Preeklampsi, gebelikte anne ve bebek açısından ciddi sonuçlar doğurabilen hipertansif bir hastalıktır. Erken doğum haftalarında gelişen preeklampsi bireysel olarak daha ağır seyredebilse de vakaların büyük bölümü term dönemde ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle term preeklampsinin önlenmesi, yalnızca hastalığın tanınmasına değil, riskli gebeliklerin zamanında belirlenmesine ve doğumun uygun zamanda gerçekleştirilmesine de bağlıdır.

PREVENT-PE adlı randomize kontrollü araştırmada, gebeliğin 35–36. haftasında preeklampsi riski hesaplanmış ve risk düzeyine göre 37 ile 40. haftalar arasında planlı doğum önerilmiştir. Toplam 8.094 kadını kapsayan ana araştırmada bu yaklaşım, preeklampsiyle gerçekleşen doğumları yaklaşık %30 azaltmış; genel olarak acil sezaryen veya en az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışında anlamlı artış göstermemiştir.

Ancak ana araştırmada risk hesaplaması müdahalenin bir parçasıydı ve kontrol grubundaki bütün kadınlar için yapılmamıştı. Bu nedenle ilk sonuçlar, yararın hangi risk katmanlarından kaynaklandığını açıklayamıyordu.

Yeni çalışma, King’s College Hospital merkezindeki 4.734 katılımcıyı incelemektedir. Müdahale grubundaki 2.871 kadının yanı sıra biyolojik örnekleri ve kan basıncı değerlendirmeleri saklanmış 1.863 kontrol grubu katılımcısının preeklampsi riski geriye dönük olarak hesaplanmıştır. Böylece aynı risk katmanındaki müdahale ve olağan bakım grupları doğrudan karşılaştırılabilmiştir.

Genel sonuçta preeklampsiyle gerçekleşen doğum oranı müdahale grubunda %4,1, kontrol grubunda %5,7’dir. Bayesçi analiz, müdahalenin yararlı olma olasılığını 0,995 olarak hesaplamıştır. Tahmini insidans oranı 0,72’dir; başka bir ifadeyle müdahale grubundaki preeklampsi insidansı kontrol grubundakinin yaklaşık %72’si düzeyindedir.

Fakat yarar bütün risk katmanlarına eşit dağılmamıştır. En güçlü sonuçlar, planlı doğumun 39 ve 40. haftalarda başlatıldığı gruplarda görülmüştür:

• 39 hafta katmanı: Preeklampsi insidansı müdahale grubunda %12,6, olağan bakım grubunda %21,0; yarar olasılığı 0,985.
• 40 hafta katmanı: Preeklampsi insidansı müdahale grubunda %5,0, olağan bakım grubunda %11,2; yarar olasılığı 0,992.

Buna karşılık 37 ve 38. haftalarda doğum önerilen en yüksek riskli gruplarda preeklampsinin önlendiğine ilişkin güçlü kanıt bulunmamıştır. Bu gruplarda erken doğuma bağlı olabilecek en az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışında artış yönünde bir işaret de görülmüştür. Ancak katılımcı ve olay sayıları küçük olduğu için belirsizlik geniştir.

Çalışmanın temel yorumu, risk temelli planlı doğumun en açık yarar-zarar dengesinin yaklaşık 39. haftada ortaya çıkabileceğidir. En yüksek riskli kadınlarda ise yalnızca 37–38. haftaya doğum planlamak hastalığı önlemek için yetersiz kalabilir; 36. haftadan itibaren daha yoğun kan basıncı izlemi ve klinik bulgulara göre bireyselleştirilmiş doğum zamanlaması gerekebilir.

Preeklampsi neden yalnızca erken doğumlarla ilişkili bir sorun değildir?

Preeklampsi, gebelik sırasında gelişen yüksek kan basıncıyla birlikte anne organlarında veya plasentada işlev bozukluğu bulunabilen bir gebelik komplikasyonudur. Ağır olgularda anne açısından nöbet, inme ve çoklu organ hasarı; bebek açısından büyüme kısıtlılığı, erken doğum ve perinatal kayıp gibi sonuçlarla ilişkilidir.

Çalışmanın giriş bölümünde dünya genelinde her yıl yaklaşık 46.000 anne ölümü ve 500.000 perinatal ölümün preeklampsiyle ilişkili olduğu belirtilmektedir. Preterm preeklampsi tek bir gebelik açısından daha yüksek risk taşısa da term preeklampsi yaklaşık dört kat daha sık görüldüğü için toplam komplikasyon yükünün önemli bir bölümünü oluşturmaktadır.

Bu nedenle araştırmacılar yalnızca erken preeklampsiyi tedavi etmeye değil, henüz hastalık gelişmeden önce term dönemde kimlerin risk altında olduğunu belirlemeye odaklanmaktadır.

35–36. haftada risk nasıl hesaplandı?

Çalışmada Fetal Medicine Foundation tarafından geliştirilen “yarışan riskler” modeli kullanılmıştır. Model, bir kadının gebeliğin ilerleyen haftalarında term preeklampsi geliştirme olasılığını hesaplamak amacıyla aşağıdaki bilgi türlerini birleştirmektedir:

• Annenin demografik ve tıbbi özellikleri,
• Gebelik ve doğum öyküsü,
• Kan basıncı ölçümleri,
• Plasental büyüme faktörü olarak adlandırılan PlGF,
• Çözünür fms-benzeri tirozin kinaz-1 olarak adlandırılan sFlt-1.

Modelin ürettiği risk, örneğin “1/20” veya “1/50” biçiminde ifade edilmektedir. “1/20 risk”, benzer özelliklere sahip her 20 gebelikten yaklaşık birinde belirtilen sonucun gelişebileceğini anlatan model tabanlı bir olasılık tahminidir. Bu, tek bir kadında hastalığın kesin gelişeceği anlamına gelmez.

Risk katmanları ile planlanan doğum haftaları

PDF’nin 15. sayfasındaki Tablo 1, müdahale grubunda kullanılan beş risk katmanını göstermektedir.

Risk yükseldikçe doğum daha erken bir gebelik haftasına planlanmıştır. Buradaki amaç, preeklampsi gelişmeden önce gebeliği sonlandırarak hastalığın ortaya çıkabileceği zaman aralığını kısaltmaktır.

Ana PREVENT-PE araştırması ne göstermişti?

Ana PREVENT-PE çalışması iki merkezde yürütülen, açık etiketli ve randomize kontrollü bir araştırmadır. Katılımcılar müdahale ve kontrol gruplarına 1:1 oranında atanmıştır.

Müdahale grubunda 35+0 ile 36+6 haftaları arasında risk taraması yapılmış ve risk en az 1/50 ise risk düzeyine göre planlı term doğum önerilmiştir. Kontrol grubu olağan bakımı sürdürmüştür.

Ana araştırmanın sonuçları şöyledir:

Bu sonuçlar genel örneklemde preeklampsinin yaklaşık %30 azaldığını, buna karşılık acil sezaryen veya uzun yenidoğan ünitesi yatışında genel bir artış saptanmadığını göstermiştir.

Neden yeni bir analiz gerekliydi?

Ana araştırmada kontrol grubundaki bütün kadınların preeklampsi riski hesaplanmadığı için, örneğin 39 haftada doğum önerilen müdahale grubunun aynı risk düzeyindeki kontrol grubuyla doğrudan karşılaştırılması mümkün değildi.

King’s College Hospital merkezindeki kontrol grubu katılımcılarının %67’si biyobanka için serum örneği vermiş ve hemodinamik değerlendirmeye katılmıştı. Araştırmacılar bu örneklerdeki PlGF ve sFlt-1 değerleriyle kan basıncı verilerini kullanarak riskleri geriye dönük hesapladı.

Böylece müdahale uygulanmamış kontrol katılımcıları da, müdahale grubunda kullanılan aynı 37–41 hafta risk katmanlarına ayrılabildi.

Bu çalışma neden “post hoc” olarak adlandırılıyor?

Post hoc, analizin özgün araştırma protokolünde önceden belirlenmediğini ve veriler elde edildikten sonra geliştirildiğini ifade eder.

Bu tür analizler, ana sonucun hangi alt gruplardan kaynaklandığını anlamak için değerlidir. Ancak sonradan seçilen alt gruplar küçük olabilir ve çalışma bu sorular için özel olarak güçlendirilmemiş olabilir. Bu nedenle sonuçlar doğrulayıcı kanıttan çok yeni bir hipotez veya gelecek araştırma yönü oluşturur.

Katılımcılar kimlerdi?

Yeni analizde toplam 4.734 katılımcı bulunmaktadır:

• Müdahale grubu: 2.871 kadın,
• Kontrol grubu: 1.863 kadın.

Katılımcıların ortalama yaşı 34,2 yıldır. En sık bildirilen etnik grup %71,3 ile beyazdır. Gebeliklerin %92,1’i kendiliğinden oluşmuş, %7,3’ü in vitro fertilizasyon sonucunda gerçekleşmiştir.

Katılımcıların %51,7’si daha önce doğum yapmamış, %48,3’ü en az bir önceki doğuma sahipti. Önceki gebeliğinde preeklampsi yaşamış olanların oranı %3,0’dır.

Tablo 2’de müdahale ve kontrol gruplarının yaş, vücut kitle indeksi, etnik grup, gebelik şekli, tıbbi öykü, obstetrik öykü ve tarama biyobelirteçleri bakımından genel olarak benzer olduğu görülmektedir.

Doğum zamanlaması gerçekten değişti mi?

PDF’nin 20. sayfasındaki Şekil 1, her risk katmanında gebelik haftasına göre kümülatif doğum oranlarını göstermektedir. Gri alan, müdahale grubunda hedeflenen doğum haftasını temsil etmektedir.

Müdahale grubunun eğrileri özellikle yüksek riskli katmanlarda sola, yani daha erken gebelik haftalarına kaymıştır. Bu durum müdahalenin doğum zamanlamasını amaçlandığı gibi değiştirdiğini doğrulamaktadır.

Örneğin 37 hafta katmanında:

• Müdahale grubundaki 43 gebeliğin 40’ı, yani %93’ü, 37+6 haftaya kadar doğum yapmıştır.
• Kontrol grubundaki 26 gebeliğin 10’u, yani %38,5’i, aynı zamana kadar doğum yapmıştır.

Dolayısıyla 37 hafta katmanında planlama doğumu belirgin biçimde öne çekmiştir. Fakat doğumun daha erken gerçekleşmesi, preeklampsinin mutlaka önlendiği anlamına gelmemiştir.

Bayesçi yaklaşım neyi farklı yapıyor?

Araştırmacılar klasik p değerleri yerine, her risk katmanında müdahalenin yararlı veya zararlı olma olasılığını doğrudan ifade edebilmek için Bayesçi analiz kullanmıştır.

Her gruptaki olay sayısı binom dağılımıyla modellenmiştir:

\[ X_{sg}\mid p_{sg}\sim\operatorname{Binomial}(n_{sg},p_{sg}) \]

• \(X_{sg}\): Belirli risk katmanı ve çalışma grubundaki olay sayısı,
• \(n_{sg}\): Aynı katman ve gruptaki toplam katılımcı sayısı,
• \(p_{sg}\): İlgili sonucun gerçek insidans olasılığı,
• \(s\): Risk katmanı,
• \(g\): Müdahale veya kontrol grubu.

Çalışmada başlangıçta bütün olasılıklara eşit ağırlık veren uniform önsel dağılımlar kullanılmıştır:

\[ p_{sg}\sim\operatorname{Beta}(1,1) \]

Binom verisiyle birleştirildiğinde sonsal dağılım şu biçimi alır:

\[ p_{sg}\mid X_{sg} \sim \operatorname{Beta} \left( X_{sg}+1,\, n_{sg}-X_{sg}+1 \right) \]

Bu dağılımlardan müdahale ve kontrol insidanslarının oranı hesaplanmıştır:

\[ RR_s=\frac{p_{s,\mathrm{müdahale}}}{p_{s,\mathrm{kontrol}}} \]

Preeklampsi gibi istenmeyen bir sonuç için:

\[ P(\text{yarar})=P(RR_s<1\mid\text{veri}) \]

olarak tanımlanmıştır. Oranın 1’den küçük olması, olayın müdahale grubunda daha düşük olduğunu gösterir.

Örneğin yarar olasılığının 0,992 olması, kullanılan model ve önsel varsayımlar altında sonsal dağılımın %99,2’sinin müdahale lehindeki bölgede bulunduğu anlamına gelir. Bu değer “başarı kesinlikle %99,2’dir” veya “sonucun tekrarlanma olasılığı %99,2’dir” biçiminde yorumlanmamalıdır.

Genel preeklampsi sonucu

Bayesçi karşılaştırmada:

• Sonsal medyan insidans oranı: 0,72,
• %95 inanılırlık aralığı: 0,56–0,93,
• Mutlak insidans farkı: -1,6 yüzde puanı,
• %95 inanılırlık aralığı: -2,9 ile -0,4 yüzde puanı,
• Müdahalenin yararlı olma olasılığı: 0,995.

Bu sonuç, tek merkezli alt örneklemdeki genel etkinin ana PREVENT-PE araştırmasındaki yaklaşık %30’luk göreli azalmayla yön ve büyüklük bakımından uyumlu olduğunu göstermektedir.

39 hafta katmanı

39 haftada planlı doğum önerilen katman, 35–36. haftada hesaplanan preeklampsi riski 1/20 ile 1/5 arasında olan kadınlardan oluşmaktadır.

• İnsidans oranı: 0,60.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,38–0,95.
• Mutlak fark: -8,4 yüzde puanı.
• %95 inanılırlık aralığı: -16,4 ile -0,8.
• Yarar olasılığı: 0,985.

Bu katmanda müdahale, hem göreli hem mutlak ölçekte preeklampsi azalmasıyla ilişkilidir.

Ancak acil sezaryen açısından aynı ölçüde net bir tablo yoktur. Acil sezaryen insidansı müdahale grubunda %28,6, kontrol grubunda %23,7’dir. İnsidans oranı 1,21 ve zarar olasılığı 0,857’dir. İnanılırlık aralığı 0,86–1,74 olduğu için önemli bir yarar veya zarar olasılığı kesin biçimde dışlanamamaktadır.

40 hafta katmanı

40 haftada planlı doğum önerilen katmanda risk 1/50 ile 1/20 arasındadır.

• İnsidans oranı: 0,45.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,23–0,86.
• Mutlak fark: -6,1 yüzde puanı.
• Yarar olasılığı: 0,992.

Metnin sonuç bölümünde mutlak farkın inanılırlık aralığı -11,1 ile -1,1 olarak verilirken, PDF’nin 18. sayfasındaki Tablo 3’te alt sınır -11,7 olarak gösterilmektedir. Bu küçük sayısal uyumsuzluk ön baskının nihai olmayan niteliği içinde dikkate alınmalıdır.

Acil sezaryen açısından 40 hafta katmanında zarar yönünde belirgin bir işaret bulunmamıştır. Zarar olasılığı 0,353’tür.

Neden toplam yararın büyük bölümü 39 ve 40 haftadan geliyor?

39 ve 40 hafta katmanları çalışma nüfusunun yalnızca yaklaşık %18’ini oluşturmasına rağmen bütün preeklampsi vakalarının %41’ini kapsamıştır.

Bu gruplarda iki koşul aynı anda gerçekleşmiş olabilir:

1. Preeklampsi riski, önleyici doğumdan anlamlı yarar sağlayacak kadar yüksektir.
2. Doğum, erken-term dönemin yenidoğan risklerini mümkün olduğunca azaltacak kadar geç bir haftada gerçekleştirilmiştir.

Bu nedenle 39–40 hafta, anne açısından hastalık gelişmeden gebeliği sonlandırma yararı ile bebek açısından gebeliği yeterince sürdürme yararının daha dengeli birleştiği bir zaman aralığı olabilir.

37 hafta katmanı

37 hafta katmanı, tahmini preeklampsi riski en az 1/2 olan en yüksek riskli gruptur.

• İnsidans oranı: 1,02.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,65–1,70.
• Mutlak fark: +1,1 yüzde puanı.
• Yarar olasılığı: 0,463.

Doğum müdahale grubunda belirgin biçimde erkene çekilmiş olmasına rağmen preeklampsi insidansı hemen hemen değişmemiştir. Bu örüntü, doğumun hastalığın gelişmesinden önce gerçekleştirilmediğini düşündürmektedir.

Yazarların yorumuna göre bu kadınların bir bölümünde preeklampsi planlanan doğum tarihinden önce başlamış olabilir. Doğum zamanı yalnızca hastalıkla gerçekleşen doğumun tarihini öne çekmiş, hastalığın kendisini önlememiş olabilir.

38 hafta katmanı

38 hafta katmanında risk 1/5 ile 1/2 arasındadır.

• İnsidans oranı: 0,92.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,54–1,58.
• Mutlak fark: -2,7 yüzde puanı.
• Yarar olasılığı: 0,622.

Sonuç müdahale lehine küçük bir yön göstermektedir; fakat geniş inanılırlık aralıkları hem anlamlı yarar hem de zarar olasılığına izin vermektedir. Bu nedenle çalışma bu katmanda yeterli yarar kanıtı bulunduğunu söylememektedir.

37–38. haftalarda erken doğum neden hastalığı önlememiş olabilir?

PREVENT-PE protokolünde rutin 36. hafta ziyaretinden sonra ilave yoğun kan basıncı izlemi yapılmamıştır. En yüksek riskli kadınlarda preeklampsi 36. hafta ile planlanan doğum tarihi arasında gelişmiş olabilir.

Belirti oluşmadığında hastalık, müdahale grubunda planlı doğum için hastaneye yatış sırasında; kontrol grubunda ise daha sonraki antenatal ziyaretlerde tanınmış olabilir.

Bu durumda 37 veya 38. haftada planlı doğum yapmak, tanısı henüz konmamış fakat biyolojik olarak başlamış preeklampsiyi engellemez. Yalnızca hastalığın fark edildiği ve doğumun gerçekleştiği zamanı değiştirir.

En az 48 saatlik yenidoğan ünitesi yatışı

Genel örneklemde yenidoğan ünitesine en az 48 saat yatış bakımından belirgin fark görülmemiştir:

• Müdahale grubu insidansı: %5,1.
• Kontrol grubu insidansı: %5,3.
• İnsidans oranı: 0,97.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,76–1,25.
• Yarar olasılığı: 0,591.

Risk katmanları ayrıldığında ise farklı bir örüntü ortaya çıkmaktadır.

37 ve 38 hafta katmanlarında sonuçlar zarar yönünde bir işaret göstermektedir. Ancak inanılırlık aralıkları geniştir:

• 37 hafta oranı için %95 inanılırlık aralığı: 0,45–3,53.
• 38 hafta oranı için %95 inanılırlık aralığı: 0,56–3,72.

Bu aralıklar hem yarar hem de önemli zarar olasılığını kapsamaktadır. Dolayısıyla “erken doğum yenidoğan yatışını kesin artırdı” sonucu çıkarılamaz. Buna karşın işaret, 37–38 haftalık erken-term doğumun bilinen klinik hassasiyetiyle uyumlu bulunduğu için araştırmacılar tarafından önemsenmektedir.

Acil sezaryen sonuçları

Genel örneklemde acil sezaryen oranları birbirine yakındır:

• Müdahale: %22,9.
• Kontrol: %22,3.
• İnsidans oranı: 1,03.
• %95 inanılırlık aralığı: 0,92–1,15.
• Yarar olasılığı: 0,315.
• Zarar olasılığı: 0,685.

Katmanların küçük olması nedeniyle 37–40 hafta gruplarında belirsizlik yüksektir. Özellikle 39 hafta grubunda zarar olasılığı 0,857’dir; fakat inanılırlık aralığı hem yarar hem zarar bölgelerini kapsamaktadır.

Bu nedenle çalışma 39 haftalık planlı doğumun acil sezaryeni kesin artırdığını söylememektedir. Yazarlar, preeklampsi azalmasına ilişkin daha güçlü kanıt ile sezaryen konusundaki belirsizliği birlikte değerlendirmektedir.

21. sayfadaki Bayesçi grafik nasıl okunmalı?

PDF’nin 21. sayfasındaki Şekil 2 üç sütundan oluşmaktadır:

1. Sol sütun: Müdahale ve olağan bakım gruplarındaki preeklampsi insidansının sonsal dağılımları.
2. Orta sütun: Müdahale/kontrol insidans oranının dağılımı.
3. Sağ sütun: Müdahale eksi kontrol mutlak insidans farkının dağılımı.

Oran grafiğinde dikey 1 çizgisi etkisizlik sınırıdır:

• Dağılımın 1’in solunda kalması müdahale lehine yararı,
• 1’in sağında kalması zarar yönünü gösterir.

Fark grafiğinde dikey 0 çizgisi etkisizlik sınırıdır:

• Negatif fark, müdahale grubunda daha az preeklampsi,
• Pozitif fark, müdahale grubunda daha fazla preeklampsi anlamına gelir.

39 ve 40 hafta satırlarında oran ve fark dağılımlarının büyük bölümü yarar bölgesindedir. Buna karşılık 37 ve 38 hafta dağılımları etkisizlik çizgisini geniş biçimde geçmektedir. Bu görsel, farklı risk katmanlarındaki kanıt gücünün neden aynı olmadığını açık biçimde göstermektedir.

41 hafta düşük risk grubu

Riskin 1/50’den düşük olduğu kadınlarda müdahale ve kontrol grubunun doğum yönetimi esas olarak aynıydı. Preeklampsi insidansı müdahale grubunda %1,5, kontrol grubunda %1,9’dur.

İnsidans oranı 0,80, yarar olasılığı 0,813’tür; ancak %95 inanılırlık aralığı 0,49–1,32 ile etkisizlik sınırını kapsamaktadır.

Yenidoğan ünitesi yatışında 41 hafta grubu müdahale lehine orta derecede bir işaret göstermiştir. Araştırmacılar bunun, müdahale grubunda risk bilgisinin kadınların veya sağlık çalışanlarının kararlarını dolaylı olarak değiştirmiş olabileceği ihtimaliyle ilişkili olabileceğini belirtmektedir. Bu açıklama doğrudan test edilmemiştir.

Çalışmanın önerdiği klinik yorum

Çalışma, term preeklampsi riski yükselmiş kadınların tamamına aynı gebelik haftasında doğum önerilmesi gerektiğini savunmamaktadır.

Yazarların yorumuna göre:

• 39 haftaya yakın planlı doğum, anne açısından preeklampsi azalması ile yenidoğan açısından sınırlı zarar işareti arasında en açık dengeyi sunmaktadır.
• 40 hafta katmanı da güçlü preeklampsi azalması göstermiştir.
• En yüksek riskli 37–38 hafta gruplarında yalnızca planlı erken doğum yeterli olmayabilir.
• Bu kadınlarda 36. haftadan itibaren daha yoğun kan basıncı izlemi, hastalığın gelişimini planlanan doğumdan önce yakalayabilir.
• 37–38 haftada doğum, rutin takvim kararı yerine gelişen klinik bulgulara göre bireyselleştirilebilir.

Bunlar ön baskının keşifsel sonuçlarından geliştirilen araştırma ve uygulama önerileridir. Mevcut klinik kılavuzun yerine geçen kesin öneriler değildir.

PREVENT-2 neden yürütülüyor?

Çalışma, bulguların PREVENT-2 adlı yeni randomize kontrollü araştırmada incelendiğini belirtmektedir.

PREVENT-2’nin iki temel soruyu araştırması planlanmaktadır:

1. Artmış term preeklampsi riski bulunan kadınların çoğunda 39 haftada planlı doğumun etkisi,
2. En yüksek riskli kadınlarda 36. haftadan başlayan yoğun izlemin ve yalnızca klinik gerekçe ortaya çıktığında erken doğumun daha uygun olup olmadığı.

Bu devam araştırması, mevcut post hoc analizde ortaya çıkan hipotezleri önceden belirlenmiş bir protokol altında sınamak açısından önem taşımaktadır.

Çalışmanın geçmiş literatüre katkısı

Önceki araştırmalar, düşük riskli gebeliklerde 39. haftaya yakın doğum indüksiyonunun gebelik hipertansiyonunu azaltabileceğini ve genel olarak sezaryen veya olumsuz yenidoğan sonuçlarını artırmayabileceğini bildirmiştir.

PREVENT-PE yaklaşımı bundan farklı olarak bütün kadınlara aynı zamanlamayı uygulamamış; doğum haftasını 35–36. haftadaki bireysel preeklampsi riskine göre belirlemiştir.

Yeni analiz, bu stratejinin genel başarısının hangi risk gruplarından kaynaklanmış olabileceğini göstermektedir. En önemli katkısı, toplam %30’luk azalmanın arkasındaki heterojenliği görünür hâle getirmesidir.

Bugünkü önemi

Çalışmanın temel mesajı, bir müdahalenin toplam örneklemde yararlı bulunmasının her alt grupta aynı yarar-zarar dengesine sahip olduğu anlamına gelmediğidir.

Genel örneklemde yenidoğan ünitesi yatışında artış görülmemesi, küçük ve yüksek riskli 37–38 hafta gruplarında zarar ihtimalinin bulunmadığını kanıtlamaz. Benzer biçimde bu gruplardaki belirsizlik, 39–40 hafta gruplarında görülen yararı ortadan kaldırmaz.

Risk katmanlarına göre ayrıştırılmış Bayesçi analiz, her klinik grup için yarar ve zarar yönündeki belirsizliğin ayrı ayrı değerlendirilmesini sağlamaktadır.

Çalışmanın söylediği

• Risk temelli planlı doğum, incelenen alt örneklemde genel preeklampsi insidansını %5,7’den %4,1’e düşürmüştür.
• Genel yarar olasılığı 0,995 olarak hesaplanmıştır.
• Toplam yararın büyük bölümü 39 ve 40 hafta risk katmanlarından kaynaklanmıştır.
• 39 hafta katmanında insidans oranı 0,60 ve yarar olasılığı 0,985’tir.
• 40 hafta katmanında insidans oranı 0,45 ve yarar olasılığı 0,992’dir.
• 37 ve 38 hafta katmanlarında preeklampsinin önlendiğine ilişkin güçlü kanıt yoktur.
• 37 ve 38 hafta katmanlarında yenidoğan ünitesi yatışında artış yönünde belirsiz bir işaret vardır.
• Genel örneklemde acil sezaryen veya uzun yenidoğan ünitesi yatışında belirgin fark bulunmamıştır.
• En yüksek riskli kadınlarda yoğun izlem ve bireyselleştirilmiş doğum zamanlaması ayrıca araştırılmalıdır.

Çalışmanın söylemediği

• Bütün gebelerin 39. haftada doğum yapması gerektiğini söylememektedir.
• 39 haftalık planlı doğumun her birey için kesin biçimde güvenli olduğunu kanıtlamamaktadır.
• 37–38 haftada planlı doğumun bütün durumlarda zararlı olduğunu göstermemektedir.
• Acil sezaryen riskinin 39 haftada kesin olarak arttığını kanıtlamamaktadır.
• Yenidoğan ünitesi yatışındaki katman farklılıklarını kesinleştirecek büyüklükte örnekleme sahip değildir.
• Preeklampsi risk modelinin bütün ülkelerde ve sağlık sistemlerinde aynı performansı göstereceğini kanıtlamamaktadır.
• Tek merkezli alt analiz sonuçlarının ana araştırmanın bütün katılımcılarına tamamen genellenebileceğini göstermemektedir.
• Mevcut obstetrik kılavuzların değiştirilmesi için tek başına yeterli nihai kanıt sunmamaktadır.
• Preeklampsi belirtisi bulunan bir gebede acil klinik değerlendirmenin yerine risk hesaplamasını koymamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımı

Dâhil edilme ölçütleri

Ana PREVENT-PE araştırmasının uygunluk ölçütleri şunlardır:

• 16 yaşından büyük olmak,
• Canlı ve tekil gebelik taşımak,
• Fetüste büyük yapısal anormallik bulunmaması,
• Randomizasyon sırasında preeklampsi bulunmaması,
• Çakışan başka bir klinik araştırmaya katılmamak,
• Yazılı bilgilendirilmiş onam vermek.

Kontrol grubu risklerinin geriye dönük hesaplanması

Kontrol grubundaki 1.863 katılımcının saklanmış serum örnekleri ve hemodinamik ölçümleri kullanılmıştır. PlGF, sFlt-1 ve kan basıncı değerleri, müdahale grubunda kullanılan aynı FMF modeline girilmiştir.

Bu yöntem, kontrol grubunu varsayımsal olarak şu soruya göre sınıflandırmıştır:

“Bu kadın müdahale grubunda olsaydı, hesaplanan riskine göre doğumu hangi haftaya planlanacaktı?”

Kontrol grubundaki doğum yönetimi gerçekte değiştirilmemiştir; yalnızca karşılaştırma amacıyla risk katmanı belirlenmiştir.

Sonuçların tanımı

• Preeklampsi: ISSHP 2021 ölçütlerine göre tanımlanan ve doğumu komplike eden preeklampsi.
• Acil sezaryen: Planlı olmayan acil sezaryenle gerçekleşen doğum.
• Yenidoğan ünitesi yatışı: Yenidoğanın en az 48 saat süreyle neonatal bakım ünitesinde kalması.

Genel sonuçların özeti

Preeklampsi için katman sonuçları

Mutlak ve göreli etkinin ayrılması

İnsidans oranı müdahalenin göreli etkisini, insidans farkı ise 100 gebelik başına yaklaşık kaç olayın azaldığını gösterir.

Örneğin 39 hafta katmanında:

\[ RR=\frac{12{,}6}{21{,}0}\approx0{,}60 \]

Mutlak fark ise:

\[ 12{,}6-21{,}0=-8{,}4 \]

yüzde puanıdır.

Bu değer, gözlenen sonsal medyanlara göre 100 benzer gebelikte yaklaşık 8,4 daha az preeklampsiyle gerçekleşen doğumla uyumlu bir farkı ifade eder. Bunun bireysel hasta için kesin sonuç olmadığı ve inanılırlık aralığıyla birlikte yorumlanması gerektiği unutulmamalıdır.

Etik onay

Çalışma için NHS Health Research Authority London–Surrey Research Ethics Committee tarafından etik onay verilmiştir. Etik kurul numarası 22/LO/0794’tür. Bütün katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onam vermiştir.

Finansman ve çıkar çatışması

Araştırma Fetal Medicine Foundation tarafından desteklenmiştir. Serum PlGF ve sFlt-1 ölçümleri için kullanılan reaktif ve ekipmanlar Thermo Fisher Scientific tarafından ücretsiz sağlanmıştır.

Yazarların açıklamasına göre bu kuruluşlar çalışma tasarımı, veri toplama, analiz, sonuçların yorumlanması, raporun yazılması veya yayına gönderme kararında rol almamıştır.

Yazarlar çıkar çatışması bulunmadığını bildirmiştir.

Veri paylaşımı

Verilerin, gerekli izinlere bağlı olarak ve sorumlu yazara makul bir talepte bulunulması hâlinde paylaşılabileceği belirtilmektedir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Randomize kontrollü ana araştırmanın verilerine dayanması,
• Kontrol grubundaki biyobanka örnekleriyle aynı risk modelinin geriye dönük uygulanabilmesi,
• Müdahale ve kontrol grubunun aynı risk katmanı içinde karşılaştırılması,
• Anne ve yenidoğan sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi,
• Göreli riskin yanı sıra mutlak risk farklarının sunulması,
• Bayesçi yöntemle yarar ve zarar olasılıklarının doğrudan gösterilmesi,
• Doğum haftasındaki değişimin grafiklerle doğrulanması,
• Genel araştırma sonucunun arkasındaki alt grup heterojenliğini görünür hâle getirmesi.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Analiz ana araştırma protokolünde önceden belirlenmemiştir.
• Keşifsel ve post hoc niteliktedir.
• Yalnızca King’s College Hospital merkezindeki katılımcılar incelenmiştir.
• Kontrol grubunun yalnızca biyobanka ve hemodinamik değerlendirmeye onam veren %67’si dâhil edilmiştir.
• Alt gruplar için önceden hesaplanmış örneklem büyüklüğü veya istatistiksel güç bulunmamaktadır.
• 37 ve 38 hafta katmanlarında katılımcı ve olay sayıları küçüktür.
• Geniş inanılırlık aralıkları önemli yarar veya zarar olasılıklarını dışlayamamaktadır.
• Çalışma nüfusu tek bir Birleşik Krallık hastanesinden alınmıştır.
• Farklı ülkelerdeki bakım protokollerine genellenebilirlik sınırlı olabilir.
• 36. haftadan sonra yoğun kan basıncı izlemi yapılmamıştır.
• En yüksek riskli kadınlarda hastalığın planlı doğumdan önce başlamış olup olmadığı doğrudan belirlenmemiştir.
• Acil sezaryen ve yenidoğan sonuçları için katman düzeyindeki belirsizlik büyüktür.
• Ön baskı hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.
• 40 hafta mutlak farkının inanılırlık aralığında metin ile tablo arasında küçük bir sayısal farklılık bulunmaktadır.

Sonuçların kanıt düzeyi

Ana PREVENT-PE araştırması randomize kontrollü bir çalışma olsa da bu makaledeki risk katmanı karşılaştırmaları özgün protokolde önceden belirlenmemiştir. Bu nedenle alt grup sonuçları, ana randomizasyonun sağladığı bütün nedensel güvenceyi otomatik olarak taşımaz.

Özellikle 37 ve 38 hafta gruplarında küçük örneklem nedeniyle sonuçların yönü değişebilir. Buna karşılık 39 ve 40 haftadaki güçlü yarar olasılıkları, yeni ve önceden planlanmış araştırmalarla doğrulanması gereken önemli bir işaret oluşturmaktadır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Çalışmanın tam özgün adı:Preeclampsia Prevention by Risk-Stratified Timed Birth: A Bayesian Analysis

Yazarlar ve sıraları: David Wright, Lucy Singh, Argyro Syngelaki, Laura A. Magee, Peter von Dadelszen, Alan Wright ve Kypros H. Nicolaides.

Eş katkı veya eş birinci yazarlık: PDF’de eş katkı ya da eş birinci yazarlık açıklaması bulunmamaktadır.

Sorumlu yazar: Profesör Kypros H. Nicolaides.

Kurumsal bağlantılar:

• Department of Clinical and Biomedical Sciences, University of Exeter, Exeter, Birleşik Krallık,
• Fetal Medicine Research Institute, King’s College Hospital, Londra, Birleşik Krallık,
• Department of Women & Children’s Health, School of Life Course & Population Sciences, Faculty of Life Sciences & Medicine, King’s College London, Birleşik Krallık.

DOI: 10.2139/ssrn.7092612

SSRN kayıt numarası: 7092612

SSRN paylaşım tarihi: 11 Temmuz 2026.

Kaynak türü: Klinik araştırma verilerinin post hoc, keşifsel ve Bayesçi alt grup analizi; SSRN ön baskısı.

Dergi: Bu analiz için yayımlanmış nihai bir akademik dergi kaydı bulunmamaktadır.

Yayın platformu: SSRN.

Hakemlik durumu: PDF’nin her sayfasında çalışmanın hakem değerlendirmesinden geçmediği belirtilmektedir. Sonuçlar ön baskı niteliği dikkate alınarak yorumlanmalıdır.

Dayanılan ana araştırma: PREVENT-PE, ISRCTN41632964 kayıt numaralı açık etiketli randomize kontrollü çalışmadır. Ana çalışma 8.094 katılımcıyı kapsamıştır.

Devam araştırması: PREVENT-2, ISRCTN16931476 kayıt numarasıyla yürütülmektedir.

Yazar katkıları: David Wright kavramsallaştırma, tasarım, yöntem, analiz ve ilk taslakta; Alan Wright tasarım, yöntem ve resmî analizde; diğer yazarlar kavramsallaştırma, araştırma, veri edinimi, denetim ve metin değerlendirmesinde katkı sağlamıştır. Kypros H. Nicolaides yayına gönderme kararında nihai sorumluluğu üstlenmiştir.

Finansman: Fetal Medicine Foundation. PlGF ve sFlt-1 ölçümlerindeki reaktif ve ekipmanlar Thermo Fisher Scientific tarafından ücretsiz sağlanmıştır.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Etik kurul: NHS Health Research Authority London–Surrey Research Ethics Committee, 22/LO/0794.

Yapay zekâ kullanımı: PDF’de yapay zekâ kullanımına ilişkin bir açıklama bulunmamaktadır.

Hazırlama yöntemi: Bu Türkçe makale, yüklenen 21 sayfalık ön baskının tamamına dayanılarak hazırlanmıştır. Özet, araştırma bağlamı, giriş, yöntem, sonuçlar, tartışma, yazar katkıları, finansman, kaynakça, risk katmanı tabloları, katılımcı özellikleri ve sonuç tabloları birlikte değerlendirilmiştir.

Görsel inceleme: PDF’nin 15. sayfasındaki risk katmanı tablosu; 16–17. sayfalardaki katılımcı özellikleri; 18–19. sayfalardaki sonuç tablosu; 20. sayfadaki doğum haftası dağılımları ve 21. sayfadaki Bayesçi insidans, oran ve fark dağılımları ayrıca görsel olarak incelenmiştir.

Dış doğrulama sınırı: Dış kaynaklar yalnızca DOI, SSRN kaydı, ana araştırmanın yayını ve klinik araştırma kayıt numaraları gibi bibliyografik bilgileri doğrulamak amacıyla kullanılmıştır. Bilimsel sonuçların anlatımı yüklenen PDF ile sınırlandırılmıştır.

Klinik kapsam uyarısı: Makale, kişisel tedavi veya doğum zamanlaması önerisi değildir. Preeklampsi riski, kan basıncı takibi, doğum indüksiyonu ve doğum haftasıyla ilgili kararlar gebeyi izleyen uzman sağlık ekibi tarafından verilmelidir.