Diferansiye tiroid kanserli hastaların büyük bölümünde hastalığa bağlı yaşam beklentisi oldukça iyi olsa da ameliyat sonrasında boyunda, lenf düğümlerinde veya uzak bir anatomik bölgede yeniden saptanabilen yapısal hastalık klinik açıdan önemini korur. Yapısal nüks; yeniden görüntüleme, biyopsi, ek cerrahi, radyoaktif iyot tedavisi ve uzun süreli takip gerektirebilir. Bu nedenle hastaların ameliyat sonrasındaki nüks riskini doğru sınıflandırmak, hem gereksiz yoğun izlemi azaltmak hem de gerçekten yüksek riskli hastaları gözden kaçırmamak açısından önemlidir.

Amerikan Tiroid Derneğinin 2025 risk sınıflaması, hastaları düşük, düşük-orta, orta-yüksek ve yüksek nüks riski gruplarına ayırmaktadır. Sistem; tümörün yayılımı, lenf düğümü tutulumu, tiroid dışına uzanım, agresif histolojik özellikler ve benzeri patolojik bilgileri dikkate almakta, ancak hastanın yaşını doğrudan sınıflandırmaya dahil etmemektedir.

Bu araştırma, yaşın 2025 ATA sınıflamasındaki her risk grubunda aynı prognostik anlamı taşıyıp taşımadığını incelemiştir. Çin’de tek bir kanser merkezinde 2000-2018 yılları arasında ilk tiroid ameliyatını geçiren 14.397 hasta değerlendirilmiştir. Kohortun medyan yaşı 43, kadınların oranı %75,5 ve medyan takip süresi 60 aydır. İzlem sırasında 758 hastada, yani kohortun %5,3’ünde yapısal nüks kaydedilmiştir.

ATA2025 sınıflaması genel düzeyde belirgin bir prognostik ayrım sağlamıştır. Beş yıllık yapısal nüks riski düşük risk grubunda %1,7, düşük-orta grupta %2,6, orta-yüksek grupta %5,0 ve yüksek risk grubunda %12,5 olarak hesaplanmıştır. Düşük risk grubuyla karşılaştırıldığında takip boyunca nüks hazardı düşük-orta grupta 1,42 kat, orta-yüksek grupta 2,87 kat ve yüksek risk grubunda 7,09 kat daha yüksektir.

Araştırmanın asıl bulgusu, yaşın nüks riskiyle doğrusal ve bütün ATA gruplarında aynı yönde ilişkili olmamasıdır. Yaş, önceden belirlenmiş tek bir eşikle genç ve yaşlı olarak ayrılmamış; sınırlı kübik eğriler kullanılarak sürekli ve doğrusal olmayan bir değişken olarak modellenmiştir.

Düşük risk grubunda tahmini beş yıllık nüks riski yaş ilerledikçe azalmıştır. Bu risk 35 yaşında %2,4 iken 45 yaşında %1,6’ya, 55 yaşında %1,1’e ve 65 yaşında %0,7’ye düşmüştür. Düşük-orta risk grubunda yaşa bağlı değişim daha sınırlı ve görece yataydır: tahminler aynı yaşlarda sırasıyla %3,1, %2,1, %2,1 ve %2,2’dir.

Orta-yüksek ve yüksek risk gruplarında ise farklı bir örüntü ortaya çıkmıştır. Risk önce orta yaşlara doğru azalmış, daha sonra ileri yaşlarda yeniden yükselmiştir. Orta-yüksek grupta tahmini beş yıllık risk 35 yaşında %4,9, 45 yaşında %3,9, 55 yaşında %4,3 ve 65 yaşında %5,1’dir.

Yaşa bağlı artış en belirgin biçimde yüksek risk grubunda görülmüştür. Bu gruptaki tahmini beş yıllık nüks riski 35 yaşında %9,1, 45 yaşında %8,6, 55 yaşında %12,4 ve 65 yaşında %20,1 olarak hesaplanmıştır. Yetmiş yaş için ek tahmin %25,3’tür; ancak ileri yaş tahminlerinin güven aralıkları geniştir.

Bu sonuç, “yaşlı hastaların tamamında nüks riski daha yüksektir” şeklinde basit bir yorum yapılmasına izin vermemektedir. Yaşın etkisi hastanın başlangıçtaki ATA2025 risk grubuna bağlıdır. Düşük riskli yaşlı bir hastanın yapısal nüks riski çok düşük kalabilirken, yüksek riskli yaşlı bir hastada aynı yaş nüks olasılığını belirgin biçimde artıran bir özellik hâline gelebilir.

Yaş ve yaş-ATA etkileşiminin modele eklenmesi tahmin performansını iyileştirmiş, ancak iyileşme büyük değil, kademeli olmuştur. Harrell C-indeksi 0,721’den 0,736’ya, beş yıllık zamana bağlı AUC 0,724’ten 0,741’e yükselmiştir. Brier skoru 0,0439’dan 0,0434’e düşmüştür. Bu değişiklikler yaş bilgisinin ATA2025’i tamamen değiştirmediğini, mevcut güçlü sınıflandırmayı sınırlı fakat tutarlı biçimde geliştirdiğini göstermektedir.

Model bootstrap yöntemiyle iç doğrulamadan geçirilmiş ve daha sonraki ameliyat yıllarından oluşturulan bir zamansal doğrulama grubunda test edilmiştir. Sonuçlar genel olarak korunmuştur. Bununla birlikte zamansal doğrulama aynı hastaneden elde edilen verilerle yapılmıştır; başka bir merkezde veya başka bir ülkede gerçekleştirilmiş bağımsız dış doğrulama değildir.

Çalışma, yaşa göre belirli bir yeni kesme noktası önermemektedir. Bulgular, 45 veya 55 yaş gibi ikili eşiklerden çok, yaşın sürekli ve eğrisel biçimde değerlendirilmesini desteklemektedir. Araştırma ayrıca belirli bir yaş grubuna uygulanması gereken görüntüleme sıklığını, radyoaktif iyot kararını veya cerrahi yaklaşımı test etmemiştir.

Çalışmanın sonuçları nedensellik kanıtı değildir. Yüksek riskli ileri yaştaki hastalarda görülen artış; tümör biyolojisi, tedavi seçimi, eşlik eden hastalıklar, takip yoğunluğu veya başka ölçülmemiş özelliklerle ilişkili olabilir. Araştırma bu olası mekanizmaları doğrudan test etmemiştir.

Sonuç olarak ATA2025, yapısal nüks açısından güçlü bir başlangıç sınıflaması sunmaktadır; ancak aynı ATA grubundaki hastalar yaş bakımından tamamen eşdeğer değildir. Yaşa özgü mutlak risk hesapları, özellikle çok düşük riskli yaşlı hastalar ile nüks riski ileri yaşta belirgin biçimde artan yüksek riskli hastaların birbirinden daha doğru ayrılmasına yardımcı olabilir. Modelin gerçek klinik uygulamaya geçirilmesinden önce bağımsız ve çok merkezli dış doğrulama gereklidir.

Çalışmanın temel problemi nedir?

Tiroid kanserli bir hastanın ameliyat sonrasındaki geleceği değerlendirilirken iki farklı sonuç birbirinden ayrılmalıdır:

• Hastanın tiroid kanseri nedeniyle yaşamını kaybetme riski,
• Kanserin anatomik olarak yeniden saptanması veya devam eden yapısal hastalık biçiminde ortaya çıkma riski.

Yaş, diferansiye tiroid kanserinde ölüm ve genel evreleme açısından uzun süredir önemli bir değişkendir. AJCC/TNM sisteminin sekizinci sürümünde yaş eşiği 45’ten 55’e çıkarılmıştır. Ancak ölüm riskiyle yapısal nüks riski aynı klinik sonuç değildir.

Genç hastalar, özellikle düşük riskli papiller tiroid kanserinde, lenf düğümü veya lokal ilerleme açısından yaşlı hastalardan daha fazla olay yaşayabilir; buna rağmen hastalığa özgü sağkalımları son derece iyi olabilir. Buna karşılık ileri yaş, olumsuz patolojik özellikleri bulunan yüksek riskli hastalarda daha ciddi bir nüks yüküyle ilişkili olabilir.

Çalışmanın temel sorusu bu nedenle şöyledir:

Yaş, 2025 ATA sınıflamasındaki bütün hastalarda aynı yönde mi çalışır, yoksa yaşın prognostik anlamı başlangıçtaki ATA risk grubuna göre değişir mi?

Yapısal nüks ne anlama gelir?

Çalışmanın birincil sonucu, ilk tiroid ameliyatından sonra kaydedilen ilk yapısal nükstür. Yapısal nüks, hastalığın anatomik olarak yeniden belirlenebilmesini ifade eder. Bu durum boyun bölgesinde, tiroid yatağında, lenf düğümlerinde veya başka bir anatomik bölgede saptanan tümör odağını kapsayabilir.

Yalnızca tiroglobulin gibi laboratuvar göstergelerindeki değişiklikler çalışmanın birincil sonlanım noktası olarak tanımlanmamıştır. Bu nedenle araştırmanın sonuçları biyokimyasal anormallikten çok, klinik veya görüntüleme yoluyla belgelendirilen yapısal hastalığa yöneliktir.

Yapısal nükssüz sağkalım şu şekilde tanımlanmıştır:

[ RFS = İlk\ ameliyat\ tarihi\ ile\ ilk\ belgelenmiş\ yapısal\ nüks\ veya\ sansürleme\ arasındaki\ süre ]

Burada:

• RFS, yapısal nükssüz sağkalımı,
• nüks, takipte kaydedilen ilk yapısal hastalık olayını,
• sansürleme, hasta nüks yaşamadan son izleme ulaştığında gözlemin o tarihte sona ermesini ifade eder.

Çalışmanın ana tahmin zamanı ameliyattan sonraki beşinci yıldır.

ATA2025 nüks risk sınıflaması nedir?

Amerikan Tiroid Derneğinin nüks risk sistemi, hastaları yalnızca tümörün boyutuna göre sınıflandırmaz. Tümörün tiroid dışına uzanması, lenf düğümü tutulumu, metastatik lenf düğümü yükü, kapsül veya damar invazyonu, agresif histolojik varyantlar ve diğer klinikopatolojik özellikler birlikte değerlendirilir.

Çalışmada 2025 sistemine göre dört grup kullanılmıştır:

1. Düşük risk,
2. Düşük-orta risk,
3. Orta-yüksek risk,
4. Yüksek risk.

Bu gruplar TNM evreleriyle aynı kavram değildir. TNM sistemi büyük ölçüde kanser kaynaklı ölüm riskini ve anatomik evreyi sınıflandırırken ATA sistemi kalıcı veya tekrarlayan hastalık olasılığını öngörmeyi amaçlar.

ATA2025 sınıflaması yaş bilgisini doğrudan içermez. Araştırma da ATA sistemini geçersiz saymak yerine, yaşın bu sınıflamanın içindeki riski yeniden kalibre edip edemeyeceğini araştırmıştır.

Araştırmanın literatürde yanıtladığı boşluk

Önceki araştırmalar yaşın tiroid kanseri sonuçlarıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ancak yaş çoğu zaman:

• 45 yaş altı ve üstü,
• 55 yaş altı ve üstü,
• Her on yıllık doğrusal artış gibi basitleştirilmiş biçimlerde incelenmiştir.

Bu yaklaşımlar, riskin yaşla birlikte önce azalıp daha sonra yeniden yükseldiği U veya J biçimindeki ilişkileri gözden kaçırabilir.

Araştırmacılar, 14 Haziran 2026’ya kadar yaptıkları hedefli literatür taramasında, yaşın 2025 ATA risk gruplarının prognostik anlamını doğrusal olmayan biçimde değiştirip değiştirmediğini ve her ATA grubu içinde yaşa özgü mutlak beş yıllık nüks risklerini hesaplayan bir çalışma belirleyemediklerini bildirmiştir.

Hasta kohortu nasıl oluşturuldu?

Çalışmaya, Çin Tıp Bilimleri Akademisi Kanser Hastanesinde 2000-2018 yılları arasında ilk tiroid ameliyatını geçirmiş diferansiye tiroid kanseri hastaları dahil edilmiştir.

Analize alınabilmek için şu bilgilerin eksiksiz olması gerekiyordu:

• Ameliyat sırasındaki yaş,
• 2025 ATA nüks risk sınıfı,
• Yapısal nükssüz sağkalım süresi,
• Nüks durumu,
• Takip süresi,
• Cinsiyet,
• Ameliyat yılı.

Eksik klinikopatolojik veya takip verileri bulunanlar, 12 aydan kısa takip edilenler ve küratif olmayan/palyatif cerrahi geçiren pT4b, R2 veya M1 hastalar dışlanmıştır.

Bu dışlama, analizin ilk küratif cerrahi sonrasındaki nüks tahminine odaklanmasını sağlamıştır. Buna karşılık en ileri hastalığı bulunan hastaların dışlanması, sonuçların metastatik veya tam çıkarılamayan hastalığa uygulanmasını sınırlar.

Katılımcı akış şeması ne gösteriyor?

Çalışma akış şemasında nihai kohortun 14.397 hastadan oluştuğu gösterilmektedir. Hastaların tamamında ATA2025 sınıfı, yaş, nükssüz sağkalım süresi, nüks durumu, cinsiyet ve ameliyat yılı bilgileri bulunmaktadır.

ATA gruplarına göre dağılım şöyledir:

Tablodaki nüks yüzdeleri bütün takip süresinde gözlenen ham olay oranlarıdır. Beş yıllık Kaplan-Meier nüks riskleriyle aynı ölçü değildir; çünkü hastaların takip süreleri birbirinden farklıdır.

Kohortun başlangıç özellikleri

Kohortun medyan yaşı 43 yıl, çeyrekler arası aralığı 35-51 yıldır. Hastaların %75,5’i kadın, %24,5’i erkektir.

Hastalık genel olarak erken evre ağırlıklıdır:

• Medyan tümör çapı 0,9 cm’dir.
• Hastaların %58,5’i pT1a, %24,2’si pT1b sınıfındadır.
• Toplam pT1 oranı %82,7’dir.
• Hastaların %46,6’sı pN0, %30,6’sı pN1a ve %22,8’i pN1b’dir.
• Agresif histolojik varyantların oranı %0,9’dur.
• Lenfovasküler invazyon %1,7 oranında bildirilmiştir.
• Mikroskopik tiroid dışı uzanım %40,2, makroskopik uzanım %10,3 oranındadır.
• Ekstranodal uzanım %12,4 oranında görülmüştür.

Hastaların %57,3’üne lobektomi, %42,7’sine total tiroidektomi uygulanmıştır. Merkezi boyun diseksiyonu hastaların %87,3’ünde gerçekleştirilmiştir.

Bu özellikler, kohortun büyük bölümünde küçük veya erken T evreli tümör bulunduğunu; buna karşın yüksek risk grubunda ileri lenf düğümü ve tiroid dışı yayılım özelliklerinin yoğunlaştığını göstermektedir.

Çalışmadaki DTC ve PTC terminolojisi

Yöntem bölümü kohortu “diferansiye tiroid kanseri” olarak tanımlarken özet, araştırma sorusu ve giriş bölümünün bazı kısımlarında “papiller tiroid karsinomu” ifadesi kullanılmaktadır. Çalışma tablosunda farklı histolojik türlerin sayısal dağılımı ayrıca sunulmamıştır.

Bu nedenle analiz kohortu çalışma metnindeki ana yöntem tanımına uygun olarak diferansiye tiroid kanseri kohortu şeklinde aktarılmalıdır. Histolojik kapsamın yalnızca papiller kanserden mi oluştuğu, yoksa başka diferansiye türleri de içerip içermediği metin üzerinden tam olarak netleştirilememektedir.

Takip süresi ve olay sayısı

Medyan takip süresi 60 ay, çeyrekler arası aralığı 29-86 aydır. Toplam 758 yapısal nüks olayı gerçekleşmiştir.

Kohortun genel yapısal nükssüz sağkalımı:

• Üç yılda %97,1,
• Beş yılda %95,2 olarak bildirilmiştir.

Bu değerler bütün risk gruplarının ortak sonucudur. ATA gruplarına ayrıldığında belirgin farklılıklar ortaya çıkmaktadır.

Kaplan-Meier eğrileri ne gösteriyor?

Kaplan-Meier grafiğinde dört ATA2025 grubu ameliyat sonrasındaki yapısal nükssüz sağkalım açısından karşılaştırılmıştır. Düşük risk eğrisi en üstte, yüksek risk eğrisi en altta yer almaktadır. Gruplar arasındaki fark P<0,0001 düzeyindedir.

Eğriler, ATA2025’in temel risk sıralamasını başarılı biçimde koruduğunu göstermektedir. Risk düşükten yükseğe doğru düzenli biçimde artmaktadır.

Grafik 20 yılı aşan bir izlem kuyruğuna kadar uzanmaktadır. Ancak her zaman noktasında takipte kalan hasta sayısını gösteren tabloda ileri yıllarda sayıların hızla azaldığı görülmektedir. Bu nedenle eğrilerin çok geç dönemlerdeki basamakları, başlangıçtaki binlerce hastayı değil daha az sayıda hastayı temsil etmektedir ve dikkatle yorumlanmalıdır.

Cox modelindeki hazard oranları

Yalnızca ATA2025 gruplarını içeren Cox modelinde düşük risk referans kabul edilmiştir:

Hazard oranı, takip boyunca henüz nüks yaşamamış hastalar arasındaki anlık olay hızını karşılaştırır. Yüksek risk grubundaki HR=7,09 sonucu, her yüksek riskli hastanın nüks yaşayacağı veya beş yıllık nüks olasılığının %709 olduğu anlamına gelmez.

Mutlak beş yıllık risk yüksek grupta %12,5’tir. Hazard oranı ve mutlak risk farklı istatistiksel ölçülerdir.

Yaş neden tek bir eşikle değerlendirilmedi?

Birçok klinik sistem hastaları belirli bir yaşın altında veya üstünde sınıflandırır. Bu yaklaşım uygulamada kolaydır; ancak 54 yaş ile 55 yaş arasında ani ve biyolojik olarak keskin bir değişim olduğu varsayımına yol açar.

Araştırmacılar ana analizde veriden “en iyi yaş eşiği” seçmemiştir. Yaş, üç düğümlü sınırlı kübik eğri, İngilizce adıyla restricted cubic spline kullanılarak sürekli biçimde modellenmiştir.

Bu yöntem:

• Riskin yaşla düz bir çizgi hâlinde değişmesini zorunlu kılmaz.
• Yaş-risk eğrisinin belirli bölgelerde yön değiştirmesine izin verir.
• U veya J biçimindeki örüntülerin görülmesini sağlar.
• Tek bir yapay yaş eşiğine bağımlılığı azaltır.

Çalışmada verilen ana model

Çalışmada ana Cox modeli şu biçimde verilmiştir:

\[ Surv(RFS\_time,\ RFS\_event) \sim ATA2025 + rcs(age,3) + ATA2025 \times rcs(age,3) + sex + surgery\_year\_period \]

Modelde:

• Surv(RFS_time, RFS_event), nükssüz sağkalım süresi ve nüks olayını,
• ATA2025, dört başlangıç risk grubunu,
• rcs(age,3), yaşın üç düğümlü sınırlı kübik eğriyle modellenmesini,
• ATA2025 × rcs(age,3), yaşın etkisinin ATA risk grubuna göre değişip değişmediğini,
• sex, cinsiyeti,
• surgery_year_period, ameliyatın gerçekleştiği dönemleri ifade eder.

Cox modelinin genel matematiksel mantığı, çalışmanın yöntemini açıklamak amacıyla şöyle gösterilebilir:

\[ h(t|X)=h_0(t)\exp(\beta_1ATA+\beta_2f(Yaş)+\beta_3ATA \times f(Yaş)+\beta_4Cinsiyet+\beta_5Ameliyat\ Dönemi) \]

Burada:

• h(t|X), belirli özelliklere sahip hastanın t zamanındaki nüks hazardını,
• h₀(t), temel hazardı,
• f(Yaş), yaşın doğrusal olmayan eğri biçimindeki etkisini,
• ATA × f(Yaş), yaş eğrisinin risk grupları arasında farklılaşmasını ifade eder.

Bu ikinci denklem çalışmadaki modelin matematiksel yapısını açıklamak için düzenlenmiştir.

Neden tümör boyutu ve lenf düğümü gibi değişkenler ana modele ayrıca eklenmedi?

Tümör çapı, lenfovasküler invazyon, tiroid dışı uzanım, ekstranodal uzanım, lenf düğümü yükü, pT ve pN sınıfları ile agresif histolojik varyantlar ATA2025 sınıflamasının bileşenleri veya bu bileşenlere çok yakın değişkenlerdir.

Bunları ATA2025 ile birlikte ana modele yeniden eklemek, sınıflamanın içerdiği bilgiyi iki kez modele koyabilir ve yorumlamayı bozabilir. Araştırmacılar bu nedenle ana modeli ATA2025, yaş, etkileşim, cinsiyet ve ameliyat dönemiyle sınırlandırmıştır.

Cerrahi kapsamı, merkezi boyun diseksiyonu ve adjuvan tedavi ise ana analiz yerine duyarlılık analizlerinde incelenmiştir. Bunun nedeni bu tedavilerin başlangıçtaki riskten etkilenebilmesi ve ATA2025 ile nüks arasındaki ilişkinin bir bölümüne aracılık edebilmesidir.

Yaşın genel etkisi ve etkileşim istatistikleri

Yaş eğrisinin modele eklenmesi, yaş bulunmayan modele göre uyumu anlamlı biçimde iyileştirmiştir. Yaşın doğrusal olmayan bileşeni de P<0,001 düzeyinde anlamlıdır.

ATA2025 ile yaş arasındaki kübik eğri etkileşimi de hem olabilirlik oranı testi hem de Wald testiyle P<0,001 bulunmuştur.

Bu sonuç, yaş eğrisinin dört ATA grubunda aynı olmadığını gösterir. Başka bir ifadeyle yaşın nüksle ilişkisini açıklayan tek bir ortak eğri bütün hastalar için yeterli değildir.

Cox modelinin orantısal hazard varsayımı Schoenfeld artıklarıyla değerlendirilmiştir. Küresel test P=0,514’tür ve ana model için belirgin bir varsayım ihlali saptanmamıştır.

Yaşa özgü risk eğrileri ne anlatıyor?

Yaşa özgü tahmini beş yıllık nüks grafiğinde dört ATA grubu farklı yörüngeler izlemektedir.

Düşük risk grubu

Yeşil eğri yaş ilerledikçe aşağı yönelmektedir. Bu grupta genç hastaların mutlak riski yaşlı hastalardan biraz daha yüksek görünse de bütün eğri düşük düzeyde kalmaktadır.

Bu durum, genç düşük riskli hastalarda lenf düğümü veya lokal ilerleme olasılığının yaşlılara göre biraz daha yüksek olabileceğine ilişkin önceki gözlemlerle uyumludur. Ancak çalışma bu biyolojik mekanizmayı doğrudan araştırmamıştır.

Düşük-orta risk grubu

Mavi eğri genç yaşlardan orta yaşlara doğru azalmakta, daha sonra düşük ve görece sabit bir düzeyde kalmaktadır. Yaşın bu gruptaki mutlak risk üzerindeki etkisi sınırlıdır.

Orta-yüksek risk grubu

Turuncu eğri genç yaşlardan orta yaşlara doğru azalmakta ve ileri yaşlarda yeniden hafifçe yükselmektedir. Bu biçim sığ bir U veya J eğrisidir.

Yüksek risk grubu

Kırmızı eğri genç yetişkinlikten orta yaşa doğru bir miktar azalmakta, ardından özellikle 55 yaş sonrasında belirgin biçimde yükselmektedir. Çalışmanın en güçlü yaşa bağlı farklılaşması bu gruptadır.

Yaşa ve ATA grubuna göre beş yıllık mutlak risk

Bu tablo, yaşın tek başına değil ATA sınıfıyla birlikte değerlendirilmesi gerektiğini açık biçimde göstermektedir.

Örneğin 65 yaşındaki düşük riskli bir hasta için modelin tahmini %0,7 iken aynı yaştaki yüksek riskli hastada %20,1’dir. Aynı yaşta iki hasta arasında yaklaşık 29 katlık mutlak risk oranı görünmektedir; ancak bu karşılaştırma model tahminlerine dayanır ve güven aralıkları dikkate alınmalıdır.

Güven aralıkları neden önemlidir?

Yüksek risk grubunda 65 yaş için tahmin %20,1 olsa da %95 güven aralığı %7,5-%48,5’tir. Yetmiş yaş tahmini %25,3 ve güven aralığı %9,8-%57,8’dir.

Orta-yüksek grupta 65 yaş tahmini %5,1 iken güven aralığı %1,6-%16,1’dir.

Bu geniş aralıklar, eğrinin yönüne ilişkin kanıtla kesin risk yüzdesi arasında fark bulunduğunu gösterir. İleri yaş yüksek risk grubundaki artış veriyle desteklenmektedir; ancak belirli bir yaşta gerçek riskin tam olarak yüzde kaç olduğu daha belirsizdir.

Isı haritası nasıl okunmalı?

Yaş-risk ısı haritası, her ATA grubundaki beş yıllık nüks tahminini 35, 45, 55, 65 ve 70 yaşlarında tek bir görselde göstermektedir.

Düşük risk satırında renk yoğunluğu yaşla birlikte azalırken yüksek risk satırında özellikle 55 yaş sonrasında belirginleşmektedir. Böylece yaşın bütün grupları aynı yönde hareket ettirmediği görsel olarak ortaya konmaktadır.

Isı haritasındaki değerler gözlenen ham yüzdeler değildir. Ana etkileşim modelinden elde edilen, cinsiyet ve ameliyat yılı döneminin kohorttaki gerçek dağılımına göre marjinal olarak standartlaştırılmış tahminlerdir.

Marjinal standardizasyon ne anlama gelir?

Model, belirli bir yaş ve ATA grubu için tahmin oluştururken yalnızca tek bir “ortalama hasta” kullanmamıştır. Cinsiyet ve ameliyat dönemi bakımından gerçek kohort dağılımı üzerinden tahminler hesaplanmış ve ortalanmıştır.

Bu yaklaşım, sonuçların çalışmadaki hasta topluluğunu daha iyi temsil etmesini amaçlar. Ancak tahminler yine de belirli bir kişinin tüm klinik özelliklerini içeren kişisel risk hesaplaması değildir.

Model performansı nasıl değerlendirildi?

Araştırmacılar üç modeli karşılaştırmıştır:

• Model A: ATA2025, cinsiyet ve ameliyat dönemi,
• Model B: Model A’ya doğrusal olmayan yaş eğrisinin eklenmesi,
• Model C: Model B’ye ATA2025 ile yaş etkileşiminin eklenmesi.

Harrell C-indeksi neyi gösterir?

C-indeksi, iki hastadan hangisinde daha erken nüks gelişeceğini modelin doğru sıralama olasılığını değerlendirir.

• 0,5 değeri rastlantısal sıralamaya yakındır.
• 1,0 değeri kusursuz sıralamayı temsil eder.

Model C için 0,736 değeri, değerlendirilebilir hasta çiftlerinde modelin daha erken olay yaşayacak hastayı yaklaşık %73,6 oranında doğru sıraladığını ifade eder. Bu, her bireyin beş yıllık sonucunun %73,6 doğrulukla bilindiği anlamına gelmez.

Yaş ve etkileşimin eklenmesi C-indeksini 0,015 artırmıştır. Bu yararlı fakat sınırlı bir artıştır.

Zamana bağlı AUC neyi ölçer?

Beş yıllık AUC, modelin beş yıl içinde yapısal nüks yaşayacak hastalarla yaşamayacak hastaları ayırt etme yeteneğini değerlendirir.

AUC’nin 0,724’ten 0,741’e yükselmesi, yaşa özgü etkileşimin beş yıllık ayrım gücüne ek bilgi kattığını gösterir. Ancak artış 0,017 düzeyindedir; ATA2025’in yerine geçen büyük bir sıçrama değildir.

Brier skoru nasıl yorumlanır?

Brier skoru, tahmin edilen olasılıkla gerçekleşen sonuç arasındaki ortalama karesel hatayı değerlendirir. Düşük değer daha iyi performansı ifade eder.

Çalışmanın mantığını açıklayan temel ilişki şöyledir:

\[ Brier(t)=\frac{1}{N}\sum_{i=1}^{N}(\hat{p}_i(t)-Y_i(t))^2 \]

Burada:

• p̂_i(t), i numaralı hastanın t zamanına kadar tahmin edilen nüks olasılığını,
• Y_i(t), hastada o zamana kadar olay gerçekleşip gerçekleşmediğini,
• N, hasta sayısını ifade eder.

Brier skorunun 0,0439’dan 0,0434’e düşmesi istatistiksel olarak daha iyi tahmine işaret etmektedir; ancak mutlak iyileşme küçüktür.

Kalibrasyon sonuçları

Kalibrasyon, tahmin edilen risklerle gerçekte gözlenen risklerin ne kadar uyumlu olduğunu gösterir.

Model C’nin kalibrasyon eğimi 0,969’dur. İdeal eğim 1’e yakındır. Bu sonuç çalışma verisinde tahminlerin genel olarak gözlenen risklerle uyumlu olduğunu düşündürmektedir.

Ancak iyi genel kalibrasyon, her yaş ve ATA alt grubunda tahminlerin aynı kesinlikte olduğu anlamına gelmez. Özellikle ileri yaştaki düşük risk hücrelerinde olay sayısı azdır.

Karar eğrisi analizi ne gösterdi?

Karar eğrisi analizi, bir tahmin modelinin belirli risk eşiklerinde klinik karar vermeye sağlayabileceği net yararı değerlendirir.

Yaş etkileşimli Model C, bazı klinik risk eşiklerinde ve özellikle daha yüksek eşiklerde daha basit modellere göre biraz daha yüksek net yarar göstermiştir.

“Biraz daha yüksek” ifadesi önemlidir. Çalışma, Model C’nin bütün karar eşiklerinde dramatik üstünlüğe sahip olduğunu veya uygulamada kesin olarak daha iyi hasta sonuçları oluşturduğunu göstermemiştir.

Bootstrap iç doğrulama

Modelin aynı veri üzerinde gereğinden iyi görünme olasılığını değerlendirmek için bootstrap yeniden örnekleme uygulanmıştır.

İyimserlik düzeltilmiş sonuçlar:

• C-indeksi: 0,732,
• Beş yıllık Brier skoru: 0,0435,
• Kalibrasyon eğimi: 0,943.

Bu değerlerin başlangıçtaki Model C sonuçlarına yakın olması, modelin çalışma verisindeki rastlantısal örüntülere aşırı uyumunun sınırlı olduğunu düşündürmektedir.

Zamansal doğrulama

Hastalar ameliyat yılına göre iki döneme ayrılmıştır:

• Geliştirme kohortu: 2000-2016, 10.357 hasta ve 606 nüks,
• Doğrulama kohortu: 2017-2018, 4.040 hasta ve 152 nüks.

Zamansal doğrulamada modelin sonuçları:

• C-indeksi: 0,745,
• Beş yıllık AUC: 0,747,
• Beş yıllık Brier skoru: 0,0424,
• Kalibrasyon eğimi: 1,16.

Bu sonuçlar modelin daha sonraki yıllarda ameliyat edilen hastalarda da ayrım gücünü koruduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte geliştirme ve doğrulama grupları aynı hastane, klinik sistem ve kayıt altyapısından gelmektedir. Bu nedenle yapılan işlem zamansal doğrulamadır; bağımsız dış doğrulama değildir.

Duyarlılık analizleri

Ana yaş-ATA etkileşimi farklı analiz koşullarında yeniden sınanmıştır:

• Dört düğümlü sınırlı kübik yaş eğrisi,
• Yaşın her on yıllık doğrusal artışı,
• 45 yaş eşiği,
• 55 yaş eşiği,
• Cerrahi kapsamına göre ek düzeltme,
• Merkezi boyun diseksiyonuna göre düzeltme,
• Adjuvan tedaviye göre düzeltme veya kısıtlama,
• Takip süresine ilişkin kısıtlamalar,
• 70 ve 75 yaşın üzerindeki uç değerlerin çıkarılması.

Küresel yaş-ATA etkileşimi bu analizlerin genelinde anlamlılığını korumuştur.

Bununla birlikte hastalar cerrahi türü veya merkezi boyun diseksiyonu gruplarına ayrıldığında alt gruplardaki olay sayısı azalmış ve eğrilerin ayrıntılı biçimi daha az kararlı hâle gelmiştir. Bu sonuç, ana etkileşimin sağlam olmasına rağmen her küçük alt gruptaki U veya J şeklinin aynı kesinlikte kanıtlanmadığını göstermektedir.

İleri yaş tahminlerinin kararlılığı

Yaş ve ATA grubu birlikte alt hücrelere ayrıldığında ileri yaştaki düşük, düşük-orta ve orta-yüksek gruplarda nüks olayları seyrekleşmiştir.

Buna karşılık 65 yaş ve üzerindeki yüksek risk grubunda 174 hasta ve 57 nüks olayı bulunmuştur. Bu sayı, yüksek risk grubundaki ileri yaş artışının yalnızca birkaç olaya dayanmadığını desteklemektedir.

Yetmiş veya 75 yaş üzerindeki uç yaşların dışlanması ana etkileşim sonucunu değiştirmemiştir. Bununla birlikte özellikle ileri yaştaki düşük risk grubunun kesin mutlak yüzdeleri ihtiyatla değerlendirilmelidir.

Düşük riskli genç hastalarda risk neden biraz daha yüksek görünebilir?

Araştırmacılar, düşük riskli papiller tiroid mikrokarsinomlarının aktif izlem çalışmalarında genç hastaların yapısal ilerleme olasılığının yaşlılardan daha yüksek olabildiğine dikkat çekmektedir.

Genç hastalarda:

• Lenf düğümü hastalığının farklı biyolojik davranışı,
• Tümör hücrelerinin büyüme dinamikleri,
• Daha uzun yaşam süresinde nüksün saptanması için daha fazla zaman bulunması gibi mekanizmalar düşünülebilir.

Ancak bu kohortta söz konusu mekanizmalar doğrudan ölçülmemiştir. Çalışma yalnızca yaşla tahmini risk arasındaki örüntüyü göstermektedir.

Yüksek riskli yaşlı hastalarda artışın olası açıklamaları

Yazarlar ileri yaşın yüksek riskli hastalardaki olumsuz patolojik özelliklerin klinik etkisini güçlendirebileceğini tartışmaktadır. Olası açıklamalar arasında:

• Tümör biyolojisindeki yaşa bağlı farklılıklar,
• Agresif patolojik özelliklerin yaşla etkileşmesi,
• Eşlik eden hastalıklar nedeniyle tedavinin sınırlandırılması,
• Cerrahi ve adjuvan tedavi tercihlerindeki farklılıklar,
• Takip ve görüntüleme uygulamalarındaki değişiklikler bulunabilir.

Bu mekanizmalar araştırmada doğrudan test edilmemiştir. Yüksek riskli yaşlı hastalardaki artış gerçek bir prognostik ilişki olarak gözlenmiş olsa da biyolojik nedeni kesinleştirilmemiştir.

Yaş ve ölüm riskini nüks riskiyle karıştırmamak gerekir

İleri yaş, tiroid kanserinde ölüm riski açısından genellikle olumsuz bir göstergedir. Ancak bu çalışma ölüm değil yapısal nüksü incelemektedir.

Düşük risk grubunda yaşla birlikte yapısal nüksün azalması, yaşlı hastaların genel sağlık veya yaşam beklentisi açısından gençlerden daha iyi durumda olduğunu göstermez. Yalnızca ATA2025 düşük risk grubundaki yapısal nüks sonucunu ifade eder.

Aynı şekilde genç düşük riskli hastalarda görece daha fazla yapısal nüks görülmesi, bu hastaların kanser kaynaklı ölüm riskinin yüksek olduğu anlamına gelmez.

Gündelik klinik yaşama etkisi

Ameliyat sonrasında düşük risk grubunda yer alan 65 yaşındaki bir hasta, yalnızca yaşı nedeniyle yüksek yapısal nüks riski taşıyor kabul edilmemelidir. Çalışmanın modeli bu grupta tahmini beş yıllık riski %1’in altında göstermektedir.

Buna karşılık 65 yaşındaki yüksek riskli bir hasta için modelin tahmini yaklaşık %20’dir. Bu iki hasta aynı yaşta olmasına rağmen patolojik başlangıç riskleri farklı olduğundan takip gereksinimleri aynı olmayabilir.

Bu bulgular hasta görüşmelerinde şu tür ifadelerin kullanılmasına katkı sağlayabilir:

• “ATA grubunuz temel riski belirliyor.”
• “Yaşınız bu temel riskin anlamını bulunduğunuz risk grubuna göre farklı biçimde değiştirebilir.”
• “Yaş tek başına bir takip programı belirlemek için yeterli değildir.”

Ancak çalışma, hangi yaşta kaç ayda bir ultrason yapılması gerektiğini, radyoaktif iyot tedavisinin kime verilmesini veya ameliyat kapsamının nasıl değiştirilmesini belirlememiştir.

Geçmiş, bugün ve gelecek açısından önemi

Geçmişte yaş, tiroid kanserinde çoğunlukla ölüm ve TNM evrelemesi bağlamında ele alınmış, sıkça 45 veya 55 yaş eşiğiyle ikiye ayrılmıştır.

Bugün 2025 ATA sistemi daha ayrıntılı bir nüks sınıflaması sunmaktadır; ancak yaş bu sınıflamanın doğrudan bileşeni değildir. Çalışma, ATA2025’in genel olarak iyi çalıştığını ve yaşın bu sistemi iptal etmek yerine risk gruplarının içindeki mutlak riski yeniden ayarladığını göstermektedir.

Gelecekte yaşın sürekli ve doğrusal olmayan biçimde kullanıldığı risk hesaplayıcıları, hasta görüşmelerinde daha kişiselleştirilmiş tahminler sunabilir. Bunun için:

• Farklı hastanelerde dış doğrulama,
• Farklı ülkeler ve etnik gruplarda doğrulama,
• Prospektif veri toplama,
• Histolojik alt türlerin açık biçimde ayrılması,
• Tedaviye yanıt verileriyle dinamik risk güncellemesi,
• Model kullanımının hasta sonuçlarını gerçekten iyileştirip iyileştirmediğinin test edilmesi gereklidir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• 14.397 hastalık geniş bir gerçek yaşam kohortu kullanılmıştır.
• Toplam 758 yapısal nüks olayı değerlendirilmiştir.
• 2025 ATA sınıflamasının genel prognostik geçerliliği önce ayrı olarak sınanmıştır.
• Yaş, yapay ve veriye dayalı bir kesme noktası seçilmeden sürekli değişken olarak modellenmiştir.
• Doğrusal olmayan ilişki sınırlı kübik eğrilerle incelenmiştir.
• Yaş ile ATA2025 arasındaki etkileşim doğrudan test edilmiştir.
• Yaşa özgü beş yıllık mutlak riskler hesaplanmıştır.
• C-indeksi, zamana bağlı AUC, Brier skoru ve kalibrasyon birlikte değerlendirilmiştir.
• Karar eğrisi analizi kullanılmıştır.
• Bootstrap iç doğrulama yapılmıştır.
• Daha sonraki ameliyat yıllarıyla zamansal doğrulama gerçekleştirilmiştir.
• Farklı yaş tanımları ve tedavi değişkenleriyle çok sayıda duyarlılık analizi yapılmıştır.
• İleri yaş hücrelerindeki örneklem ve olay sayıları ayrıca incelenmiştir.
• Orantısal hazard varsayımı sınanmıştır.
• Çalışma STROBE raporlama yaklaşımını izlediğini bildirmiştir.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Hakem değerlendirmesi yoktur: Çalışma henüz hakemlikten geçmemiş bir preprinttir.
• Retrospektif tasarım: Kayıt eksiklikleri, ölçülmeyen karıştırıcılar ve seçilim yanlılığı mümkündür.
• Tek merkezlidir: Sonuçlar Çin’deki tek bir uzman kanser hastanesinin hasta ve tedavi uygulamalarını yansıtmaktadır.
• Bağımsız dış doğrulama yoktur: Zamansal doğrulama aynı veri kaynağında gerçekleştirilmiştir.
• Uzun çalışma dönemi: 2000-2018 arasında patoloji değerlendirmesi, görüntüleme, cerrahi ve adjuvan tedavi uygulamaları değişmiş olabilir.
• Takip uygulamaları değişebilir: Yapısal nüksün saptanması görüntüleme ve kayıt yoğunluğuna bağlıdır.
• En ileri hastalık dışlanmıştır: pT4b, R2 ve M1/palyatif cerrahi hastaları bulunmamaktadır.
• On iki aydan kısa takip dışlanmıştır: Erken dönemde takipten çıkan hastalar analiz dışında kalmıştır.
• Eksiksiz veri gereksinimi: Eksik verileri bulunan hastaların dışlanması seçilim oluşturabilir.
• Erken evre ağırlığı: Kohortun %82,7’si pT1’dir; sonuçlar ileri tümör dağılımı daha yüksek merkezlere doğrudan taşınamayabilir.
• Histolojik kapsam belirsizliği: Metin bazı yerlerde DTC, bazı yerlerde PTC terimini kullanmaktadır ve histolojik dağılım ayrı verilmemiştir.
• Ana modelde sınırlı düzeltme: Cinsiyet ve ameliyat dönemi dışında kalan tedavi değişkenleri ana modele alınmamış, duyarlılık analizlerinde değerlendirilmiştir.
• Artık karıştırıcılık: Eşlik eden hastalıklar, moleküler özellikler, takip yoğunluğu ve tedavi seçimini etkileyen bütün değişkenler kontrol edilmemiş olabilir.
• İleri yaş düşük risk hücreleri seyrektir: Bu gruplardaki kesin mutlak risk yüzdeleri güvenilirlik açısından sınırlıdır.
• Güven aralıkları geniştir: Özellikle yüksek riskli 65 ve 70 yaş tahminlerinde önemli belirsizlik vardır.
• Model iyileşmesi mütevazıdır: Yaş etkileşimi performansı artırmıştır, ancak artış büyük değildir.
• Biçimsel model klinik uygulamada test edilmemiştir: Yaşa özgü tahminleri kullanmanın hasta sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmemiştir.
• Belirli bir takip protokolü sınanmamıştır: Çalışma ultrason, görüntüleme veya laboratuvar sıklığı önermemektedir.
• Tedavi yararı araştırılmamıştır: Cerrahi kapsamı veya adjuvan tedavinin yaş gruplarındaki nedensel etkisi incelenmemiştir.
• Rekabet eden risk analizi bildirilmemiştir: Nüksten önce ölüm gibi olayların ayrı bir rekabet eden risk modeliyle incelendiği belirtilmemektedir.

Çalışma ne söylüyor?

• 2025 ATA sınıflaması yapısal nüks riskini düşükten yükseğe doğru belirgin biçimde ayırmaktadır.
• Beş yıllık nüks riski dört grupta %1,7 ile %12,5 arasında değişmektedir.
• Yaş, yapısal nüksle doğrusal olmayan biçimde ilişkilidir.
• Yaşın etkisi ATA2025 risk grubuna göre değişmektedir.
• Düşük risk grubunda tahmini nüks riski yaş ilerledikçe azalmaktadır.
• Düşük-orta grupta yaşa bağlı risk değişimi sınırlıdır.
• Orta-yüksek grupta sığ bir U veya J biçimi görülmektedir.
• Yüksek risk grubunda ileri yaşla birlikte belirgin risk artışı bulunmaktadır.
• Yüksek riskli hastalarda tahmini beş yıllık risk 35 yaşta %9,1’den 65 yaşta %20,1’e yükselmektedir.
• Yaş ve ATA etkileşimi modele sınırlı fakat tutarlı ek tahmin değeri kazandırmaktadır.
• Ana etkileşim farklı duyarlılık analizlerinde korunmuştur.
• Yaş için tek bir yeni kesme noktası yerine sürekli risk eğrileri daha bilgilendirici olabilir.

Çalışma ne söylemiyor?

• İleri yaşın bütün tiroid kanseri hastalarında nüksü artırdığını söylememektedir.
• Genç düşük riskli hastaların kötü yaşam beklentisine sahip olduğunu göstermemektedir.
• Yaşın nüks üzerindeki etkisinin biyolojik nedenini kanıtlamamaktadır.
• ATA2025 sisteminin yetersiz veya geçersiz olduğunu göstermemektedir.
• ATA2025’in yaşla değiştirilerek tamamen yeni bir sınıflamaya dönüştürülmesi gerektiğini kanıtlamamaktadır.
• 45 veya 55 yaşın en doğru nüks eşiği olduğunu göstermemektedir.
• 65 yaşındaki her yüksek riskli hastanın %20,1 olasılıkla nüks yaşayacağını garanti etmemektedir.
• Modelin başka ülkelerde aynı performansı göstereceğini kanıtlamamaktadır.
• Belirli bir hastaya uygulanması gereken görüntüleme sıklığını belirlememektedir.
• Radyoaktif iyot, lobektomi veya total tiroidektominin hangi yaşta üstün olduğunu test etmemektedir.
• Yaşa özgü modelin hasta yaşam kalitesini veya sağkalımını iyileştirdiğini göstermemektedir.
• Yapısal nüks bulgularını kanser kaynaklı ölüm riskiyle eşitlememektedir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik yöntem özeti

ATA2025 gruplarının genel doğrulaması

Yaşın risk gruplarını yeniden kalibre etmesi

Model performansı ve doğrulama

Önemli formüller ve anlamları

Çalışmada açıkça verilen model:

\[ Surv(RFS\_time,\ RFS\_event) \sim ATA2025 + rcs(age,3) + ATA2025 \times rcs(age,3) + sex + surgery\_year\_period \]

Bu model yaşın tek başına etkisini ve yaş eğrisinin dört ATA grubunda farklılaşıp farklılaşmadığını aynı anda sınar.

Çalışmanın yöntemini açıklamak amacıyla kullanılan Cox ilişkisi:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\beta X} \]

Burada h(t|X) belirli özelliklerdeki hastanın t zamanındaki nüks hızını, h₀(t) temel hazardı ve β değişkenlerin katsayılarını ifade eder.

Beş yıllık mutlak nüks riski:

\[ Risk_{5\ yıl}=1-S(5\ yıl|X) \]

S(5 yıl|X), belirli hasta özellikleri altında beş yıl boyunca yapısal nükssüz kalma olasılığıdır. Bu değerin birden çıkarılması beş yıllık nüks olasılığını verir.

Etik, finansman ve çıkar çatışması

Çalışmanın, STROBE gözlemsel araştırma raporlama ilkeleri ve Helsinki Bildirgesi doğrultusunda yürütüldüğü belirtilmiştir.

Araştırma, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences kurumsal etik kurulu tarafından onaylanmıştır. Verilerin geriye dönük, kimliksizleştirilmiş ve anonim elektronik sağlık kayıtlarından elde edilmesi nedeniyle yazılı bilgilendirilmiş onam zorunluluğu etik kurul tarafından kaldırılmıştır.

Çalışma National High Level Hospital Clinical Research Funding tarafından 2025-LYZX-Z-A08 numaralı hibeyle desteklenmiştir. Fon sağlayıcının tasarım, veri toplama, analiz, yorum veya makale yazımında rol almadığı bildirilmiştir.

Yazarlar çıkar çatışması beyan etmemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Li’nan Qin, Yunhe Liu, Xiwei Zhang, Dangui Yan, Jie Liu, Wensheng Liu, Hui Huang ve Shaoyan Liu tarafından hazırlanan “Age-Dependent Prognostic Performance of the 2025 ATA Recurrence Risk Stratification System in Thyroid Cancer: A Real-World Cohort Study of 14,397 Patients” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Çalışma SSRN üzerinde sunulan bir preprinttir. Özgün metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla yöntemler, analizler ve yorumlar henüz bağımsız bilimsel hakem değerlendirmesinden geçmemiştir ve sonraki sürümlerde değişebilir.

Araştırma randomize klinik deney değildir. Çin’deki tek bir uzman kanser merkezinde 2000-2018 yılları arasında ameliyat edilen hastaların kayıtlarına dayanan retrospektif prognostik kohort çalışmasıdır.

Birincil sonuç kanser kaynaklı ölüm değil, ilk belgelenmiş yapısal nükstür. Bu nedenle yaşla ilgili bulgular ölüm veya genel yaşam beklentisiyle eş anlamlı olarak değerlendirilmemelidir.

Yaşa özgü yüzdeler ham olay oranları değil; ATA2025, doğrusal olmayan yaş eğrisi, yaş-ATA etkileşimi, cinsiyet ve ameliyat dönemi değişkenlerini içeren Cox modelinden elde edilen tahminlerdir.

Model bootstrap iç doğrulamadan ve aynı merkez içinde zamansal doğrulamadan geçirilmiştir. Bununla birlikte bağımsız bir hastane, ülke veya sağlık sistemi üzerinde dış doğrulama yapılmamıştır. Bu nedenle modelin rutin klinik karar aracı olarak kullanılmasından önce bağımsız doğrulama gereklidir.

Çalışma yaşa göre belirli bir ultrason sıklığı, radyoaktif iyot kararı, cerrahi kapsam veya tedavi protokolü önermemektedir. Yaş etkileşiminin klinik kararlara eklenmesinin hasta sonuçlarını iyileştirdiği deneysel olarak test edilmemiştir.

Bu içerik yalnızca yüklenen çalışmanın yöntemleri, hasta akışı, tabloları, Kaplan-Meier grafiği, yaş-risk eğrileri, ısı haritası, model performansı, doğrulama analizleri, yazar yorumları ve sınırlılıkları temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan tedavi üstünlüğü, takip garantisi, kesin kişisel risk veya nedensellik iddiası eklenmemiştir.