Utafiti huu unachunguza ni kwa kiwango gani viishio viwili vinavyoweza kutathminiwa mapema vinaweza kutumika kwa uaminifu badala ya kipimo cha mwisho cha majaribio ya kitabibu, yaani muda wa kuishi kwa jumla (Overall Survival, OS), katika saratani ya urotheliamu iliyoendelea kwa eneo au yenye metastasi (locally advanced/metastatic urothelial carcinoma, la/mUC): muda wa kuishi bila kuendelea kwa ugonjwa (Progression-Free Survival, PFS) na kiwango cha mwitikio objektifu (Objective Response Rate, ORR). Majaribio yaliyodhibitiwa na kurandomishwa ya awamu ya III yaliyochapishwa katika kipindi cha Januari 2010–Mei 2026 yalichunguzwa, na chanzo kiliripoti jumla ya wagonjwa 12.396 chini ya milinganisho 24 ya uchanganuzi. Katika uchanganuzi wa jumla, uwezo wa PFS kueleza athari ya matibabu kwenye OS ulikuwa \(R^2=0,789\), huku wa ORR ukiwa \(R^2=0,524\). Matokeo haya yanaonyesha kuwa katika idadi ya jumla ya wagonjwa PFS ni kiishio mbadala chenye nguvu zaidi kuliko ORR.

Hata hivyo, uhalali wa kiishio mbadala hubadilika kwa kiasi kikubwa kulingana na muktadha wa matibabu. Katika tafiti za mstari wa kwanza, PFS ilikuwa na \(R^2=0,910\), ilhali katika tafiti zisizo za mstari wa kwanza thamani hii ilishuka hadi \(R^2=0,175\). Katika tafiti zisizojumuisha immunotherapy, \(R^2=1,000\) iliripotiwa kwa PFS na ORR, wakati katika tafiti za immunotherapy ya pekee au ya mchanganyiko, PFS ilikuwa na \(R^2=0,602\) na ORR \(R^2=0,460\). Kwa hiyo, kiwango ambacho udhibiti wa mapema wa uvimbe kwa picha za radiolojia unawakilisha ongezeko halisi la muda wa kuishi hutegemea utaratibu wa matibabu uliotumika na mstari wa matibabu.

Ujumbe muhimu zaidi wa utafiti huu kwa majaribio ya kitabibu ni kwamba PFS ni mgombea mwenye nguvu wa kiishio mbadala cha OS hasa katika mazingira ya mstari wa kwanza na yasiyo na immunotherapy. Kinyume chake, katika mistari ya baadaye ya matibabu au katika tafiti zinazotumia immunotherapy, maboresho katika PFS au ORR huenda yasiwakilishe kwa uaminifu faida ya OS. Kwa sababu hiyo, waandishi wanatetea kwamba OS iendelee kuwa kipimo kikuu cha tathmini katika mazingira hayo.

Uchanganuzi wa vikundi vidogo vya immunotherapy kulingana na PD-L1 ulipunguza utofauti; hata hivyo, matokeo hayana kiwango sawa cha kuaminika katika vikundi vyote vidogo. Kwa mfano, katika kikundi kidogo cha PFS chenye PD-L1 ya chini kuna tafiti nne pekee, na ingawa \(R^2=1,000\), muda wa kuaminika wa %95 wa uhusiano wa Pearson unajumuisha sifuri. Waandishi wanahusisha mkanganyiko huu unaoonekana na overfitting inayotokana na sampuli ndogo na viwango vichache vya uhuru.

Kwa mtazamo wa Türkiye: Mbinu ya utafiti huu inaweza kutoa msingi wa kimetodolojia wa kutathmini ni katika hali zipi PFS na ORR zinaweza kuwa viishio mbadala vya kuaminika vya OS katika tafiti za saratani ya urotheliamu iliyoendelea zinazofanywa nchini Türkiye au zinazojumuisha data ya Türkiye. Hata hivyo, utafiti wa chanzo hauchanganui kohorti mahsusi ya wagonjwa wa Türkiye. Kwa kuwa mpangilio wa matibabu, matibabu ya mistari inayofuata, matumizi ya immunotherapy, mgawanyo wa PD-L1 na muundo wa majaribio ya kitabibu vinaweza kutofautiana, thamani za \(R^2\), STE au uhusiano katika utafiti hazipaswi kuhamishwa moja kwa moja kwenda Türkiye; uthibitishaji huru wa ndani au wa vituo vingi unahitajika.

Kwa nini kiishio mbadala kinatafutwa badala ya muda wa kuishi kwa jumla?

Muda wa kuishi kwa jumla hupima moja kwa moja katika utafiti wa saratani kama matibabu kweli yameongeza muda wa maisha wa wagonjwa. Hata hivyo, kwa kuwa wagonjwa wanaweza kuishi muda mrefu zaidi kwa matibabu ya kisasa, kukomaa kwa data ya OS kunaweza kuchukua miaka. Aidha, matibabu yanayotolewa baada ya matibabu ya utafiti na kuvuka kutoka kundi moja la utafiti kwenda jingine kunaweza kufanya iwe vigumu kutenganisha mchango halisi wa matibabu yaliyorandomishwa mwanzoni kwenye OS.

Kwa sababu hiyo, viishio vinavyoweza kupimwa mapema kama PFS na ORR hutumika katika majaribio ya kitabibu. Lakini ukweli kwamba kiishio hutokea mapema haumaanishi moja kwa moja kwamba ni mbadala wa kuaminika wa OS. Utafiti huu ndio unaopima uhusiano huu kwa kiwango cha tafiti.

PFS, ORR na OS hupima nini?

OS ni kiishio cha kuishi kinachotegemea muda kutoka randomization au mwanzo wa utafiti hadi kifo.

PFS hutathmini muda hadi ugonjwa uendelee kwa radiolojia au kitabibu, au hadi kifo. Katika utafiti, athari ya matibabu ilichanganuliwa kupitia hazard ratio ya PFS (HR).

ORR ni uwiano wa wagonjwa wanaofikia kigezo maalum cha kupungua kwa uvimbe kutokana na matibabu. Watafiti walihesabu tofauti ya ORR kati ya kundi la majaribio na kundi la udhibiti katika kila ulinganisho kama ifuatavyo:

\[ dORR = ORR_{\mathrm{deney}} - ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

\(dORR\) chanya inaonyesha kwamba kiwango cha mwitikio objektifu katika kundi la majaribio ni kikubwa kuliko katika kundi la udhibiti.

Uhalali wa kiishio mbadala ulipimwaje?

Watafiti walitumia meta-regression ya mstari iliyopima kila ulinganisho wa utafiti kwa uzito wa ukubwa wa sampuli. Kipimo kikuu cha nguvu ya kiishio mbadala kilikuwa mgawo wa uamuzi \(R^2\).

Kulingana na uainishaji uliotumika katika utafiti:

• \(R^2 \geq 0,7\): uhusiano wa surrogacy wenye nguvu,
• \(0,3 < R^2 < 0,7\): surrogacy ya kiwango cha kati,
• \(R^2 \leq 0,3\): surrogacy dhaifu.

Mgawo wa uhusiano wa Pearson \(r\) na muda wa kuaminika wa %95 pia ulihesabiwa. Utofauti kati ya tafiti ulitathminiwa kwa \(I^2\); kulingana na mbinu ya chanzo, \(I^2>%50\) pamoja na \(p<0,05\) zilitafsiriwa kuwa utofauti muhimu.

PFS ilikuwa na nguvu kiasi gani katika idadi ya jumla ya wagonjwa?

Uchanganuzi wa PFS–OS ulifanywa kwa milinganisho 21 yenye data ya PFS na wagonjwa 10.301 walioripotiwa katika chanzo. Uhusiano wa Pearson ulikuwa:

\[ r=0,823 \quad (95\%\,GA:\ 0,606-0,926) \]

na mgawo wa uamuzi:

\[ R^2=0,789 \]

uliripotiwa. Utofauti ulikuwa \(I^2=%32,5\) na \(p=0,138\).

Katika Kielelezo 2A cha chanzo, kila nukta inawakilisha ulinganisho mmoja wa utafiti, na ukubwa wa nukta unawakilisha ukubwa wa sampuli. PFS HR inapopungua, OS HR pia kwa ujumla hupungua, jambo linaloonyesha kwamba athari hizi mbili za matibabu husogea katika mwelekeo mmoja. Mstari wa meta-regression katika chanzo umetolewa kama:

\[ \log(HR_{OS}) = -0,089 + 0,501\log(HR_{PFS}) \]

katika muundo huu.

Mlinganyo huu si fomula ya kukokotoa muda wa maisha wa mgonjwa binafsi kutoka PFS yake. Uhusiano huu ni uhusiano wa athari za matibabu katika kiwango cha utafiti kati ya majaribio yaliyofanyiwa randomization.

Kwa nini ORR ilikuwa kiishio mbadala dhaifu zaidi?

Uchanganuzi wa ORR–OS uliripotiwa katika chanzo kwa milinganisho 24 na wagonjwa 12.396. Uhusiano wa Pearson ulikuwa:

\[ r=-0,628 \quad (95\%\,GA:\ -0,823\ \text{ile}\ -0,301) \]

na:

\[ R^2=0,524 \]

ulipatikana. Utofauti ulikuwa \(I^2=%51,4\) na \(p=0,003\).

Uhusiano hasi haumaanishi uhusiano mbaya. \(dORR\) inapoongezeka, faida ya kiwango cha mwitikio katika matibabu ya majaribio huongezeka, huku matokeo bora ya OS yakionyeshwa kwa hazard ratio ya OS iliyo chini; kwa hiyo vipimo hivi viwili husogea katika pande zinazokinzana.

Meta-regression iliyotolewa na chanzo katika Kielelezo 2B ni:

\[ \log(HR_{OS}) = -0,138 - 0,818(dORR) \]

kama ilivyoonyeshwa. Hata hivyo, kutawanyika zaidi kwa nukta ikilinganishwa na grafu ya PFS–OS na kuongezeka kwa \(I^2\) kunaunga mkono kwamba ORR ina uhusiano usio thabiti zaidi na OS katika mazingira tofauti ya tafiti.

Kwa nini uhusiano huwa na nguvu zaidi katika mstari wa kwanza?

Katika uchanganuzi wa PFS–OS wa mstari wa kwanza, milinganisho 13 na wagonjwa 6.400 waliripotiwa:

• Pearson \(r=0,896\),
• %95 GA: 0,681–0,969,
• \(R^2=0,910\),
• \(I^2=%20,3\), \(p=0,427\).

Katika uchanganuzi wa ORR–OS wa mstari wa kwanza, kwa milinganisho 16 na wagonjwa 8.979, \(r=-0,746\) na \(R^2=0,712\) ziliripotiwa.

Katika paneli za kushoto za Kielelezo 3, nukta za tafiti za mstari wa kwanza huunda mpangilio uliopangika zaidi karibu na mstari wa regression. Tafsiri ya chanzo ni kwamba kwa wagonjwa ambao hawajawahi kupata matibabu ya mfumo hapo awali, udhibiti wa mapema wa uvimbe unaweza kuakisi kwa njia ya moja kwa moja zaidi muda wa kuishi unaofuata.

Surrogacy ilidhoofika kiasi gani katika mistari inayofuata?

Katika milinganisho minane isiyo ya mstari wa kwanza, PFS–OS ilikuwa na:

• \(r=0,658\),
• %95 GA: −0,087–0,931,
• \(R^2=0,175\),
• \(I^2=%59,1\), \(p=0,026\)

vilivyoripotiwa. Kwa ORR, \(R^2=0,062\), \(r=-0,545\), na muda wa kuaminika wa %95 ulikuwa kati ya −0,903 na 0,259.

Kwa PFS na ORR, vipindi vya kuaminika kujumuisha sifuri na kupungua kwa kiasi kikubwa kwa \(R^2\) kunaonyesha kwamba katika mistari ya baadaye ya matibabu, athari za mapema za radiolojia hazitabiri OS kwa uaminifu.

Waandishi wanafafanua hili kwa upinzani unaotokana na matibabu ya awali, utofauti wa uvimbe na athari changanyishi za matibabu tofauti yanayotolewa baada ya progression kwenye OS. Maelezo haya hayakujaribiwa kimakanika katika kiwango cha mgonjwa binafsi; yaliwasilishwa kama tafsiri ya kitabibu ya matokeo ya meta-analysis.

Immunotherapy ilibadilishaje uhusiano wa viishio mbadala?

Katika milinganisho 11 na wagonjwa 4.283 wasio na immunotherapy, uhusiano wa PFS–OS ulikuwa:

• \(r=0,899\),
• %95 GA: 0,648–0,974,
• \(R^2=1,000\),
• \(I^2=%0,0\)

uliwaripotiwa. Katika kundi hilo hilo, ORR–OS ilikuwa na \(r=-0,906\), \(R^2=1,000\) na \(I^2=%0,0\).

Kinyume chake, katika tafiti za immunotherapy ya pekee au ya mchanganyiko, PFS–OS katika milinganisho 10 na wagonjwa 6.018 ilikuwa na \(R^2=0,602\), \(I^2=%62,8\); na ORR–OS katika milinganisho 13 na wagonjwa 8.113 ilikuwa na \(R^2=0,460\), \(I^2=%68,3\).

Kielelezo 4 kinaonyesha nini?

Kielelezo 4 kinalinganisha tafiti za immunotherapy na zisizo za immunotherapy katika paneli tofauti. Katika grafu ya PFS–OS, nukta za non-IO huonyesha mpangilio uliobana zaidi karibu na mstari wa regression, huku kutawanyika kukiongezeka katika kundi la mono/mchanganyiko IO. Tofauti hiyo inaonekana wazi zaidi katika paneli ya ORR–OS.

Chanzo kinajadili kwamba mifumo isiyo ya kawaida ya mwitikio katika immunotherapy, kama mwitikio uliochelewa na pseudoprogression, inaweza kudhoofisha uhusiano kati ya tathmini za mapema za radiolojia na muda wa kuishi wa mwisho. Hata hivyo, utafiti haukupima moja kwa moja mifumo hii; maelezo haya ni tafsiri ya kibaolojia ya muundo wa meta-regression uliopatikana.

Je, uchanganuzi wa PD-L1 kweli unatatua tatizo la surrogacy?

Kwa kutenganisha tafiti za immunotherapy kulingana na hali ya PD-L1, thamani za \(I^2\) zilipungua kwa kiasi kikubwa. Kwa PFS–OS katika kundi la PD-L1 ya juu, katika milinganisho sita na wagonjwa 3.722:

\[ r=0,983,\quad 95\%\,GA=0,847-0,998,\quad R^2=1,000,\quad I^2=0 \]

viliripotiwa.

Katika kundi la PFS lenye PD-L1 ya chini, kuna milinganisho minne tu. Chanzo kinaripoti:

\[ r=0,865,\quad 95\%\,GA=-0,570-0,997,\quad R^2=1,000 \]

Kwa kuwa muda wa kuaminika unajumuisha sifuri, uhusiano wa Pearson si muhimu kitakwimu.

Katika uchanganuzi wa ORR–OS, katika kundi la PD-L1 ya juu kwa milinganisho minane \(r=-0,702\) na %95 GA kati ya −0,941 na 0,005, hivyo uhusiano pia si muhimu. Katika milinganisho minne ya PD-L1 ya chini, \(r=-0,987\), %95 GA kati ya −0,999 na −0,490 na \(R^2=1,000\) viliripotiwa.

Kwa hiyo, ingawa upangaji kwa PD-L1 unaonekana kupunguza utofauti, haiwezi kusemwa kwamba PFS na ORR ni viishio mbadala vilivyothibitishwa katika kila kikundi kidogo cha PD-L1. Sehemu ya mapungufu ya chanzo yenyewe inasisitiza kwamba thamani za \(R^2=1,000\), hasa katika vikundi vidogo vyenye tafiti nne, zinapaswa kutafsiriwa kwa tahadhari kwa sababu zinaweza kutokana na overfitting na viwango vichache vya uhuru.

Surrogate Threshold Effect ni nini?

Surrogate Threshold Effect (STE) hufafanuliwa kama kizingiti ambacho athari ya matibabu kwenye kiishio mbadala lazima ifikie ili kutabiri faida ya OS iliyo muhimu kitakwimu.

Watafiti walitumia muda wa utabiri wa %95 wa regression kati ya OS-HR na athari ya matibabu kwenye surrogate, na wakaweka hatua ambayo kikomo cha juu cha muda wa utabiri kinakutana na:

\[ HR_{OS}=1,00 \]

mstari wa kutokuwa na athari kama STE.

Kwa tafiti zijazo, ukubwa wa sampuli wa kinadharia kati ya 200 na 1.500 uliigwa. Kulingana na mfano halisi uliotolewa katika maandishi makuu, katika utafiti wa mstari wa kwanza wenye wagonjwa 1.000 waliowekwa kwa randomization, PFS HR=0,759 iliripotiwa kama kizingiti kinachotabiri faida ya OS iliyo muhimu kitakwimu.

Thamani za kina za STE kwa ukubwa mwingine wa sampuli zimeelekezwa katika Supplementary Table 3 na Supplementary Figure 2 katika chanzo; kwa kuwa nyenzo hizi za ziada hazipo ndani ya chanzo kikuu kilichochunguzwa, hakuna thamani za ziada zilizotolewa hapa.

Matokeo yanayoungwa mkono na utafiti

• Katika idadi ya jumla ya tafiti za la/mUC, PFS ilionyesha uhusiano wenye nguvu zaidi wa kiishio mbadala cha OS katika kiwango cha utafiti kuliko ORR.
• Nguvu ya surrogacy ya PFS ilikuwa kubwa zaidi kwa kiasi kikubwa katika matibabu ya mstari wa kwanza.
• Katika mazingira yasiyo ya mstari wa kwanza, uwezo wa PFS na ORR kueleza OS ulipungua kwa kiasi kikubwa.
• Katika tafiti zisizojumuisha immunotherapy, \(R^2\) za juu sana na utofauti mdogo ziliripotiwa kwa PFS na ORR.
• Katika tafiti za immunotherapy ya pekee/mchanganyiko, nguvu ya surrogacy ya PFS na ORR ilidhoofika na utofauti ukaongezeka.
• Upangaji kwa PD-L1 ulipunguza utofauti kati ya tafiti katika baadhi ya vikundi vidogo vya immunotherapy.
• Katika mfumo wa uchanganuzi wa chanzo, STE inayotegemea PFS inaweza kukokotolewa kwa tafiti za baadaye za mstari wa kwanza.

Matokeo ambayo utafiti haujathibitisha au hauungi mkono

• Haijaonyeshwa kwamba PFS inaweza kuchukua nafasi ya OS katika matibabu yote ya saratani ya urotheliamu iliyoendelea.
• Haijaonyeshwa kwamba ongezeko la ORR lazima litoe maisha marefu zaidi kwa wagonjwa binafsi.
• Haijaonyeshwa kwamba upangaji kwa PD-L1 unatatua tatizo la viishio mbadala katika tafiti zote za immunotherapy.
• Thamani za \(R^2=1,000\), hasa katika vikundi vidogo vyenye tafiti chache, si ushahidi wa surrogacy kamili ya kibaolojia au kitabibu.
• Kwa kuwa meta-analysis haitumii data ya wagonjwa binafsi, haiwezekani kukokotoa muda wa OS wa mtu binafsi kutoka PFS au ORR ya mgonjwa huyo.
• Utafiti haukubuniwa kutathmini kama dawa fulani ni bora kuliko nyingine.
• Matokeo hayawezi kuhamishwa moja kwa moja kwa saratani ya urotheliamu ya hatua za mapema au iliyoko ndani ya eneo moja.

Mbinu na Matokeo ya Utafiti

Muundo wa utafiti

Utafiti uliundwa kama mapitio ya kimfumo na meta-analysis ya kiwango cha utafiti iliyofanywa kwa mujibu wa kanuni za PRISMA. Chanzo kinaripoti kwamba itifaki ilisajiliwa mapema katika PROSPERO kwa nambari CRD420261390551.

Katika hifadhidata za PubMed, Web of Science na Scopus, majaribio yaliyodhibitiwa na kurandomishwa ya awamu ya III yaliyochapishwa katika kipindi cha Januari 2010–Mei 2026 yalitafutwa, bila kizuizi cha lugha. Maneno ya utafutaji yalitegemea kuunganisha “urothelial carcinoma” na “phase III” kwa operator ya AND.

Vigezo vya kujumuisha

Ili utafiti ujumuishwe katika uchanganuzi, ulipaswa:

• kujumuisha wagonjwa wenye saratani ya urotheliamu iliyoendelea kwa eneo au yenye metastasi iliyothibitishwa kihistolojia,
• kuwa jaribio lililodhibitiwa na kurandomishwa la awamu ya III linalolinganisha matibabu ya mfumo,
• kuripoti HR na muda wa kuaminika wa %95 kwa OS,
• na pia kutoa angalau mojawapo ya PFS HR/%95 GA au data za ORR kwa mikono yote miwili ya utafiti

ilikuwa lazima.

Data zilitolewaje?

Jianjun Ye na Xinyang Liao walitoa data kwa kujitegemea; tofauti zilitatuliwa kwa makubaliano na Yige Bao. Ikiwa utafiti ulikuwa na uchanganuzi zaidi ya mmoja uliochapishwa, chapisho la hivi karibuni lenye ufuatiliaji mrefu zaidi lilichaguliwa ili kuongeza ukomavu wa data ya kuishi.

Vigezo vilivyokusanywa vilijumuisha mstari wa matibabu, aina ya matibabu, hali ya PD-L1, ukubwa wa sampuli, OS HR, PFS HR na thamani za ORR za kundi la majaribio/udhibiti.

Tafiti zenye mikono mingi zilishughulikiwaje?

Kulingana na mbinu ya chanzo, kila mkono wa majaribio katika RCT yenye mikono mingi ulilinganishwa kando na mkono wa pamoja wa udhibiti, na milinganisho hii ilichukuliwa kama nukta huru za data katika meta-analysis.

Mbinu hii ni muhimu katika kutafsiri Jedwali 1. Tafiti zenye mikono mingi kama DANUBE, KEYNOTE-361 na IMvigor130 zinaonekana katika zaidi ya mstari mmoja. Kwa hiyo, mistari yote 24 katika Jedwali 1 haiwakilishi majina 24 tofauti ya tafiti. Pamoja na hayo, chanzo kinatumia usemi “24 RCT” katika maandishi ya matokeo.

Kutolingana kwa namba katika mtiririko wa uchujaji

Katika Kielelezo 1, imeandikwa kwamba rekodi 3.819 zilipatikana mwanzoni, rekodi 1.913 zilizojirudia zikaondolewa na rekodi 2.452 zikabaki. Namba hizi tatu haziendani kihesabu:

\[ 3819-1913=1906 \]

ndiyo inayopaswa kuwa. Hata hivyo, hatua zinazofuata za kielelezo zinaendana:

\[ 2452-2417=35 \]

na baada ya kuondoa rekodi 1+7+3=11 katika tathmini ya maandishi kamili:

\[ 35-11=24 \]

matokeo hupatikana. Kwa hiyo, tatizo ni kwamba angalau namba moja katika hatua ya kwanza ya kuondoa rekodi zilizojirudia katika mtiririko wa PRISMA imeandikwa kimakosa. Haiwezekani kubainisha kutoka kwenye chanzo kilichochunguzwa ni namba ipi iliyo sahihi.

Muundo wa tafiti ulioripotiwa na chanzo

Jumla ya 12.396 ni sawa na jumla ya ukubwa wa sampuli katika mistari 24 ya uchanganuzi katika Jedwali 1. Kwa kuwa vikundi vya pamoja vya udhibiti katika tafiti zenye mikono mingi vilitumiwa tena katika milinganisho tofauti, namba hii inapaswa kusomwa kama jumla ya uchanganuzi iliyoripotiwa na chanzo, si kama jumla iliyojengwa upya ya watu wa kipekee waliowekwa kwa randomization.

Matokeo makuu ya kitakwimu

Jambo la kuzingatia katika vikundi vidogo vya PD-L1

Katika milinganisho sita ya kundi la PFS lenye PD-L1 ya juu, uhusiano wa Pearson wenye nguvu na muhimu kitakwimu ulipatikana. Kinyume chake, katika milinganisho minne ya kundi la PFS lenye PD-L1 ya chini, ingawa \(R^2=1,000\), muda wa kuaminika wa Pearson ulikuwa kati ya −0,570 na 0,997. Kwa ORR, muundo wa kinyume unaonekana: katika kundi la PD-L1 ya juu muda wa kuaminika huvuka sifuri kidogo, huku katika milinganisho minne ya kundi la PD-L1 ya chini uhusiano hasi wenye nguvu ukiripotiwa.

Sehemu ya mapungufu ya chanzo inajadili wazi paradoksi hii na kueleza kwamba matokeo ya \(R^2=1,000\) katika vikundi vidogo yanaweza kuwa matokeo ya kihesabu ya overfitting na viwango vichache vya uhuru.

Nguvu za utafiti

• Unakusanya majaribio yaliyofanyiwa randomization ya awamu ya III katika enzi ya kisasa ya matibabu ya la/mUC.
• PFS na ORR zilitathminiwa dhidi ya OS katika mfumo mmoja.
• Uchanganuzi tofauti wa vikundi vidogo ulifanywa kwa mstari wa matibabu, hali ya immunotherapy na PD-L1.
• Surrogacy ilitathminiwa si kwa uhusiano wa Pearson pekee bali pamoja na \(R^2\), utofauti na mbinu ya STE.
• Ilielezwa kwamba kwa tafiti zenye machapisho mengi, matokeo ya hivi karibuni yenye ufuatiliaji mrefu zaidi yalichaguliwa.

Mapungufu makuu

Uchanganuzi unategemea data zilizojumlishwa katika kiwango cha utafiti badala ya data za wagonjwa binafsi. Kwa hiyo, athari ya vigezo kama mzigo wa uvimbe wa awali, maeneo ya metastasi au biomarker maalum za mgonjwa kwenye uhusiano wa PFS–OS katika kiwango cha mtu binafsi haiwezi kuchunguzwa.

Matibabu baada ya progression hutofautiana kati ya tafiti na vipindi. Hasa katika tafiti za mistari ya baadaye, hali hii inaweza kuchanganya athari ya matibabu ya awali kwenye OS.

Idadi ya tafiti katika vikundi vidogo vya PD-L1 ni ndogo. Kama waandishi walivyoeleza, kupata \(R^2=1,000\) katika baadhi ya uchanganuzi wenye tafiti nne si uthibitisho wenye nguvu bali kunaweza kuwa ishara ya overfitting.

Aidha, namba za PRISMA katika chanzo hazipatani kikamilifu kihesabu na kuna tatizo la uwazi kuhusu kitengo cha utafiti/ulinganisho kati ya usemi “24 RCT” na matumizi ya tafiti zenye mikono mingi kama nukta tofauti za data.

Maelezo ya Chanzo na Mbinu

Jina kamili la awali la utafiti: Surrogate Endpoints for Overall Survival in Advanced Urothelial Carcinoma: A Trial-level Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

Waandishi na mpangilio: Jianjun Ye; Xinyang Liao; Jie Feng; Zeyu Chen; Kai Chen; Tiancheng Liu; Qiang Wei; Yige Bao.

Mchango sawa: Chanzo kinasema wazi kwamba Jianjun Ye, Xinyang Liao, Jie Feng na Zeyu Chen walichangia kwa kiwango sawa katika utafiti.

Waandishi wanaowajibika: Qiang Wei na Yige Bao.

Mawasiliano ya Qiang Wei: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; weiqiang933@126.com.

Mawasiliano ya Yige Bao: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; yige.bao@scu.edu.cn.

Taasisi 1: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.

Taasisi 2: West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China.

Taasisi 3: State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Orthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China.

Aina ya chanzo: Mapitio ya kimfumo na meta-analysis ya kiwango cha utafiti ya majaribio yaliyodhibitiwa na kurandomishwa.

Hali ya peer review: Utafiti huu ni preprint ambayo haijapitia peer review; matokeo yanapaswa kutathminiwa kwa kuzingatia hatua hii ya uchapishaji.

Jukwaa: SSRN.

DOI: 10.2139/ssrn.6958402

Kiungo rasmi: https://ssrn.com/abstract=6958402

Mwaka wa uchapishaji: 2026. Kwa kuwa tarehe halisi ya kutumwa/kupakiwa haionyeshwi wazi katika matokeo rasmi ya bibliografia ya SSRN yanayopatikana, tarehe iliyo sahihi zaidi haijaongezwa.

Jarida/juzuu/toleo: Hakuna taarifa ya jarida lililopitiwa na wataalamu, juzuu au toleo kwa toleo lililochunguzwa.

Mchapishaji: Mchapishaji wa chapisho lililopitiwa na wataalamu hautumiki kwa toleo hili; chanzo ni preprint kwenye SSRN.

PROSPERO: Chanzo kinaripoti kwamba itifaki ya mapitio ya kimfumo ilisajiliwa mapema kwa nambari CRD420261390551. Nambari hii ya usajili haijathibitishwa kwa kujitegemea kupitia mfumo wa usajili wa nje katika tathmini hii.

Leseni: Katika toleo lililochunguzwa, Creative Commons au leseni nyingine ya wazi ya matumizi tena haijaonyeshwa wazi. Kwa hiyo, michoro asilia ya meta-regression haijanakiliwa moja kwa moja kwenye HTML ya Verianla; thamani zilizoripotiwa wazi katika chanzo zimewasilishwa tena kwa majedwali ya HTML.

Ufadhili: 1.3.5 project for disciplines of excellence, West China Hospital, Sichuan University (ZYGD23001) na National Key Research and Development Program of China (2022YFC3602902, 2022YFC3602901).

Mgongano wa maslahi: Katika chanzo, Yige Bao anatangaza kwamba hakuna mgongano wa kifedha au mwingine wa maslahi unaohusiana na utafiti.

Upatikanaji wa data: Katika chanzo imeelezwa kama “Not applicable”.

Michango ya waandishi: Muundo wa utafiti Yige Bao na Qiang Wei; upatikanaji wa data Jianjun Ye, Xinyang Liao na Yige Bao; uchanganuzi na tafsiri ya data Jianjun Ye, Jie Feng, Zeyu Chen, Tiancheng Liu, Kai Chen na Xinyang Liao; rasimu ya kwanza Jianjun Ye, Xinyang Liao na Jie Feng; marekebisho ya kina Jianjun Ye na Yige Bao; uchanganuzi wa takwimu Jianjun Ye; ufadhili Yige Bao na Qiang Wei; msaada wa kiutawala/kiufundi/nyenzo na usimamizi Yige Bao na Qiang Wei.

Kutolingana kwa namba ndani ya chanzo 1: Katika mtiririko wa PRISMA, imeandikwa kwamba rekodi 1.913 zilizojirudia ziliondolewa kutoka rekodi 3.819 za mwanzo, lakini rekodi 2.452 zilibaki. Namba hizi tatu haziwezi kuwa sahihi kwa wakati mmoja kihesabu. Kwa kuwa haiwezekani kubainisha kutoka chanzo ni namba ipi iliyoandikwa kimakosa, namba haijasahihishwa kimya kimya.

Tatizo la kitengo cha uchanganuzi ndani ya chanzo: Maandishi yanaripoti 24 RCT na wagonjwa 12.396. Hata hivyo, mikono ya majaribio ya tafiti zenye mikono mingi ilichanganuliwa kama nukta tofauti za data dhidi ya mkono wa pamoja wa udhibiti, na majina yale yale ya tafiti yanajirudia katika Jedwali 1. Kwa hiyo, namba 24 haitenganishi wazi idadi ya tafiti za kipekee na idadi ya milinganisho ya jozi ya uchanganuzi. Thamani 12.396 pia ni jumla ya ukubwa wa sampuli za mistari 24 ya uchanganuzi katika Jedwali 1.

Onyo la kitakwimu la PD-L1: Katika baadhi ya vikundi vidogo vya PD-L1, \(R^2=1,000\) imeripotiwa pamoja na uhusiano wa Pearson usio muhimu kitakwimu. Chanzo kinakubali wazi kwamba hii ni matokeo ya kihesabu ya overfitting na viwango vichache vya uhuru.

Kikomo cha nyenzo za ziada: Maandishi makuu yanarejelea Supplementary Table 1–3 na Supplementary Figure 1–2; hata hivyo, nyenzo hizi za ziada hazipo ndani ya chanzo kikuu kilichochunguzwa. Kwa hiyo, mbali na mfano wa STE uliotolewa wazi katika maandishi makuu, hakuna thamani zilizotolewa kutoka majedwali au michoro ya ziada.

Kikomo cha tafsiri ya kisayansi: Uchanganuzi unategemea uhusiano katika kiwango cha utafiti. Matokeo hayamaanishi kwamba PFS au ORR inaweza kutabiri muda binafsi wa OS kwa wagonjwa mmoja mmoja, wala hayathibitishi ubora wa kitabibu wa matibabu fulani.

Kikomo cha maudhui ya kisayansi: Ukubwa wa sampuli, mbinu, matokeo ya meta-regression, \(R^2\), uhusiano wa Pearson, \(I^2\), STE, mstari wa matibabu na uchanganuzi wa PD-L1 katika maandishi haya ya Verianla vinategemea tu utafiti uliopitiwa. Chanzo cha nje kilitumika tu kuhakiki maeneo ya bibliografia kama kichwa, kitambulisho cha SSRN na DOI.

Lebo za Meta