Bu çalışma, lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinomda (locally advanced/metastatic urothelial carcinoma, la/mUC) klinik araştırmaların nihai ölçütü olan genel sağkalımın (Overall Survival, OS) yerine daha erken değerlendirilebilecek iki sonlanım noktasının ne ölçüde güvenilir olduğunu araştırıyor: progresyonsuz sağkalım (Progression-Free Survival, PFS) ve objektif yanıt oranı (Objective Response Rate, ORR). Ocak 2010–Mayıs 2026 döneminde yayımlanan faz III randomize kontrollü çalışmalar taranmış ve kaynakta 24 analiz karşılaştırması altında toplam 12.396 hasta raporlanmıştır. Genel analizde PFS'nin OS üzerindeki tedavi etkisini açıklama gücü \(R^2=0,789\), ORR'nin ise \(R^2=0,524\) bulunmuştur. Bu sonuç PFS'nin genel popülasyonda ORR'den daha güçlü bir vekil sonlanım olduğunu göstermektedir.

Ancak vekil sonlanım geçerliliği tedavi bağlamına göre keskin biçimde değişmektedir. Birinci basamak çalışmalarda PFS için \(R^2=0,910\) bulunurken birinci basamak dışındaki çalışmalarda bu değer \(R^2=0,175\)'e düşmektedir. İmmünoterapi içermeyen çalışmalarda PFS ve ORR için \(R^2=1,000\) raporlanırken mono veya kombinasyon immünoterapi çalışmalarında PFS için \(R^2=0,602\), ORR için \(R^2=0,460\) bulunmuştur. Dolayısıyla erken radyolojik tümör kontrolünün gerçek sağkalım uzamasını ne ölçüde temsil ettiği kullanılan tedavi mekanizmasına ve tedavi basamağına bağlıdır.

Çalışmanın en önemli klinik araştırma mesajı, PFS'nin özellikle birinci basamak ve immünoterapi dışı ortamlarda OS için güçlü bir aday vekil sonlanım noktası olduğudur. Buna karşılık sonraki tedavi basamaklarında veya immünoterapi kullanılan araştırmalarda PFS ya da ORR'deki iyileşmeler OS kazanımını güvenilir biçimde temsil etmeyebilir. Bu nedenle yazarlar bu ortamlarda OS'nin temel değerlendirme ölçütü olarak korunması gerektiğini savunmaktadır.

PD-L1'e göre yapılan immünoterapi alt grup analizleri heterojenliği azaltmıştır; ancak sonuçlar bütün alt gruplarda aynı ölçüde güvenilir değildir. Örneğin PD-L1 düşük PFS alt grubunda yalnız dört çalışma bulunmakta, \(R^2=1,000\) olmasına rağmen Pearson korelasyonunun %95 güven aralığı sıfırı kapsamaktadır. Yazarlar bu görünürdeki çelişkiyi küçük örneklem ve kısıtlı serbestlik derecesine bağlı aşırı uyumla ilişkilendirmektedir.

Türkiye açısından: Bu araştırmanın yöntemi Türkiye'de yürütülen veya Türkiye verisini içeren ileri ürotelyal karsinom çalışmalarında PFS ve ORR'nin OS için hangi koşullarda güvenilir vekil sonlanımlar olabileceğinin değerlendirilmesine metodolojik temel sağlayabilir. Ancak kaynak çalışma Türkiye'ye özgü bir hasta kohortu analiz etmemektedir. Tedavi sıralaması, sonraki basamak tedaviler, immünoterapi kullanımı, PD-L1 dağılımı ve klinik çalışma yapısı farklılaşabileceğinden çalışmadaki \(R^2\), STE veya korelasyon değerleri Türkiye'ye doğrudan taşınmamalıdır; yerel veya çok merkezli bağımsız doğrulama gerekir.

Neden genel sağkalım yerine vekil sonlanım aranıyor?

Genel sağkalım, bir onkoloji çalışmasında tedavinin hastaların yaşam süresini gerçekten uzatıp uzatmadığını doğrudan ölçer. Ancak modern tedavilerle hastalar daha uzun süre yaşayabildiği için OS verisinin olgunlaşması yıllar alabilir. Ayrıca çalışma tedavisi sonrasında kullanılan sonraki basamak tedaviler ve araştırma kolları arasındaki geçişler, başlangıçta randomize edilen tedavinin OS üzerindeki gerçek katkısını ayırmayı zorlaştırabilir.

Bu nedenle klinik araştırmalarda daha erken ölçülebilen PFS ve ORR gibi sonlanımlar kullanılmaktadır. Ancak bir sonlanımın daha erken ortaya çıkması, onun otomatik olarak OS'nin güvenilir vekili olduğu anlamına gelmez. Bu çalışma tam olarak bu ilişkiyi çalışma düzeyinde nicelleştirmektedir.

PFS, ORR ve OS neyi ölçüyor?

OS, randomizasyondan veya çalışma başlangıcından ölüme kadar geçen süreye dayanan sağkalım sonlanımıdır.

PFS, hastalığın radyolojik veya klinik olarak ilerlemesine ya da ölüme kadar geçen süreyi değerlendirir. Çalışmada tedavi etkisi PFS hazard ratio'su (HR) üzerinden analiz edilmiştir.

ORR, tedaviyle belirli bir tümör küçülme kriterine ulaşan hastaların oranıdır. Araştırmacılar her karşılaştırmada deney ve kontrol kolları arasındaki ORR farkını şu şekilde hesaplamıştır:

\[ dORR = ORR_{\mathrm{deney}} - ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Pozitif \(dORR\), deney kolunda objektif yanıt oranının kontrol kolundan yüksek olduğunu gösterir.

Vekil sonlanım geçerliliği nasıl ölçüldü?

Araştırmacılar her çalışma karşılaştırmasını örneklem büyüklüğüyle ağırlıklandıran doğrusal meta-regresyon kullanmıştır. Vekil sonlanım gücünün ana ölçütü belirleme katsayısı \(R^2\) olarak seçilmiştir.

Çalışmada kullanılan sınıflandırmaya göre:

• \(R^2 \geq 0,7\): güçlü vekillik,
• \(0,3 < R^2 < 0,7\): orta düzey vekillik,
• \(R^2 \leq 0,3\): zayıf vekillik.

Pearson korelasyon katsayısı \(r\) ve %95 güven aralığı da hesaplanmıştır. Çalışmalar arası heterojenlik \(I^2\) ile değerlendirilmiş; kaynak yöntemine göre \(I^2>%50\) ve \(p<0,05\) birlikte olduğunda anlamlı heterojenlik kabul edilmiştir.

Genel popülasyonda PFS ne kadar güçlüydü?

PFS–OS analizi PFS verisi bulunan 21 karşılaştırma ve kaynakta raporlanan 10.301 hasta üzerinden gerçekleştirilmiştir. Pearson korelasyonu:

\[ r=0,823 \quad (95\%\,GA:\ 0,606-0,926) \]

ve belirleme katsayısı:

\[ R^2=0,789 \]

olarak raporlanmıştır. Heterojenlik \(I^2=%32,5\) ve \(p=0,138\)'dir.

Kaynağın Şekil 2A'sında her nokta bir çalışma karşılaştırmasını, nokta büyüklüğü ise örneklem büyüklüğünü temsil etmektedir. PFS HR azaldıkça OS HR'nin de genel olarak azalması, iki tedavi etkisinin aynı yönde hareket ettiğini gösterir. Meta-regresyon doğrusu kaynakta:

\[ \log(HR_{OS}) = -0,089 + 0,501\log(HR_{PFS}) \]

şeklinde verilmektedir.

Bu denklem bireysel bir hastanın PFS'sinden yaşam süresini hesaplayan bir formül değildir. İlişki, randomize çalışmalar arasındaki tedavi etkilerinin çalışma düzeyindeki korelasyonudur.

ORR neden daha zayıf bir vekil oldu?

ORR–OS analizi kaynakta 24 karşılaştırma ve 12.396 hasta üzerinden raporlanmıştır. Pearson korelasyonu:

\[ r=-0,628 \quad (95\%\,GA:\ -0,823\ \text{ile}\ -0,301) \]

ve:

\[ R^2=0,524 \]

bulunmuştur. Heterojenlik \(I^2=%51,4\) ve \(p=0,003\)'tür.

Korelasyonun negatif olması kötü bir ilişki anlamına gelmez. \(dORR\) yükseldiğinde deney tedavisinin yanıt oranı avantajı artarken iyi bir OS sonucu daha düşük bir OS hazard ratio'suyla gösterildiği için iki büyüklük ters yönde hareket eder.

Şekil 2B'de kaynak tarafından verilen meta-regresyon:

\[ \log(HR_{OS}) = -0,138 - 0,818(dORR) \]

şeklindedir. Ancak noktaların PFS–OS grafiğine göre daha dağınık olması ve \(I^2\)'nin yükselmesi, ORR'nin farklı çalışma ortamlarında OS ile daha az tutarlı ilişki gösterdiğini desteklemektedir.

Birinci basamakta ilişki neden güçleniyor?

Birinci basamak PFS–OS analizinde 13 karşılaştırma ve 6.400 hasta raporlanmıştır:

• Pearson \(r=0,896\),
• %95 GA: 0,681–0,969,
• \(R^2=0,910\),
• \(I^2=%20,3\), \(p=0,427\).

Birinci basamak ORR–OS analizinde ise 16 karşılaştırma ve 8.979 hasta için \(r=-0,746\), \(R^2=0,712\) raporlanmıştır.

Şekil 3'ün sol panellerinde birinci basamak çalışmalarındaki noktalar regresyon doğrusu çevresinde daha düzenli bir örüntü oluşturmaktadır. Kaynağın yorumu, daha önce sistemik tedavi almamış hastalarda erken tümör kontrolünün sonraki sağkalıma daha doğrudan yansıyabilmesidir.

Sonraki basamaklarda vekillik ne kadar zayıfladı?

Birinci basamak dışındaki sekiz karşılaştırmada PFS–OS için:

• \(r=0,658\),
• %95 GA: −0,087–0,931,
• \(R^2=0,175\),
• \(I^2=%59,1\), \(p=0,026\)

raporlanmıştır. ORR için \(R^2=0,062\), \(r=-0,545\) ve %95 güven aralığı −0,903 ile 0,259 arasındadır.

Hem PFS hem ORR için güven aralıklarının sıfırı kapsaması ve \(R^2\)'nin belirgin biçimde düşmesi, sonraki tedavi basamaklarında erken radyolojik etkilerin OS'yi güvenilir şekilde tahmin edemediğini göstermektedir.

Yazarlar bunu önceki tedavilere bağlı direnç, tümör heterojenliği ve progresyon sonrasında uygulanan farklı tedavilerin OS üzerindeki karıştırıcı etkileriyle yorumlamaktadır. Bu açıklamalar çalışma tarafından bireysel hasta düzeyinde mekanistik olarak test edilmemiş, meta-analiz bulgularının klinik yorumu olarak sunulmuştur.

İmmünoterapi vekil sonlanım ilişkisini nasıl değiştirdi?

İmmünoterapi içermeyen 11 karşılaştırma ve 4.283 hastada PFS–OS ilişkisi:

• \(r=0,899\),
• %95 GA: 0,648–0,974,
• \(R^2=1,000\),
• \(I^2=%0,0\)

olarak raporlanmıştır. Aynı grupta ORR–OS için \(r=-0,906\), \(R^2=1,000\) ve \(I^2=%0,0\) bulunmuştur.

Buna karşılık mono veya kombinasyon immünoterapi çalışmalarında PFS–OS için 10 karşılaştırma ve 6.018 hastada \(R^2=0,602\), \(I^2=%62,8\); ORR–OS için 13 karşılaştırma ve 8.113 hastada \(R^2=0,460\), \(I^2=%68,3\) raporlanmıştır.

Şekil 4 ne gösteriyor?

Şekil 4, immünoterapi ve immünoterapi dışı çalışmaları ayrı panellerde karşılaştırmaktadır. PFS–OS grafiğinde non-IO noktaları regresyon doğrusu çevresinde daha sıkı bir yapı gösterirken mono/kombinasyon IO grubunda saçılım genişlemektedir. Aynı ayrım ORR–OS panelinde daha belirgindir.

Kaynak, immünoterapide gecikmiş yanıt ve psödoprogresyon gibi atipik yanıt örüntülerinin erken radyolojik değerlendirmelerle nihai sağkalım arasındaki ilişkiyi zayıflatabileceğini tartışmaktadır. Bununla birlikte çalışma bu mekanizmaları doğrudan ölçmemiştir; bu açıklama elde edilen meta-regresyon örüntüsünün biyolojik yorumudur.

PD-L1 analizi gerçekten vekillik sorununu çözüyor mu?

İmmünoterapi çalışmalarının PD-L1 durumuna göre ayrılmasıyla \(I^2\) değerleri önemli ölçüde azalmıştır. PFS–OS için PD-L1 yüksek grupta altı karşılaştırma ve 3.722 hasta üzerinden:

\[ r=0,983,\quad 95\%\,GA=0,847-0,998,\quad R^2=1,000,\quad I^2=0 \]

raporlanmıştır.

PD-L1 düşük PFS grubunda ise yalnız dört karşılaştırma vardır. Kaynak:

\[ r=0,865,\quad 95\%\,GA=-0,570-0,997,\quad R^2=1,000 \]

bildirmektedir. Güven aralığı sıfırı kapsadığı için Pearson korelasyonu istatistiksel olarak anlamlı değildir.

ORR–OS analizinde PD-L1 yüksek grupta sekiz karşılaştırma için \(r=-0,702\) ve %95 GA −0,941 ile 0,005 arasında olduğundan korelasyon yine anlamlı değildir. PD-L1 düşük dört karşılaştırmada ise \(r=-0,987\), %95 GA −0,999 ile −0,490 ve \(R^2=1,000\) raporlanmıştır.

Bu nedenle PD-L1 tabakalama heterojenliği azaltmış görünse de PFS ve ORR'nin her PD-L1 alt grubunda doğrulanmış vekil sonlanım olduğu söylenemez. Kaynağın kendi sınırlılıklar bölümü de özellikle dört çalışmalı alt gruplarda \(R^2=1,000\) değerlerini aşırı uyum ve kısıtlı serbestlik derecesi nedeniyle ihtiyatla yorumlamaktadır.

Surrogate Threshold Effect nedir?

Surrogate Threshold Effect (STE), bir vekil sonlanım üzerindeki tedavi etkisinin istatistiksel olarak anlamlı bir OS yararını öngörmesi için ulaşması gereken eşik olarak tanımlanmaktadır.

Araştırmacılar OS-HR ile vekil tedavi etkisi arasındaki regresyonun %95 tahmin aralığını kullanmış ve tahmin aralığının üst sınırının:

\[ HR_{OS}=1,00 \]

etkisizlik çizgisiyle kesiştiği noktayı STE olarak belirlemiştir.

Gelecekteki çalışmalar için 200 ile 1.500 arasında değişen varsayımsal örneklem büyüklükleri simüle edilmiştir. Ana metinde verilen somut örneğe göre 1.000 randomize hastalı bir birinci basamak çalışmada PFS HR=0,759, istatistiksel olarak anlamlı bir OS yararını öngören eşik olarak raporlanmaktadır.

STE'nin diğer örneklem büyüklüklerine ait ayrıntılı değerleri kaynakta Supplementary Table 3 ve Supplementary Figure 2'ye yönlendirilmiştir; bu ek materyaller incelenen ana kaynak içinde yer almadığından burada ek değer üretilmemiştir.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Genel la/mUC çalışma popülasyonunda PFS, ORR'ye göre OS için daha güçlü çalışma-düzeyi vekil sonlanım ilişkisi göstermiştir.
• PFS'nin vekillik gücü birinci basamak tedavilerde belirgin biçimde daha yüksektir.
• Birinci basamak dışındaki ortamlarda hem PFS hem ORR'nin OS'yi açıklama gücü belirgin biçimde azalmaktadır.
• İmmünoterapi içermeyen çalışmalarda PFS ve ORR için çok yüksek \(R^2\) ve düşük heterojenlik raporlanmıştır.
• Mono/kombinasyon immünoterapi çalışmalarında hem PFS hem ORR'nin vekillik gücü zayıflamış ve heterojenlik yükselmiştir.
• PD-L1 tabakalama bazı immünoterapi alt gruplarında çalışmalar arası heterojenliği azaltmıştır.
• Kaynağın analiz çerçevesinde birinci basamak gelecekteki çalışmalar için PFS tabanlı STE hesaplanabilmektedir.

Çalışmanın kanıtlamadığı veya desteklemediği sonuçlar

• PFS'nin bütün ileri ürotelyal karsinom tedavilerinde OS'nin yerine geçebileceği gösterilmemiştir.
• ORR'deki artışın bireysel hastalarda mutlaka daha uzun yaşam sağlayacağı gösterilmemiştir.
• PD-L1 tabakalamanın bütün immünoterapi çalışmalarında vekil sonlanım problemini çözdüğü gösterilmemiştir.
• \(R^2=1,000\) değerleri özellikle az sayıda çalışmanın bulunduğu alt gruplarda kusursuz biyolojik veya klinik vekillik kanıtı değildir.
• Meta-analiz bireysel hasta verisine dayanmadığından hastaya özgü PFS veya ORR'den bireysel OS süresi hesaplanamaz.
• Çalışma belirli bir ilacın diğerinden üstün olduğunu değerlendirmek amacıyla tasarlanmamıştır.
• Sonuçlar erken veya lokalize ürotelyal karsinoma otomatik olarak genellenemez.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma tasarımı

Araştırma PRISMA ilkelerine göre yürütülen sistematik derleme ve çalışma-düzeyi meta-analiz olarak tasarlanmıştır. Kaynak, protokolün PROSPERO'ya prospektif olarak CRD420261390551 numarasıyla kaydedildiğini bildirmektedir.

PubMed, Web of Science ve Scopus veri tabanlarında Ocak 2010–Mayıs 2026 döneminde yayımlanmış faz III randomize kontrollü çalışmalar aranmış ve dil kısıtlaması uygulanmamıştır. Arama terimleri “urothelial carcinoma” ve “phase III” ifadelerinin AND operatörüyle birleştirilmesine dayanmaktadır.

Dahil edilme ölçütleri

Bir çalışmanın analize alınabilmesi için:

• histolojik olarak doğrulanmış lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom hastalarını içermesi,
• sistemik tedavileri karşılaştıran faz III randomize kontrollü çalışma olması,
• OS için HR ve %95 güven aralığı bildirmesi,
• ve ayrıca PFS HR/%95 GA veya her iki çalışma kolu için ORR verilerinden en az birini sunması

gerekmektedir.

Veri çıkarımı nasıl yapıldı?

Jianjun Ye ve Xinyang Liao verileri bağımsız olarak çıkarmış; uyuşmazlıklar Yige Bao ile uzlaşı yoluyla çözülmüştür. Bir çalışmanın birden fazla yayımlanmış analizi varsa, sağkalım verisinin olgunluğunu artırmak amacıyla en uzun takibe sahip en güncel yayın tercih edilmiştir.

Toplanan değişkenler tedavi basamağı, tedavi türü, PD-L1 durumu, örneklem büyüklüğü, OS HR, PFS HR ve deney/kontrol ORR değerlerini içermektedir.

Çok kollu çalışmalar nasıl işlendi?

Kaynağın yöntemine göre çok kollu bir RCT'deki her deney kolu ortak kontrol koluyla ayrı ayrı karşılaştırılmış ve bu karşılaştırmalar meta-analizde bağımsız veri noktaları gibi işlenmiştir.

Bu yöntem Tablo 1'in yorumunda önemlidir. DANUBE, KEYNOTE-361 ve IMvigor130 gibi çok kollu çalışmalar birden fazla satırda görünmektedir. Dolayısıyla Tablo 1'deki 24 satırın tamamı benzersiz 24 çalışma adını temsil etmemektedir. Kaynak buna rağmen sonuç metninde “24 RCT” ifadesini kullanmaktadır.

Tarama akışındaki sayısal tutarsızlık

Şekil 1'de başlangıçta 3.819 kayıt bulunduğu, 1.913 mükerrer kaydın çıkarıldığı ve geriye 2.452 kayıt kaldığı belirtilmiştir. Bu üç sayı aritmetik olarak birbirini karşılamamaktadır:

\[ 3819-1913=1906 \]

olmalıdır. Şeklin sonraki adımları ise kendi içinde tutarlıdır:

\[ 2452-2417=35 \]

ve tam metin değerlendirmesinde çıkarılan 1+7+3=11 kayıt sonrasında:

\[ 35-11=24 \]

sonucu elde edilmektedir. Bu nedenle sorun, PRISMA akışının ilk mükerrer kayıt adımındaki sayılardan en az birinin hatalı yazılmış olmasıdır. Hangi sayının doğru olduğu incelenen kaynaktan belirlenememektedir.

Kaynağın raporladığı çalışma yapısı

12.396 toplamı Tablo 1'deki 24 analiz satırındaki örneklem büyüklüklerinin toplamıyla aynıdır. Çok kollu çalışmaların ortak kontrol gruplarının ayrı karşılaştırmalarda tekrar kullanılması nedeniyle bu sayı, benzersiz randomize bireylerin yeniden oluşturulmuş toplamı olarak değil, kaynağın raporladığı analiz toplamı olarak okunmalıdır.

Ana istatistiksel sonuçlar

PD-L1 alt gruplarında dikkat edilmesi gereken nokta

PD-L1 yüksek PFS grubundaki altı karşılaştırmada güçlü ve istatistiksel olarak anlamlı Pearson ilişkisi bulunmuştur. Buna karşılık PD-L1 düşük PFS grubundaki dört karşılaştırmada \(R^2=1,000\) olmasına rağmen Pearson güven aralığı −0,570 ile 0,997 arasındadır. ORR için ters örüntü görülmektedir: PD-L1 yüksek grupta güven aralığı sıfırı hafifçe aşarken PD-L1 düşük gruptaki dört karşılaştırmada güçlü negatif korelasyon raporlanmıştır.

Kaynağın sınırlılıklar bölümünde bu paradoks açıkça ele alınmakta ve küçük alt grup sayılarındaki \(R^2=1,000\) sonuçlarının aşırı uyum ve kısıtlı serbestlik derecelerinin matematiksel sonucu olabileceği belirtilmektedir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Modern la/mUC tedavi dönemindeki faz III randomize çalışmaları bir araya getirmektedir.
• PFS ve ORR aynı çerçevede OS'ye karşı değerlendirilmiştir.
• Tedavi basamağı, immünoterapi durumu ve PD-L1 için ayrı alt grup analizleri yapılmıştır.
• Vekillik yalnız Pearson korelasyonuyla değil \(R^2\), heterojenlik ve STE yaklaşımıyla birlikte değerlendirilmiştir.
• Birden fazla yayını olan çalışmalar için en uzun takipli güncel sonuçların tercih edildiği belirtilmiştir.

Temel sınırlılıklar

Analiz bireysel hasta verisi yerine toplulaştırılmış çalışma-düzeyi verilere dayanmaktadır. Bu nedenle başlangıç tümör yükü, metastatik bölgeler veya hastaya özgü biyobelirteçler gibi değişkenlerin bireysel düzeyde PFS–OS ilişkisine etkisi incelenememektedir.

Progresyon sonrası tedaviler çalışma ve dönemler arasında değişmektedir. Özellikle sonraki basamak çalışmalarda bu durum başlangıç tedavisinin OS üzerindeki etkisini karıştırabilir.

PD-L1 alt gruplarında çalışma sayısı küçüktür. Yazarların da belirttiği gibi bazı dört çalışmalı analizlerde \(R^2=1,000\) bulunması güçlü doğrulama değil, aşırı uyum belirtisi olabilir.

Ayrıca kaynak içindeki PRISMA sayıları aritmetik olarak tamamen uzlaşmamakta ve 24 RCT ifadesi ile çok kollu çalışmaların ayrı veri noktaları olarak kullanılması arasında çalışma/karşılaştırma birimi bakımından açıklık sorunu bulunmaktadır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Tam özgün çalışma adı: Surrogate Endpoints for Overall Survival in Advanced Urothelial Carcinoma: A Trial-level Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

Yazarlar ve sıra: Jianjun Ye; Xinyang Liao; Jie Feng; Zeyu Chen; Kai Chen; Tiancheng Liu; Qiang Wei; Yige Bao.

Eş katkı: Jianjun Ye, Xinyang Liao, Jie Feng ve Zeyu Chen'in çalışmaya eşit katkıda bulunduğu kaynakta açıkça belirtilmiştir.

Sorumlu yazarlar: Qiang Wei ve Yige Bao.

Qiang Wei iletişim: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; weiqiang933@126.com.

Yige Bao iletişim: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; yige.bao@scu.edu.cn.

Kurum 1: Department of Urology and Institute of Urology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.

Kurum 2: West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China.

Kurum 3: State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Orthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China.

Kaynak türü: Sistematik derleme ve randomize kontrollü çalışmaların çalışma-düzeyi meta-analizi.

Hakemlik durumu: Bu çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir; sonuçları bu yayın aşaması dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Platform: SSRN.

DOI: 10.2139/ssrn.6958402

Resmî bağlantı: https://ssrn.com/abstract=6958402

Yayın yılı: 2026. Erişilebilen resmî SSRN bibliyografik sonucunda kesin gönderi/yükleme tarihi açık biçimde görüntülenemediğinden daha kesin bir tarih eklenmemiştir.

Dergi/cilt/sayı: İncelenen sürüm için hakemli dergi, cilt veya sayı bilgisi bulunmamaktadır.

Yayınevi: Hakemli yayın yayınevi bu sürüm için uygulanabilir değildir; kaynak SSRN üzerindeki preprinttir.

PROSPERO: Kaynak, sistematik derleme protokolünün CRD420261390551 numarasıyla prospektif olarak kaydedildiğini bildirmektedir. Bu kayıt numarası bu değerlendirmede harici kayıt sistemi üzerinden bağımsız olarak doğrulanamamıştır.

Lisans: İncelenen sürümde Creative Commons veya benzeri açık yeniden kullanım lisansı açık biçimde belirtilmemektedir. Bu nedenle özgün meta-regresyon şekilleri Verianla HTML'sine bire bir kopyalanmamış, kaynakta açıkça raporlanan değerler HTML tablolarıyla yeniden sunulmuştur.

Finansman: 1.3.5 project for disciplines of excellence, West China Hospital, Sichuan University (ZYGD23001) ve National Key Research and Development Program of China (2022YFC3602902, 2022YFC3602901).

Çıkar çatışması: Kaynakta Yige Bao, çalışmayla ilgili finansal veya diğer çıkar çatışması bulunmadığını beyan etmektedir.

Veri erişilebilirliği: Kaynakta “Not applicable” olarak belirtilmiştir.

Yazar katkıları: Çalışma tasarımı Yige Bao ve Qiang Wei; veri edinimi Jianjun Ye, Xinyang Liao ve Yige Bao; veri analizi ve yorum Jianjun Ye, Jie Feng, Zeyu Chen, Tiancheng Liu, Kai Chen ve Xinyang Liao; ilk taslak Jianjun Ye, Xinyang Liao ve Jie Feng; kritik revizyon Jianjun Ye ve Yige Bao; istatistiksel analiz Jianjun Ye; finansman Yige Bao ve Qiang Wei; idari/teknik/materyal destek ve süpervizyon Yige Bao ve Qiang Wei tarafından gerçekleştirilmiştir.

Kaynak içi sayısal tutarsızlık 1: PRISMA akışında 3.819 başlangıç kaydından 1.913 mükerrer kayıt çıkarıldığı hâlde 2.452 kayıt kaldığı yazmaktadır. Bu üç sayı aritmetik olarak aynı anda doğru olamaz. Kaynaktan hangi sayının yazım hatası olduğu belirlenemediğinden sayı sessizce düzeltilmemiştir.

Kaynak içi birim-of-analiz sorunu: Metin 24 RCT ve 12.396 hasta bildirmektedir. Ancak çok kollu çalışmaların deney kolları ortak kontrol koluna karşı ayrı veri noktaları olarak analiz edilmiş ve aynı çalışma adları Tablo 1'de tekrarlanmıştır. Bu nedenle 24 sayısı benzersiz çalışma sayısı ile çiftli analiz karşılaştırması sayısını birbirinden açık biçimde ayırmamaktadır. 12.396 değeri de Tablo 1'deki 24 analiz satırının örneklem büyüklükleri toplamıdır.

PD-L1 istatistiksel uyarısı: Bazı küçük PD-L1 alt gruplarında \(R^2=1,000\) ile istatistiksel olarak anlamlı olmayan Pearson korelasyonları birlikte raporlanmıştır. Kaynak bunu aşırı uyum ve kısıtlı serbestlik derecesinin matematiksel sonucu olarak açıkça kabul etmektedir.

Ek materyal sınırı: Ana metin Supplementary Table 1–3 ve Supplementary Figure 1–2'ye atıf yapmaktadır; ancak bu ek materyaller incelenen ana kaynak içinde bulunmamaktadır. Bu nedenle ana metinde açıkça verilen STE örneği dışında ek tablo veya şekillerden değer türetilmemiştir.

Bilimsel yorum sınırı: Analiz çalışma-düzeyi korelasyonlara dayanmaktadır. Bulgular bireysel hastalarda PFS veya ORR'nin kişisel OS süresini tahmin edebildiği anlamına gelmez ve belirli bir tedavinin klinik olarak üstün olduğunu kanıtlamaz.

Bilimsel içerik sınırı: Bu Verianla metnindeki örneklem, yöntem, meta-regresyon sonuçları, \(R^2\), Pearson korelasyonları, \(I^2\), STE, tedavi basamağı ve PD-L1 analizleri yalnız incelenen çalışmaya dayanmaktadır. Dış kaynak yalnız başlık, SSRN kimliği ve DOI gibi bibliyografik alanların kontrolü için kullanılmıştır.

Meta Etiketler