Селен адамдын метаболизминде бир гана багытта иштеген азыктык элемент эмес. Жетиштүү деңгээлде антиоксиданттык коргонууга жана липид алмашуусуна салым кошсо, жогорку деңгээлде инсулинге туруктуулук жана боордо май синтези менен байланышкан процесстер менен коштолушу мүмкүн. Ошондуктан селен менен боордун саламаттыгынын ортосундагы байланыш түз сызыктуу эмес, төмөн жана жогорку деңгээлдерде терс багытка өзгөргөн U сымал ийри сызык түзүшү биологиялык жактан мүмкүн.

Бул preprint изилдөөдө изилдөөчүлөр АКШнын Улуттук ден соолук жана тамактануу боюнча текшерүү изилдөөсүнүн 2017-Март 2020 мезгилиндеги 5.885 чоң кишинин маалыматтарын колдонуп, толук кандагы селен деңгээли, тамактануу аркылуу алынган селен, коргошун, кадмий, сымап жана марганецке дуушар болуу менен FibroScan аркылуу өлчөнгөн боордун майланышы жана катуулугунун ортосундагы байланыштарды карашты. Негизги анализдер көз карандысыз 2021-2023 NHANES циклиндеги 3.310 чоң кишиде кайра жүргүзүлдү.

Изилдөөнүн борбордук табылгасы — толук кандагы селен менен боордун майланышынын сүрөттөө көрсөткүчү болгон көзөмөлдөнгөн аттенюация параметринин ортосунда U сымал байланыштын болушу. Негизги когортто модель болжолдогон эң төмөн CAP мааниси болжол менен 140 µg/L толук кандагы селен деңгээлинде чыккан; бул минимум үчүн пайыз 95 ишеним аралыгы 138-158 µg/L деп эсептелген жана түз сызыктуу эмес байланыш үчүн P мааниси 0,001ден төмөн болгон. Бирок 2021-2023 текшерүү когортунда U формасы кайра байкалганы менен, болжолдонгон минимум болжол менен 80 µg/Lге жылган. Демек, изилдөөдө кайталанган жыйынтык белгилүү бир “идеалдуу 140 µg/L” мааниси эмес, байланыштын түз сызыктуу болбошу.

Селен, коргошун, кадмий жана сымапты чогуу баалаган Байес ядролук машина регрессиясында да U формасы кайра чыккан. Селендин моделге киргизилүү ыктымалдыгы 1,00, сымаптыкы 0,94 деп эсептелген. Бирок бул маанилер бир металл өз алдынча канчалык пайдалуу же зыяндуу экенин көрсөткөн таасир көлөмдөрү эмес; металл аралашма моделинин ичинде жыйынтык тууралуу маалымат алып жүрүү ыктымалдыгын билдирет.

Сымап-селен өз ара аракеттенүүсү боордун майланышына же катуулугуна түздөн-түз олуттуу таасир бергени көрсөтүлгөн жок. Маанилүү өз ара аракеттенүү изилдөөдө системалык кычкылдануу стресси жана глутатион метаболизминин көрсөткүчү катары алынган гамма-глутамилтрансферазанын жогору болушу үчүн табылган: сымап-селен катышынын өсүшү менен байланышкан ыктымалдык катышы 1,58 болгон. Бул жыйынтык сымап-селен антагонизми мүмкүн болгон биологиялык түшүндүрмө берерин болжолдосо да, механизмди далилдебейт.

Изилдөө кесилиштик болгондуктан себеп-натыйжа байланышын түзүүгө болбойт. Боор оорусу селендин метаболизмин жана кан айлануудагы селен деңгээлин өзгөртүшү мүмкүн. Табылгалар селен кошумчасын ичүүнү, 140 µg/Lди жеке максат катары колдонууну же Hepamet Фиброз Скорун бул популяцияда биринчи баскычтагы скрининг куралы катары кабыл алууну колдобойт.

Изилдөөнүн негизги көйгөйү эмнеде?

Метаболикалык дисфункция менен байланышкан стеатоздук боор оорусу боор клеткаларында ашыкча май топтолушунан башталып, айрым адамдарда сезгенүүгө, фиброзго жана өнүккөн боор зыянына өтүшү мүмкүн болгон кеңири оорулар спектрин камтыйт. Изилдөөдө боордун майланышы FibroScan аппараты өлчөгөн көзөмөлдөнгөн аттенюация параметри менен, ал эми боордун катуулугу ошол эле FibroScan аркылуу өлчөнгөн боор катуулугунун көрсөткүчү менен бааланган.

Изилдөөдө колдонулган сүрөттөө босоголору төмөнкүдөй:

\[ \mathrm{Karaciğer\ yağlanması}=1 \quad \text{eğer} \quad \mathrm{CAP} \geq 275\ \mathrm{dB/m} \]

Бул жерде CAP — көзөмөлдөнгөн аттенюация параметри. Анын бирдиги децибел/метр. Изилдөөдө 275 dB/m жана андан жогору өлчөөлөр боордун майланышы катары классификацияланган.

\[ \mathrm{Anlamlı\ fibrozis}=1 \quad \text{eğer} \quad \mathrm{LSM} \geq 8\ \mathrm{kPa} \]

Бул жерде LSM — боордун катуулугун өлчөө. Анын бирдиги килопаскаль. Изилдөөдө 8 kPa жана андан жогору маанилер клиникалык жактан олуттуу фиброздун көрсөткүчү катары кабыл алынган. Мындан тышкары 12 kPa жана андан жогору катуулук деңгээли да сүрөттөмө түрүндө берилген.

Изилдөөнүн негизги суроосу — толук кандагы селен бул сүрөттөө жыйынтыктары менен кандай байланышта экени. Мурунку айрым NHANES изилдөөлөрүндө селен түз сызыктуу өзгөрмө же төрт өзүнчө категория катары бааланган. Мындай ыкма байланыш белгилүү бир деңгээлге чейин төмөндөп, андан кийин кайра жогоруласа, ийри сызыктын бурулуш чекитин көрсөтпөйт. Мисалы, төмөн жана жогорку селен деңгээлдеринин экөө тең коркунуч менен байланышса, бир эле түз сызыктуу коэффициент бул карама-каршы эки аймакты аралаштырып жибериши мүмкүн.

Экинчи көйгөй — адамдар селенге жалгыз өзү гана дуушар болбойт. Бир эле адамда коргошун, кадмий, сымап жана марганец сыяктуу башка металдар да болушу мүмкүн. Бул металдар жалпы тамак-аш булактары, айлана-чөйрөлүк таасир жолдору жана окшош биологиялык буталардан улам бири-бири менен байланыштуу болушу мүмкүн. Селенди башка металлдарды эске албай баалоо реалдуу таасир түзүлүшүн толук эмес чагылдырышы мүмкүн.

Үчүнчү көйгөй — сымап менен селендин ортосундагы антагонизм. Сымап менен селен бири-бирине байланыша алгандыктан, бир элементтин биологиялык жеткиликтүүлүгү экинчисинин деңгээлинен таасирлениши мүмкүн. Изилдөөчүлөр бул тең салмак селен-боор ийри сызыгынын формасын түшүндүрө алабы-жокпу текшеришкен.

Изилдөө тобу кандай түзүлгөн?

Негизги анализ NHANES 2017-Март 2020 пандемияга чейинки маалымат файлдарына негизделген. Чийки бириктирилген маалымат топтомунда 24.814 жазуу болгон. Пандемияга чейинки ылайыктуу маалымат бөлүгүнө өтүп, кайталанган жазуулар чыгарылгандан кийин саны 15.560ка, 20 жаш жана андан улуу катышуучулар тандалганда 9.232ге, кош бойлуулар чыгарылгандан кийин 9.145ке азайган.

Жарактуу FibroScan текшерүүсү бар 7.922 адамдын ичинен толук кандагы да, тамактануудан алынган да селен өлчөөсү бар 6.969 адам аныкталган. Биохимия жана толук кан анализдери аяктагандан кийин 6.747 адам калган. Жашы, жынысы, расасы жана этникалык теги, билими, киреше деңгээли, тамеки чегүү, алкоголдук ичимдик колдонуу жана жалпы энергия алуу сыяктуу негизги өзгөрмөлөрү толук болгон 5.885 чоң киши негизги анализ когортун түзгөн.

Hepamet Фиброз Скору үчүн ач карындагы инсулин жана ач карындагы глюкоза талап кылынгандыктан, бул баалоо 2.908 адамда жүргүзүлгөн. Скордун фиброзду айырмалоо жөндөмүн баалаган анализге 2.810 адам кирген. Метаболикалык оору менен бирге орточо алкоголдук ичимдик колдонууну билдирген MetALD чакан тобунда 576 адам болгон.

Негизги когортто:

• 1.725 адам, башкача айтканда пайыз 29,3, MASLD классификациясына туура келген.
• 576 адам, башкача айтканда пайыз 9,8, MetALD тобунда болгон.
• 295 адам, башкача айтканда пайыз 5,0, алкогол менен байланышкан боор оорусу тобунда болгон.
• Салмакталган боор майланышынын таралышы пайыз 43,3 болгон.
• LSM ≥ 8 kPa менен аныкталган олуттуу фиброздун таралышы пайыз 10,7 болгон.
• LSM ≥ 12 kPa деңгээлине жеткендердин үлүшү пайыз 4,2 болгон.

Селен жана башка металдар кандай өлчөнгөн?

Толук кандагы селен изилдөөнүн негизги селен биомаркери болгон. Коргошун, кадмий, жалпы сымап, марганец жана селен NHANES лабораториясында индуктивдүү байланышкан плазма-масс-спектрометрия аркылуу өлчөнгөн.

Тамактануудан алынган селен болсо биринчи күндөгү бир жолку 24 сааттык тамак-аш керектөөсүн эстеп айтууга негизделген. Ошол эле тамактануу жазуусунан селен/цинк жана селен/жез катыштары эсептелген. NHANES 2017ден кийин кандагы цинк жана жез өлчөөлөрүн улантпагандыктан, бул катыштар кандагы көрсөткүчтөрдөн эмес, билдирилген күнүмдүк тамак-аш кабыл алуудан гана алынган.

Негизги когортто толук кандагы селендин медианасы 184,12 µg/L, квартилдер аралык диапазон 169,02-200,72 µg/L болгон. Күнүмдүк селен кабыл алуунун медианасы 99,60 µg/күн болгон. Когорт медианасы моделдеги болжол менен 140 µg/L минимумдан жогору болгондуктан, катышуучулардын жарымынан көбү ийри сызыктын жогорку селен тарабында жайгашканын көрсөтөт. Бирок бул салыштыруу клиникалык референс диапазонун түзбөйт.

Эмне үчүн толук кандагы да, тамактануудагы да селен колдонулган?

Тамактануу жазуусу адам акыркы 24 саатта эмне жегенин билдирсе, толук кан өлчөөсү керектөөдөн тышкары сиңүү, метаболизм, кошумча колдонуу жана башка биологиялык процесстер таасир эткен кан айлануудагы жалпы селен абалын чагылдырат. Бул эки өлчөм бир нерсени өлчөбөйт.

Изилдөөчүлөр селендин эки булагын тең бир жалпыланган аддитивдик моделде баалап, өзүнчө жылмакай ийри сызыктарды жана экөөнүн ортосундагы өз ара аракеттенүү бетин эсептешкен. Моделдин логикасын түшүндүрүү үчүн жалпы түзүлүш төмөнкүдөй көрсөтүлүшү мүмкүн; бул теңдеме макалада түз басылган теңдеме эмес, колдонулган GAM ыкмасынын түшүндүрмө түрүндөгү көрсөтүлүшү:

\[ g\{E(Y)\}=\beta_0+s_1(\mathrm{Se}_{kan})+s_2(\mathrm{Se}_{diyet})+te(\mathrm{Se}_{kan},\mathrm{Se}_{diyet})+\sum_{k}\beta_kX_k \]

Бул көрсөтмөдө:

• Y — CAP, LSM же Hepamet Фиброз Скору сыяктуу жыйынтык өзгөрмөсү.
• g — жыйынтык түрүнө ылайык байланыш функциясы.
• s₁ жана s₂ — кандагы жана тамактануудагы селендин түз сызыктуу болууга милдеттүү эмес ийри сызыктары.
• te — селендин эки булагы бирге түзгөн тензордук өз ара аракеттенүү бети.
• X_k — жаш, жыныс, билим, тамеки жана башка жөндөө өзгөрмөлөрүн билдирет.

Кандагы жана тамактануудагы селендин биргелешкен өз ара аракеттенүүсү CAP үчүн да, LSM үчүн да маанилүү болгон; эки жыйынтыкта тең P мааниси 0,001ден төмөн болгон. Бирок түшүндүрүлгөн вариация аз болгон. Эки селен өлчөмү чогуу CAP өзгөрмөлүүлүгүнүн пайыз 2,3үн, LSM өзгөрмөлүүлүгүнүн пайыз 0,5ин жана Hepamet Фиброз Скору өзгөрмөлүүлүгүнүн пайыз 7,1ин түшүндүргөн.

Бул көрсөткүчтөр маанилүү чекти көрсөтөт: селен өлчөнө турган байланыш алып жүргөнү менен, боордун майланышын жалгыз өзү түшүндүргөн үстөм фактор эмес. Боордун майланышы метаболикалык, жүрүм-турумдук, генетикалык жана айлана-чөйрөлүк көптөгөн таасирлерден турган көп факторлуу процесс.

Борбордук табылга: толук кандагы селен-CAP ортосундагы U сымал байланыш

Беш түйүндүү чектелген кубикалык сплайн моделдеринде толук кандагы селен менен CAP ортосундагы байланыш түз сызыктуу эмес болгон. Түз сызыктуу эместик тести үчүн P мааниси 0,001ден төмөн болгон. Модель болжолдогон CAP минимуму болжол менен 140 µg/Lде болгон жана 1.000 bootstrap кайра тандоо аркылуу эсептелген пайыз 95 ишеним аралыгы 138-158 µg/L болгон.

U формасы төмөнкүлөрдү билдирет: моделдин төмөн селен аймагынан болжолдуу минимумга карай бөлүгүндө CAP төмөндөйт, минимумдан кийин жогорку селен аймагында кайра жогорулайт. Ошондуктан селендин таасирин “канчалык көп болсо, ошончолук жакшы” же “канчалык көп болсо, ошончолук жаман” деген бир багыттуу сүйлөм менен түшүндүрүүгө болбойт.

2-сүрөттөгү ийри сызыктын четтеринде ишеним тилкелеринин кеңейиши да маанилүү. Өтө төмөн же өтө жогорку селен деңгээлдеринде катышуучулар азыраак болгондуктан моделдин белгисиздиги көбөйөт. Ийри сызыктын четки чекиттери байкоолор тыгыз болгон орто аймактай так эмес.

Кандагы селен төрт топко бөлүнгөндө боордун майланышынын таралышы биринчи квартилде пайыз 37,5, экинчи квартилде пайыз 39,7, үчүнчү квартилде пайыз 46,9 жана төртүнчү квартилде пайыз 47,2 болуп көрүнгөн. Бул одоно топтоо жогорку селен аймагындагы өсүштү көрсөтө алганы менен, биринчи квартилдин ичиндеги өтө төмөн деңгээлдерди өзүнчө көрө албайт. U формасын аныктоо үчүн үзгүлтүксүз жана ийкемдүү ийри сызык моделдеринин колдонулушунун себеби ушул.

Болжол менен 140 µg/Lди максаттуу маани катары колдонсо болобу?

Жок. Изилдөөдө эсептелген 140 µg/L мааниси негизги когорттогу статистикалык модель CAP үчүн болжолдогон минимум чекит. Бул клиникалык босого, сунушталган кан деңгээли же кошумча кабыл алуунун максаты эмес.

Мунун эң ачык далили — көз карандысыз текшерүү анализи. 2021-2023 NHANES когортунда U сымал түз сызыктуу эмес байланыш кайра табылган жана P мааниси кайрадан 0,001ден төмөн болгон; бирок болжолдонгон минимум болжол менен 80 µg/Lге жылган. Бул маани негизги когорттун 138-158 µg/L ишеним аралыгынан сыртта болгон.

Демек, эки когортто кайталанган табылга — ийри сызыктын U сымал болушу. Бурулуш чекитинин так жайгашышы убакытка, үлгүнүн түзүлүшүнө, тамактануу адаттарына, кошумча колдонууга, өлчөө бөлүштүрүлүшүнө жана башка таасирлерге жараша өзгөрүшү мүмкүн.

Мындан тышкары изилдөө толук кандагы селенди өлчөгөн. Сыворотка, плазма, чач, тырмак же тамактануу аркылуу гана алынган селен көрсөткүчтөрү бирдей өлчөм эмес. Негизги когорттогу 140 µg/L жыйынтыгын башка биологиялык үлгү түрлөрүнө түз колдонуу туура эмес.

Тамактануудагы селен/цинк жана селен/жез катыштары

Изилдөөчүлөр селендин цинк жана жез менен тамактануу деңгээлиндеги тең салмагын изилдөөчү мүнөздө баалашкан. Эң төмөн үчтөн бир топ менен салыштырганда төмөнкү байланыштар табылган:

Бул жыйынтыктардын баары негизги когортто боордун майланышынын жогору ыктымалдыгы багытында болгон. Бирок E-маанилеринин 1,47-1,65 аралыгында болушу өлчөнбөгөн жана орточо күчтөгү аралаштыруучу фактор бул байланыштарды түшүндүрүп коюшу мүмкүн экенин көрсөтөт.

Андан да маанилүүсү, селен/цинк катышынын эң жогорку жана эң төмөн топторунун ортосундагы байланыш текшерүү когортунда кайталанган эмес. Ыктымалдык катышы 1,08ге төмөндөгөн; пайыз 95 ишеним аралыгы 0,78-1,49 жана P мааниси 0,68 болгон. Ошондуктан авторлор тамактануу катыштарын ырасталган жыйынтыктар эмес, жаңы изилдөө гипотезаларын түзгөн изилдөөчү табылгалар катары карашат.

Бир күндүк 24 сааттык тамак-ашты эстеп айтуунун адамдын көнүмүш узак мөөнөттүү микроэлемент кабыл алуусун начар чагылдырышы бул туруксуздукка салым кошушу мүмкүн. Адамдын бир күндө эмне жегенин кароо анын айлар бою карманган тамактануу режимин өлчөө менен бирдей эмес.

Селен металл аралашмасында кандай жүрүм көрсөткөн?

Адамдар металдарга өз-өзүнчө эмес, аралашма түрүндө дуушар болгондуктан, изилдөөчүлөр үч башка аралашма ыкмасын колдонушкан:

1. Квантилдик g-эсептөө (quantile g-computation)
2. Салмакталган квантил суммасынын регрессиясы (weighted quantile sum regression, WQS)
3. Байес ядролук машина регрессиясы (Bayesian kernel machine regression, BKMR)

Бул ыкмалар бир эле суроону ар башка божомолдор менен карайт. Квантилдик g-эсептөө металл аралашмасынын бардык компоненттери бир убакта бир квартилге жогорулаганда жалпы жыйынтыкты баалайт. WQS металлдардын белгилүү бир багыттагы жалпы индекстеги салыштырмалуу салмактарын эсептейт. BKMR болсо түз сызыктуу эмес ийри сызыктарды жана металлдардын ортосундагы өз ара аракеттенүүлөрдү ийкемдүү моделдей алат.

Квантилдик g-эсептөөдө коргошун, кадмий, сымап, марганец жана селенден турган аралашманын бир убакта бир квартилге жогорулашы төмөнкү жыйынтыктар менен байланышкан:

• CAP үчүн жалпы таасир ψ = -5,38 dB/m; пайыз 95 ишеним аралыгы -8,34 менен -2,42; P < 0,001.
• LSM үчүн ψ = -0,69 kPa; пайыз 95 ишеним аралыгы -0,97 менен -0,41; P < 0,001.
• CAP ≥ 275 dB/m менен аныкталган майлануу үчүн ψ = -0,17; P = 0,001.
• LSM ≥ 8 kPa менен аныкталган фиброз үчүн ψ = -0,35; P < 0,001.
• Жогорку GGT үчүн ψ = +0,28; пайыз 95 ишеним аралыгы 0,16-0,41; P < 0,001.

Бул сыртынан карама-каршы көрүнгөн жыйынтык аралашма анализдерин эмне үчүн өзүнчө металлдын таасири сыяктуу окууга болбой турганын көрсөтөт. Аралашманын CAP жана LSM менен байланышы бир багытта болсо, GGT аномалиясы менен байланышы тескери багытта табылган. Мындан тышкары аралашмадагы оң жана терс салмактар ар бир металл өз алдынча коргоочу же уулуу экенин билдирбейт. Салмактар моделдин жалпы индексин түзгөн багыттык салымдар жана металлдардын ортосундагы корреляциядан таасирленет.

WQS анализинде CAPтын оң багыттагы индексинде коэффициент +11,63 болгон жана салмактардын болжол менен пайыз 51и марганецке, пайыз 48,9у селенге тиешелүү болгон. Терс багыттагы CAP индексинде коэффициент -13,98 болгон; салмактардын пайыз 67,3ү кадмийге жана пайыз 24,1и коргошунга тиешелүү болгон. Бул эки багыт өзүнчө моделдерден алынгандыктан, аларды түз бири-биринен алып салууга же бир жеке металлдын таасирине айландырууга болбойт.

6-сүрөттө квантилдик g-эсептөө жыйынтыктары менен WQS коэффициенттери жанаша көрсөтүлгөн. Эки панель ар башка масштаб колдонот: биринчи панель жалпы квартил жылышынын ψ таасирин, экинчи панель WQS индексиндеги бир бирдик өзгөрүүнүн β коэффициентин көрсөтөт. Сүрөттөгү сандарды панелдер арасында түз салыштыруу туура эмес.

Байес аралашма модели U формасын ырастаганбы?

Беш металлдын баарын камтыган алгачкы BKMR модели марганец гиперпараметринде конвергенцияга жеткен эмес. Ошондуктан изилдөөчүлөр коргошун, кадмий, сымап жана селенден турган конвергенцияга жеткен төрт металл моделин кабарлашкан.

BKMR ыкмасынын жалпы логикасын түшүндүрүү үчүн төмөнкүдөй көрсөтүүгө болот:

\[ Y_i=h(\mathrm{Pb}_i,\mathrm{Cd}_i,\mathrm{Hg}_i,\mathrm{Se}_i)+\boldsymbol{\beta}^{T}\mathbf{Z}_i+\varepsilon_i \]

Бул жерде:

• Y_i — адамдын боор боюнча жыйынтыгы.
• h — төрт металлдын түз сызыктуу эмес биргелешкен таасирин билдирген ийкемдүү функция.
• Z — жөндөө өзгөрмөлөрү.
• ε — модель түшүндүрө албаган ката компоненти.

Моделге кийин киргизилүү ыктымалдыгы коргошун, кадмий жана селен үчүн 1,00; сымап үчүн 0,94 болгон. Селендин BKMR таасир-жооп ийри сызыгы да болжол менен 140 µg/L айланасында бурулуш көрсөткөн U формасын кайра чыгарган.

Бул шайкештик маанилүү, анткени чектелген кубикалык сплайндар менен BKMR ар башка модель божомолдоруна таянат. Бир эле форманын эки ыкмада көрүнүшү жыйынтык белгилүү бир ийри сызык техникасынан гана келип чыккан статистикалык көрүнүш болушу мүмкүн деген ыктымалдыкты азайтат. Бирок BKMR жыйынтыктары да байкоочу маалыматты себептик далилге айландырбайт.

Сымап-селен антагонизми кандай бааланган?

Изилдөөчүлөр сымап-селен тең салмагын үч жол менен текшеришкен:

1. Сымап менен селендин ортосундагы көбөйтүүчү өз ара аракеттенүү термини
2. Сымап/селен молярдык катышына колдонулган ийкемдүү ийри сызык
3. Молярдык катышты медианадан төмөн жана жогору деп салыштыруу

Изилдөөдө катыш молярдык масштабда колдонулган. Молярдык катыштын аныктамалык көрсөтүлүшү төмөнкүдөй; бул туюнтма макалада өзүнчө теңдеме катары басылган эмес:

\[ R_{\mathrm{Hg/Se}}=\frac{C_{\mathrm{Hg}}/M_{\mathrm{Hg}}}{C_{\mathrm{Se}}/M_{\mathrm{Se}}} \]

Бул жерде:

• C_Hg жана C_Se — сымап менен селендин массалык концентрациялары.
• M_Hg жана M_Se — элементтердин молярдык массалары.
• Бөлүү массалык концентрацияларды молярдык өлчөмдөргө айландырып, атомдордун саны жагынан салыштырууга мүмкүндүк берет.

Негизги когортто сымап/селен молярдык катышынын медианасы 0,001 болгон. Катышуучулардын баары изилдөөдө шилтеме берилген жана сымап селенден үстөм болуп калат деп кабыл алынган 1,0 катышынан төмөн болгон. Башкача айтканда, изилденген калкта селендин көлөмү молярдык жактан сымаптан кыйла жогору болгон.

Ошого карабастан когорттун ичиндеги катыш айырмачылыктары GGT боюнча маалымат берген. Логарифмдик сымап/селен катышынын өсүшүнүн жогорку GGT менен өз ара аракеттенүү ыктымалдык катышы 1,58 болгон; пайыз 95 ишеним аралыгы 1,04-2,41 жана P мааниси 0,033 болгон.

Ошол эле өз ара аракеттенүү:

• CAP менен аныкталган боор майланышы үчүн маанилүү эмес болгон.
• LSM менен аныкталган фиброз үчүн маанилүү эмес болгон.
• Hepamet Фиброз Скору үчүн маанилүү эмес болгон.

Бул айырма өтө маанилүү. Изилдөө сымап-селен антагонизми түздөн-түз боордун майланышына себеп болот деп көрсөткөн эмес. Маанилүү табылга — кычкылдануу стресси жана глутатион метаболизми менен байланышкан көрсөткүч катары чечмеленген GGT боюнча.

Молярдык катыштын ийкемдүү ийри сызыгы логарифмдик GGT үчүн көп жолу салыштырууну оңдогондон кийин да түз сызыктуу эмес болгон; Benjamini-Hochberg оңдолгон q мааниси 0,018 болгон. CAP үчүн чек арага жакын гана тенденция байкалса, LSM жана Hepamet скору үчүн түз сызыктуу же маанисиз жыйынтыктар алынган.

Катыштын жогорку жарымындагы адамдарда майлануу жана фиброз ыктымалдыгы төмөн, ошол эле учурда GGT аномалиясынын жогорулоо тенденциясы болушу бир эле таасир тең салмагы ар башка биологиялык багыттарда ар башка байланыштарды көрсөтүшү мүмкүн экенин болжолдойт. Авторлор бул көрүнүштү толугу менен күйүп-өчүүчү биологиялык өчүргүч эмес, дозага жараша даражалуу антагонизм катары чечмелешет.

GGT селендин боорго таасирин өткөргөн ортомчу беле?

GGT өт жолдорунда көп кездешкен жана алкогол, холестаз, глутатион цикли жана ар түрдүү метаболикалык абалдар менен өзгөрө турган фермент. Изилдөөчүлөр GGTни боорду физикалык түрдө катуулаткан түз себеп катары эмес, системалык кычкылдануу стресси жана глутатион метаболизминин көрсөткүчү катары карашкан.

Толук кандагы селендин үчүнчү квартилын биринчи квартил менен салыштырганда олуттуу фиброз үчүн жалпы салыштырмалуу коркунуч 0,89 болгон; пайыз 95 ишеним аралыгы 0,79-0,97 жана P мааниси 0,004 болгон.

Төрт багыттуу ажыратуунун жалпы байланышы төмөнкүдөй:

\[ TE=CDE+INT_{\mathrm{ref}}+INT_{\mathrm{med}}+PIE \]

Бул жерде:

• TE — жалпы таасир.
• CDE — GGT туруктуу кармалганда калган көзөмөлдөнгөн түз таасир.
• INT_ref — референстик өз ара аракеттенүү компоненти.
• INT_med — ортомчулук кылынган өз ара аракеттенүү компоненти.
• PIE — GGT аркылуу гана өтөт деп болжолдонгон таза кыйыр таасир.

Жалпы таасирдин ажыратылган жыйынтыктары төмөнкүдөй болгон:

Терс кыйыр компоненттен улам пайыздар арифметикалык түрдө пайыз 100дөн ашып кетиши мүмкүн. Бул ажыратуу кошумча таасир жаратты дегенди билдирбейт; компоненттердин биринин жалпы таасирге тескери багытта болушу менен байланыштуу.

Жыйынтыгында GGT селендин боор катуулугуна таасирин өткөргөн ырасталган ортомчу катары көрүнгөн жок. Туурараак чечмелөө — GGT селен менен байланышкан таасир кайсы кычкылдануу чөйрөсүндө күчтүүрөөк байкаларын көрсөткөн таасирди өзгөртүүчү жана биомаркер.

Hepamet Фиброз Скору кандай иштеген?

Hepamet Фиброз Скору изилдөөдө кайра окутулган эмес жана анын коэффициенттери NHANES маалыматына ылайык өзгөртүлгөн эмес. Испания жана Италиядагы биопсияга негизделген өнүктүрүү изилдөөсүндө жарыяланган коэффициенттер түз колдонулуп, LSM ≥ 8 kPa жыйынтыгына каршы текшерилген.

Негизги когорттогу 2.810 адамдык айырмалоо үлгүсүндө:

• AUROC 0,731 болгон.
• Пайыз 95 ишеним аралыгы 0,699-0,762 болгон.
• Bootstrap оптимизм оңдоосунан кийин AUROC 0,730 болуп калган.
• Скор FIB-4төн 0,057 AUROC бирдикке жакшыраак көрсөткүч берген.
• APRIден 0,072 AUROC бирдикке жакшыраак көрсөткүч берген.
• NAFLD Фиброз Скорунан 0,029 AUROC бирдикке төмөн көрсөткүч берген.

AUROC скордун фиброзу бар жана жок адамдарды иреттөө жөндөмүн көрсөтөт. Бирок скор адамдарды туура иреттей алганы анын берген абсолюттук коркунуч пайыздары туура дегенди билдирбейт. Бул экинчи касиет калибрлөө аркылуу бааланат.

Hepamet скорунун негизги когорттогу калибрлөөсү начар болгон:

• Калибрлөө кесилишүүсү 2,738 болгон; пайыз 95 ишеним аралыгы 2,038-3,437.
• Калибрлөө ылдыйлыгы 0,532 болгон; пайыз 95 ишеним аралыгы 0,452-0,612.
• Hosmer-Lemeshow тести P < 0,001 болгон.

Идеалдуу тышкы калибрлөөдө кесилишүүнүн нөлгө, ылдыйлыктын бирге жакын болушу күтүлөт. Бул жердеги айырма биопсия менен иштелип чыккан европалык скорду АКШ калкындагы эластография жыйынтыгына түз колдонуу абсолюттук коркунучтарды туура бербегенин көрсөткөн.

Агым диаграммасында жарыяланган 0,47 жогорку коркунуч босогосунан ашкан болгону беш адам болушу да скорду бул калкка ошол эле чек менен өткөрүү көйгөйлүү болушу мүмкүн экенин көрсөтөт.

2021-2023 текшерүү когортунда AUROC 0,656га төмөндөгөн; пайыз 95 ишеним аралыгы 0,606-0,703 болгон. Ишеним аралыгы негизги когорттун баасы менен дал келген эмес. Ошондуктан изилдөө Hepamet скорун бул популяцияда биринчи баскычтагы скрининг куралы катары колдонууга колдоо бербейт.

Көз карандысыз текшерүү кайсы жыйынтыктарды колдогон?

Текшерүү когорту 3.310 чоң кишиден, фиброз скору боюнча чакан үлгү 1.835 адамдан турган. Негизги табылгалар убакыт өтүшү менен сакталабы-жокпу көрүү үчүн анализдер ошол эле татаал үлгү салмактарын эске алуу менен кайталанган.

8-сүрөттүн негизги билдирүүсү — табылган байланыштын статистикалык маанилүү болушу гана жетишсиз. U формасынын жалпы көрүнүшү эки мезгилде тең байкалса да, тамактануу катыштары, так бурулуш чекити жана божомол скорунун иштеши убакытка сезгич болгон.

U формасына сунушталган биологиялык түшүндүрмөлөр

Изилдөөчүлөр U ийри сызыгынын эки тарабы ар башка биологиялык процесстерден келип чыгышы мүмкүн экенин талкуулашат.

Төмөн селен тарабы: Селен глутатион пероксидазалар сыяктуу селенопротеиндердин түзүлүшүнө кирет. Селен жетишсиз болгондо глутатион пероксидаза 4 сыяктуу липид пероксиддерин тазалаган коргонуу системаларынын натыйжалуулугу төмөндөшү мүмкүн. Фосфолипид гидропероксиддеринин топтолушу майга толгон боор клеткаларын темирге көз каранды клетка өлүмү болгон ферроптозго сезгич кылышы мүмкүн.

Жогорку селен тарабы: Ашыкча селен боордон чыккан селенопротеин P бөлүнүшүн көбөйтүшү мүмкүн, ал эми селенопротеин P инсулин сигналын алсыратып, боордо май синтезин колдошу мүмкүн деген пикир айтылат.

Бул түшүндүрмөлөр изилдөөдө өлчөнгөн механизм жыйынтыктары эмес. Изилдөөдө глутатион пероксидаза 4, липид пероксиддери, ферроптоз көрсөткүчтөрү же селенопротеин P өлчөнгөн эмес. Демек, бул механизмдер байкалган эпидемиологиялык ийри сызыкка шайкеш биологиялык түшүндүрмөлөр гана; ушул маалымат топтомунда далилденген ортомчулук жолдору эмес.

Изилдөөнүн күнүмдүк жашоо үчүн мааниси

Изилдөө селенди жөн гана “жакшы антиоксидант” же “зыяндуу металл” деп бир багытта классификациялоого болбой турганын көрсөтөт. Азыктык элементтерде жетиштүү деңгээл менен жогорку деңгээл бирдей биологиялык натыйжа бербеши мүмкүн. Ошондой эле бир элементтин таасири адамдын башка металдарга дуушар болушунан жана метаболикалык абалынан көз карандысыз эмес болушу мүмкүн.

Бирок бул жыйынтыктар адамдар кандагы селенди 140 µg/Lге жеткирүүгө аракет кылышы керек дегенди билдирбейт. Текшерүү когортунда минимумдун болжол менен 80 µg/Lге жылышы бул маанини жеке максат катары колдонууга болбой турганын ачык көрсөтөт.

Изилдөө ошондой эле:

• Селен кошумчасы боордун майланышын алдын аларын көрсөтпөйт.
• Жогорку селен түздөн-түз боор оорусуна себеп болорун далилдебейт.
• Сымап боор үчүн коргоочу экенин көрсөтпөйт.
• Тамактануудагы селен/цинк же селен/жез катышы үчүн клиникалык максат сунуштабайт.
• Hepamet Фиброз Скору жалгыз өзү клиникалык чечим кабыл алуу үчүн жетиштүү экенин көрсөтпөйт.

Практикалык жактан эң жоопкерчиликтүү чечмелөө — керексиз селен кошумчасын “антиоксидант канчалык көп болсо, ошончолук жакшы” деген түшүнүк менен колдонбоо жана ар кандай биомаркер жыйынтыгын клиникалык контекстте баалоо. Бирок бул изилдөө өз алдынча азыркы тамактануу же дарылоо сунуштарын өзгөртө турган себептик далил бербейт.

Изилдөөнүн күчтүү жактары

• Боордун майланышы диагноз коду же адамдын өз билдирүүсү менен гана эмес, FibroScan өлчөөлөрү менен бааланган.
• NHANESтин татаал үлгү салмактары колдонулуп, АКШдагы чоң кишилердин калкын чагылдырган баалар алынган.
• Селен толук кандагы биомаркер катары да, тамактануу жазуусу аркылуу да бааланган.
• Түз сызыктуулукту алдын ала болжолдоонун ордуна GAM жана чектелген кубикалык сплайндар колдонулган.
• Аралашмалар квантилдик g-эсептөө, WQS жана BKMR деген үч башка ыкма менен изилденген.
• U формасы көз карандысыз 2021-2023 NHANES когортунда текшерилген.
• Аналитикалык план когорт жабылганга чейин OSFде алдын ала катталган.
• Жалган табылга көрсөткүчү негизги жана чакан топ тест үй-бүлөлөрүндө өзүнчө көзөмөлдөнгөн.
• Чектен чыккан маанилерди кыскартуу, көп жолу импутация, FibroScan аяктоо үчүн тескери ыктымалдык салмагы, E-маанилер жана bootstrap минимум анализи камтылган алдын ала пландалган сезгичтик анализдери жүргүзүлгөн.

Изилдөөнүн чектөөлөрү

Кесилиштик дизайн: Селен жана боор өлчөөлөрү бир мезгилде алынган. Ошондуктан биринчи жогорку же төмөн селен болгонбу, же боор оорусу пайда болгонбу — аныктоого болбойт. Бар боор оорусу селенопротеин P жана кан айлануудагы селен деңгээлин өзгөртүшү мүмкүн. Тескери себептүүлүк байкалган ийри сызыктын бир бөлүгүн түзүшү мүмкүн.

Бир күндүк тамактануу жазуусу: Тамактануудан алынган селен, цинк жана жез бир 24 сааттык эстеп айтууга негизделген. Күндөлүк өзгөрмөлүүлүк микроэлемент катыштарын туруксуз кылып, чыныгы узак мөөнөттүү байланыштарды алсыратышы мүмкүн.

Жалпы селен өлчөөсү: NHANES жалпы толук кандагы селенди өлчөгөн; селенопротеин P, GPx3, GPx4 же селендин ар башка химиялык түрлөрү өзүнчө өлчөнгөн эмес. Ошондуктан ийри сызыктын эки тарабы ар башка селенопротеин жолдорунан келип чыгары түз көрсөтүлгөн эмес.

GGTнин спецификалуу эместиги: GGT кычкылдануу стрессинен тышкары алкогол колдонуу, өт жолдорундагы процесстер жана холестаздан таасирлениши мүмкүн. GGT өз ара аракеттенүүсүн глутатион абалынын таза өлчөмү катары чечмелөөгө болбойт.

Модель конвергенциясынын көйгөйү: Беш металлдуу BKMR модели марганец гиперпараметринде конвергенцияга жеткен эмес. Акыркы BKMR жыйынтыктары марганец чыгарылып түзүлгөн төрт металл моделине негизделген.

Тандалуу жана жетишпеген маалымат: Жарактуу FibroScan текшерүүсү ылайыктуу адамдардын бир бөлүгүндө гана аяктаган жана текшерүүнү бүтүргөндөр арыкыраак болууга ыктаганы айтылган. Толук маалымат талап кылган негизги анализде жетишпеген өлчөөлөрү бар катышуучулар чыгарылган.

Кичине чакан топтор: MetALD чакан тобу жана айрым жогорку коркунуч класстары кичине болгон. Бул чакан анализдердин белгисиздиги жогору.

Минимум чекитинин туруксуздугу: Ийри сызыктын U формасы ырасталганы менен, минимум 140 µg/Lден болжол менен 80 µg/Lге жылган. Бул бир гана биологиялык оптималдуу маанини сунуштоого жол бербейт.

Клиникалык текшерүүнүн жоктугу: Изилдөө боор биопсиясына, келечекке багытталган байкоого же көзөмөлдөнгөн селен кийлигишүүсүнө негизделбейт. Табылгалар клиникалык дарылоо таасири же кошумча коопсуздугу тууралуу далил эмес.

Изилдөө эмнени айтат, эмнени айтпайт?

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

Изилдөө дизайны

Жөндөө өзгөрмөлөрү

Негизги жөндөө тобу алдын ала түзүлгөн багытталган циклсиз графикке негизделген. Моделге жаш, жыныс, раса жана этникалык тек, билим, жакырчылык-киреше катышы, тамеки тарыхы, учурдагы алкогол колдонуу жана жалпы энергия кабыл алуу киргизилген.

Дене массасынын индекси, гликозилденген гемоглобин, LDL холестерол, кан басымы жана диабет селенден кийин жайгашуусу мүмкүн болгон ортомчу-аралаштыруучу өзгөрмөлөр катары бааланган. Алар негизги жалпы таасир моделине кошулган эмес; көзөмөлдөнгөн түз таасирдин сезгичтик моделинде колдонулган. Бул тандоо селендин метаболикалык жолдор аркылуу жүрүшү мүмкүн болгон жалпы байланышын ашыкча жөндөө менен жок кылбоо үчүн жасалган.

Түз сызыктуу эмес анализдер

• Кандагы жана тамактануудагы селен үчүн жалпыланган аддитивдик моделдер колдонулган.
• Эки булактын биргелешкен таасири тензордук көбөйтүү өз ара аракеттенүүсү менен изилденген.
• Ар бир селен өлчөмү беш түйүндүү чектелген кубикалык сплайндар менен моделденген.
• Түйүндөр 5., 27,5., 50., 72,5. жана 95. процентилдерде жайгаштырылган.
• Түз сызыктуу эмес модель ичке уяланган түз сызыктуу модель менен салыштырылган.
• CAP минимуму bootstrap кайра тандоо аркылуу белгисиздик аралыгы менен бааланган.

Аралашма анализдеринин техникалык мааниси

Квантилдик g-эсептөөдөгү ψ бардык металл компоненттери бир убакта бир квартилге жогорулаганда күтүлгөн жалпы өзгөрүүнү билдирет. Үзгүлтүксүз жыйынтыктар үчүн түшүндүрмө көрсөтүлүшү төмөнкүдөй:

\[ \Delta E(Y)=\psi \quad \text{bütün metal nicelikleri bir düzey birlikte yükseltildiğinde} \]

ψ бир металлдын коэффициенти эмес. Ал жалпы аралашманын багытын жыйынтыктайт.

WQS салмактары белгилүү бир багыттагы индексте металлдардын салыштырмалуу үлүшүн билдирет. Салмактын жогору болушу өз алдынча себептик таасирдин, уулуулуктун же коргоочулуктун далили эмес.

BKMRдеги кийин киргизилүү ыктымалдыгы да таасир көлөмү эмес. Ал өзгөрмө башка таасирлер жана модель белгисиздиги эске алынганда жыйынтык менен байланышкан функцияда сакталып калуу ыктымалдыгын көрсөтөт.

Негизги сандык табылгалар

Көп жолу тестирлөө, сезгичтик жана алдын ала каттоо

Негизги жана чакан топ тест үй-бүлөлөрүндө жалган табылга көрсөткүчү 0,05 деңгээлинде өзүнчө көзөмөлдөнгөн. Изилдөөдө бир булактуу селен моделдери, четки маанилерди кыскартуу, жетишпеген маалыматтар үчүн көп жолу импутация, FibroScan текшерүүсүн аяктоо ыктымалдыгына жараша тескери ыктымалдык салмактары, өлчөнбөгөн аралаштыруучулук үчүн E-маанилер жана минимум чекитинин bootstrap анализи камтылган алдын ала пландалган он сезгичтик анализи жүргүзүлгөн. Анализдерде туруктуу кокустук сан уругу колдонулган.

Изилдөө гипотезалары жана анализ планы когорт жабылганга чейин Open Science Frameworkде алдын ала катталган. Текстте алдын ала каттоодон четтөөлөр долбоор жазуусунда тизмеленгени көрсөтүлгөн. Отчет берүү үчүн STROBE, TRIPOD-AI, AGReMA жана STROBE-MR принциптери колдонулган.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Бул мазмун Jie Li, Xiubo Sun, Jing Zhang, Lijie Zhai жана Ling Yu тарабынан даярдалган “Whole-blood selenium, mercury–selenium antagonism, and a multi-metal mixture in steatotic liver disease: a U-shaped association in NHANES with FibroScan” аттуу изилдөөгө негизделген.

Булак SSRNде электрондук көчүрмөсү бар preprint изилдөө макаласы. Текстте ачык түрдө “This preprint research paper has not been peer reviewed” деген эскертүү бар. Демек, изилдөө рецензиядан өтө элек. Текстте макаланын журналга кабыл алынганы же макаланын DOI маалыматы жок. 10.17605/OSF.IO/2FWN5 номери изилдөөнүн OSF алдын ала каттоо DOIси.

Изилдөө жаңы клиникалык сыноо, лабораториялык тажрыйба же жаныбар тажрыйбасы эмес. Ал АКШнын NHANES маалыматтарынын кесилиштик жана байкоочу экинчи даражадагы анализи. Боор боюнча жыйынтыктар FibroScan CAP жана LSM өлчөөлөрүнө негизделет; боор биопсиясы, келечекке багытталган байкоо же селен кийлигишүүсү жок.

Изилдөөнүн кесилиштик дизайнына байланыштуу селен менен боордун майланышынын ортосундагы байланыштын багытын аныктоого болбойт. Табылгалар себептүүлүктүн, дарылоо таасиринин, кошумчанын пайдасынын, кошумчанын коопсуздугунун же жеке кандагы селен максатынын далили эмес.

Авторлор изилдөөнүн аягында жыйынтыктар селен кошумчасын колдобой турганын, Hepamet Фиброз Скорун бул популяцияда биринчи баскычтагы скрининг куралы катары сунуштабай турганын жана так багыт келечекке багытталган когорттор, ар башка селенопротеиндерди өзүнчө өлчөө, кайталанган тамактануу жазуулары жана биопсия менен ырасталган боор жыйынтыктары аркылуу гана чечилиши мүмкүн экенин ачык белгилешет.

Авторлордун билдирүүсүнө ылайык, жасалма интеллект колдогон куралдар изилдөө дизайнын же илимий чечмелөөнү аныктоо үчүн колдонулган эмес. Изилдөөчүлөр аналитикалык планды аяктагандан кийин айрым жөнөтүүгө чейинки сезгичтик анализдеринин коддук ишке ашырылышында жана сүйлөм деңгээлиндеги тил түзөтүүсүндө чектелүү колдонушкан. Авторлор бардык сандык жыйынтыктарды статистикалык чыгарылыштар менен текшеришкенин жана изилдөө үчүн жоопкерчиликти өздөрү аларын билдиришкен.

Изилдөөдө кызыкчылыктардын кагылышы билдирилген эмес. NHANESтин негизги протоколу тиешелүү этикалык кеңеш тарабынан бекитилгени жана катышуучулардан жазуу түрүндө макулдук алынганы көрсөтүлгөн. Бул изилдөө анонимдештирилген коомдук маалыматтардын экинчи анализи болгондуктан кошумча этикалык кеңеш уруксаты талап кылынган эмес.

Бул макала жүктөлгөн илимий эмгектеги методдорго, жыйынтыктарга, таблицаларга, сүрөттөргө, чектөөлөргө жана авторлордун чечмелөөлөрүнө гана негизделип даярдалган. Изилдөөдө жок клиникалык, коммерциялык же себептик дооматтар кошулган эмес. Түшүндүрүү үчүн берилген жалпы GAM, BKMR, молярдык катыш жана төрт багыттуу ажыратуу көрсөтмөлөрү тиешелүү ыкмалардын логикасын түшүнүктүү кылуу үчүн колдонулуп, алар оригинал макалада түз басылган теңдемелер эмес экени ачык белгиленген.