Psilosibin destekli terapi, psilosibinin kontrollü klinik koşullarda uygulandığı ve incelenen çalışmaların çoğunda hazırlık, dozlama sırasındaki psikolojik destek ve sonrasındaki entegrasyon gibi psikoterapötik bileşenlerle birleştirildiği bir tedavi yaklaşımıdır. Bu sistematik derleme ve meta-analiz, majör depresif bozukluk (MDD) ve tedaviye dirençli depresyon (TRD) tanılı yetişkinlerde psilosibin destekli tedavinin kısa dönem etkinliği ve güvenliğini değerlendirmiştir. Toplam 10 klinik çalışma sistematik derlemeye alınmış, bunların sekizinden elde edilen 17 etki büyüklüğü nicel etkinlik sentezine dahil edilmiştir. Abstract, ana forest plot ve GRADE özeti tam veri seti için Cohen's d = 1,15 (%95 GA 0,83–1,48) değerinde büyük bir kısa dönem depresif belirti azalması bildirmektedir. Bununla birlikte genel kanıt kesinliği düşüktür; kontrollü çalışmalar daha güvenilir olmakla birlikte küçük örneklemler, işlevsel körlüğün bozulması, farklı kontrol grupları, farklı depresyon ölçekleri ve sınırlı takip süreleri nedeniyle belirsizlik devam etmektedir.

Çalışma tasarımı sonuçları önemli ölçüde etkilemiştir. Abstract, Figure 4 ve GRADE tablosunda katılımcının kendi başlangıç durumu ile karşılaştırıldığı veya kontrolü zayıf tasarımlarda havuzlanmış etki d = 1,63; kontrollü gruplar arası tasarımlarda ise d = 0,96 olarak verilmiştir. Açık veya pre–post tasarımlarda daha büyük etki görülmesi, beklenti etkisi, regresyonun ortalamaya dönmesi, bağlamsal terapötik unsurlar ve psilosibinin belirgin psikoaktif etkileri nedeniyle gerçek körlüğün bozulmasıyla kısmen açıklanabilir. Üç etkili gözlem çıkarıldığında bile tam veri setindeki duyarlılık analizi d = 1,21 (%95 GA 0,90–1,51) ile büyük ve anlamlı bir etki göstermiştir.

Kısa dönem güvenlik analizinde dozlama günü ciddi advers olaylar için psilosibin grubunda anlamlı bir risk artışı görülmemiştir. Bununla birlikte bu sonuç sınırlı sayıda çalışmaya ve kısa takip süresine dayanır. Uzun dönem etkinlik, uzun dönem güvenlik, 65 yaş üzerindeki hastalar, önemli tıbbi veya psikiyatrik komorbiditeleri olan kişiler, farklı etnik ve sosyoekonomik gruplar ve maliyet-etkililik konularındaki kanıtlar yetersizdir.

Araştırmanın temel problemi

Majör depresif bozukluk yaşam kalitesini, sosyal işlevselliği ve çalışma yaşamını önemli ölçüde etkileyebilen bir psikiyatrik bozukluktur. Kaynak çalışma, standart farmakolojik ve psikoterapötik yaklaşımlardaki gelişmelere rağmen hastaların bir bölümünün yeterli yanıt alamadığını ve tedaviye dirençli depresyonun önemli bir klinik sorun oluşturduğunu temel araştırma bağlamı olarak ele almaktadır.

Kaynakta tedaviye dirençli depresyon, yeterli doz ve sürede en az iki antidepresan tedavi denemesine yanıt alınamaması üzerinden tanımlanmaktadır. Bu grup kroniklik, işlevsel bozulma ve yüksek tedavi yükü nedeniyle yeni tedavi yaklaşımlarının araştırılmasında özel önem taşımaktadır.

Psilosibin Destekli Terapi Nedir?

Psilosibin destekli terapi, psilosibinin tek başına günlük kullanılan bir antidepresan gibi verilmesinden farklı olarak, kontrollü bir dozlama oturumu ve çoğu çalışmada psikolojik hazırlık, terapötik destek ve sonrasındaki entegrasyon görüşmeleriyle birleştirildiği klinik yaklaşımdır. Bu meta-analizde psikolojik destek protokolleri çalışmalar arasında standart değildir; bu nedenle gözlenen etki yalnız farmakolojik psilosibin etkisine kesin biçimde ayrıştırılamaz.

Kaynağın tartıştığı biyolojik çerçeve

Psilosibin, kaynak makalenin giriş bölümünde serotonerjik 5-HT2A reseptörleri üzerinde etkili bir psikedelik bileşik olarak ele alınmaktadır. Makale, bu etkinin bilişsel esneklik, çağrışımsal öğrenme, öznel içgörü ve nöronal plastisiteyle ilişkili olabileceğini; ayrıca beyin bağlantısallığında ve varsayılan mod ağı aktivitesinde akut değişiklikler bildirildiğini önceki literatür üzerinden tartışmaktadır.

Bu biyolojik açıklamalar mevcut meta-analizin doğrudan ölçtüğü sonuçlar değildir. İncelenen ana klinik sonuçlar depresyon ölçeği puanları, yanıt, remisyon ve advers olaylardır. Meta-analiz 5-HT2A reseptör bağlanmasını, nöronal plastisiteyi veya beyin ağı değişimini doğrudan ölçmemiştir.

Psikolojik destek neden yöntemin parçasıdır?

Dahil edilen çalışmaların tamamında psilosibin uygulaması çevresinde bir tür psikolojik destek bulunduğu bildirilmiştir. Çoğu protokolde destek doğrudan yönlendirici olmayan bir terapötik yaklaşım, güven ilişkisi oluşturma, dozlama öncesi hazırlık ve deneyim sonrası entegrasyon görüşmeleri biçimindedir.

Kaynak, psikedelik tedavilerde hastanın beklenti ve zihinsel durumunu ifade eden set ile fiziksel ve kişiler arası ortamı ifade eden setting kavramlarının sonuç üzerinde rol oynayabileceğini tartışmaktadır. Bu nedenle klinik etkiyi yalnız molekülün farmakolojik etkisine indirgemek çalışma tasarımları açısından mümkün değildir.

Psilosibin Destekli Terapinin Meta-Analizdeki Etki Büyüklüğü Neydi?

Abstract, Figure 4 ve GRADE özetinde bütün uygun etki büyüklüklerinin birleşik sonucu Cohen's d = 1,15 (%95 GA 0,83–1,48) olarak raporlanmış ve bu değer büyük kısa dönem etki olarak yorumlanmıştır; ancak kanıt kesinliği düşük olarak derecelendirilmiş ve açık/pre–post çalışmaların kontrollü karşılaştırmalardan daha büyük sonuç üretmesi önemli bir yanlılık sinyali olarak değerlendirilmiştir.

Kaynakta neden iki farklı alt grup sayı seti var?

Kaynağın sayfa 14'ündeki Tablo 3, within-subject tasarımlar için d = 1,75 (%95 GA 1,31–2,20) ve between-subject tasarımlar için d = 1,31 (%95 GA 1,08–1,54) raporlamaktadır. Aynı sayfadaki Figure 4, abstract ve Appendix C ise sırasıyla d = 1,63 ve d = 0,96 değerlerini göstermektedir. Kaynak bu farkın farklı model spesifikasyonundan, veri seçkisinden veya başka bir hesaplama aşamasından kaynaklandığını açıklamamaktadır.

Bu nedenle Verianla, Tablo 3 değerlerini silmeden veya “hatalı” ilan etmeden ayrı kaynak değerleri olarak korumakta; ana sonuç anlatısında ise abstract, Figure 4 ve GRADE tablosunda üç kez tekrarlanan sayı setini kullanmaktadır.

Cohen's d = 1,15 Ne Anlama Geliyor?

Cohen's d, farklı depresyon ölçeklerinden elde edilen değişimleri ortak standart sapma biriminde karşılaştırmaya yarayan standartlaştırılmış etki büyüklüğüdür; d = 1,15 değeri meta-analiz ölçeğinde büyük bir grup farkı veya pre–post değişim sinyaline işaret eder, ancak doğrudan “hastaların %115'i iyileşti” veya “tedavi başarı oranı %115'tir” anlamına gelmez.

Standartlaştırılmış etki büyüklüğünün temel avantajı, GRID-HAMD, MADRS ve QIDS-SR gibi farklı puan sistemleri kullanan araştırmaların aynı meta-analitik ölçekte birleştirilebilmesidir. Bunun karşılığında sonuç, klinisyenin günlük kullandığı ölçek puanından daha soyut hale gelir.

Cohen's d aynı zamanda çalışma tasarımından bağımsız değildir. Kontrol grubu olmayan bir çalışmada başlangıç ile tedavi sonrası arasındaki büyük fark; ilacın farmakolojik etkisi yanında doğal değişim, regresyonun ortalamaya dönmesi, terapötik bağlam ve beklenti etkisini de içerebilir. Bu çalışmada within-subject tasarımların kontrollü tasarımlardan daha büyük d üretmesi bu nedenle bilimsel olarak önemlidir.

Bireysel klinik çalışmalar ne gösterdi?

Dahil edilen çalışmalar birbirinden önemli ölçüde farklıdır. Bazıları tedaviye dirençli depresyon, bazıları daha geniş MDD popülasyonları üzerinde yürütülmüş; kontrol koşulları bekleme listesi, düşük doz psilosibin, aktif plasebo, geleneksel plasebo veya escitalopram gibi farklı karşılaştırıcılardan oluşmuştur.

Davis 2021: bekleme listeli randomize tasarımda iki psilosibin oturumu uygulanmış ve GRID-HAMD puanlarında kontrol dönemine göre büyük azalmalar bildirilmiştir. İlişkili Gukasyan takip çalışmasında 24 katılımcı 12 aya kadar değerlendirilmiş ve 12. ayda yanıt oranı %75, remisyon oranı %58 olarak raporlanmıştır. Bu takip kontrolsüz uzun dönem uzatma niteliğinde olduğu için nedensel uzun dönem etki kanıtı değildir.

Goodwin 2022: 233 katılımcılı doz bulma çalışmasında 25 mg psilosibin, 1 mg kontrol dozuna kıyasla üçüncü haftada MADRS puanında anlamlı daha büyük azalma sağlamıştır. 10 mg ile 1 mg arasındaki fark anlamlı değildir. On ikinci haftadaki sürdürülen yanıt oranı 25 mg grubunda %20, 10 mg grubunda %5 ve 1 mg grubunda %10 olarak verilmiştir.

Raison 2023: 25 mg tek doz psilosibin aktif plaseboya karşı değerlendirilmiş ve 43. günde MADRS değişimi psilosibin lehine anlamlı bulunmuştur.

von Rotz 2023: çift kör, plasebo kontrollü çalışmada yaklaşık 16 mg'a karşılık gelen 0,215 mg/kg doz değerlendirilmiş; 14. günde MADRS için Cohen's d = 0,97 ve p = 0,0011 bildirilmiştir. Aynı noktada yanıt %58, remisyon %54 olarak raporlanmıştır.

Carhart-Harris 2021: iki 25 mg psilosibin oturumu ile escitalopram karşılaştırılmıştır. Altıncı haftada birincil QIDS-SR16 sonucunda psilosibin grubundaki −8,0 ve escitalopram grubundaki −6,0 değişim arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p = 0,17). Bazı ikincil depresyon ölçütleri psilosibin lehine daha büyük farklar göstermiştir.

Açık etiketli çalışmalar: Carhart-Harris 2016/2018 ve Goodwin 2023 gibi kontrolü olmayan veya açık etiketli çalışmalar güçlü semptom azalması sinyalleri bildirmiştir. Ancak bu çalışma türlerinde plasebo, beklenti ve körleme sorunları daha güçlü olduğundan etki büyüklükleri kontrollü RCT sonuçlarıyla aynı kanıt ağırlığında yorumlanamaz.

Dozlar bütün çalışmalarda aynı değildi

Dahil edilen araştırmalarda tek veya iki dozluk protokoller kullanılmıştır. Kaynakta 10 mg, 16 mg civarı ağırlığa göre dozlama, 20 mg/70 kg, 25 mg, 30 mg/70 kg ve 0,3 mg/kg'a kadar farklı protokoller bulunmaktadır. Bu heterojenlik, “meta-analizin gösterdiği tek optimum psilosibin dozu” şeklinde bir sonuç çıkarılmasını engeller.

Özellikle Davis/Gukasyan çalışmaları için kaynak karakterizasyonu 20 mg/70 kg ve 30 mg/70 kg verirken, etkinlik anlatısında 20 mg/kg ve 30 mg/kg yazmaktadır. Verianla bu iki ifadeyi birbirine dönüştürmemekte ve doz optimizasyonu sonucu üretmemektedir.

Psilosibin Destekli Terapinin Güvenliği Hakkında Meta-Analiz Ne Gösterdi?

Meta-analiz dozlama günündeki ciddi advers olaylarda psilosibin grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir artış göstermemiştir; ciddi advers olaylar için birleşik risk farkı −0,01 (%95 GA −0,04–0,02; p = 0,63) olarak hesaplanmıştır, ancak çalışma sayısının azlığı ve kısa takip nedeniyle bu bulgu uzun dönem veya genel güvenlik garantisi değildir.

Kaynakta baş ağrısı, bulantı ve geçici anksiyete gibi tedavi sırasında ortaya çıkan etkilerin çoğunun hafif–orta düzeyde ve kısa süreli olduğu belirtilmektedir. Bununla birlikte dahil edilen araştırmalardaki ciddi advers olay tanımları ve güvenlik izleme yöntemleri birbirinden farklıdır. Appendix B bu heterojenliği çalışma çalışma göstermektedir.

GRADE kanıt kesinliği neden yüksek değil?

İşlevsel körlüğün bozulması neden özellikle önemli?

Çift kör bir ilaç çalışmasında ideal olarak katılımcı ve araştırma ekibi kişinin aktif tedavi mi yoksa kontrol mü aldığını bilmez. Psilosibinin akut algısal ve öznel etkileri belirgin olduğundan aktif maddenin tahmin edilmesi kolaylaşabilir. Buna işlevsel körlüğün bozulması denir.

Katılımcı aktif psilosibin aldığını düşündüğünde beklentisi değişebilir; terapist veya değerlendirici de koşulu tahmin edebilir. Bu nedenle özellikle öznel depresyon ölçekleri ve psikoterapötik bağlam içeren araştırmalarda sonuçların yalnız farmakolojik mekanizmaya bağlanması güçleşir.

Depresyon ölçeği sonuçları neden değiştirebilir?

Meta-regresyonda kullanılan depresyon ölçeği, kontrollü gruplar arası analizlerde anlamlı moderatör olmuştur. GRID-HAMD referans alındığında MADRS kullanan çalışmalar daha düşük etki büyüklüğü (B = −1,47; p = 0,001), QIDS-SR kullanan çalışmalar ise daha da düşük etki büyüklüğü (B = −2,02; p = 0,002) üretmiştir.

Bu bulgu ölçeklerin birinin “doğru”, diğerinin “yanlış” olduğu anlamına gelmez. Farklı ölçekler depresif semptomların farklı bileşenlerini ve ölçüm biçimlerini ağırlıklandırabilir. Ayrıca çalışma sayısı az olduğu için yazarlar meta-regresyon bulgularının keşifsel ve hipotez oluşturucu yorumlanması gerektiğini belirtmektedir.

Takip süresi etkili bir moderatör müydü?

İncelenen zaman aralıkları içinde takip haftası anlamlı moderatör bulunmamıştır. Ancak “anlamlı moderasyon bulunmadı” ifadesi etkinin uzun dönemde kesin olarak sabit kaldığını kanıtlamaz. Uzun süreli kontrollü çalışma sayısı yetersizdir ve GRADE uzun dönem etkinlik için kanıt kesinliğini çok düşük değerlendirmektedir.

Kimlere genellenemez?

Dahil edilen çalışmaların ortalama yaşları yaklaşık 36,7–44,1 yıl arasında değişmiştir. 65 yaş üzerindeki katılımcılar için ayrı etkinlik veya güvenlik sonuçları raporlanmamıştır. Önemli tıbbi ve psikiyatrik komorbiditeler birçok RCT'de dışlanmış veya tutarsız raporlanmıştır.

Kaynak ayrıca katılımcıların ağırlıklı olarak beyaz, Hispanik olmayan ve yüksek sosyoekonomik gruplardan geldiğini belirtmektedir. Bu nedenle elde edilen sonuçların farklı etnik, sosyoekonomik ve daha karmaşık klinik gruplara doğrudan taşınması bilimsel olarak doğrulanmış değildir.

Maliyet-etkililik kanıtı var mı?

Kaynak, psilosibin destekli terapinin ekonomik açıdan ne kadar uygulanabilir olduğuna ilişkin sağlam maliyet-etkililik verilerinin henüz bulunmadığını vurgulamaktadır. Hazırlık, saatler sürebilen dozlama oturumu, terapist gözetimi ve entegrasyon görüşmeleri kaynak yoğun bir hizmet modeli oluşturabilir. Bu nedenle klinik etkinlik sinyali, sağlık sisteminde ölçeklenebilir ve ekonomik olarak sürdürülebilir olduğu anlamına gelmez.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Psilosibin destekli terapi kısa dönemde depresif belirti şiddetinde büyük bir azalma sinyali göstermektedir.
• Kontrollü çalışmaların birleşik etkisi de olumlu ve büyük yöndedir.
• Açık/pre–post tasarımlar kontrollü karşılaştırmalardan daha büyük etkiler üretmektedir.
• Üç etkili gözlem çıkarıldıktan sonra bile birleşik etki büyük ve istatistiksel olarak anlamlı kalmıştır.
• Dozlama günündeki ciddi advers olaylarda anlamlı risk artışı gösterilmemiştir.
• Psikolojik destek bütün incelenen klinik protokollerin önemli bağlamsal bileşenidir.
• Depresyon ölçüm ölçeği kontrollü çalışmaların tahmin ettiği etki büyüklüğünü anlamlı biçimde modere etmiştir.

Çalışmanın desteklemediği sonuçlar

• Psilosibinin majör depresyon için kesin ve kanıt düzeyi yüksek standart tedavi olduğu gösterilmemiştir.
• Uzun dönem etkinlik ve uzun dönem güvenlik kesinleştirilmemiştir.
• Tek bir optimal doz veya optimal dozlama sıklığı belirlenmemiştir.
• Psilosibinin geleneksel antidepresanlardan genel olarak üstün olduğu kanıtlanmamıştır.
• Psikoterapötik destekten bağımsız saf farmakolojik etki ayrıştırılmamıştır.
• 65 yaş üzerindeki hastalar için güvenilir alt grup sonucu bulunmamaktadır.
• Önemli tıbbi veya psikiyatrik komorbiditeleri olan gerçek yaşam popülasyonlarına genellenebilirlik kanıtlanmamıştır.
• MDD ile TRD arasında formal meta-analitik etkinlik karşılaştırması yapılamamıştır.
• Maliyet-etkililik ve sağlık sistemi ölçeklenebilirliği gösterilmemiştir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

PROSPERO ve PRISMA çerçevesi

Derleme protokolü 25 Haziran 2024'te PROSPERO'ya CRD42024561979 numarasıyla kaydedilmiş ve çalışma PRISMA 2020 yaklaşımını izlemiştir. PubMed/MEDLINE, CENTRAL, PsycINFO ve Scopus veri tabanlarında 1 Ocak 2010–31 Temmuz 2024 arasındaki yayınlar taranmıştır.

İngilizce ve İspanyolca yayınlar değerlendirilmiştir. Çalışma seçimi iki araştırmacı tarafından Rayyan platformunda bağımsız ve çift olarak gerçekleştirilmiş, uyuşmazlıklar uzlaşı veya tartışma yoluyla çözülmüştür. Veri çıkarımı 14 Eylül 2024 tarihinde yapılmıştır.

PRISMA çalışma seçimi

Kaynak Figure 3, tam metinde dışlanan 71 kaydı ayrıca 18 mükerrer, 11 protokol kaydı, sonuçlanmamış 19 çalışma ve 23 ikincil analiz olarak göstermektedir. Bu dört kategori toplamda 71 etmektedir.

Dahil edilme ölçütleri

Dahil edilen çalışmaların katılımcıları 18 yaş ve üzerinde, MDD veya TRD tanısı DSM-IV, DSM-5, DSM-5-TR, ICD-10 veya ICD-11 ölçütleriyle konmuş yetişkinlerdir. Müdahale psilosibin uygulamasını, psikoterapötik destek olsun veya olmasın, içermelidir.

Karşılaştırıcılar plasebo, aktif kontrol, gecikmiş tedavi kontrolü veya serotonerjik/dopaminerjik/noradrenerjik etkili ilaçlar olabilmiştir. Ana sonuç doğrulanmış depresyon ölçeklerinde belirti şiddetidir. İkincil sonuçlar klinik yanıt, remisyon, advers olay ve ciddi advers olaylardır.

Dışlama ölçütleri

• Aktif kanser gibi mortaliteyi artıran ağır tıbbi komorbiditeler bulunan çalışmalar.
• Psilosibin mikrodozlama çalışmaları.
• 18 yaş altı katılımcılar.
• Olgu sunumları.
• Derlemeler ve yorum yazıları.
• Preklinik çalışmalar.
• Depresif sonuç bildirmeyen çalışmalar.

Dahil edilen çalışmaların tasarım dağılımı

Kaynak 10 çalışmanın altısını randomize, üçünü açık etiketli ve birini plasebo kontrollü within-subject fixed-order çalışma olarak sınıflandırmaktadır. Bununla birlikte bunların tamamı birbirinden bağımsız yeni kohortlar değildir: Gukasyan 2022, Davis 2021 çalışmasının 12 aylık takip uzantısıdır; Carhart-Harris 2018 ise Carhart-Harris 2016'nın altı aylık takip çalışmasıdır.

Depresyon sonuçları nasıl ortak ölçeğe getirildi?

Çalışmalar GRID-HAMD, MADRS, QIDS-SR ve BDI gibi farklı depresyon ölçüm araçları kullandığı için sonuçlar ortak bir standartlaştırılmış ölçü olan Cohen's d'ye dönüştürülmüştür. Kaynakta standard deviation (SD) bulunmadığı durumlarda Cochrane Handbook yaklaşımına göre standard error, %95 güven aralığı veya tam p değerlerinden SD türetilmiştir.

Yazarlar bazı orijinal çalışmalardaki eksik istatistiksel raporlamanın matematiksel dönüşüm veya grafiksel veri çıkarımı gerektirdiğini ve bunun belirli bir tahmin hatası getirdiğini sınırlılık olarak kabul etmektedir.

Meta-analiz modeli

Random-effects meta-analizi JASP 0.96 kullanılarak yürütülmüştür. Çalışmalar arası varyans restricted maximum likelihood (REML) yöntemiyle tahmin edilmiştir. Dahil edilen çalışma sayısı küçük olduğu için birleşik etkilerin ve meta-regresyon katsayılarının anlamlılığı Knapp–Hartung düzeltmesi kullanılarak değerlendirilmiştir.

Aynı çalışma birden fazla takip zamanından etki büyüklüğü sağladığında, bu sonuçlar bağımsız gözlemlermiş gibi değerlendirilmemiş; çalışma düzeyinde kümelenmiştir.

Ana moderatörler çalışma tasarımı, kullanılan depresyon ölçeği ve psilosibin uygulamasından sonraki takip haftasıdır. Kalan heterojenlik Q testi ve tau ile değerlendirilmiş; etkili gözlemler leave-one-out ve vaka bazlı diagnostiklerle araştırılmıştır.

PROSPERO protokolünden sapmalar

Ön kayıtlı protokol standardize ortalama farkı, risk oranları ve I² gibi ölçütleri öngörmüştür. Veri çıkarımı sırasında farklı depresyon ölçekleri, takip noktaları, çalışma tasarımları ve sonuç raporlama biçimleri nedeniyle analiz stratejisi değiştirilmiş ve Cohen's d, random-effects REML, Knapp–Hartung, tasarım alt grupları ve meta-regresyon yaklaşımı kullanılmıştır.

Kaynak bu değişiklikleri metodolojik gerekçeleriyle açıkça bildirmiştir. GRADE değerlendirmesi korunmuş ancak az sayıda çalışma ve heterojen tasarımlar nedeniyle sonuçların kesin klinik öneri olarak görülmemesi gerektiği belirtilmiştir.

Duyarlılık analizi

Leave-one-out ve vaka bazlı diagnostikler Carhart-Harris, Davis ve Goodwin çalışmalarından bazı gözlemleri etkili olarak işaretlemiştir. Bu üç etkili çalışma/gözlem çıkarıldıktan sonra birleşik etki d = 1,21 (%95 GA 0,90–1,51; p < 0,001) olarak kalmıştır.

Duyarlılık analizinden sonra iki tasarım alt grubu arasındaki fark artık anlamlı değildir: Qm(1) = 0,05; p = 0,818. Bu durum başlangıç analizindeki alt grup farkının etkili gözlemlerden önemli ölçüde etkilendiğine işaret etmektedir.

MDD ve TRD ayrı ayrı karşılaştırılabildi mi?

Hayır. Bazı araştırmalar karma MDD/TRD popülasyonları kullanmış, TRD'yi farklı biçimde tanımlamış veya tedavi direnci durumuna göre ayrı etki büyüklükleri raporlamamıştır. Bu nedenle formal MDD–TRD alt grup meta-analizi yapılmamış; böyle bir karşılaştırmanın düşük güçlü ve ekolojik yanlılığa açık olacağı belirtilmiştir.

Risk-of-bias değerlendirmesi

Randomize kontrollü çalışmalar Cochrane RoB 2 aracıyla değerlendirilmiştir. Kaynak Figure 1, bazı çalışmaların düşük risk profiline sahip olduğunu, bazılarında ise randomizasyon, protokolden sapma veya raporlanan sonucun seçimi gibi alanlarda endişeler bulunduğunu göstermektedir.

Açık etiketli, randomize olmayan ve takip araştırmaları RoB 2 ile birleştirilmemiş; Figure 2'de ayrı anlatısal metodolojik değerlendirme yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu kontrol grubu eksikliği, küçük örneklem, beklenti yanlılığı, eşlik eden tedaviler, kayıp katılımcılar veya sabit sıra tasarımı nedeniyle ciddi veya orta-ciddi sınırlılıklara sahip olarak değerlendirilmiştir.

GenAI kullanımı

Kaynak yazarları, risk-of-bias grafiğinin oluşturulmasına ve açık etiketli çalışmaların anlatısal değerlendirmesine yardımcı olmak amacıyla ChatGPT-5.2-Plus kullandıklarını açıklamıştır. Yazarlar üretilen çıktıyı gözden geçirip düzenlediklerini ve yayının içeriğinin tüm sorumluluğunu üstlendiklerini belirtmektedir.

Temel sınırlılıklar

• Orijinal çalışmaların bir bölümünde standart sapmaların veya tam istatistiklerin eksik raporlanması.
• Eksik değerlerin başka istatistiklerden veya grafiklerden türetilmesinin tahmin hatası oluşturabilmesi.
• Açık etiketli, bekleme listeli, within-subject ve RCT tasarımların aynı kanıt tabanında bulunması.
• Doz, seans sayısı, psikolojik destek ve kontrol koşullarının heterojenliği.
• Farklı depresyon ölçeklerinin etki tahminini anlamlı biçimde değiştirmesi.
• Psilosibinin belirgin akut etkileri nedeniyle gerçek çift körlüğün güç olması.
• Beklenti etkisi ve işlevsel körlüğün bozulması.
• MDD ile TRD'nin güvenilir biçimde ayrı meta-analiz edilememesi.
• Uzun dönem kontrollü verinin yetersizliği.
• Yaşlı yetişkinlere ilişkin ayrı sonuç bulunmaması.
• Komorbid hastaların sık dışlanması.
• Etnik ve sosyoekonomik çeşitliliğin sınırlı olması.
• Sağlam maliyet-etkililik analizlerinin bulunmaması.

Kaynak ve Yöntem Notu

Özgün başlık: Efficacy of Psilocybin-Assisted Therapy in Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

Yazarlar: Angel Labra-Lorenzana; Dania Nimbe Lima-Sánchez; Christian Alejandro Delaflor-Wagner; Diana Martínez-Hernández; Christian Ramos-Jiménez; Christian Gabriel Toledo-Lozano.

Sorumlu yazarlar: Dania Nimbe Lima-Sánchez ve Christian Gabriel Toledo-Lozano.

Kurumlar: Psychiatric Hospital Fray Bernardino Álvarez / National Autonomous University of Mexico; Digital Health Department, Faculty of Medicine, National Autonomous University of Mexico; Department of Clinical Research, National Medical Center “20 de Noviembre”; Faculty of Medicine, Anahuac University of Oaxaca; Integrated Program in Neuroscience, McGill University; Research Coordination, National Medical Center “20 de Noviembre”.

Dergi: Psychiatry International.

Yayınevi: MDPI, Basel, Switzerland.

Yayın bilgisi: Psychiatry International, 2026, Cilt 7, Makale 137.

DOI: 10.3390/psychiatryint7030137

Gönderim tarihi: 17 Mart 2026.

Revizyon tarihi: 7 Haziran 2026.

Kabul tarihi: 8 Haziran 2026.

Yayın tarihi: 15 Haziran 2026.

Kaynak türü: Sistematik derleme ve meta-analiz.

PROSPERO: CRD42024561979.

Arama dönemi: 1 Ocak 2010–31 Temmuz 2024.

Veri tabanları: PubMed/MEDLINE, CENTRAL, PsycINFO ve Scopus.

Dahil edilen çalışma: 10 klinik çalışma kaydı; sekizi nicel etkinlik meta-analizine veri sağlamıştır.

Nicel etkinlik veri tabanı: Kaynağın GRADE özetine göre sekiz çalışma ve 17 etki büyüklüğü tahmini.

Ana etki metriği: Cohen's d.

Ana model: Random-effects meta-analiz; çalışmalar arası varyans için REML.

Küçük örneklem düzeltmesi: Knapp–Hartung yaklaşımı.

Heterojenlik: Q testi ve tau.

Meta-regresyon moderatörleri: çalışma tasarımı, depresyon ölçeği ve takip haftası.

Duyarlılık: Leave-one-out ve vaka bazlı etkili gözlem diagnostikleri.

Risk-of-bias: RCT'ler için Cochrane RoB 2; randomize olmayan ve takip çalışmaları için ayrı anlatısal kalite değerlendirmesi.

Kanıt kesinliği: GRADE.

Yazılım: Kaynakta JASP sürüm 0.96 olarak raporlanmıştır.

Ana birleşik etkinlik sonucu: Abstract, Figure 4 ve GRADE tablosunda tam veri seti d = 1,15; %95 GA 0,83–1,48.

Duyarlılık sonucu: Etkili gözlemler çıkarıldıktan sonra tam veri seti d = 1,21; %95 GA 0,90–1,51; p < 0,001.

Ciddi advers olay sonucu: RD = −0,01; %95 GA −0,04–0,02; p = 0,63.

Ana bilimsel sınır: Genel kısa dönem antidepresan etki sinyali büyük olmakla birlikte kanıt kesinliği düşük; işlevsel körlüğün bozulması, beklenti etkisi, tasarım heterojenliği, küçük örneklemler ve kısa takip önemli sınırlılıklardır.

Etik kurul: Yeni insan katılımcı verisi toplanmadığı için uygulanabilir değil.

Bilgilendirilmiş onam: Uygulanabilir değil.

Finansman: Dış finansman alınmamıştır.

Veri erişilebilirliği: Özgün katkıların makale ve ek materyallerde sunulduğu; ek soruların sorumlu yazarlara yöneltilebileceği belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Lisans: Creative Commons Attribution (CC BY).

GenAI beyanı: Kaynak yazarları ChatGPT-5.2-Plus'ı risk-of-bias grafiğinin hazırlanmasına ve açık etiketli çalışmaların anlatısal değerlendirmesine yardımcı olması amacıyla kullandıklarını; çıktıyı gözden geçirip düzenlediklerini ve nihai içerikten sorumlu olduklarını bildirmiştir.

Kaynak-içi bütünlük notu 1: Abstract, Figure 4 ve Appendix C within-subject etki için d = 1,63 ve kontrollü gruplar arası etki için d = 0,96 verirken, Tablo 3 sırasıyla d = 1,75 ve d = 1,31 vermektedir. Kaynak farkı açıklamamaktadır.

Kaynak-içi bütünlük notu 2: Davis/Gukasyan doz protokolü çalışma karakterizasyonunda 20 mg/70 kg ve 30 mg/70 kg olarak, daha sonraki etkinlik anlatısında ise 20 mg/kg ve 30 mg/kg olarak yazılmıştır. Verianla bu birim farklılığını sessizce eşitlememektedir.

Kaynak-içi bütünlük notu 3: “10 klinik çalışma” ifadesi 10 tamamen bağımsız hasta kohortu anlamına gelmez; Gukasyan 2022 Davis 2021'in, Carhart-Harris 2018 ise Carhart-Harris 2016'nın takip çalışmasıdır.

Yazar katkıları: Kavramsallaştırma, metodoloji ve proje yönetimi Angel Labra-Lorenzana, Dania Nimbe Lima-Sánchez ve Christian Gabriel Toledo-Lozano tarafından; formal analiz ve araştırma bütün yazarlar tarafından; ilk taslak Angel Labra-Lorenzana, Dania Nimbe Lima-Sánchez ve Christian Gabriel Toledo-Lozano tarafından; gözden geçirme ve düzenleme bütün yazarlar tarafından gerçekleştirilmiştir.

Verianla içerik yöntemi: Bu metin kaynak makalenin abstract çevirisi veya paragraf-paragraf yeniden yazımı değildir. Çalışmanın arama stratejisi, çalışma seçimi, risk-of-bias yapısı, etki büyüklükleri, forest plot sonuçları, GRADE değerlendirmesi, güvenlik analizi, duyarlılık analizi, sınırlılıkları ve kaynak içindeki sayısal tutarsızlıklar ayrıştırılarak bağımsız Türkçe bilimsel öğrenme yapısı oluşturulmuştur.