Xərçəng müalicələrinin həqiqi klinik dəyərini ölçmək üçün ən birbaşa nəticə, pasiyentlərin nə qədər yaşadığını göstərən ümumi sağqalımıdır. Bununla birlikte ümumi sağqalım sonucunun olgunlaşması yıllar sürebilir. Pasiyentlar araşdırma müalicəsinden sonra başka müalicələr alabilir, kontrol grubundan deneysel müalicəye geçebilir və ya ardışık müalicə hatları nəticələri təsir edə bilər. Bu nedenle klinik araşdırmalarda daha erken ölçülebilən proqressiyasız sağqalım və obyektiv cavab nisbəti sıklıkla ümumi sağqalımın yerine kullanılabiləcek əvəzedici ya da surroqat sonlanım nöqtələri olaraq değerlendirilir.

Bu preprint sistematik derleme və deneme düzeyindeki meta-əsasliz, lokal irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinoma tədqiqatlarında proqressiyasız sağqalımın və obyektiv cavab nisbətinın ümumi sağqalımı ne ölçüde öngörebildiğini araştırmıştır. Araştırmacılar Ocak 2010-Mayıs 2026 arasında yayımləsasn faza III randomizə nəzarətli tədqiqatları taramış; əsasliz için gerekli ümumi sağqalım hazard nisbətiyla birlikte proqressiyasız sağqalım hazard nisbətinı və ya her iki müalicə kolunun obyektiv cavab nisbətinı bildiren araşdırmaları seçmiştir.

Makale 2012-2025 arasında yayımləsasn 24 tədqiqat müqayisəsını və raporləsasn cəmi 12.396 iştirakçıyı əsaslize dâhil etmiştir. Karşılaştırmaların 16’sı birinci xətt, sekizi daha sonrakı müalicə xətləriyla ilgilidir. Yirmi bir müqayisəda proqressiyasız sağqalım hazard nisbəti, 24 müqayisənın tamamında ise deneysel və kontrol kollarının objektif cavab oranları tapılmışdır.

Genel əsaslizde proqressiyasız sağqalım, ümumi sağqalım için obyektiv cavab nisbətindan daha güclü bir əvəzedici sonlanım noktası olaraq görünmüştür. Progresyonsuz sağkalım ilə ümumi sağqalım müalicə etkiləri arasındaki Pearson korelasyonu 0,823, belirleme katsayısı R² ise 0,789’dur. Bu değer, tədqiqatçıların kullandığı sınıflandırmaya göre güclü deneme düzeyi ilişkiye karşılık gelmektedir.

Objektif cavab oranı farkı ilə ümumi sağqalım arasındaki korelasyon daha zayıftır. Pearson korelasyonu −0,628, R² değeri 0,524 olaraq tapılmışdır. Negatif işaret beklenen yöndedir: deneysel müalicə kolundaki cavab oranı kontrol koluna göre arttıkça ümumi sağqalım hazard nisbətinın düşmesi, yani deneysel müalicə lehine hareket etmesi beklenir. Ancak R² değeri bu ilişkinin yalnız orta güçte olduğunu göstermektedir.

Sonuçlar müalicə bağlamına göre böyük ölçüde değişmiştir. Birinci basamak müalicələrde proqressiyasız sağqalım ilə ümumi sağqalım arasındaki R² değeri 0,910’a çıkmış, obyektiv cavab nisbəti için R² 0,712 olaraq tapılmışdır. Buna karşılık birinci xətt dışındaki müalicələrde proqressiyasız sağqalım için R² 0,175’e, obyektiv cavab nisbəti için 0,062’ye düşmüştür. Başka bir ifadeyle daha önce müalicə görmüş pasiyent gruplarında radyolojik pasiyentlık kontrolü və ya şiş küçülmesi, daha uzun yaşamla etibarlı biçimde eşleşmemiştir.

Tedavi mekanizması da belirleyici olmuştur. İmmunoterapi içermeyen tədqiqatlarda makalenin ağırlıklı regresyon əsaslizleri hem proqressiyasız sağqalım hem de obyektiv cavab nisbəti için R² = 1,000 bildirmiştir. İmmunoterapi monoterapisi və ya immunoterapi kombinasyonlarını içeren grupta ise proqressiyasız sağqalımın R² değeri 0,602, obyektiv cavab nisbətinın R² değeri 0,460’tır. Bu grupta tədqiqatlar arası heterojenlik de belirgin biçimde daha yüksektir.

İmmunoterapilər doğrudan şiş hücresini hızla küçültmek yerine bağışıklık sisteminin antişiş cavabını değiştirir. Gecikmiş cavablar, psödoprogresyon və uzun süre yaşayan kiçik bir pasiyent grubunun oluşturduğu “uzun kuyruk” etkisi nedeniyle erken görüntüleme nəticələri ilə nihai sağkalım birbirinden ayrılabilir. Çalışmanın tapıntıları, özellikle obyektiv cavab nisbətinın immunoterapi araşdırmalarında tek başına gerçek yaşam süresi kazancının etibarlı göstergesi olmayabiləceğini desteklemektedir.

PD-L1 durumuna göre yapılan keşifsel alt grup əsaslizleri, immunoterapi tədqiqatlarındaki heterojenliğin əhəmiyyətli bölümünü azaltmıştır. Ancak bu nəticə “PD-L1’e göre ayrıldığında bütün əvəzedici sonlanım nöqtələri doğrulandı” biçiminde yorumlanmamalıdır. Bazı alt gruplarda R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun inam aralığı ilişkisizlik değerini içermiştir. Yazarlar özellikle yalnız dört tədqiqatnın bulunduğu alt gruplardaki bu durumu, sınırlı serbestlik derecesi və aşırı uyumun matematiksel sonucu olaraq tanımlamaktadır.

Araştırmacılar ayrıca Surrogate Threshold Effect, yani İkame Eşik Etkisi hesaplamıştır. Bu ölçü, proqressiyasız sağqalımda elde edilmesi gereken en düşük müalicə etkisinin hangi düzeyde ümumi sağqalım yararı öngörebiləceğini belirlemeye çalışır. Makalede vərilən örneğe göre 1.000 pasiyentin randomize edildiği gələcəkteki bir birinci xətt tədqiqatsında proqressiyasız sağqalım hazard nisbətinın 0,759 olması, istatistiksel olaraq anlamlı ümumi sağqalım yararını öngören eşik olaraq hesaplanmıştır.

Bu eşik progresyon və ya ölümün anlık hazardında təxminən yüzde 24,1 azalmaya karşılık gəlir. Ancak bu değer mutlak sağkalım artışı değildir, bütün gələcəkteki tədqiqatlara otomatik olaraq uyguləsasmaz və yüklenen PDF’de ek eşik tablosu bulunmadığı için diğer örneklem böyüklüklerine ait değerler doğruləsasmamaktadır.

Çalışmanın əhəmiyyətli bir belge içi tutarsızlığı PRISMA akış şemasındadır. Şemada 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldıktan sonra 2.452 kayıt kaldığı yazmaktadır. Oysa 3.819 − 1.913 işleminin sonucu 1.906’dır. Sonraki aşamada 2.452 kayıttan 2.417’sinin elenmesiyle 35 tam metne ulaşılması aritmetik olaraq uyumludur. Dolayısıyla ya yinelenen kayıt sayısı ya da tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan kayıt sayısı hatalıdır. Preprint bu farkı açıklamamaktadır.

Ayrıca DANUBE, KEYNOTE-361 və IMvigor130 gibi çox kollu araşdırmaların deneysel kolları ortak kontrol grubuna karşı ayrı vəri noktaları olaraq əsasliz edilmiştir. Tablo 1’deki 12.396 sayısı bütün müqayisə satırlarının cəmiıdır. Ortak kontrol grubundaki iştirakçılar birden fazla müqayisəda yer alabildiğinden bu değer benzersiz pasiyent sayısı olaraq dikkatle yorumlanmalıdır.

Sonuç olaraq tədqiqat, proqressiyasız sağqalımın özellikle birinci xətt və immunoterapi içermeyen iləri urotelial karsinoma araşdırmalarında ümumi sağqalım için yararlı bir erken gösterge olabiləceğini düşündürmektedir. Daha sonrakı müalicə xətlərinda və immunoterapi içeren araşdırmalarda ise erken radyolojik kazanımlar gerçek yaşam süresi uzamasıyla etibarlı biçimde eşleşmemektedir. Bu bağlamlarda ümumi sağqalım əsas klinik ölçüt olmaya devam etmelidir.

Lokal iləri və ya metastatik urotelial karsinomada araşdırma sorunu

Lokal iləri və ya metastatik urotelial karsinoma, pasiyentlığın cerrahi olaraq yalnız bulunduğu bölgəden çıkarılmasının yeterli olmadığı ya da uzak organlara yayılımın gerçekleştiği iləri pasiyentlık durumunu ifade eder. Çalışma bu pasiyent grubunu la/mUC kısaltmasıyla tanımlamaktadır.

Uzun yıllar boyunca platin əsasli kimyaterapilər iləri pasiyentlığın əsas sistemik müalicə seçeneklerini oluşturmuştur. Daha yakın dönemde ise:

• Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri,
• Antikor-ilaç konjugatları,
• Moleküler hedefli müalicələr,
• İmmunoterapi və kimyaterapi kombinasyonları

müalicə ortamını değiştirmiştir.

Yeni müalicələr pasiyentlərin daha uzun süre yaşamasını sağlayabildiğinde ümumi sağqalım sonucunun ortaya çıkması da daha uzun zaman alır. Bunun yanında araşdırmadaki müalicə bittikten sonra kullanılan sonraki müalicələr, gerçek ümumi sağqalım farkını karmaşıklaştırabilir.

Örneğin deneysel müalicə progresyonu geciktirmiş olabilir; fakat kontrol grubundaki pasiyentlər progresyondan sonra etkili başka bir müalicə aldığında iki grubun ümumi sağqalım nəticələri birbirine yaklaşabilir. Tersine, erken görüntüleme nəticələrinda böyük fark oluşmamasına rağmen bazı pasiyentlər bağışıklık müalicəsinden uzun süreli yaşam yararı görebilir.

Klinik tədqiqatçıların karşılaştığı əsas soru şudur:

Genel sağkalım sonucu yıllar sonra ortaya çıkmadan önce, daha erken ölçülebilən bir sonlanım noktası gerçek yaşam süresi yararını etibarlı biçimde gösterebilir mi?

Genel sağkalım nedir?

Genel sağkalım, randomizasyon və ya tədqiqatda tanımləsasn başlangıç noktasından herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süreyi ölçer.

Genel sağqalımın güclü yönleri şunlardır:

• Pasiyent baxımından doğrudan anlamlıdır.
• Sonucun tanımı görece nettir.
• Görüntüleme yorumuna daha az bağımlıdır.
• Tümörün küçülüp küçülmediğinden bağımsız olaraq yaşam süresini ölçer.

Bununla birlikte ümumi sağqalım:

• Uzun takip gerektirebilir.
• Büyük örneklem gereksinimi oluşturabilir.
• Sonraki müalicələrden etkilənebilir.
• Tedavi kolları arasında geçişten etkilənebilir.
• Pasiyentlık dışı ölüm nedenlerini de içerir.

Çalışma ümumi sağqalımı iləri urotelial karsinoma araşdırmalarındaki əsas klinik ölçüt olaraq kabul etmektedir.

Progresyonsuz sağkalım nedir?

Progresyonsuz sağkalım, pasiyentlığın görüntüleme və ya klinik ölçütlerle ilərlediği ya da pasiyentin öldüğü zaməsas kadar geçen süreyi ifade eder.

PFS kısaltması İngilizce progression-free survival teriminden gəlir.

Bu ölçüm:

• Genel sağkalımdan daha erken olgunlaşabilir.
• Sonraki müalicələr başlamadan önce deneysel müalicənin pasiyentlık kontrolünü yansıtabilir.
• Hem şiş progresyonunu hem de ölümü zaman içinde izler.
• Sadece küçülen şişleri değil, uzun süre stabil kalan pasiyentlığı da hesaba katar.

Ancak PFS değerlendirmesi görüntüleme zamanlamasından, progresyon tanımından, değerlendiren kişinin yorumundan və immunoterapilərdeki olağandışı cavab örüntülerinden etkilənebilir.

Objektif cavab oranı nedir?

Objektif cavab oranı, müalicəye bağlı olaraq şişü önceden belirlenen ölçütleri karşılayacak düzeyde küçülen pasiyentlərin oranıdır. Genellikle tam cavab və kısmi cavab kategoriləri birlikte değerlendirilir.

ORR kısaltması İngilizce objectivə response rate teriminden gəlir.

ORR’nin avantajı hızlı və kolay anlaşılır bir nəticə sağlamasıdır. Ancak:

• Tümör küçülmesinin ne kadar sürdüğünü tek başına göstermez.
• Stabil pasiyentlıkla uzun süre yaşayan pasiyentlərı cavab vəren kabul etmez.
• Kısa süreli küçülmeyle uzun süreli klinik faydayı birbirinden ayıramaz.
• İmmunoterapiye bağlı gecikmiş cavabları gözden kaçırabilir.

Bu nedenle obyektiv cavab nisbətinın yüksek olması otomatik olaraq pasiyentlərin daha uzun yaşayacağı anlamına gelmez.

İkame və ya surroqat sonlanım noktası ne demektir?

İkame sonlanım noktası, doğrudan əhəmiyyətli klinik sonucun yerine kullanılan və müalicə etkisini daha erken göstermesi beklenen ölçümdür.

Bu tədqiqatda doğrudan klinik nəticə ümumi sağqalım, aday əvəzedici nəticələr ise proqressiyasız sağqalım və obyektiv cavab nisbətidır.

Bir ölçümün əvəzedici sonlanım noktası olaraq kullanılabilmesi için yalnız pasiyentlıkla ilişkili olması yeterli değildir. Tedavilərin bu ölçüm üzerinde oluşturduğu farkların, aynı müalicələrin ümumi sağqalım üzerinde oluşturduğu farkları tədqiqatlar arasında etibarlı biçimde öngörmesi gerekir.

Çalışmanın əsas mantığı şu kavramsal ilişkiyle gösteriləbilir:

\[ \mathrm{Tedavinin\ PFS\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ proqnozlaşdırır\ mu?} \]

\[ \mathrm{Tedavinin\ ORR\ üzerindeki\ etkisi}\longrightarrow\mathrm{Tedavinin\ OS\ üzerindeki\ etkisini\ proqnozlaşdırır\ mu?} \]

Bu meta-əsasliz bireysel pasiyentlərin PFS süreleri ilə yaşam sürelerini eşleştirmemiştir. Araştırmaların müalicə etkilərini birbirleriyle karşılaştırmıştır. Dolayısıyla ortaya çıkan nəticə deneme düzeyinde əvəzedici geçerliliğidir.

Deneme düzeyi ilişki ne anlama gəlir?

Her klinik tədqiqat bir vəri noktası və ya çox kollu tədqiqatlarda birden fazla müqayisə noktası olaraq kullanılmıştır.

Bir araşdırmada deneysel müalicənin PFS hazard nisbəti 0,70 və OS hazard nisbəti 0,80 olabilir. Başka bir tədqiqatda PFS hazard nisbəti 1,10 və OS hazard nisbəti 1,05 olabilir. Araştırmacılar çox sayıdaki tədqiqatnın nəticələrinı aynı grafikte birleştirerek PFS etkisi güçlendikçe OS etkisinin de sistematik biçimde güçlenip güçlenmediğini araşdırmışdır.

Bu yaklaşım şu soruya cavab vərir:

PFS baxımından daha başarılı müalicə araşdırmaları, genel olaraq OS baxımından da daha başarılı araşdırmalar mıdır?

Şu soruya doğrudan cavab vərmez:

Belirli bir pasiyentin daha uzun PFS yaşaması, aynı pasiyentin ne kadar uzun yaşayacağını gösterir mi?

Hazard oranı nasıl okunmalıdır?

Çalışma PFS və OS müalicə etkilərini hazard nisbəti, yani HR ilə değerlendirmiştir.

• HR = 1: Deneysel və kontrol kollarının anlık olay hazardı arasında fark yoktur.
• HR < 1: Deneysel müalicə lehine daha düşük progresyon, ölüm və ya genel ölüm hazardı vardır.
• HR > 1: Sonuç kontrol kolu lehine hareket etmektedir.

Örneğin:

\[ HR=0{,}75 \]

değeri, incelenen zaman boyunca deneysel gruptaki anlık olay hazardının kontrol grubuna göre təxminən yüzde 25 daha düşük olduğu biçiminde yorumləsasbilir:

\[ (1-0{,}75)\times100=25\% \]

Ancak hazard nisbəti, ölüm olasılığının mutlak olaraq yüzde 25 düştüğünü və ya medyan sağqalımın yüzde 25 arttığını göstermez.

Neden hazard nisbətinın logaritması kullanıldı?

Çalışmadaki regresyon grafiklerinde PFS və OS hazard oranlarının doğal logaritması kullanılmıştır.

\[ \log(HR) \]

dönüşümünün əhəmiyyətli sonucu şudur:

• HR = 1 olduğunda log(HR) = 0 olur.
• HR < 1 olduğunda log(HR) negatiftir.
• HR > 1 olduğunda log(HR) pozitiftir.

Bu dönüşüm müalicə etkilərini doğrusal regresyonla müqayisəyı kolaylaştırır.

Objektif cavab oranı farkı nasıl hesaplandı?

Makalenin açıq şəkildə vərdiği hesaplama şöyledir:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Burada:

• dORR, iki müalicə kolu arasındaki obyektiv cavab nisbəti farkıdır.
• ORR_deneysel, deneysel müalicə kolundaki cavab oranıdır.
• ORR_kontrol, kontrol müalicəsindeki cavab oranıdır.

Örneğin deneysel kolda cavab oranı yüzde 50, kontrol kolunda yüzde 35 ise:

\[ dORR=0{,}50-0{,}35=0{,}15 \]

yani deneysel müalicə lehine 15 yüzde puanlık cavab farkı bulunur.

Ağırlıklı doğrusal regresyon

Araştırmacılar her müqayisənın PFS və ya dORR etkisini OS etkisiyle ağırlıklı doğrusal regresyon kulləsasrak ilişkiləndirmiştir. Çalışmalar örneklem böyüklükleriyle ağırlıklandırılmıştır. Böylece böyük araşdırmaların regresyon çizgisi üzerindeki etkisi kiçik araşdırmalardan daha yüksek olmuştur.

Genel PFS-OS ilişkisi için Şekil 2’de vərilən denklem şöyledir:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Bu denklemde:

• HR_OS, deneysel müalicənin ümumi sağqalım hazard nisbətidır.
• HR_PFS, proqressiyasız sağqalım hazard nisbətidır.
• 0,501, PFS müalicə etkisindeki değişimin OS etkisiyle nasıl birlikte hareket ettiğini göstərən regresyon eğimidir.
• −0,089, regresyon sabitidir.

Genel dORR-OS ilişkisi için vərilən denklem:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

şeklindedir.

dORR katsayısının negatif olması beklenen biyolojik yönü ifade eder: deneysel koldaki cavab oranı arttıkça OS hazard nisbətinın düşmesi beklenmektedir.

R və R² neyi gösteriyor?

Pearson korelasyon katsayısı r, iki müalicə etkisinin birlikte hareket etme yönünü və gücünü özetler.

• r değeri +1’e yaklaştıkça güclü pozitif ilişki oluşur.
• r değeri −1’e yaklaştıkça güclü negatif ilişki oluşur.
• r değeri sıfıra yaklaştıkça doğrusal ilişki zayıflar.

PFS və OS için pozitif korelasyon beklenir. Çünkü PFS hazard nisbəti düştüğünde OS hazard nisbətinın da düşmesi beklenir.

dORR və OS için negatif korelasyon beklenir. Çünkü cavab oranı farkı büyüdükçe OS hazard nisbətinın düşmesi beklenir.

R², belirleme katsayısıdır. Makalede R² değerleri:

• 0,70 və üzeri: Güçlü əvəzedici ilişkisi,
• 0,30-0,70: Orta ilişki,
• 0,30 və altı: Zayıf ilişki

olaraq təsnif edilmişdir.

R² = 0,789, OS müalicə etkisindeki tədqiqatlar arası değişkenliğin təxminən yüzde 78,9’unun regresyon modelinde PFS müalicə etkisiyle açıkləsasbildiğini ifade eder.

Bu değer:

• Pasiyentların yüzde 78,9’unun daha uzun yaşadığı,
• PFS artışının OS’yi yüzde 78,9 artırdığı,
• Bir bireyin yaşam süresinin yüzde 78,9 doğrulukla tahmin edildiği

anlamına gelmez.

I² heterojenliği neyi gösteriyor?

I², araşdırmalar arasındaki nəticə farklılıklarının yalnız örnekleme rastlantısından ne kadar fazla olduğunu özetler.

Çalışmada:

• I² değerinin yüzde 50’nin üzerinde olması,
• Heterojenlik testinde P < 0,05 bulunması

anlamlı heterojenliğin göstergesi olaraq kabul edilmiştir.

Heterojenlik yükseldiğinde bütün araşdırmalar için tek bir ilişki çizgisi kullanmak daha az etibarlı hâle gəlir. Bu durum müalicə mekanizması, müalicə basamağı, pasiyent seçimi və ya biyobelirteç farklılıklarının ilişkiyi değiştirdiğini düşündürebilir.

Çalışmalar nasıl seçildi?

Araştırmacılar PubMed, Web of Science və Scopus vəri tabanlarında Ocak 2010-Mayıs 2026 dönemini taramıştır. Dil kısıtlaması uygulanmadığı qeyd edilmişdir.

Dâhil edilme ölçütleri:

1. Histolojik olaraq doğrulanmış lokal irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinoma pasiyentlərı,
2. Sistemik müalicələri karşılaştıran faz III randomize kontrollü tədqiqat tasarımı,
3. Genel sağkalım için hazard nisbəti və yüzde 95 inam aralığı,
4. PFS hazard nisbəti və ya her iki müalicə kolunun ORR məlumatlarinden en az birinin bulunması

olaraq tanımlanmıştır.

PRISMA akış şeması ne gösteriyor?

Şekil 1’deki tədqiqat seçimi şu şekilde vərilmiştir:

• Veri tabanlarında bulunan kayıt: 3.819
• Yinelenen kayıt: 1.913
• Tekrarlar çıkarıldıktan sonra kalan: 2.452
• Başlık və özet değerlendirmesinde elenen: 2.417
• Tam metni değerlendirilən: 35
• OS hazard nisbəti bulunmadığı için elenen: 1
• Aynı tədqiqatnın güncellenmiş raporu olduğu için elenen: 7
• Adjuvan müalicə tədqiqatsı olduğu için elenen: 3
• Sistematik derlemeye alınan: 24

Ancak ilk üç sayı aritmetik olaraq birbiriyle uyumlu değildir:

[ 3819-1913=1906 ]

olması gerekirken şemada 2.452 kayıt kaldığı qeyd edilmişdir.

Sonraki işlem ise uyumludur:

[ 2452-2417=35 ]

Bu nedenle en az bir kayıt sayısı hatalı görünmektedir. Preprintte düzeltilmiş bir akış şeması və ya açıklama bulunmamaktadır.

Dâhil edilən araşdırmaların yapısı

Tablo 1’deki araşdırmaların özellikleri:

• Yayın dönemi: 2012-2025
• Karşılaştırma başına örneklem: 54-886 kişi
• Birinci basamak müqayisəsı: 16
• Sonraki basamak müqayisəsı: 8
• OS’yi birincil sonlanım yapan: 21
• Yalnızca OS’yi birincil sonlanım yapan: 14
• OS və PFS’yi ortak birincil sonlanım yapan: 7
• PFS’yi bağımsız birincil sonlanım yapan: 3
• ORR: bütün araşdırmalarda ikincil sonlanım

İncelenen müalicələr yalnız klasik kimyaterapilərden oluşmamaktadır. Araştırmalar arasında:

• Platin əsasli kimyaterapi kombinasyonları,
• Pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab və avəlumab gibi immunoterapilər,
• Enfortumab vədotin, disitamab vədotin və sacituzumab govitecan gibi antikor-ilaç konjugatları,
• Erdafitinib, rogaratinib, lapatinib və ramucirumab gibi hedefli yaklaşımlar

vardır.

Çok kollu tədqiqatlar nasıl ele alındı?

Makalenin yöntemine göre çox kollu tədqiqatlardaki her deneysel müalicə kolu ortak kontrol koluyla ayrı ayrı karşılaştırılmış və ayrı vəri noktası kabul edilmiştir.

Bu uygulama özellikle:

• DANUBE,
• KEYNOTE-361,
• IMvigor130

gibi araşdırmalarda görünür.

Bu nedenle Tablo 1’de 24 əsasliz satırı bulunsa da bazı satırlar aynı randomize tədqiqatnın farklı deneysel kollarını temsil eder. Ortak kontrol iştirakçıları birden fazla müqayisəda kullanılabildiği için satırlardaki örneklem sayılarının cəmiı benzersiz pasiyent sayısından farklı olabilir.

Metin ortak kontrol kollarından kaynakləsasn istatistiksel bağımlılığın regresyon və ya belirsizlik hesaplarında ayrıca nasıl ele alındığını açıklamamaktadır.

Genel PFS-OS sonucu

PFS vərisi bulunan 21 müqayisə və raporləsasn 10.301 iştirakçı değerlendirilmiştir.

Sonuç güclü korelasyon və istatistiksel olaraq anlamlı olmayan düşük-orta heterojenlik göstermektedir.

Şekil 2A’da daha düşük PFS hazard oranlarına sahip araşdırmaların genel olaraq daha düşük OS hazard oranlarına sahip olduğu görünür. Noktaların böyüklüğü araşdırmanın örneklem böyüklüğünü, kırmızı çizgi ağırlıklı regresyonu, gri alan ise tahmin belirsizliğini temsil eder.

Bununla birlikte noktaların tamamı regresyon çizgisinin üzerinde değildir. PFS etkisinin benzer olduğu bazı araşdırmalarda OS etkiləri farklıdır. Bu durum güclü ilişkinin kusursuz tahmin anlamına gelmediğini gösterir.

Genel dORR-OS sonucu

Objektif cavab oranı bulunan 24 müqayisə və raporləsasn 12.396 iştirakçı əsasliz edilmiştir.

İlişkinin yönü beklenen biçimde negatiftir; lakin açıklama gücü yalnız orta düzeydedir və araşdırmalar arasında anlamlı heterojenlik vardır.

Şekil 2B’de aynı dORR düzeyinde birbirinden oldukça farklı OS hazard oranlarına sahip araşdırmalar görünür. Bu dağılım, şiş küçülme oranındaki kazanımın yaşam süresi kazanımına sabit bir biçimde dönüşmediğini göstermektedir.

Neden PFS genel əsaslizde ORR’den daha güclüydü?

Çalışmanın yorumuna göre PFS’nin avantajı zaməsas yayılan bir ölçüm olmasıdır. PFS:

• Tümörün küçülmesini,
• Uzun süre stabil kalmasını,
• Erken progresyonu,
• Progresyondan önce gerçekleşen ölümü

aynı zaman-nəticə yapısında değerlendirebilir.

ORR ise belirli bir şiş küçülme eşiğinin geçilip geçilmediğini ölçer. Tümörü yüzde olaraq yeterince küçülmeyen fakat pasiyentlığı uzun süre kontrol altında kalan bir pasiyent ORR sonucuna katkı sağlamaz; buna karşılık PFS sonucuna katkı sağlar.

Bu nedenle PFS, şiş kontrolü ilə sağkalım arasındaki süreci ORR’den daha kapsamlı biçimde temsil edebilir.

Birinci basamak müalicələrdeki nəticələr

Birinci basamak PFS əsaslizi 13 müqayisə və 6.400 iştirakçıya dayanmaktadır:

Birinci basamak ORR əsaslizi 16 müqayisə və 8.979 iştirakçıya dayanmaktadır:

Şekil 3’te birinci xətt PFS noktalarının regresyon çizgisi çevresinde daha düzenli toplandığı görünür. Bu görünüm R² = 0,910 və düşük heterojenlikle uyumludur.

Araştırmacılar bu sonucu, birinci xətttaki şişlerin önceki sistemik müalicələrin oluşturduğu seçilim baskısına və ilaç direncine daha az maruz kalmasıyla açıklamaktadır. Erken pasiyentlık kontrolü bu ortamda ümumi sağqalıma daha doğrudan yansıyabilir.

Daha sonrakı müalicə xətlərindaki nəticələr

Birinci basamak dışı PFS əsaslizi sekiz müqayisə və 3.417 iştirakçıya dayanmaktadır:

Birinci basamak dışı ORR əsaslizi:

Her iki Pearson inam aralığı da ilişkisizlik değerini içermektedir. R² değerleri zayıftır və tədqiqatlar arası heterojenlik yüksektir.

Şekil 3’ün birinci xətt dışı panellerinde vəri noktalarının çizgi çevresinde daha geniş dağıldığı görünür. Bazı müalicələr erken radyolojik fayda üretirken ümumi sağqalımda belirgin kazanç oluşturmamış, bazıları ise sınırlı radyolojik farkla daha iyi sağkalım gösterebilmiştir.

Yazarlar bu ayrışmayı şu etkenlerle ilişkiləndirmektedir:

• Önceki müalicələre bağlı direnç,
• Tümör klonlarının seçilmesi,
• Tümör içi və pasiyentlər arası heterojenliğin artması,
• Progresyondan sonra kullanılan farklı müalicələr,
• Kontrol kolundan başka etkili müalicələre geçiş,
• Kısa süreli görüntüleme cavablarının uzun süreli biyolojik kontrol sağlamaması.

Bu nedenle tədqiqat, daha sonrakı müalicə xətlərinda OS’nin yerine PFS və ya ORR kullanılmasına karşı daha ihtiyatlıdır.

İmmunoterapi içermeyen müalicələr

İmmunoterapi içermeyen grupta 11 PFS və 11 ORR müqayisəsı tapılmışdır.

Makalenin ağırlıklı regresyonu bu grupta OS etkisindeki ağırlıklı değişkenliğin tamamının aday əvəzedici nəticələrla açıkləsasbildiğini bildirmektedir.

Bu nəticə, bireysel pasiyentlər için kusursuz tahmin və ya gələcəkteki her non-IO müalicə için kesin geçerlilik anlamına gelmez. Yalnızca incelenen sınırlı deneme setindeki ağırlıklı regresyon uyumunu ifade eder.

Şekil 4’ün non-IO panellerinde vəri noktaları regresyon çizgisinin çevresinde oldukça düzenli görünmektedir. Yazarlar bunu kimyaterapi, hedefli müalicə və ya doğrudan antişiş etki göstərən bazı ilaçlarda erken radyolojik etkinin ümumi sağqalımla daha yakın eşleşebilmesiyle açıklamaktadır.

İmmunoterapi içeren müalicələr

İmmunoterapi monoterapisi və ya kombinasyonlarını içeren əsaslizde:

Her iki ilişki orta düzeydedir və heterojenlik yüksektir. ORR’nin açıklama gücü PFS’den daha düşüktür.

İmmunoterapide neden görüntüleme və sağkalım ayrışabilir?

İmmunoterapilər doğrudan bütün şiş hücrelerini hızlı biçimde öldürmek yerine bağışıklık sisteminin şişü tanıma və kontrol etme kapasitesini değiştirebilir.

Bu mekanizma birkaç olağandışı nəticə üretebilir:

• Gecikmiş cavab: Tümör ilk değerlendirmelerde küçülmeyebilir, daha sonra cavab ortaya çıkabilir.
• Psödoprogresyon: Bağışıklık hücrelerinin şişe girişi və ya geçici büyüme, görüntülemede progresyon görünümü oluşturabilir.
• Uzun kuyruk sağqalımı: Küçük bir pasiyent grubu uzun süreli və kalıcı klinik yarar görebilir.
• Stabil pasiyentlıkta fayda: RECIST cavab eşiği karşılanmadan uzun süreli kontrol oluşabilir.
• Erken cavab sonrası nüks: Hızlı şiş küçülmesi her zaman kalıcı sağkalım yararı sağlamayabilir.

Bu nedenlerle belirli bir tarihte ölçülen şiş çapı değişikliği, immunoterapinin uzun dönem etkisini eksik temsil edebilir.

Monoterapi və kombinasyonların ayrılması

İmmunoterapi grubu monoterapi və kombinasyon alt gruplarına ayrıldığında heterojenlik əhəmiyyətli ölçüde azalmışdır.

• Kombinasyon immunoterapilərinde PFS-OS heterojenliği: I² = %0
• Kombinasyon immunoterapilərinde dORR-OS heterojenliği: I² = %40,2
• İmmunoterapi monoterapisinde dORR-OS heterojenliği: I² = %0

Bu nəticə, “immunoterapi” etiketi altında birbirinden farklı müalicə mekanizmalarının tek grupta birleştirilmesinin başlangıçtaki değişkenliğin bir bölümünü oluşturduğunu düşündürmektedir.

PD-L1 yüksek grupta PFS

PD-L1 yüksek pasiyent gruplarını bildiren altı immunoterapi müqayisəsında:

Bu alt grupta PFS-OS ilişkisi hem güclü hem de istatistiksel olaraq anlamlıdır.

PD-L1 düşük grupta PFS

Dört müqayisə və 2.829 iştirakçıda:

R² değeri 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonunun inam aralığı sıfırı içermektedir. Bu nedenle ilişki istatistiksel olaraq doğrulanmamıştır.

Yazarlar bu görünürde çelişkili sonucu, dört vəri noktasına dayəsasn regresyonun sınırlı serbestlik derecesi və aşırı uyum oluşturmasıyla açıklamaktadır. Bu alt grubun kesin əvəzedici doğrulaması sunduğu söylenemez.

PD-L1 gruplarında obyektiv cavab nisbəti

PD-L1 yüksek gruptaki inam aralığının üst sınırı sıfırın hemen üzerindedir; dolayısıyla korelasyon istatistiksel anlamlılık sınırını geçmemiştir. PD-L1 düşük grupta ise güclü və anlamlı ilişki bildirilmiştir, fakat yalnız dört müqayisə vardır.

PD-L1 sınıflandırmasının heterojenliği azaltması əhəmiyyətli bir keşifsel bulgudur. Ancak alt grup sayılarının azlığı nedeniyle gələcəkteki immunoterapi araşdırmalarında PFS və ya ORR’nin kesin əvəzedici nəticə olaraq kullanılmasını tek başına desteklemez.

Surrogate Threshold Effect nedir?

İkame sonlanım noktası ilə OS arasında korelasyon bulunması, yeni bir tədqiqatda hangi PFS etkisinin yeterli olacağını doğrudan söylemez. Surrogate Threshold Effect, yani STE bu amaçla kullanılır.

STE kavramsal olaraq:

\[ STE=\mathrm{OS\ için\ %95\ tahmin\ aralığının\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{çizgisiyle\ kesiştiği\ PFS\ etkisi} \]

şeklinde tanımləsasbilir.

OS hazard nisbətinın üst tahmin sınırı 1’in altına indiğinde, gözlenen PFS etkisinin gələcəkteki bir araşdırmada istatistiksel olaraq anlamlı OS yararı öngörmesi beklenir.

Makaledeki örnek:

\[ N=1000,\qquad STE_{PFS}=0{,}759 \]

olaraq vərilmiştir.

Yani 1.000 iştirakçılı gələcəkteki bir birinci xətt araşdırmasında:

\[ HR_{PFS}\leq0{,}759 \]

olması, model kapsamında anlamlı OS yararını öngören eşik olaraq hesaplanmıştır.

Ancak:

• Bu eşik yalnız kurulan regresyon modeline dayanır.
• Yeni müalicənin mekanizması və pasiyent seçimi ilişkiyi değiştirebilir.
• Model dış doğrulama almamıştır.
• Yüklenen PDF’de Supplementary Table 3 və Supplementary Figure 2 bulunmamaktadır.
• 200-1.500 pasiyent arasındaki diğer eşikler bu dosyadan ayrıntılı olaraq doğruləsasmamaktadır.

Çalışmanın klinik araşdırma tasarımı baxımından önemi

Güvənilir bir erken sonlanım noktası şu alanlarda etkili olabilir:

• Klinik araşdırmaların daha kısa sürede nəticəlanması,
• Etkisiz müalicələrin daha erken elenmesi,
• Faz III araşdırmaların örneklem böyüklüğünün planlanması,
• Düzenleyici değerlendirmelerin hızlandırılması,
• Pasiyentların etkili müalicələre daha erken erişmesi,
• Araştırma kaynaklarının daha vərimli kullanılması.

Ancak geçersiz və ya zayıf bir əvəzedici sonlanım noktasına dayanılması, şişü küçülten fakat pasiyentlərin yaşam süresini uzatmayan bir müalicənin olduğundan daha yararlı görünmesine yol açabilir.

Bu nedenle tədqiqatnın mesajı PFS və ya ORR’nin genel olaraq iyi ya da kötü olması değildir. Hangi pasiyent, müalicə basamağı və ilaç mekanizmasında kullanıldıkları belirleyicidir.

Çalışmanın güclü yönleri

• İleri urotelial karsinomada PFS və ORR’yi OS için birlikte değerlendiren geniş kapsamlı deneme düzeyi əsasliz sunmuştur.
• Yalnızca faz III randomize kontrollü araşdırmalar dâhil edilmiştir.
• Arama üç böyük bibliyografik vəri tabanını kapsamıştır.
• Protokol PROSPERO’ya iləriye dönük olaraq kaydedilmiştir.
• Veri çıkarımı iki araşdırmacı tarafından bağımsız yapılmıştır.
• Birden fazla raporu bulunan araşdırmalarda en uzun takipli güncel yayın tercih edilmiştir.
• PFS və ORR aynı ümumi sağqalım ölçütüne karşı karşılaştırılmıştır.
• Birinci və sonraki basamak müalicələr ayrı değerlendirilmiştir.
• İmmunoterapi və immunoterapi dışı müalicələr ayrılmıştır.
• PD-L1 durumuna göre keşifsel alt grup əsaslizleri yapılmıştır.
• Korelasyonun yanı sıra R² və I² nəticələri raporlanmıştır.
• Gelecekteki tədqiqatlar için STE yaklaşımı kullanılmıştır.
• Grafiklerde araşdırma böyüklükleri nokta böyüklüğüyle görünür hâle getirilmiştir.

Çalışmanın məhdudiyyətlərı

Preprint olması: Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.

Deneme düzeyi toplu vəri: Analiz bireysel pasiyent vərisine dayanmamaktadır. Yaş, performans durumu, metastaz bölgələri, şiş yükü və ya bireysel PD-L1 düzeyi gibi özellikler değerlendiriləmemiştir.

Bireysel düzey əvəzedici geçerliliği yoktur: PFS’nin tek bir pasiyentin OS sonucunu ne kadar öngördüğü gösterilmemiştir.

Çok kollu tədqiqatlar: Ortak kontrol kolları birden fazla deneysel müqayisəda yeniden kullanılmıştır. Bu vəri noktaları tamamen bağımsız olmayabilir.

Raporləsasn cəmi iştirakçı sayısı: Tablo satırlarının cəmiı olan 12.396 değeri, ortak kontrol iştirakçılarının tekrar sayılmasını içerebilir və benzersiz pasiyent sayısı olmayabilir.

PRISMA aritmetik hatası: 3.819 kayıt ilə 1.913 tekrarın çıkarılması sonucunda 2.452 değil 1.906 kayıt kalmalıdır.

Örneklem böyüklüğüyle ağırlıklandırma: Çalışmalar yalnız örneklem böyüklüğüyle ağırlıklandırılmıştır. Metin olay sayısı və ya hazard nisbəti standart hatasının doğrudan regresyon ağırlığı olaraq kullanıldığını belirtmemektedir.

Alt gruplarda az tədqiqat: Özellikle PD-L1 düşük grupları yalnız dört müqayisəya dayanmaktadır.

Aşırı uyum riski: Az sayıdaki vəri noktası bazı alt gruplarda R² = 1,000 gibi kusursuz görünen nəticələr üretmiştir.

Güvən aralığı və R² uyumsuzluğu: Bazı alt gruplarda R² = 1,000 olmasına rağmen Pearson korelasyonu istatistiksel anlamlı değildir.

PD-L1 tanımları: Farklı araşdırmalar PD-L1 yüksek və ya düşük durumunu farklı testler, hücre türleri və eşiklerle tanımlamış olabilir; PDF bu ölçümleri uyumlaştıran ayrıntılı bir əsasliz sunmamaktadır.

Sonraki müalicələr: Progresyon sonrasında uyguləsasn müalicələr araşdırmalar arasında farklıdır və OS ilişkisini təsir edə bilər.

Görüntüleme tanımları: PFS və ORR değerlendirmelerinde kullanılan merkezi inceleme, araşdırmacı değerlendirmesi və cavab zamanlaması farklılıkları ayrıntılı olaraq modellenmemiştir.

Yanlılık riski değerlendirmesi yoktur: PDF’de dâhil edilən araşdırmalar için Cochrane benzeri sistematik bir tədqiqat yanlılığı değerlendirmesi sunulmamaktadır.

Kanıt kesinliği değerlendirmesi yoktur: GRADE və ya benzeri bir çərçivə uygulanmamıştır.

Dış doğrulama yoktur: Regresyon denklemleri ayrı bir tədqiqat grubunda test edilmemiştir.

Çapraz doğrulama raporlanmamıştır: Özellikle kiçik alt gruplardaki modellərin kararlılığı leavə-one-out və ya benzeri yöntemlerle gösterilmemiştir.

Ek materyaller eksiktir: PRISMA kontrol listesi, ayrıntılı əvəzedici tabloları, PD-L1 grafikleri və STE simülasyon nəticələri yüklenen 23 sayfalık dosyada bulunmamaktadır.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Geçmiş, bu gün və gələcək baxımından önemi

Geçmiş baxımından: İleri urotelial karsinoma araşdırmalarında PFS və ORR uzun süredir erken nəticələr olaraq kullanılmış olsa da farklı müalicə mekanizmaları və müalicə basamakları için kapsamlı bir deneme düzeyi doğrulama sınırlıydı. Bu tədqiqat söz konusu ilişkiyi aynı çərçivəde nicel olaraq değerlendirmeye tədqiqatktadır.

Bugün baxımından: Güncel müalicə ortamında kimyaterapi, hedefli ajan, antikor-ilaç konjugatı və immunoterapi aynı pasiyentlık alanında kullanılmaktadır. Çalışma, tek bir əvəzedici sonlanım kuralının bütün müalicələre uyguləsasmayacağını göstermektedir.

Gelecek baxımından: Bulgular şu araşdırma yönlerini desteklemektedir:

• Bireysel pasiyent vərisine dayalı əvəzedici doğrulaması,
• Ortak kontrol kollarını hesaba katan çox düzeyli istatistiksel modellər,
• Daha fazla immunoterapi və antikor-ilaç konjugatı tədqiqatsının eklenmesi,
• PD-L1 testlerinin və eşiklerinin uyumlaştırılması,
• ctDNA, cavab süresi və ya kalıcı pasiyentlık kontrolü gibi alternatif erken nəticələrin incelenmesi,
• Farklı müalicə basamakları için ayrı STE hesapları,
• Regresyon denklemlerinin bağımsız araşdırma kümelerinde doğrulanması,
• Sonraki müalicələri və müalicə geçişlerini modelleyen əsaslizler,
• Pasiyent tarafından bildirilən nəticələrla sağqalımın birlikte değerlendirilmesi,
• İkame nəticələra dayalı onayların olgun OS nəticələriyla sonradan doğrulanması.

Pasiyentlar və gündelik yaşam baxımından anlamı

Bir klinik araşdırmada “şiş küçüldü” və ya “pasiyentlık daha geç ilərledi” sonucu əhəmiyyətli olabilir; lakin pasiyent baxımından əsas sorular daha geniştir:

• Pasiyent gerçekten daha uzun yaşayacak mı?
• Yaşam kalitesi korunacak mı?
• Tedavinin yan etkiləri elde edilən faydaya değer mi?
• Kazanım ne kadar süre devam edecek?
• Sonraki müalicələre duyulan ihtiyaç değişecek mi?

Bu tədqiqat, erken görüntüleme nəticələrinın bu soruların tamamına otomatik olaraq cavab vərmediğini göstermektedir.

Özellikle immunoterapi və ya iləri müalicə basamaklarında bir ilacın şişü küçültmesi ya da progresyonu birkaç ay geciktirmesi, aynı böyüklükte yaşam süresi uzaması sağlamayabilir. Buna karşılık objektif cavab ölçütünü karşılamayan bazı pasiyentlər uzun süreli pasiyentlık kontrolü yaşayabilir.

Bu nedenle klinik araşdırma nəticələri değerlendirilirken PFS və ORR değerleri OS, yan etki profili, yaşam kalitesi və sonraki müalicələrle birlikte okunmalıdır.

Çalışmanın Yöntemi və Bulguları

Teknik araşdırma tasarımı

Sonlanım noktalarının teknik müqayisəsı

Temel matematiksel tanımlar

Objektif cavab oranı farkı:

\[ dORR=ORR_{\mathrm{deneysel}}-ORR_{\mathrm{kontrol}} \]

Genel PFS-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}089+0{,}501\log(HR_{PFS}) \]

Genel dORR-OS regresyonu:

\[ \log(HR_{OS})=-0{,}138-0{,}818(dORR) \]

İkame Eşik Etkisi:

\[ STE=\mathrm{OS\ tahmin\ aralığı\ üst\ sınırının}\ HR_{OS}=1\ \mathrm{ilə\ kesiştiği\ əvəzedici\ etkisi} \]

Genel nəticələrin özeti

Tedavi basamağına göre nəticələr

Tedavi mekanizmasına göre nəticələr

PD-L1 alt gruplarının teknik özeti

Şekillerin teknik yorumu

Şekil 1: Veri tabanı taramasından 24 tədqiqat müqayisəsına ulaşan seçim sürecini gösterir. İlk aşamadaki kayıt sayıları arasında aritmetik tutarsızlık vardır.

Şekil 2A: Genel PFS-OS meta-regresyonunda noktalar pozitif eğimli regresyon çizgisi çevresinde toplanır. R² = 0,789 və I² = %32,5’tir.

Şekil 2B: dORR arttıkça OS hazard nisbəti genel olaraq düşmektedir; lakin noktaların daha dağınık olması R² = 0,524 və I² = %51,4 nəticələriyla uyumludur.

Şekil 3A: Birinci basamak PFS panelinde noktalar sıkı bir ilişki gösterirken sonraki basamak panelinde geniş dağılım oluşur.

Şekil 3B: Birinci basamakta dORR-OS ilişkisi belirgin, sonraki basamakta zayıf və belirsizdir.

Şekil 4A: Non-IO PFS-OS paneli düzenli bir doğrusal ilişki gösterirken immunoterapi paneli daha heterojendir.

Şekil 4B: ORR’nin immunoterapi içeren tədqiqatlarda OS’yi öngörme gücü non-IO tədqiqatlarına kıyasla belirgin biçimde düşmektedir.

Teknik nəticə

Çalışmanın nəticələri tek bir genel kural yerine bağlama bağlı bir əvəzedici sonlanım çərçivəsi önermektedir:

\[ \mathrm{Birinci\ basamak+non\text{-}IO}\rightarrow\mathrm{PFS\ için\ daha\ güclü\ OS\ əvəzedicisi} \]

\[ \mathrm{Sonraki\ basamak+immunoterapi}\rightarrow\mathrm{PFS/ORR\ ilə\ OS\ arasında\ daha\ zayıf\ və\ değişken\ ilişki} \]

Bu nedenle PFS, iləri urotelial karsinomada her durumda geçerli tek bir OS əvəzedicisi değildir. Tedavi basamağı, ilaç mekanizması və pasiyent biyobelirteçleri dikkate alınmadan kullanıldığında gerçek yaşam süresi kazancını hatalı temsil edebilir.

Kaynak və Yöntem Notu

Bu içerik, Jianjun Ye, Xinyang Liao, Jie Feng, Zeyu Chen, Kai Chen, Tiancheng Liu, Qiang Wei və Yige Bao tarafından hazırləsasn “Surrogate Endpoints for Ovərall Survival in Advanced Urothelial Carcinoma: A Trial-levəl Meta-əsaslysis of Randomized Controlled Trials” başlıklı tədqiqatya dayanmaktadır.

Kaynak bir sistematik derleme və deneme düzeyinde meta-əsasliz preprintidir. Yeni bir pasiyent grubunu müalicə eden bağımsız klinik tədqiqat değildir. Daha önce yayımlanmış faz III randomize kontrollü araşdırmaların toplu müalicə etkilərini birleştirmektedir.

Metinde açıq şəkildə “This preprint research paper has not been peer reviewed” uyarısı vardır. Çalışma bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF üzerinden hakemli dergi kabulü və ya hakemli yayına ait DOI doğruləsasmamaktadır.

Çalışmanın PROSPERO kayıt numarası CRD420261390551’dir.

Meta-əsaslizdeki nəticələr bireysel pasiyent vərisine değil, araşdırma düzeyindeki toplu hazard oranları və cavab oranlarına dayanmaktadır. Bu nedenle tədqiqat bireysel bir pasiyentin PFS sonucundan yaşam süresini tahmin etmez.

DANUBE, KEYNOTE-361 və IMvigor130 gibi çox kollu tədqiqatlardaki deneysel kollar ortak kontrol grubuna karşı ayrı vəri noktaları olaraq kullanılmıştır. Ortak kontrol iştirakçılarının və nəticələrinın birden fazla müqayisəda yer alması, vəri noktaları arasında bağımlılık oluşturabilir. Metin bu bağımlılığı ayrıca modelleyen bir yöntem bildirmemektedir.

PRISMA akış şemasındaki kayıt sayıları aritmetik olaraq tutarlı değildir. 3.819 kayıttan 1.913 tekrar çıkarıldığında 2.452 değil 1.906 kayıt kalması gerekir. Bu tutarsızlık yüklenen preprintte açıklanmamıştır.

Makalenin bildirdiği R² = 1,000 nəticələri bireysel pasiyent düzeyinde kusursuz tahmin anlamına gelmez. Özellikle dört tədqiqatlı PD-L1 alt gruplarında yazarlar bu değerleri sınırlı serbestlik derecesi və aşırı uyum baxımından dikkatli yorumlamaktadır.

Çalışma PFS’nin özellikle birinci xətt və immunoterapi içermeyen araşdırmalarda güclü bir OS əvəzedici adayı olabiləceğini göstermektedir. Daha sonrakı müalicə xətlərinda və immunoterapi ortamında OS’nin yerine etibarlı biçimde kullanılabiləceğini doğrulamamaktadır.

Çalışmanın finansmanı West China Hospital, Sichuan Univərsity bünyesindeki 1.3.5 Project for Disciplines of Excellence və Çin Ulusal Anahtar Araştırma və Geliştirme Programı tarafından sağlanmıştır. Yazarlar ilgili çıkar çatışması bildirmemiştir.

PDF’de vəri kullanılabilirliği “uyguləsasmaz” olaraq qeyd edilmişdir. Analizde kullanılan ayrıntılı deneme məlumatlari əsas Tablo 1’de sunulmakla birlikte ek tabloların tamamı yüklenen dosyada bulunmamaktadır.

Bu makale yalnız yüklenen preprintteki yöntem, tədqiqat seçimi, tablolar, regresyon denklemleri, grafikler, korelasyonlar, heterojenlik nəticələri, alt grup əsaslizleri, STE örneği, məhdudiyyətlər və yazar yorumları əsas alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan klinik müalicə garantisi, düzenleyici onay önerisi və ya bireysel pasiyent sağkalım tahmini eklenmemiştir.