Kanser tedavilerinin gerçek klinik değerini ölçmek için en doğrudan sonuç, hastaların ne kadar süre yaşadığını gösteren genel sağkalımdır. Bununla birlikte genel sağkalım sonucunun olgunlaşması yıllar sürebilir. Hastalar araştırma tedavisinden sonra başka tedaviler alabilir, kontrol grubundan deneysel tedaviye geçebilir veya ardışık tedavi hatları sonuçları etkileyebilir. Bu nedenle klinik araştırmalarda daha erken ölçülebilen progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranı sıklıkla genel sağkalımın yerine kullanılabilecek ikame ya da vekil sonlanım noktaları olarak değerlendirilir.

Bu preprint sistematik derleme ve deneme düzeyindeki meta-analiz, lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom çalışmalarında progresyonsuz sağkalımın ve objektif yanıt oranının genel sağkalımı ne ölçüde öngörebildiğini araştırmıştır. Araştırmacılar Ocak 2010-Mayıs 2026 arasında yayımlanan faz III randomize kontrollü çalışmaları taramış; analiz için gerekli genel sağkalım hazard oranıyla birlikte progresyonsuz sağkalım hazard oranını veya her iki tedavi kolunun objektif yanıt oranını bildiren araştırmaları seçmiştir.

Makale 2012-2025 arasında yayımlanan 24 çalışma karşılaştırmasını ve raporlanan toplam 12.396 katılımcıyı analize dâhil etmiştir. Karşılaştırmaların 16’sı birinci basamak, sekizi daha sonraki tedavi basamaklarıyla ilgilidir. Yirmi bir karşılaştırmada progresyonsuz sağkalım hazard oranı, 24 karşılaştırmanın tamamında ise deneysel ve kontrol kollarının objektif yanıt oranları bulunmuştur.

Genel analizde progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım için objektif yanıt oranından daha güçlü bir ikame sonlanım noktası olarak görünmüştür. Progresyonsuz sağkalım ile genel sağkalım tedavi etkileri arasındaki Pearson korelasyonu 0,823, belirleme katsayısı R² ise 0,789’dur. Bu değer, araştırmacıların kullandığı sınıflandırmaya göre güçlü deneme düzeyi ilişkiye karşılık gelmektedir.

Objektif yanıt oranı farkı ile genel sağkalım arasındaki korelasyon daha zayıftır. Pearson korelasyonu −0,628, R² değeri 0,524 olarak bulunmuştur. Negatif işaret beklenen yöndedir: deneysel tedavi kolundaki yanıt oranı kontrol koluna göre arttıkça genel sağkalım hazard oranının düşmesi, yani deneysel tedavi lehine hareket etmesi beklenir. Ancak R² değeri bu ilişkinin yalnızca orta güçte olduğunu göstermektedir.

Sonuçlar tedavi bağlamına göre büyük ölçüde değişmiştir. Birinci basamak tedavilerde progresyonsuz sağkalım ile genel sağkalım arasındaki R² değeri 0,910’a çıkmış, objektif yanıt oranı için R² 0,712 olarak bulunmuştur. Buna karşılık birinci basamak dışındaki tedavilerde progresyonsuz sağkalım için R² 0,175’e, objektif yanıt oranı için 0,062’ye düşmüştür. Başka bir ifadeyle daha önce tedavi görmüş hasta gruplarında radyolojik hastalık kontrolü veya tümör küçülmesi, daha uzun yaşamla güvenilir biçimde eşleşmemiştir.

Tedavi mekanizması da belirleyici olmuştur. İmmünoterapi içermeyen çalışmalarda makalenin ağırlıklı regresyon analizleri hem progresyonsuz sağkalım hem de objektif yanıt oranı için R² = 1,000 bildirmiştir. İmmünoterapi monoterapisi veya immünoterapi kombinasyonlarını içeren grupta ise progresyonsuz sağkalımın R² değeri 0,602, objektif yanıt oranının R² değeri 0,460’tır. Bu grupta çalışmalar arası heterojenlik de belirgin biçimde daha yüksektir.

İmmünoterapiler doğrudan tümör hücresini hızla küçültmek yerine bağışıklık sisteminin antitümör yanıtını değiştirir. Gecikmiş yanıtlar, psödoprogresyon ve uzun süre yaşayan küçük bir hasta grubunun oluşturduğu “uzun kuyruk” etkisi nedeniyle erken görüntüleme sonuçları ile nihai sağkalım birbirinden ayrılabilir. Çalışmanın bulguları, özellikle objektif yanıt oranının immünoterapi araştırmalarında tek başına gerçek yaşam süresi kazancının güvenilir göstergesi olmayabileceğini desteklemektedir.

PD-L1 durumuna göre yapılan keşifsel alt grup analizleri, immünoterapi çalışmalarındaki heterojenliğin önemli bölümünü azaltmıştır. Ancak bu sonuç “PD-L1’e göre ayrıldığında bütün ikame sonlanım noktaları doğrulandı” biçiminde yorumlanmamalıdır. Bazı alt gruplarda R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun güven aralığı ilişkisizlik değerini içermiştir. Yazarlar özellikle yalnızca dört çalışmanın bulunduğu alt gruplardaki bu durumu, sınırlı serbestlik derecesi ve aşırı uyumun matematiksel sonucu olarak tanımlamaktadır.

Araştırmacılar ayrıca Surrogate Threshold Effect, yani İkame Eşik Etkisi hesaplamıştır. Bu ölçü, progresyonsuz sağkalımda elde edilmesi gereken en düşük tedavi etkisinin hangi düzeyde genel sağkalım yararı öngörebileceğini belirlemeye çalışır. Makalede verilen örneğe göre 1.000 hastanın randomize edildiği gelecekteki bir birinci basamak çalışmasında progresyonsuz sağkalım hazard oranının 0,759 olması, istatistiksel olarak anlamlı genel sağkalım yararını öngören eşik olarak hesaplanmıştır.

Bu eşik progresyon veya ölümün anlık hazardında yaklaşık yüzde 24,1 azalmaya karşılık gelir. Ancak bu değer mutlak sağkalım artışı değildir, bütün gelecekteki çalışmalara otomatik olarak uygulanamaz ve yüklenen PDF’de ek eşik tablosu bulunmadığı için diğer örneklem büyüklüklerine ait değerler doğrulanamamaktadır.

Çalışmanın önemli bir belge içi tutarsızlığı PRISMA akış şemasındadır. Şemada 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldıktan sonra 2.452 kayıt kaldığı yazmaktadır. Oysa 3.819 − 1.913 işleminin sonucu 1.906’dır. Sonraki aşamada 2.452 kayıttan 2.417’sinin elenmesiyle 35 tam metne ulaşılması aritmetik olarak uyumludur. Dolayısıyla ya yinelenen kayıt sayısı ya da tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan kayıt sayısı hatalıdır. Preprint bu farkı açıklamamaktadır.

Ayrıca DANUBE, KEYNOTE-361 ve IMvigor130 gibi çok kollu araştırmaların deneysel kolları ortak kontrol grubuna karşı ayrı veri noktaları olarak analiz edilmiştir. Tablo 1’deki 12.396 sayısı bütün karşılaştırma satırlarının toplamıdır. Ortak kontrol grubundaki katılımcılar birden fazla karşılaştırmada yer alabildiğinden bu değer benzersiz hasta sayısı olarak dikkatle yorumlanmalıdır.

Sonuç olarak çalışma, progresyonsuz sağkalımın özellikle birinci basamak ve immünoterapi içermeyen ileri ürotelyal karsinom araştırmalarında genel sağkalım için yararlı bir erken gösterge olabileceğini düşündürmektedir. Daha sonraki tedavi basamaklarında ve immünoterapi içeren araştırmalarda ise erken radyolojik kazanımlar gerçek yaşam süresi uzamasıyla güvenilir biçimde eşleşmemektedir. Bu bağlamlarda genel sağkalım temel klinik ölçüt olmaya devam etmelidir.

Lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinomda araştırma sorunu

Lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom, hastalığın cerrahi olarak yalnızca bulunduğu bölgeden çıkarılmasının yeterli olmadığı ya da uzak organlara yayılımın gerçekleştiği ileri hastalık durumunu ifade eder. Çalışma bu hasta grubunu la/mUC kısaltmasıyla tanımlamaktadır.

Uzun yıllar boyunca platin temelli kemoterapiler ileri hastalığın ana sistemik tedavi seçeneklerini oluşturmuştur. Daha yakın dönemde ise:

• Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri,
• Antikor-ilaç konjugatları,
• Moleküler hedefli tedaviler,
• İmmünoterapi ve kemoterapi kombinasyonları

tedavi ortamını değiştirmiştir.

Yeni tedaviler hastaların daha uzun süre yaşamasını sağlayabildiğinde genel sağkalım sonucunun ortaya çıkması da daha uzun zaman alır. Bunun yanında araştırmadaki tedavi bittikten sonra kullanılan sonraki tedaviler, gerçek genel sağkalım farkını karmaşıklaştırabilir.

Örneğin deneysel tedavi progresyonu geciktirmiş olabilir; fakat kontrol grubundaki hastalar progresyondan sonra etkili başka bir tedavi aldığında iki grubun genel sağkalım sonuçları birbirine yaklaşabilir. Tersine, erken görüntüleme sonuçlarında büyük fark oluşmamasına rağmen bazı hastalar bağışıklık tedavisinden uzun süreli yaşam yararı görebilir.

Klinik araştırmacıların karşılaştığı temel soru şudur:

Genel sağkalım sonucu yıllar sonra ortaya çıkmadan önce, daha erken ölçülebilen bir sonlanım noktası gerçek yaşam süresi yararını güvenilir biçimde gösterebilir mi?

Genel sağkalım nedir?

Genel sağkalım, randomizasyon veya çalışmada tanımlanan başlangıç noktasından herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süreyi ölçer.

Genel sağkalımın güçlü yönleri şunlardır:

• Hasta açısından doğrudan anlamlıdır.
• Sonucun tanımı görece nettir.
• Görüntüleme yorumuna daha az bağımlıdır.
• Tümörün küçülüp küçülmediğinden bağımsız olarak yaşam süresini ölçer.

Bununla birlikte genel sağkalım:

• Uzun takip gerektirebilir.
• Büyük örneklem gereksinimi oluşturabilir.
• Sonraki tedavilerden etkilenebilir.
• Tedavi kolları arasında geçişten etkilenebilir.
• Hastalık dışı ölüm nedenlerini de içerir.

Çalışma genel sağkalımı ileri ürotelyal karsinom araştırmalarındaki temel klinik ölçüt olarak kabul etmektedir.

Progresyonsuz sağkalım nedir?

Progresyonsuz sağkalım, hastalığın görüntüleme veya klinik ölçütlerle ilerlediği ya da hastanın öldüğü zamana kadar geçen süreyi ifade eder.

PFS kısaltması İngilizce progression-free survival teriminden gelir.

Bu ölçüm:

• Genel sağkalımdan daha erken olgunlaşabilir.
• Sonraki tedaviler başlamadan önce deneysel tedavinin hastalık kontrolünü yansıtabilir.
• Hem tümör progresyonunu hem de ölümü zaman içinde izler.
• Sadece küçülen tümörleri değil, uzun süre stabil kalan hastalığı da hesaba katar.

Ancak PFS değerlendirmesi görüntüleme zamanlamasından, progresyon tanımından, değerlendiren kişinin yorumundan ve immünoterapilerdeki olağandışı yanıt örüntülerinden etkilenebilir.

Objektif yanıt oranı nedir?

Objektif yanıt oranı, tedaviye bağlı olarak tümörü önceden belirlenen ölçütleri karşılayacak düzeyde küçülen hastaların oranıdır. Genellikle tam yanıt ve kısmi yanıt kategorileri birlikte değerlendirilir.

ORR kısaltması İngilizce objective response rate teriminden gelir.

ORR’nin avantajı hızlı ve kolay anlaşılır bir sonuç sağlamasıdır. Ancak:

• Tümör küçülmesinin ne kadar sürdüğünü tek başına göstermez.
• Stabil hastalıkla uzun süre yaşayan hastaları yanıt veren kabul etmez.
• Kısa süreli küçülmeyle uzun süreli klinik faydayı birbirinden ayıramaz.
• İmmünoterapiye bağlı gecikmiş yanıtları gözden kaçırabilir.

Bu nedenle objektif yanıt oranının yüksek olması otomatik olarak hastaların daha uzun yaşayacağı anlamına gelmez.

İkame veya vekil sonlanım noktası ne demektir?

İkame sonlanım noktası, doğrudan önemli klinik sonucun yerine kullanılan ve tedavi etkisini daha erken göstermesi beklenen ölçümdür.

Bu çalışmada doğrudan klinik sonuç genel sağkalım, aday ikame sonuçlar ise progresyonsuz sağkalım ve objektif yanıt oranıdır.

Bir ölçümün ikame sonlanım noktası olarak kullanılabilmesi için yalnızca hastalıkla ilişkili olması yeterli değildir. Tedavilerin bu ölçüm üzerinde oluşturduğu farkların, aynı tedavilerin genel sağkalım üzerinde oluşturduğu farkları çalışmalar arasında güvenilir biçimde öngörmesi gerekir.

Çalışmanın temel mantığı şu kavramsal ilişkiyle gösterilebilir:

\[ \mathrm{Tedavinin\ PFS\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ öngörüyor\ mu?} \]

\[ \mathrm{Tedavinin\ ORR\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ öngörüyor\ mu?} \]

Bu meta-analiz bireysel hastaların PFS süreleri ile yaşam sürelerini eşleştirmemiştir. Araştırmaların tedavi etkilerini birbirleriyle karşılaştırmıştır. Dolayısıyla ortaya çıkan sonuç deneme düzeyinde ikame geçerliliğidir.

Deneme düzeyi ilişki ne anlama gelir?

Her klinik çalışma bir veri noktası veya çok kollu çalışmalarda birden fazla karşılaştırma noktası olarak kullanılmıştır.

Bir araştırmada deneysel tedavinin PFS hazard oranı 0,70 ve OS hazard oranı 0,80 olabilir. Başka bir çalışmada PFS hazard oranı 1,10 ve OS hazard oranı 1,05 olabilir. Araştırmacılar çok sayıdaki çalışmanın sonuçlarını aynı grafikte birleştirerek PFS etkisi güçlendikçe OS etkisinin de sistematik biçimde güçlenip güçlenmediğini incelemiştir.

Bu yaklaşım şu soruya yanıt verir:

PFS açısından daha başarılı tedavi araştırmaları, genel olarak OS açısından da daha başarılı araştırmalar mıdır?

Şu soruya doğrudan yanıt vermez:

Belirli bir hastanın daha uzun PFS yaşaması, aynı hastanın ne kadar uzun yaşayacağını gösterir mi?

Hazard oranı nasıl okunmalıdır?

Çalışma PFS ve OS tedavi etkilerini hazard oranı, yani HR ile değerlendirmiştir.

• HR = 1: Deneysel ve kontrol kollarının anlık olay hazardı arasında fark yoktur.
• HR < 1: Deneysel tedavi lehine daha düşük progresyon, ölüm veya genel ölüm hazardı vardır.
• HR > 1: Sonuç kontrol kolu lehine hareket etmektedir.

Örneğin:

\[ HR=0{,}75 \]

değeri, incelenen zaman boyunca deneysel gruptaki anlık olay hazardının kontrol grubuna göre yaklaşık yüzde 25 daha düşük olduğu biçiminde yorumlanabilir:

\[ (1-0{,}75)\times100=25\% \]

Ancak hazard oranı, ölüm olasılığının mutlak olarak yüzde 25 düştüğünü veya medyan sağkalımın yüzde 25 arttığını göstermez.

Neden hazard oranının logaritması kullanıldı?

Çalışmadaki regresyon grafiklerinde PFS ve OS hazard oranlarının doğal logaritması kullanılmıştır.

\[ \log(HR) \]

dönüşümünün önemli sonucu şudur:

• HR = 1 olduğunda log(HR) = 0 olur.
• HR < 1 olduğunda log(HR) negatiftir.
• HR > 1 olduğunda log(HR) pozitiftir.

Bu dönüşüm tedavi etkilerini doğrusal regresyonla karşılaştırmayı kolaylaştırır.

Objektif yanıt oranı farkı nasıl hesaplandı?

Makalenin açıkça verdiği hesaplama şöyledir:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Burada:

• dORR, iki tedavi kolu arasındaki objektif yanıt oranı farkıdır.
• ORR_deneysel, deneysel tedavi kolundaki yanıt oranıdır.
• ORR_kontrol, kontrol tedavisindeki yanıt oranıdır.

Örneğin deneysel kolda yanıt oranı yüzde 50, kontrol kolunda yüzde 35 ise:

\[ dORR=0{,}50-0{,}35=0{,}15 \]

yani deneysel tedavi lehine 15 yüzde puanlık yanıt farkı bulunur.

Ağırlıklı doğrusal regresyon

Araştırmacılar her karşılaştırmanın PFS veya dORR etkisini OS etkisiyle ağırlıklı doğrusal regresyon kullanarak ilişkilendirmiştir. Çalışmalar örneklem büyüklükleriyle ağırlıklandırılmıştır. Böylece büyük araştırmaların regresyon çizgisi üzerindeki etkisi küçük araştırmalardan daha yüksek olmuştur.

Genel PFS-OS ilişkisi için Şekil 2’de verilen denklem şöyledir:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Bu denklemde:

• HR_OS, deneysel tedavinin genel sağkalım hazard oranıdır.
• HR_PFS, progresyonsuz sağkalım hazard oranıdır.
• 0,501, PFS tedavi etkisindeki değişimin OS etkisiyle nasıl birlikte hareket ettiğini gösteren regresyon eğimidir.
• −0,089, regresyon sabitidir.

Genel dORR-OS ilişkisi için verilen denklem:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

şeklindedir.

dORR katsayısının negatif olması beklenen biyolojik yönü ifade eder: deneysel koldaki yanıt oranı arttıkça OS hazard oranının düşmesi beklenmektedir.

R ve R² neyi gösteriyor?

Pearson korelasyon katsayısı r, iki tedavi etkisinin birlikte hareket etme yönünü ve gücünü özetler.

• r değeri +1’e yaklaştıkça güçlü pozitif ilişki oluşur.
• r değeri −1’e yaklaştıkça güçlü negatif ilişki oluşur.
• r değeri sıfıra yaklaştıkça doğrusal ilişki zayıflar.

PFS ve OS için pozitif korelasyon beklenir. Çünkü PFS hazard oranı düştüğünde OS hazard oranının da düşmesi beklenir.

dORR ve OS için negatif korelasyon beklenir. Çünkü yanıt oranı farkı büyüdükçe OS hazard oranının düşmesi beklenir.

R², belirleme katsayısıdır. Makalede R² değerleri:

• 0,70 ve üzeri: Güçlü ikame ilişkisi,
• 0,30-0,70: Orta ilişki,
• 0,30 ve altı: Zayıf ilişki

olarak sınıflandırılmıştır.

R² = 0,789, OS tedavi etkisindeki çalışmalar arası değişkenliğin yaklaşık yüzde 78,9’unun regresyon modelinde PFS tedavi etkisiyle açıklanabildiğini ifade eder.

Bu değer:

• Hastaların yüzde 78,9’unun daha uzun yaşadığı,
• PFS artışının OS’yi yüzde 78,9 artırdığı,
• Bir bireyin yaşam süresinin yüzde 78,9 doğrulukla tahmin edildiği

anlamına gelmez.

I² heterojenliği neyi gösteriyor?

I², araştırmalar arasındaki sonuç farklılıklarının yalnızca örnekleme rastlantısından ne kadar fazla olduğunu özetler.

Çalışmada:

• I² değerinin yüzde 50’nin üzerinde olması,
• Heterojenlik testinde P < 0,05 bulunması

anlamlı heterojenliğin göstergesi olarak kabul edilmiştir.

Heterojenlik yükseldiğinde bütün araştırmalar için tek bir ilişki çizgisi kullanmak daha az güvenilir hâle gelir. Bu durum tedavi mekanizması, tedavi basamağı, hasta seçimi veya biyobelirteç farklılıklarının ilişkiyi değiştirdiğini düşündürebilir.

Çalışmalar nasıl seçildi?

Araştırmacılar PubMed, Web of Science ve Scopus veri tabanlarında Ocak 2010-Mayıs 2026 dönemini taramıştır. Dil kısıtlaması uygulanmadığı belirtilmiştir.

Dâhil edilme ölçütleri:

1. Histolojik olarak doğrulanmış lokal ileri veya metastatik ürotelyal karsinom hastaları,
2. Sistemik tedavileri karşılaştıran faz III randomize kontrollü çalışma tasarımı,
3. Genel sağkalım için hazard oranı ve yüzde 95 güven aralığı,
4. PFS hazard oranı veya her iki tedavi kolunun ORR verilerinden en az birinin bulunması

olarak tanımlanmıştır.

PRISMA akış şeması ne gösteriyor?

Şekil 1’deki çalışma seçimi şu şekilde verilmiştir:

• Veri tabanlarında bulunan kayıt: 3.819
• Yinelenen kayıt: 1.913
• Tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan: 2.452
• Başlık ve özet değerlendirmesinde elenen: 2.417
• Tam metni değerlendirilen: 35
• OS hazard oranı bulunmadığı için elenen: 1
• Aynı çalışmanın güncellenmiş raporu olduğu için elenen: 7
• Adjuvan tedavi çalışması olduğu için elenen: 3
• Sistematik derlemeye alınan: 24

Ancak ilk üç sayı aritmetik olarak birbiriyle uyumlu değildir:

[ 3819-1913=1906 ]

olması gerekirken şemada 2.452 kayıt kaldığı belirtilmiştir.

Sonraki işlem ise uyumludur:

[ 2452-2417=35 ]

Bu nedenle en az bir kayıt sayısı hatalı görünmektedir. Preprintte düzeltilmiş bir akış şeması veya açıklama bulunmamaktadır.

Dâhil edilen araştırmaların yapısı

Tablo 1’deki araştırmaların özellikleri:

• Yayın dönemi: 2012-2025
• Karşılaştırma başına örneklem: 54-886 kişi
• Birinci basamak karşılaştırması: 16
• Sonraki basamak karşılaştırması: 8
• OS’yi birincil sonlanım yapan: 21
• Yalnızca OS’yi birincil sonlanım yapan: 14
• OS ve PFS’yi ortak birincil sonlanım yapan: 7
• PFS’yi bağımsız birincil sonlanım yapan: 3
• ORR: bütün araştırmalarda ikincil sonlanım

İncelenen tedaviler yalnızca klasik kemoterapilerden oluşmamaktadır. Araştırmalar arasında:

• Platin temelli kemoterapi kombinasyonları,
• Pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab ve avelumab gibi immünoterapiler,
• Enfortumab vedotin, disitamab vedotin ve sacituzumab govitecan gibi antikor-ilaç konjugatları,
• Erdafitinib, rogaratinib, lapatinib ve ramucirumab gibi hedefli yaklaşımlar

bulunmaktadır.

Çok kollu çalışmalar nasıl ele alındı?

Makalenin yöntemine göre çok kollu çalışmalardaki her deneysel tedavi kolu ortak kontrol koluyla ayrı ayrı karşılaştırılmış ve ayrı veri noktası kabul edilmiştir.

Bu uygulama özellikle:

• DANUBE,
• KEYNOTE-361,
• IMvigor130

gibi araştırmalarda görülmektedir.

Bu nedenle Tablo 1’de 24 analiz satırı bulunsa da bazı satırlar aynı randomize çalışmanın farklı deneysel kollarını temsil eder. Ortak kontrol katılımcıları birden fazla karşılaştırmada kullanılabildiği için satırlardaki örneklem sayılarının toplamı benzersiz hasta sayısından farklı olabilir.

Metin ortak kontrol kollarından kaynaklanan istatistiksel bağımlılığın regresyon veya belirsizlik hesaplarında ayrıca nasıl ele alındığını açıklamamaktadır.

Genel PFS-OS sonucu

PFS verisi bulunan 21 karşılaştırma ve raporlanan 10.301 katılımcı değerlendirilmiştir.

Sonuç güçlü korelasyon ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan düşük-orta heterojenlik göstermektedir.

Şekil 2A’da daha düşük PFS hazard oranlarına sahip araştırmaların genel olarak daha düşük OS hazard oranlarına sahip olduğu görülmektedir. Noktaların büyüklüğü araştırmanın örneklem büyüklüğünü, kırmızı çizgi ağırlıklı regresyonu, gri alan ise tahmin belirsizliğini temsil eder.

Bununla birlikte noktaların tamamı regresyon çizgisinin üzerinde değildir. PFS etkisinin benzer olduğu bazı araştırmalarda OS etkileri farklıdır. Bu durum güçlü ilişkinin kusursuz tahmin anlamına gelmediğini gösterir.

Genel dORR-OS sonucu

Objektif yanıt oranı bulunan 24 karşılaştırma ve raporlanan 12.396 katılımcı analiz edilmiştir.

İlişkinin yönü beklenen biçimde negatiftir; ancak açıklama gücü yalnızca orta düzeydedir ve araştırmalar arasında anlamlı heterojenlik bulunmaktadır.

Şekil 2B’de aynı dORR düzeyinde birbirinden oldukça farklı OS hazard oranlarına sahip araştırmalar görülmektedir. Bu dağılım, tümör küçülme oranındaki kazanımın yaşam süresi kazanımına sabit bir biçimde dönüşmediğini göstermektedir.

Neden PFS genel analizde ORR’den daha güçlüydü?

Çalışmanın yorumuna göre PFS’nin avantajı zamana yayılan bir ölçüm olmasıdır. PFS:

• Tümörün küçülmesini,
• Uzun süre stabil kalmasını,
• Erken progresyonu,
• Progresyondan önce gerçekleşen ölümü

aynı zaman-sonuç yapısında değerlendirebilir.

ORR ise belirli bir tümör küçülme eşiğinin geçilip geçilmediğini ölçer. Tümörü yüzde olarak yeterince küçülmeyen fakat hastalığı uzun süre kontrol altında kalan bir hasta ORR sonucuna katkı sağlamaz; buna karşılık PFS sonucuna katkı sağlar.

Bu nedenle PFS, tümör kontrolü ile sağkalım arasındaki süreci ORR’den daha kapsamlı biçimde temsil edebilir.

Birinci basamak tedavilerdeki sonuçlar

Birinci basamak PFS analizi 13 karşılaştırma ve 6.400 katılımcıya dayanmaktadır:

Birinci basamak ORR analizi 16 karşılaştırma ve 8.979 katılımcıya dayanmaktadır:

Şekil 3’te birinci basamak PFS noktalarının regresyon çizgisi çevresinde daha düzenli toplandığı görülmektedir. Bu görünüm R² = 0,910 ve düşük heterojenlikle uyumludur.

Araştırmacılar bu sonucu, birinci basamaktaki tümörlerin önceki sistemik tedavilerin oluşturduğu seçilim baskısına ve ilaç direncine daha az maruz kalmasıyla açıklamaktadır. Erken hastalık kontrolü bu ortamda genel sağkalıma daha doğrudan yansıyabilir.

Daha sonraki tedavi basamaklarındaki sonuçlar

Birinci basamak dışı PFS analizi sekiz karşılaştırma ve 3.417 katılımcıya dayanmaktadır:

Birinci basamak dışı ORR analizi:

Her iki Pearson güven aralığı da ilişkisizlik değerini içermektedir. R² değerleri zayıftır ve çalışmalar arası heterojenlik yüksektir.

Şekil 3’ün birinci basamak dışı panellerinde veri noktalarının çizgi çevresinde daha geniş dağıldığı görülmektedir. Bazı tedaviler erken radyolojik fayda üretirken genel sağkalımda belirgin kazanç oluşturmamış, bazıları ise sınırlı radyolojik farkla daha iyi sağkalım gösterebilmiştir.

Yazarlar bu ayrışmayı şu etkenlerle ilişkilendirmektedir:

• Önceki tedavilere bağlı direnç,
• Tümör klonlarının seçilmesi,
• Tümör içi ve hastalar arası heterojenliğin artması,
• Progresyondan sonra kullanılan farklı tedaviler,
• Kontrol kolundan başka etkili tedavilere geçiş,
• Kısa süreli görüntüleme yanıtlarının uzun süreli biyolojik kontrol sağlamaması.

Bu nedenle çalışma, daha sonraki tedavi basamaklarında OS’nin yerine PFS veya ORR kullanılmasına karşı daha ihtiyatlıdır.

İmmünoterapi içermeyen tedaviler

İmmünoterapi içermeyen grupta 11 PFS ve 11 ORR karşılaştırması bulunmuştur.

Makalenin ağırlıklı regresyonu bu grupta OS etkisindeki ağırlıklı değişkenliğin tamamının aday ikame sonuçlarla açıklanabildiğini bildirmektedir.

Bu sonuç, bireysel hastalar için kusursuz tahmin veya gelecekteki her non-IO tedavi için kesin geçerlilik anlamına gelmez. Yalnızca incelenen sınırlı deneme setindeki ağırlıklı regresyon uyumunu ifade eder.

Şekil 4’ün non-IO panellerinde veri noktaları regresyon çizgisinin çevresinde oldukça düzenli görünmektedir. Yazarlar bunu kemoterapi, hedefli tedavi veya doğrudan antitümör etki gösteren bazı ilaçlarda erken radyolojik etkinin genel sağkalımla daha yakın eşleşebilmesiyle açıklamaktadır.

İmmünoterapi içeren tedaviler

İmmünoterapi monoterapisi veya kombinasyonlarını içeren analizde:

Her iki ilişki orta düzeydedir ve heterojenlik yüksektir. ORR’nin açıklama gücü PFS’den daha düşüktür.

İmmünoterapide neden görüntüleme ve sağkalım ayrışabilir?

İmmünoterapiler doğrudan bütün tümör hücrelerini hızlı biçimde öldürmek yerine bağışıklık sisteminin tümörü tanıma ve kontrol etme kapasitesini değiştirebilir.

Bu mekanizma birkaç olağandışı sonuç üretebilir:

• Gecikmiş yanıt: Tümör ilk değerlendirmelerde küçülmeyebilir, daha sonra yanıt ortaya çıkabilir.
• Psödoprogresyon: Bağışıklık hücrelerinin tümöre girişi veya geçici büyüme, görüntülemede progresyon görünümü oluşturabilir.
• Uzun kuyruk sağkalımı: Küçük bir hasta grubu uzun süreli ve kalıcı klinik yarar görebilir.
• Stabil hastalıkta fayda: RECIST yanıt eşiği karşılanmadan uzun süreli kontrol oluşabilir.
• Erken yanıt sonrası nüks: Hızlı tümör küçülmesi her zaman kalıcı sağkalım yararı sağlamayabilir.

Bu nedenlerle belirli bir tarihte ölçülen tümör çapı değişikliği, immünoterapinin uzun dönem etkisini eksik temsil edebilir.

Monoterapi ve kombinasyonların ayrılması

İmmünoterapi grubu monoterapi ve kombinasyon alt gruplarına ayrıldığında heterojenlik önemli ölçüde azalmıştır.

• Kombinasyon immünoterapilerinde PFS-OS heterojenliği: I² = %0
• Kombinasyon immünoterapilerinde dORR-OS heterojenliği: I² = %40,2
• İmmünoterapi monoterapisinde dORR-OS heterojenliği: I² = %0

Bu sonuç, “immünoterapi” etiketi altında birbirinden farklı tedavi mekanizmalarının tek grupta birleştirilmesinin başlangıçtaki değişkenliğin bir bölümünü oluşturduğunu düşündürmektedir.

PD-L1 yüksek grupta PFS

PD-L1 yüksek hasta gruplarını bildiren altı immünoterapi karşılaştırmasında:

Bu alt grupta PFS-OS ilişkisi hem güçlü hem de istatistiksel olarak anlamlıdır.

PD-L1 düşük grupta PFS

Dört karşılaştırma ve 2.829 katılımcıda:

R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun güven aralığı sıfırı içermektedir. Bu nedenle ilişki istatistiksel olarak doğrulanmamıştır.

Yazarlar bu görünürde çelişkili sonucu, dört veri noktasına dayanan regresyonun sınırlı serbestlik derecesi ve aşırı uyum oluşturmasıyla açıklamaktadır. Bu alt grubun kesin ikame doğrulaması sunduğu söylenemez.

PD-L1 gruplarında objektif yanıt oranı

PD-L1 yüksek gruptaki güven aralığının üst sınırı sıfırın hemen üzerindedir; dolayısıyla korelasyon istatistiksel anlamlılık sınırını geçmemiştir. PD-L1 düşük grupta ise güçlü ve anlamlı ilişki bildirilmiştir, fakat yalnızca dört karşılaştırma bulunmaktadır.

PD-L1 sınıflandırmasının heterojenliği azaltması önemli bir keşifsel bulgudur. Ancak alt grup sayılarının azlığı nedeniyle gelecekteki immünoterapi araştırmalarında PFS veya ORR’nin kesin ikame sonuç olarak kullanılmasını tek başına desteklemez.

Surrogate Threshold Effect nedir?

İkame sonlanım noktası ile OS arasında korelasyon bulunması, yeni bir çalışmada hangi PFS etkisinin yeterli olacağını doğrudan söylemez. Surrogate Threshold Effect, yani STE bu amaçla kullanılır.

STE kavramsal olarak:

\[ STE=\mathrm{OS\ için\ %95\ tahmin\ aralığının\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{çizgisiyle\ kesiştiği\ PFS\ etkisi} \]

şeklinde tanımlanabilir.

OS hazard oranının üst tahmin sınırı 1’in altına indiğinde, gözlenen PFS etkisinin gelecekteki bir araştırmada istatistiksel olarak anlamlı OS yararı öngörmesi beklenir.

Makaledeki örnek:

\[ N=1000,\qquad STE_{PFS}=0{,}759 \]

olarak verilmiştir.

Yani 1.000 katılımcılı gelecekteki bir birinci basamak araştırmasında:

\[ HR_{PFS}\leq0{,}759 \]

olması, model kapsamında anlamlı OS yararını öngören eşik olarak hesaplanmıştır.

Ancak:

• Bu eşik yalnızca kurulan regresyon modeline dayanır.
• Yeni tedavinin mekanizması ve hasta seçimi ilişkiyi değiştirebilir.
• Model dış doğrulama almamıştır.
• Yüklenen PDF’de Supplementary Table 3 ve Supplementary Figure 2 bulunmamaktadır.
• 200-1.500 hasta arasındaki diğer eşikler bu dosyadan ayrıntılı olarak doğrulanamamaktadır.

Çalışmanın klinik araştırma tasarımı açısından önemi

Güvenilir bir erken sonlanım noktası şu alanlarda etkili olabilir:

• Klinik araştırmaların daha kısa sürede sonuçlanması,
• Etkisiz tedavilerin daha erken elenmesi,
• Faz III araştırmaların örneklem büyüklüğünün planlanması,
• Düzenleyici değerlendirmelerin hızlandırılması,
• Hastaların etkili tedavilere daha erken erişmesi,
• Araştırma kaynaklarının daha verimli kullanılması.

Ancak geçersiz veya zayıf bir ikame sonlanım noktasına dayanılması, tümörü küçülten fakat hastaların yaşam süresini uzatmayan bir tedavinin olduğundan daha yararlı görünmesine yol açabilir.

Bu nedenle çalışmanın mesajı PFS veya ORR’nin genel olarak iyi ya da kötü olması değildir. Hangi hasta, tedavi basamağı ve ilaç mekanizmasında kullanıldıkları belirleyicidir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• İleri ürotelyal karsinomda PFS ve ORR’yi OS için birlikte değerlendiren geniş kapsamlı deneme düzeyi analiz sunmuştur.
• Yalnızca faz III randomize kontrollü araştırmalar dâhil edilmiştir.
• Arama üç büyük bibliyografik veri tabanını kapsamıştır.
• Protokol PROSPERO’ya ileriye dönük olarak kaydedilmiştir.
• Veri çıkarımı iki araştırmacı tarafından bağımsız yapılmıştır.
• Birden fazla raporu bulunan araştırmalarda en uzun takipli güncel yayın tercih edilmiştir.
• PFS ve ORR aynı genel sağkalım ölçütüne karşı karşılaştırılmıştır.
• Birinci ve sonraki basamak tedaviler ayrı değerlendirilmiştir.
• İmmünoterapi ve immünoterapi dışı tedaviler ayrılmıştır.
• PD-L1 durumuna göre keşifsel alt grup analizleri yapılmıştır.
• Korelasyonun yanı sıra R² ve I² sonuçları raporlanmıştır.
• Gelecekteki çalışmalar için STE yaklaşımı kullanılmıştır.
• Grafiklerde araştırma büyüklükleri nokta büyüklüğüyle görünür hâle getirilmiştir.

Çalışmanın sınırlılıkları

Preprint olması: Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.

Deneme düzeyi toplu veri: Analiz bireysel hasta verisine dayanmamaktadır. Yaş, performans durumu, metastaz bölgeleri, tümör yükü veya bireysel PD-L1 düzeyi gibi özellikler değerlendirilememiştir.

Bireysel düzey ikame geçerliliği yoktur: PFS’nin tek bir hastanın OS sonucunu ne kadar öngördüğü gösterilmemiştir.

Çok kollu çalışmalar: Ortak kontrol kolları birden fazla deneysel karşılaştırmada yeniden kullanılmıştır. Bu veri noktaları tamamen bağımsız olmayabilir.

Raporlanan toplam katılımcı sayısı: Tablo satırlarının toplamı olan 12.396 değeri, ortak kontrol katılımcılarının tekrar sayılmasını içerebilir ve benzersiz hasta sayısı olmayabilir.

PRISMA aritmetik hatası: 3.819 kayıt ile 1.913 tekrarın çıkarılması sonucunda 2.452 değil 1.906 kayıt kalmalıdır.

Örneklem büyüklüğüyle ağırlıklandırma: Çalışmalar yalnızca örneklem büyüklüğüyle ağırlıklandırılmıştır. Metin olay sayısı veya hazard oranı standart hatasının doğrudan regresyon ağırlığı olarak kullanıldığını belirtmemektedir.

Alt gruplarda az çalışma: Özellikle PD-L1 düşük grupları yalnızca dört karşılaştırmaya dayanmaktadır.

Aşırı uyum riski: Az sayıdaki veri noktası bazı alt gruplarda R² = 1,000 gibi kusursuz görünen sonuçlar üretmiştir.

Güven aralığı ve R² uyumsuzluğu: Bazı alt gruplarda R² = 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonu istatistiksel anlamlı değildir.

PD-L1 tanımları: Farklı araştırmalar PD-L1 yüksek veya düşük durumunu farklı testler, hücre türleri ve eşiklerle tanımlamış olabilir; PDF bu ölçümleri uyumlaştıran ayrıntılı bir analiz sunmamaktadır.

Sonraki tedaviler: Progresyon sonrasında uygulanan tedaviler araştırmalar arasında farklıdır ve OS ilişkisini etkileyebilir.

Görüntüleme tanımları: PFS ve ORR değerlendirmelerinde kullanılan merkezi inceleme, araştırmacı değerlendirmesi ve yanıt zamanlaması farklılıkları ayrıntılı olarak modellenmemiştir.

Yanlılık riski değerlendirmesi yoktur: PDF’de dâhil edilen araştırmalar için Cochrane benzeri sistematik bir çalışma yanlılığı değerlendirmesi sunulmamaktadır.

Kanıt kesinliği değerlendirmesi yoktur: GRADE veya benzeri bir çerçeve uygulanmamıştır.

Dış doğrulama yoktur: Regresyon denklemleri ayrı bir çalışma grubunda test edilmemiştir.

Çapraz doğrulama raporlanmamıştır: Özellikle küçük alt gruplardaki modellerin kararlılığı leave-one-out veya benzeri yöntemlerle gösterilmemiştir.

Ek materyaller eksiktir: PRISMA kontrol listesi, ayrıntılı ikame tabloları, PD-L1 grafikleri ve STE simülasyon sonuçları yüklenen 23 sayfalık dosyada bulunmamaktadır.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Geçmiş, bugün ve gelecek açısından önemi

Geçmiş açısından: İleri ürotelyal karsinom araştırmalarında PFS ve ORR uzun süredir erken sonuçlar olarak kullanılmış olsa da farklı tedavi mekanizmaları ve tedavi basamakları için kapsamlı bir deneme düzeyi doğrulama sınırlıydı. Bu çalışma söz konusu ilişkiyi aynı çerçevede nicel olarak değerlendirmeye çalışmaktadır.

Bugün açısından: Güncel tedavi ortamında kemoterapi, hedefli ajan, antikor-ilaç konjugatı ve immünoterapi aynı hastalık alanında kullanılmaktadır. Çalışma, tek bir ikame sonlanım kuralının bütün tedavilere uygulanamayacağını göstermektedir.

Gelecek açısından: Bulgular şu araştırma yönlerini desteklemektedir:

• Bireysel hasta verisine dayalı ikame doğrulaması,
• Ortak kontrol kollarını hesaba katan çok düzeyli istatistiksel modeller,
• Daha fazla immünoterapi ve antikor-ilaç konjugatı çalışmasının eklenmesi,
• PD-L1 testlerinin ve eşiklerinin uyumlaştırılması,
• ctDNA, yanıt süresi veya kalıcı hastalık kontrolü gibi alternatif erken sonuçların incelenmesi,
• Farklı tedavi basamakları için ayrı STE hesapları,
• Regresyon denklemlerinin bağımsız araştırma kümelerinde doğrulanması,
• Sonraki tedavileri ve tedavi geçişlerini modelleyen analizler,
• Hasta tarafından bildirilen sonuçlarla sağkalımın birlikte değerlendirilmesi,
• İkame sonuçlara dayalı onayların olgun OS sonuçlarıyla sonradan doğrulanması.

Hastalar ve gündelik yaşam açısından anlamı

Bir klinik araştırmada “tümör küçüldü” veya “hastalık daha geç ilerledi” sonucu önemli olabilir; ancak hasta açısından temel sorular daha geniştir:

• Hasta gerçekten daha uzun yaşayacak mı?
• Yaşam kalitesi korunacak mı?
• Tedavinin yan etkileri elde edilen faydaya değer mi?
• Kazanım ne kadar süre devam edecek?
• Sonraki tedavilere duyulan ihtiyaç değişecek mi?

Bu çalışma, erken görüntüleme sonuçlarının bu soruların tamamına otomatik olarak yanıt vermediğini göstermektedir.

Özellikle immünoterapi veya ileri tedavi basamaklarında bir ilacın tümörü küçültmesi ya da progresyonu birkaç ay geciktirmesi, aynı büyüklükte yaşam süresi uzaması sağlamayabilir. Buna karşılık objektif yanıt ölçütünü karşılamayan bazı hastalar uzun süreli hastalık kontrolü yaşayabilir.

Bu nedenle klinik araştırma sonuçları değerlendirilirken PFS ve ORR değerleri OS, yan etki profili, yaşam kalitesi ve sonraki tedavilerle birlikte okunmalıdır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik araştırma tasarımı

Sonlanım noktalarının teknik karşılaştırması

Temel matematiksel tanımlar

Objektif yanıt oranı farkı:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Genel PFS-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Genel dORR-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

İkame Eşik Etkisi:

\[ STE=\mathrm{OS\ tahmin\ aralığı\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{ile\ kesiştiği\ ikame\ etkisi} \]

Genel sonuçların özeti

Tedavi basamağına göre sonuçlar

Tedavi mekanizmasına göre sonuçlar

PD-L1 alt gruplarının teknik özeti

Şekillerin teknik yorumu

Şekil 1: Veri tabanı taramasından 24 çalışma karşılaştırmasına ulaşan seçim sürecini gösterir. İlk aşamadaki kayıt sayıları arasında aritmetik tutarsızlık bulunmaktadır.

Şekil 2A: Genel PFS-OS meta-regresyonunda noktalar pozitif eğimli regresyon çizgisi çevresinde toplanır. R² = 0,789 ve I² = %32,5’tir.

Şekil 2B: dORR arttıkça OS hazard oranı genel olarak düşmektedir; ancak noktaların daha dağınık olması R² = 0,524 ve I² = %51,4 sonuçlarıyla uyumludur.

Şekil 3A: Birinci basamak PFS panelinde noktalar sıkı bir ilişki gösterirken sonraki basamak panelinde geniş dağılım oluşur.

Şekil 3B: Birinci basamakta dORR-OS ilişkisi belirgin, sonraki basamakta zayıf ve belirsizdir.

Şekil 4A: Non-IO PFS-OS paneli düzenli bir doğrusal ilişki gösterirken immünoterapi paneli daha heterojendir.

Şekil 4B: ORR’nin immünoterapi içeren çalışmalarda OS’yi öngörme gücü non-IO çalışmalarına kıyasla belirgin biçimde düşmektedir.

Teknik sonuç

Çalışmanın sonuçları tek bir genel kural yerine bağlama bağlı bir ikame sonlanım çerçevesi önermektedir:

\[ \mathrm{Birinci\ basamak+non\text{-}IO}\rightarrow\mathrm{PFS\ için\ daha\ güçlü\ OS\ ikamesi} \]

\[ \mathrm{Sonraki\ basamak+immünoterapi}\rightarrow\mathrm{PFS/ORR\ ile\ OS\ arasında\ daha\ zayıf\ ve\ değişken\ ilişki} \]

Bu nedenle PFS, ileri ürotelyal karsinomda her durumda geçerli tek bir OS ikamesi değildir. Tedavi basamağı, ilaç mekanizması ve hasta biyobelirteçleri dikkate alınmadan kullanıldığında gerçek yaşam süresi kazancını hatalı temsil edebilir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Jianjun Ye, Xinyang Liao, Jie Feng, Zeyu Chen, Kai Chen, Tiancheng Liu, Qiang Wei ve Yige Bao tarafından hazırlanan “Surrogate Endpoints for Overall Survival in Advanced Urothelial Carcinoma: A Trial-level Meta-analysis of Randomized Controlled Trials” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Kaynak bir sistematik derleme ve deneme düzeyinde meta-analiz preprintidir. Yeni bir hasta grubunu tedavi eden bağımsız klinik çalışma değildir. Daha önce yayımlanmış faz III randomize kontrollü araştırmaların toplu tedavi etkilerini birleştirmektedir.

Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” uyarısı bulunmaktadır. Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF üzerinden hakemli dergi kabulü veya hakemli yayına ait DOI doğrulanamamaktadır.

Çalışmanın PROSPERO kayıt numarası CRD420261390551’dir.

Meta-analizdeki sonuçlar bireysel hasta verisine değil, araştırma düzeyindeki toplu hazard oranları ve yanıt oranlarına dayanmaktadır. Bu nedenle çalışma bireysel bir hastanın PFS sonucundan yaşam süresini tahmin etmez.

DANUBE, KEYNOTE-361 ve IMvigor130 gibi çok kollu çalışmalardaki deneysel kollar ortak kontrol grubuna karşı ayrı veri noktaları olarak kullanılmıştır. Ortak kontrol katılımcılarının ve sonuçlarının birden fazla karşılaştırmada yer alması, veri noktaları arasında bağımlılık oluşturabilir. Metin bu bağımlılığı ayrıca modelleyen bir yöntem bildirmemektedir.

PRISMA akış şemasındaki kayıt sayıları aritmetik olarak tutarlı değildir. 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldığında 2.452 değil 1.906 kayıt kalması gerekir. Bu tutarsızlık yüklenen preprintte açıklanmamıştır.

Makalenin bildirdiği R² = 1,000 sonuçları bireysel hasta düzeyinde kusursuz tahmin anlamına gelmez. Özellikle dört çalışmalı PD-L1 alt gruplarında yazarlar bu değerleri sınırlı serbestlik derecesi ve aşırı uyum açısından dikkatli yorumlamaktadır.

Çalışma PFS’nin özellikle birinci basamak ve immünoterapi içermeyen araştırmalarda güçlü bir OS ikame adayı olabileceğini göstermektedir. Daha sonraki tedavi basamaklarında ve immünoterapi ortamında OS’nin yerine güvenilir biçimde kullanılabileceğini doğrulamamaktadır.

Çalışmanın finansmanı West China Hospital, Sichuan University bünyesindeki 1.3.5 Project for Disciplines of Excellence ve Çin Ulusal Anahtar Araştırma ve Geliştirme Programı tarafından sağlanmıştır. Yazarlar ilgili çıkar çatışması bildirmemiştir.

PDF’de veri kullanılabilirliği “uygulanamaz” olarak belirtilmiştir. Analizde kullanılan ayrıntılı deneme verileri ana Tablo 1’de sunulmakla birlikte ek tabloların tamamı yüklenen dosyada bulunmamaktadır.

Bu makale yalnızca yüklenen preprintteki yöntem, çalışma seçimi, tablolar, regresyon denklemleri, grafikler, korelasyonlar, heterojenlik sonuçları, alt grup analizleri, STE örneği, sınırlılıklar ve yazar yorumları temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik tedavi garantisi, düzenleyici onay önerisi veya bireysel hasta sağkalım tahmini eklenmemiştir.