirmiştir.

Bu makale yalnız yüklenen PDF’deki model metodi, parametreler, tablolar, grafikler, duyarlılık analizleri, tartımma və sınırlılıklar temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik müalicə önerisi, sentinel biopsiyasini terk etme çağrısı, sağkalım garantisi və ya neoadjuvantt müalicənin bütün xəstələrda üstünlüğü iddiası eklenmemiştir.