Yaş, cinsiyet ve ülke farklılıkları hesaba katıldıktan sonra en az beş yıl süren haftalık kafein tüketimi ile tütün kullanımı Parkinson hastalığıyla ters yönlü ilişkili bulunmuştur. Buna karşılık ağır baş travması, en az beş yıl kırsal bölgede yaşama, kuyu suyu tüketme, işyerinde pestisitlere maruz kalma ve mesleki metal maruziyeti Parkinson hastalığıyla pozitif yönde ilişkili bulunmuştur.

En güçlü pozitif ilişki, en az beş yıl kırsal bölgede yaşayanlarda görülmüştür: düzeltilmiş olasılık oranı 1,60’tır. En az beş yıl mesleki pestisit maruziyetinde bu değer 1,42; ağır baş travması öyküsünde 1,35; mesleki metal maruziyetinde 1,29 ve kuyu suyu tüketiminde 1,22 olarak hesaplanmıştır.

Araştırmanın nüfusa atfedilebilir pay analizine göre baş travması, kırsal yaşam, kuyu suyu, mesleki pestisit ve metal maruziyetlerinden oluşan beş risk etkeni, çalışma örneklemindeki Parkinson yükünün birlikte yaklaşık %13,7’siyle ilişkilendirilmiştir. Bu değer erkeklerde %23,2’ye, El Salvador’da %31,5’e, Brezilya’da %26,9’a ve Kolombiya’da %20,8’e kadar yükselmiştir.

Ancak çalışma gözlemsel vaka-kontrol tasarımındadır. Maruziyetlerin büyük bölümü katılımcıların geçmişe yönelik beyanlarına dayanmaktadır ve örneklem Latin Amerika nüfusunu doğrudan temsil etmemektedir. Bu nedenle sonuçlar, söz konusu çevresel etkenlerin Parkinson hastalığına kesin olarak neden olduğunu veya ortadan kaldırılmaları hâlinde belirli bir oranda hastalığın kesinlikle önleneceğini kanıtlamaz.

Parkinson hastalığı yalnızca titreme, hareketlerde yavaşlama ve kas sertliğiyle sınırlı bir hareket bozukluğu değildir. Hastalık, beyindeki özellikle dopamin üreten sinir hücrelerinin işlev kaybıyla ilişkili ilerleyici bir nörodejeneratif tablodur. Hareket belirtilerinin yanı sıra uyku bozuklukları, koku duyusunda azalma, kabızlık, depresyon, bilişsel değişiklikler ve otonom sinir sistemi belirtileri de görülebilir.

Çalışmanın giriş bölümünde Parkinson hastalığının dünyada en hızlı büyüyen nörolojik hastalıklardan biri olduğu vurgulanmaktadır. Bu artışın önemli bir bölümü nüfusun yaşlanmasıyla açıklansa da tanı olanaklarının gelişmesi, hastalık farkındalığının artması ve sağlık kayıtlarının iyileşmesi de görünür vaka sayısını artırabilir. Bununla birlikte araştırmacılar, bu değişimin yalnızca yaşlanma ve tanı artışıyla açıklanamayabileceğini; çevresel ve değiştirilebilir risk etkenlerinin de hastalık yükünü şekillendirebileceğini belirtmektedir.

Latin Amerika bu tartışma için özel bir önem taşımaktadır. Bölge; yoğun tarım faaliyetleri, pestisit kullanımı, madencilik, ağır metal maruziyeti, kırsal yaşam, kuyu suyu kullanımı, iş sağlığı ve güvenliği farklılıkları bakımından Avrupa ve Kuzey Amerika’dan farklı çevresel koşullara sahiptir. Buna rağmen Parkinson hastalığının çevresel belirleyicileri üzerine yapılan büyük araştırmaların çoğu yüksek gelirli ülkelerde yürütülmüştür.

LARGE-PD çalışması bu bilgi boşluğunu azaltmayı amaçlamaktadır. Araştırmacılar yalnızca belirli bir kimyasal maddeyi incelemek yerine, kişinin yaşamı boyunca karşılaştığı birden fazla çevresel ve davranışsal etkeni birlikte değerlendirmiştir. Bu yaklaşım, bilimsel literatürde ekspozom kavramıyla ilişkilidir.

Ekspozom Nedir?

Ekspozom, bir insanın yaşamı boyunca karşılaştığı çevresel etkilerin toplamını ifade eder. Bu kavram yalnızca zehirli kimyasalları kapsamaz. Yaşanılan yer, içme suyu kaynağı, meslek, hava kirliliği, beslenme, fiziksel aktivite, travmalar, sosyal ve ekonomik koşullar da ekspozomun parçaları olabilir.

Parkinson hastalığı açısından bu yaklaşım önemlidir; çünkü hastalığın tek bir nedene bağlı olmadığı düşünülmektedir. Genetik yatkınlık, yaşlanma, hücresel süreçler ve uzun yıllar boyunca biriken çevresel etkiler birbirleriyle etkileşebilir. Bir kişide aynı maruziyet hiçbir belirgin sonuç oluşturmazken, başka bir kişide genetik veya biyolojik yatkınlık nedeniyle daha önemli olabilir.

Araştırmanın Temel Sorusu

Çalışma iki temel soruya yanıt aramıştır:

1. Belirli çevresel ve davranışsal maruziyetler Latin Amerika’daki Parkinson hastalarında kontrol grubuna göre daha sık mıdır?
2. Parkinson hastalığıyla anlamlı ilişki gösteren çevresel riskler, çalışma örneklemindeki toplam hastalık yükünün ne kadarını açıklayabilir?

İkinci soru için araştırmacılar nüfusa atfedilebilir pay, İngilizce adıyla population attributable fraction veya PAF hesaplamıştır.

Nüfusa Atfedilebilir Pay Ne Anlama Gelir?

PAF, belirli bir risk etkeni ile hastalık arasında nedensel bir ilişki olduğu varsayımı altında, o maruziyetin toplumdaki hastalık yükünün ne kadarıyla ilişkili olduğunu tahmin eder. Değer yükseldikçe, ilgili risk etkeninin toplum düzeyindeki potansiyel önemi de artar.

Tek bir ikili maruziyet için kullanılan klasik Levin yaklaşımı genel olarak şu biçimde gösterilebilir:

\[ PAF = \frac{P_e(RR-1)}{1+P_e(RR-1)} \]

Bu formül araştırmanın metninde açık biçimde yazılmamıştır; burada yöntemin anlaşılması için genel arka plan formülü olarak verilmiştir.

Formülde:

• \(P_e\), risk etkeninin kaynak nüfustaki yaygınlığını,
• \(RR\), maruz kalanlarla kalmayanlar arasındaki göreli riski,
• PAF, hastalık yükünün maruziyetle ilişkilendirilen tahmini bölümünü temsil eder.

Bu vaka-kontrol çalışmasında gerçek göreli risk doğrudan hesaplanamadığı için araştırmacılar, düzeltilmiş olasılık oranlarını göreli riskin yaklaşık karşılığı olarak kullanmıştır. Birden fazla maruziyetin ortak etkisini değerlendirmek için ise vaka-kontrol verilerine uygun Bruzzi yöntemi uygulanmıştır.

Bu ayrıntı önemlidir: PAF, doğrudan gözlenmiş “önlenebilir vaka oranı” değildir. Model varsayımlarına, maruziyet yaygınlığına, hesaplanan ilişki büyüklüğüne ve ilişkinin gerçekten nedensel olup olmadığına bağlı teorik bir tahmindir.

Çalışmanın Yapısı

LARGE-PD, 2005 yılından bu yana Latin Amerika’daki çok sayıda merkezde standartlaştırılmış protokollerle katılımcı toplayan gözlemsel bir vaka-kontrol konsorsiyumudur. Genel konsorsiyum 13 ülke ve 52 merkezi kapsasa da bu analizde eksiksiz çevresel ve demografik verileri bulunan dokuz ülkeden 9.887 katılımcı değerlendirilmiştir.

Parkinson tanısı, UK Queen Square Brain Bank ölçütlerine göre değerlendirilmiştir. Parkinson hastası grubuna alternatif tanıları düşündüren atipik veya ikincil parkinsonizm bulguları olmayan kişiler dahil edilmiştir. Kontrol grubunda ise büyük bir nörolojik hastalığı bulunmayan ve çalışmadaki Parkinson hastalarıyla akraba olmayan katılımcılar yer almıştır.

Katılımcıların Demografik ve Klinik Özellikleri

Çalışmanın 35. sayfasındaki Tablo 1, Parkinson hastaları ile kontrol grubunun başlangıç özelliklerini karşılaştırmaktadır.

Parkinson grubunda ortalama hastalık süresi 7,3 ± 6,4 yıl, medyan tanı yaşı ise 57 olarak bildirilmiştir. Hoehn ve Yahr evresinin medyanı 2’dir. Bu değer, çalışma grubunda birçok hastanın iki taraflı motor belirtilere sahip olmakla birlikte postüral dengenin büyük ölçüde korunduğu bir klinik evrede bulunduğunu düşündürür.

Gruplar yaş, cinsiyet ve eğitim gibi önemli özellikler bakımından aynı değildir. Bu nedenle araştırmacılar çevresel maruziyetlerle Parkinson hastalığı arasındaki ilişkileri hesaplarken yaş, cinsiyet ve ülkeyi istatistiksel modellerde düzeltici değişkenler olarak kullanmıştır.

Hangi Çevresel Maruziyetler İncelendi?

Katılımcılardan yaşamları boyunca karşılaştıkları çevresel ve davranışsal etkenler hakkında bilgi alınmıştır. Değerlendirilen başlıca alanlar şunlardır:

• Kafeinli içecek tüketimi,
• Tütün kullanımı,
• Alkol kullanımı,
• Çay ve kafeinli gazlı içecek tüketimi,
• Bilinç kaybı veya hafıza kaybıyla ilişkili ağır baş travması,
• İşyerinde pestisit karıştırma veya uygulama,
• İş dışındaki pestisit maruziyeti,
• Mesleki metal maruziyeti,
• Kırsal bölgede yaşama,
• Kuyu suyu tüketme,
• Bir çiftliğin 400 metre yakınında yaşama.

Maruziyetler yalnızca “hiç oldu mu?” biçiminde değerlendirilmemiştir. Araştırmacılar sürenin önemini anlayabilmek için şu ölçütleri de kullanmıştır:

• Yaşam boyu herhangi bir maruziyet,
• En az beş yıl süren maruziyet,
• Her ek on yıllık maruziyet süresi,
• Uygun değişkenlerde toplam maruziyet günü veya yoğunluk ölçümleri.

Çalışmada en az beş yıllık maruziyet tanımı öncelikli kabul edilmiştir. Bunun nedeni, çok kısa veya rastlantısal temasların yanlış sınıflandırmaya yol açmasını azaltmak ve daha kalıcı çevresel koşulları yakalamaktır.

Olasılık Oranı Nasıl Yorumlanır?

Çalışmada çevresel etkenlerle Parkinson hastalığı arasındaki ilişki lojistik regresyonla hesaplanmış ve sonuçlar düzeltilmiş olasılık oranı, yani aOR olarak sunulmuştur.

• aOR = 1: Maruz kalanlarla kalmayanlar arasında fark görülmemiştir.
• aOR > 1: Maruziyet, Parkinson hastalığıyla daha yüksek olasılık yönünde ilişkilidir.
• aOR < 1: Maruziyet, Parkinson hastalığıyla daha düşük olasılık yönünde ilişkilidir.

Örneğin aOR değerinin 1,60 olması, istatistiksel modelde maruz kalanların Parkinson hastası olma olasılığının maruz kalmayanlara göre yaklaşık %60 daha yüksek hesaplandığını gösterir. Ancak bu ifade tek başına neden-sonuç ilişkisi kurmaz.

En Belirgin Pozitif İlişki: Kırsal Yaşam

En az beş yıl kırsal bölgede yaşama, Parkinson hastalığıyla en güçlü pozitif ilişki gösteren değişken olmuştur:

\[ aOR = 1{,}60 \quad (95\%\,GA: 1{,}39-1{,}84) \]

Bu sonuç yaş, cinsiyet ve ülkeye göre düzeltildikten sonra elde edilmiştir. Her ek on yıllık kırsal yaşam süresi için olasılık oranı 1,16 olarak hesaplanmıştır. Başka bir ifadeyle, maruziyet süresi uzadıkça ilişkinin büyüklüğü de artmıştır.

Araştırmacılar kırsal yaşamın tek başına belirli bir toksik maddeyi temsil etmediğini özellikle tartışmaktadır. Kırsal bölgede yaşamak; tarımsal pestisitler, kirlenmiş yeraltı suyu, farklı mesleki koşullar, sağlık hizmetlerine erişim, fiziksel travmalar ve araştırmada doğrudan ölçülmeyen başka çevresel faktörlerin birleşik göstergesi olabilir.

Çiftliğe yakın yaşama ve iş dışı pestisit maruziyeti ana analizde Parkinson hastalığıyla pozitif ilişki göstermemiştir. Bu nedenle kırsal yaşam bulgusunu yalnızca “çiftlik yakınlığı” veya tek bir pestisit sorusuyla açıklamak mümkün değildir.

Mesleki Pestisit Maruziyeti

İşyerinde en az beş yıl pestisitlere maruz kalanlarda Parkinson hastalığıyla pozitif ilişki bulunmuştur:

\[ aOR = 1{,}42 \quad (95\%\,GA: 1{,}19-1{,}70) \]

Her on yıllık ek mesleki pestisit maruziyeti için düzeltilmiş olasılık oranı 1,20’dir. Bu sonuç, yalnızca maruziyetin varlığının değil, süresinin de ilişki açısından önemli olabileceğini düşündürmektedir.

Çalışma, pestisit türleri arasında ayrıntılı kimyasal ayrım yapmamaktadır. Katılımcıların işyerinde pestisit karıştırma veya uygulama geçmişine ilişkin beyanları kullanılmıştır. Bu nedenle hangi etkin maddenin, hangi dozun veya hangi uygulama koşulunun daha önemli olduğu bu araştırmadan belirlenemez.

Mesleki Ağır Metal Maruziyeti

En az beş yıl işyerinde metallere maruz kalanlarda düzeltilmiş olasılık oranı 1,29 olarak hesaplanmıştır:

\[ aOR = 1{,}29 \quad (95\%\,GA: 1{,}05-1{,}60) \]

Her on yıllık metal maruziyeti için aOR 1,15’tir. Araştırmada metal maruziyeti, belirli bir metalin biyolojik ölçümüyle değil, katılımcı beyanıyla değerlendirilmiştir. Bu nedenle kurşun, cıva, manganez veya diğer metallerin etkileri ayrı ayrı gösterilmemiştir.

Araştırmacılar bu maruziyetin özellikle erkeklerde daha belirgin bir nüfusa atfedilebilir pay oluşturduğunu belirtmektedir. Bu durum, tarım, madencilik ve endüstriyel işlerdeki cinsiyet dağılımıyla ilişkili olabilir.

Baş Travması

Çalışmada ağır baş travması, bilinç kaybı veya hafıza kaybıyla ilişkili yaşam boyu kafa yaralanması olarak tanımlanmıştır. Bu tür bir travma öyküsü bulunanlarda Parkinson hastalığıyla pozitif ilişki görülmüştür:

\[ aOR = 1{,}35 \quad (95\%\,GA: 1{,}21-1{,}51) \]

Baş travması sayısındaki artış da Parkinson olasılığındaki artışla ilişkili bulunmuştur. Her ek travma için düzeltilmiş olasılık oranı 1,26’dır.

Baş travması, ana nüfusa atfedilebilir pay analizinde en büyük tekil katkıyı oluşturmuştur. Çalışma örnekleminde baş travmasına atfedilen pay %6,5 olarak hesaplanmıştır.

Araştırmacılar Latin Amerika’da trafik kazaları, iş kazaları ve kişiler arası şiddetin travmatik beyin yaralanması yükünü artırabileceğini belirtmektedir. Bununla birlikte bu çalışma baş travmasının biyolojik mekanizmasını incelememiş, yalnızca öykü ile Parkinson durumu arasındaki istatistiksel ilişkiyi değerlendirmiştir.

Kuyu Suyu Tüketimi

En az beş yıl kuyu suyu tüketenlerde Parkinson hastalığıyla pozitif ilişki bulunmuştur:

\[ aOR = 1{,}22 \quad (95\%\,GA: 1{,}09-1{,}36) \]

Her ek on yıllık kuyu suyu tüketimi için düzeltilmiş olasılık oranı 1,09’dur. Çalışmanın 37. sayfasındaki Tablo 2’de kontrol grubunun %19,7’sinin, Parkinson grubunun ise %23,8’inin en az beş yıl kuyu suyu tükettiği görülmektedir.

Bu sonuç kuyu suyunun kendisinin doğrudan hastalık oluşturduğunu göstermez. Kuyu suyu farklı bölgelerde çok farklı kimyasal ve mikrobiyolojik içeriklere sahip olabilir. Pestisitler, metaller, endüstriyel kirleticiler veya doğal jeolojik maddeler bölgeden bölgeye değişebilir.

Araştırmacılar Latin Amerika’daki yeraltı suyu kaynaklarında pestisit ve başka kirleticilerin bildirildiğini aktarmaktadır. Ancak bu çalışmada katılımcıların kullandığı kuyulardan doğrudan su örneği alınmamış, laboratuvar analizi yapılmamıştır.

Kafein Tüketimiyle Görülen Ters İlişki

En az beş yıl haftalık kafein tüketimi Parkinson hastalığıyla ters yönde ilişkili bulunmuştur:

\[ aOR = 0{,}77 \quad (95\%\,GA: 0{,}69-0{,}85) \]

Her ek on yıllık kafein tüketimi için aOR 0,95’tir. Bu, istatistiksel modelde uzun süreli kafein tüketiminin Parkinson hastalığıyla daha düşük olasılık yönünde ilişkili olduğunu gösterir.

Ancak bu bulgu, kafeinin Parkinson hastalığını kesin olarak önlediğini kanıtlamaz. Vaka-kontrol tasarımında ters nedensellik mümkündür. Parkinson hastalığının erken ve henüz tanı konmamış dönemleri kişinin kafein tüketim alışkanlığını değiştirmiş olabilir. Genetik, metabolik, davranışsal ve sosyal özellikler de ilişkiye katkıda bulunabilir.

Tütün Kullanımı Bulgusu Neden Dikkatli Yorumlanmalı?

En az beş yıl tütün kullanımı da Parkinson hastalığıyla ters yönlü ilişkili bulunmuştur:

\[ aOR = 0{,}83 \quad (95\%\,GA: 0{,}74-0{,}92) \]

Her ek on yıllık tütün kullanımı için aOR 0,92’dir. Bu bulgu önceki bazı Parkinson araştırmalarında görülen ters ilişkiyle uyumludur.

Bu sonuç tütün kullanımının koruyucu, güvenli veya önerilebilir olduğu anlamına gelmez. Sigara ve diğer tütün ürünleri kanser, kalp-damar hastalıkları, kronik akciğer hastalıkları, inme ve erken ölüm açısından güçlü ve kanıtlanmış riskler taşır.

Gözlemsel ters ilişki; nikotinin biyolojik etkileri, Parkinson hastalığına yatkın kişilerin davranışsal özellikleri, erken hastalık belirtilerinin sigara kullanımını azaltması, hayatta kalma yanlılığı veya ölçülmeyen karıştırıcı değişkenler gibi farklı açıklamalara sahip olabilir.

Bu nedenle çalışma sonuçları sigaraya başlamak, sigarayı sürdürmek veya tütünü bir korunma yöntemi olarak görmek için kullanılamaz.

Anlamlı İlişki Göstermeyen Değişkenler

Yaş, cinsiyet ve ülkeye göre düzeltme yapıldıktan sonra ana analizde şu değişkenlerle Parkinson hastalığı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır:

• Çay tüketimi,
• Kafeinli gazlı içecek tüketimi,
• Alkol kullanımı,
• İş dışındaki pestisit maruziyeti,
• Bir çiftliğe yakın yaşama.

Ham analizlerde bazı değişkenler anlamlı görünmüş olsa da yaş, cinsiyet ve ülke düzeltmesinden sonra ilişkiler kaybolmuştur. Bu durum, düzeltilmemiş karşılaştırmaların neden yanıltıcı olabileceğini göstermektedir.

Çalışmanın 30. Sayfasındaki Orman Grafiği

Çalışmanın 30. sayfasındaki grafik, istatistiksel olarak anlamlı çevresel ilişkileri tek bir orman grafiğinde göstermektedir. Grafikte dikey kesikli çizgi aOR = 1 noktasını temsil eder.

Bu çizginin solunda kalan yeşil sonuçlar Parkinson hastalığıyla ters ilişkiyi, sağında kalan kırmızı sonuçlar ise pozitif ilişkiyi göstermektedir.

Toplam Nüfusa Atfedilebilir Pay: %13,7

Ana PAF analizine yalnızca en az beş yıl süren ve çok değişkenli modellerde anlamlılığını koruyan beş risk etkeni dahil edilmiştir:

1. Baş travması öyküsü,
2. En az beş yıl kırsal bölgede yaşama,
3. En az beş yıl kuyu suyu tüketme,
4. En az beş yıl mesleki pestisit maruziyeti,
5. En az beş yıl mesleki metal maruziyeti.

Bu beş etkenin ortak nüfusa atfedilebilir payı şöyle hesaplanmıştır:

\[ PAF_{\text{ortak}} = 13{,}7\% \]

%95 güven aralığı %9,8 ile %17,3 arasındadır.

Bu sonuç, nedensellik varsayımları doğru olsaydı ve modeldeki ilişkiler gerçek maruziyet etkilerini yansıtsaydı, çalışma örneklemindeki Parkinson yükünün yaklaşık %13,7’sinin bu beş çevresel alanla ilişkilendirilebileceğini ifade eder.

Tekil PAF değerleri doğrudan toplanarak ortak PAF elde edilemez. Bunun nedeni aynı kişinin birden fazla maruziyete sahip olabilmesi ve risk etkenlerinin birbirleriyle örtüşmesidir. Bruzzi yöntemi bu ortaklığı hesaba katmaktadır.

Ülkeler Arasında Büyük Farklılıklar

Çalışmanın 32. sayfasındaki ısı haritası, ortak PAF değerlerinin ülkeler arasında önemli ölçüde değiştiğini göstermektedir.

En yüksek ortak PAF El Salvador’da, en düşük değer ise Arjantin’de görülmüştür. Brezilya’da kırsal yaşamın PAF değeri %9,8, kuyu suyununki %7,8’dir. Peru’da baş travması %7,8 ve mesleki pestisit maruziyeti %3,7 ile diğer ülkelere göre daha yüksek katkı göstermiştir.

Bu farklar doğrudan ülkelerin gerçek ulusal Parkinson risklerini temsil etmez. Ülkeler arasında katılımcı toplama yöntemleri, kontrol grubu oranları, eğitim düzeyi, maruziyet yaygınlığı, tanı erişimi ve merkez yapıları farklıdır.

Erkeklerde Atfedilebilir Pay Neden Daha Yüksek?

Çalışmanın 33. sayfasındaki cinsiyet analizine göre ortak PAF kadınlarda %6,6, erkeklerde ise %23,2 olarak hesaplanmıştır.

Baş travması, kırsal yaşam ve kuyu suyu için tekil PAF değerleri iki cinsiyet arasında görece benzerdir. Asıl fark mesleki maruziyetlerde görülmüştür.

Araştırmacılar bu farkı, tarım, pestisit uygulaması, madencilik ve metal işleme gibi işlerde erkeklerin daha fazla temsil edilmesiyle ilişkilendirmektedir. Ancak çalışma meslekleri ayrıntılı biçimde sınıflandırmadığı için bu açıklama doğrudan kanıtlanmış değildir.

Yaş Gruplarındaki Farklılıklar

Çalışmanın 34. sayfasındaki analizde ortak PAF, 60 yaşın altındaki katılımcılarda daha yüksek bulunmuştur.

İlginç biçimde, baş travması, kırsal yaşam ve kuyu suyu gibi tekil PAF değerleri yaş ilerledikçe artmıştır. Buna rağmen beş riskin ortak PAF değeri genç gruplarda daha yüksektir. Bu durum, maruziyetlerin birbirleriyle dağılımı ve ortak modeldeki etkileşimleriyle ilişkili olabilir.

Araştırmacılar, çevresel etkenlerin daha genç yaşta ortaya çıkan Parkinson vakalarında hastalığın klinik olarak daha erken görünmesine katkı sağlayabileceği hipotezini tartışmaktadır. Ancak çalışma bu mekanizmayı doğrudan kanıtlamamıştır.

Eğitim Düzeyi Hesaba Katıldığında Sonuçlar

Ana model yaş, cinsiyet ve ülkeye göre düzeltilmiştir. Eğitim süresi modele eklendiğinde ortak PAF %13,7’den %10,8’e düşmüştür.

Ailede Parkinson öyküsü ve tütün kullanımı da eklendiğinde ortak tahmin %10,5 olarak hesaplanmıştır.

Bu azalma, çevresel risk tahminlerinin bir bölümünün eğitim ve eğitimle ilişkili sosyal-ekonomik koşullarla bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir. En büyük zayıflama kırsal yaşam, kuyu suyu ve mesleki pestisit bileşenlerinde görülmüştür. Baş travması için hesaplanan pay ise eğitim düzeyi eklendiğinde daha az değişmiştir.

İstatistiksel Sağlamlık Kontrolleri

Araştırmacılar bulguların tek bir analiz tanımına bağlı olup olmadığını değerlendirmek için çeşitli duyarlılık analizleri yapmıştır:

• Maruziyetler yaşam boyu “herhangi bir maruziyet” olarak yeniden tanımlanmıştır.
• Maruziyet süreleri ve kümülatif doz ölçümleri incelenmiştir.
• Parkinson tanısını destekleyen daha fazla klinik özelliği bulunan vakalarla analiz tekrarlanmıştır.
• Maruziyetin tanıdan en az bir veya beş yıl önce gerçekleşip gerçekleşmediği değerlendirilmiştir.
• Çalışma merkezleri arasındaki farklılıklar karma etkili modellerle incelenmiştir.

Ana bulguların yönü genel olarak korunmuştur. Bununla birlikte merkezler arasında önemli heterojenlik görülmüştür. Ülke değişkeni modele eklendiğinde merkez düzeyindeki farklılıkların bir bölümü azalmış, fakat tamamen ortadan kalkmamıştır.

Çalışmanın Güçlü Yönleri

Araştırmanın başlıca güçlü yönleri şunlardır:

• Latin Amerika’dan 9.887 katılımcıyı içeren büyük örneklem,
• Dokuz ülkeyi kapsayan çok merkezli yapı,
• Parkinson hastaları ile kontrol grubunun aynı standart protokolle değerlendirilmesi,
• Birden fazla çevresel maruziyetin aynı çalışmada ele alınması,
• Maruziyet süresi ve dozla ilişkili örüntülerin incelenmesi,
• Yanlış pozitif sonuçları azaltmak için çoklu karşılaştırma düzeltmesi yapılması,
• Ülke, cinsiyet ve yaş grupları için ayrı PAF analizlerinin sunulması,
• Birden fazla duyarlılık analizinin gerçekleştirilmesi.

Çalışmanın Sınırlılıkları

Sonuçların doğru yorumlanabilmesi için sınırlılıklar özellikle önemlidir.

1. Vaka-kontrol tasarımı nedensellik göstermez

Çalışma, Parkinson hastaları ile kontrol grubunun geçmiş maruziyetlerini karşılaştırmaktadır. Bu yapı ilişki gösterebilir; ancak maruziyetin hastalığa neden olduğunu kesin olarak kanıtlayamaz.

2. Maruziyetler katılımcı beyanına dayanmaktadır

Katılımcılardan yıllar önceki yaşam ve çalışma koşullarını hatırlamaları istenmiştir. Parkinson hastaları ile kontrol grubunun geçmiş olayları hatırlama biçimleri farklı olabilir. Bu durum hatırlama yanlılığına neden olabilir.

3. Doğrudan kimyasal ölçüm yapılmamıştır

Kan, saç, idrar veya çevresel örneklerde pestisit ya da metal düzeyleri ölçülmemiştir. Kuyu suları laboratuvarda analiz edilmemiştir. Bu nedenle maruziyetlerin türü, dozu ve toksikolojik içeriği bilinmemektedir.

4. Tüm ekspozom değerlendirilmemiştir

Hava kirliliği, beslenme, fiziksel aktivite, belirli kimyasallar, iş stresi, sosyoekonomik yaşam koşulları ve kadınlarda hormonal-üreme faktörleri gibi pek çok alan bu analizde yer almamıştır.

5. Genetik veriler bu modele dahil edilmemiştir

LARGE-PD genetik araştırma altyapısına sahip olsa da bu çevresel analizde genetik risk skorları veya gen-çevre etkileşimleri modele eklenmemiştir. Latin Amerika toplumlarının karma genetik yapısı göz önüne alındığında bu önemli bir eksikliktir.

6. Örneklem nüfusu doğrudan temsil etmemektedir

Katılımcılar toplumdan rastgele seçilmiş ulusal örneklemler değildir. Klinik merkezler, hasta yönlendirme yolları ve yerel araştırma faaliyetleri aracılığıyla çalışmaya alınmıştır. Bu nedenle ülke bazındaki PAF oranları ulusal Parkinson istatistikleri olarak okunmamalıdır.

7. PAF hesapları nedensellik varsayımına bağlıdır

PAF değerleri, maruziyet-hastalık ilişkisinin nedensel olduğu varsayımına dayanır. Bu varsayım doğru değilse hesaplanan atfedilebilir pay gerçek önlenebilir yükü göstermez.

Halk Sağlığı Açısından Ne Anlama Geliyor?

Çalışma, Parkinson hastalığının yalnızca yaşlanma ve genetik çerçevesinde ele alınmaması gerektiğini savunmaktadır. Bulgular kesin nedensel kanıt olmasa da baş travması, pestisitler, metaller ve içme suyu güvenliği gibi alanların halk sağlığı gündeminde daha fazla yer alması gerektiğini düşündürmektedir.

Araştırmanın sonuçlarına dayanarak öne çıkan olası koruma alanları şunlardır:

• Trafik ve iş kazalarına bağlı baş yaralanmalarını azaltmak,
• Tarım çalışanlarında kişisel koruyucu ekipman kullanımını artırmak,
• Pestisit hazırlama ve uygulama protokollerini güçlendirmek,
• Madencilik ve metal işleme alanlarında biyolojik izlem yapmak,
• Kuyu ve yeraltı sularını düzenli olarak kimyasal kirleticiler açısından incelemek,
• Kırsal bölgelerde çevresel sağlık gözetimini geliştirmek,
• Maruziyetleri kişinin yaşamının erken dönemlerinden itibaren azaltmak.

Bu önlemler yalnızca Parkinson hastalığı açısından değil, kanser, solunum hastalıkları, nörogelişimsel bozukluklar, kalp-damar hastalıkları ve iş kazaları gibi çok sayıda sağlık sonucu açısından da değer taşıyabilir.

Gelecekteki Araştırmalar Ne Yapmalı?

Çalışmanın sonuçlarının güçlendirilmesi için gelecekte şu araştırma yaklaşımlarına ihtiyaç vardır:

• Katılımcıların yıllar boyunca izlendiği ileriye dönük kohort araştırmaları,
• Adres ve meslek geçmişine dayalı coğrafi maruziyet haritaları,
• Kuyu suyu ve toprak örneklerinde doğrudan pestisit ve metal ölçümleri,
• Kan, saç veya idrarda biyolojik maruziyet belirteçleri,
• Belirli pestisit ve metal türlerinin ayrı ayrı değerlendirilmesi,
• Genetik yatkınlık ile çevresel maruziyetlerin birlikte incelenmesi,
• Kadınlar, genç başlangıçlı hastalar ve belirli meslek grupları için özel analizler,
• Latin Amerika ülkelerini temsil eden toplum temelli örneklemler.

Genel Sonuç

LARGE-PD araştırması, Latin Amerika’da Parkinson hastalığıyla ilişkili çevresel etkenleri geniş bir örneklemde birlikte değerlendiren önemli bir çalışma sunmaktadır. Bulgular; baş travması, kırsal yaşam, kuyu suyu tüketimi, mesleki pestisit ve metal maruziyetinin Parkinson hastalığıyla pozitif yönde ilişkili olduğunu göstermektedir.

Bu beş risk etkeninin ortak nüfusa atfedilebilir payı ana analizde %13,7 olarak hesaplanmıştır. Atfedilebilir pay erkeklerde ve 60 yaşın altındaki katılımcılarda daha yüksek görünmüş; ülkeler arasında ise çok büyük farklılıklar bulunmuştur.

Kafein ve tütün kullanımı Parkinson hastalığıyla ters yönde ilişkili bulunmuş olsa da bu bulgular nedensel koruma kanıtı değildir. Özellikle tütün kullanımı, ağır ve kanıtlanmış sağlık zararları nedeniyle hiçbir biçimde korunma yöntemi olarak yorumlanamaz.

Çalışmanın en önemli mesajı, Parkinson hastalığının çevresel boyutunun Latin Amerika’da daha sistematik biçimde araştırılması gerektiğidir. İçme suyu güvenliği, mesleki toksik maruziyetler ve baş travmasının önlenmesi, yalnızca bireysel davranış meselesi değil; çevre, iş sağlığı ve halk sağlığı politikalarıyla ele alınması gereken yapısal alanlardır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma, LARGE-PD konsorsiyumunun çok merkezli gözlemsel vaka-kontrol verileri kullanılarak yürütülmüştür. Analize dokuz Latin Amerika ülkesinden 5.729 Parkinson hastası ve 4.158 kontrol dahil edilmiştir.

Parkinson tanısı UK Queen Square Brain Bank ölçütlerine göre belirlenmiştir. Katılımcıların demografik özellikleri, aile öyküsü, bilişsel değerlendirmeleri, Parkinson hastalarındaki hastalık süresi ve klinik evreleri kaydedilmiştir.

Çevresel maruziyetler, katılımcıların yaşam boyu deneyimlerini sorgulayan standart bir anketle değerlendirilmiştir. Maruziyetler en az beş yıl sürme, her on yıllık süre artışı, yaşam boyu herhangi bir maruziyet ve uygun değişkenlerde toplam yoğunluk şeklinde modellenmiştir.

Gruplar arasındaki kategorik değişkenler ki-kare testiyle, sürekli değişkenler dağılıma göre t testi veya Mann-Whitney U testiyle karşılaştırılmıştır. Her çevresel maruziyetle Parkinson hastalığı arasındaki ilişki lojistik regresyonla analiz edilmiştir.

Çok değişkenli ana modeller şu değişkenlere göre düzeltilmiştir:

• Yaş,
• Cinsiyet,
• Ülke.

Çoklu karşılaştırmalardan kaynaklanabilecek yanlış pozitif sonuçları azaltmak için Benjamini-Hochberg yanlış keşif oranı düzeltmesi uygulanmıştır. İstatistiksel anlamlılık sınırı P ≤ 0,05 olarak belirlenmiştir.

Çay, kafeinli gazlı içecek, alkol, iş dışı pestisit maruziyeti ve çiftlik yakınında yaşama ana düzeltilmiş analizlerde Parkinson hastalığıyla anlamlı ilişki göstermemiştir.

PAF analizine beş risk etkeni dahil edilmiş ve ortak pay %13,7 olarak hesaplanmıştır. Tekil paylar baş travması için %6,5, kırsal yaşam için %6,0, kuyu suyu için %4,2, mesleki pestisit için %2,5 ve mesleki metal maruziyeti için %1,1’dir.

Ülke düzeyinde en yüksek ortak PAF El Salvador’da %31,5, Brezilya’da %26,9 ve Kolombiya’da %20,8 olarak hesaplanmıştır. Erkeklerde ortak PAF %23,2, kadınlarda %6,6’dır. Yaş gruplarında en yüksek değer 50–60 yaş grubunda %19,4 olarak bulunmuştur.

Eğitim süresi ek düzeltme değişkeni olarak modele dahil edildiğinde ortak PAF %10,8’e düşmüş; aile öyküsü ve tütün kullanımı da eklendiğinde %10,5 olarak hesaplanmıştır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu makale, Daniel Teixeira-dos-Santos ve LARGE-PD konsorsiyumundaki araştırmacılar tarafından hazırlanan “Environmental determinants of Parkinson’s disease and attributable burden in Latin America: findings from the LARGE-PD consortium” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Çalışmanın metninde açık biçimde “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Bu nedenle araştırma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir. Sonuçlar bilimsel olarak önemli olmakla birlikte, yayımlanmış ve hakemlik sürecinden geçmiş kesin klinik kanıt olarak değerlendirilmemelidir.

Araştırma gözlemsel vaka-kontrol tasarımındadır. Katılımcılar belirli maruziyetlere rastgele atanmadığı için nedensellik kurulamaz. Maruziyetlerin büyük bölümü öz-bildirime dayanmaktadır ve doğrudan çevresel ya da biyolojik ölçümler yapılmamıştır.

Nüfusa atfedilebilir pay hesapları, maruziyet-hastalık ilişkisinin nedensel olduğu varsayımına dayanır. Konsorsiyum örneklemi Latin Amerika genel nüfusunu doğrudan temsil etmediği için hesaplanan yüzdeler kıtanın tamamında kesin olarak önlenebilir Parkinson vakalarının oranı şeklinde yorumlanmamalıdır.

Çalışmada çıkar çatışması bildirilmemiştir. Araştırma; National Institutes of Health, Michael J. Fox Foundation, Global Parkinson’s Genetics Program ve çeşitli ulusal ve uluslararası bilimsel kuruluşlar tarafından desteklenmiştir.

Araştırmacılar, kimlikten arındırılmış katılımcı verilerinin ve veri sözlüğünün çalışmanın yayımlanmasıyla birlikte Global Parkinson’s Genetics Program ve AMP PD Knowledge Platform üzerinden uygun veri kullanım süreçleri tamamlandıktan sonra erişime açılacağını belirtmiştir.

Bu içerikte çalışma tarafından gösterilmeyen tedavi, korunma veya nedensellik iddiaları eklenmemiştir. Kafein ve tütünle ilgili ters ilişkiler özellikle dikkatli biçimde aktarılmış; tütün kullanımının ağır ve kanıtlanmış sağlık zararları nedeniyle koruyucu bir öneri olarak yorumlanamayacağı açıkça belirtilmiştir.