Rahim ağzı kanserinde dıştan ışın tedavisi ve eş zamanlı kemoterapinin ardından uygulanan brakiterapi, tümöre çok yüksek doz verirken çevredeki sağlıklı organların korunmasını amaçlar. Ancak rahim ağzı, rektum, mesane ve sigmoid kolon pelvis içinde birbirine çok yakın bulunduğundan tümörü yeterli dozla tedavi ederken özellikle rektumun aldığı dozu düşük tutmak her hastada kolay değildir.

Bu araştırmada, yüksek doz hızlı MR rehberli adaptif brakiterapi uygulanan hastalarda rahim ağzı ile rektum arasına hiyalüronat jel enjekte edilmiştir. Jel, fiziksel bir aralayıcı olarak iki anatomik yapı arasındaki mesafeyi artırmayı ve yüksek doz bölgesinden rektumu uzaklaştırmayı amaçlamaktadır.

Toplam 26 hasta rastgele iki eşit gruba ayrılmıştır. On üç hastaya standart tedaviye ek olarak hiyalüronat jel enjeksiyonu yapılmış, diğer 13 hasta yalnızca standart MR rehberli brakiterapiyi almıştır. Her iki grupta da rektal plaka veya vajinal gazlı bez paketleme gibi geleneksel ayırma yöntemleri kullanılmaya devam edilmiştir.

Birincil sonuçta jel enjeksiyonu rektumun en yüksek doza maruz kalan 2 cm³’lük bölümünün fraksiyon başına aldığı eşdeğer dozu istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azaltmamıştır. Değerler jel grubunda 3,8 ± 0,7 Gy/fraksiyon, kontrol grubunda 4,1 ± 0,7 Gy/fraksiyondur. Gruplar arasındaki p değeri 0,206’dır.

Kümülatif rektum dozu iki grupta da 65,9 Gy olarak hesaplanmıştır. Mesane dozu ve tümör hedef hacmini kapsayan dozlar da birbirine benzer bulunmuştur. Buna karşılık sigmoid kolonun aldığı kümülatif doz jel grubunda 66,8 Gy, kontrol grubunda 62,8 Gy olmuş ve fark istatistiksel anlamlılık sınırına ulaşmıştır. Araştırmacılar bütün sigmoid dozlarının planlama sınırları içinde kaldığını bildirmiştir.

Grup ortalamalarında rektum dozu azalmamış olsa da anatomik ölçümler önemli bir ipucu vermiştir. Jel yerleştirilmesinden sonra yüksek riskli hedef hacim ile rektum arasındaki mesafe arttıkça rektum dozu belirgin biçimde azalmıştır. Korelasyon katsayısı −0,55 ve p değeri 0,001’den küçüktür.

Bu sonuç, toplam jel hacminin tek başına belirleyici olmadığını göstermektedir. Jelin yeterince kalın olması, rahim ağzı ile rektum arasında gerçek bir mesafe oluşturması ve yüksek doz bölgesinin bütün uzunluğunu kapsayacak şekilde yerleştirilmesi daha önemli görünmektedir.

Hiçbir hastada derece 3 veya üzeri ciddi tedavi toksisitesi görülmemiştir. Hiyalüronat jel enjeksiyonuna bağlı ciddi advers olay bildirilmemiş, yaşam kalitesi değişimleri genel olarak gruplar arasında benzer bulunmuştur. Buna rağmen küçük örneklem, kısa takip süresi ve ara analiz niteliği nedeniyle güvenlik ve uzun dönem yarar konusunda kesin sonuca ulaşılamamaktadır.

Çalışmanın ana mesajı, hiyalüronat jelin MR rehberli adaptif brakiterapide uygulanabilir ve görünürde güvenli olduğu; ancak anatomisi uygun olup olmadığına bakılmaksızın bütün hastalarda rutin kullanılmasının ek rektum dozu avantajı göstermediğidir. Daha seçici, anatomiye dayalı hasta belirleme ve daha iyi jel yerleştirme teknikleri, gelecekte aralayıcının gerçek yararını ortaya çıkarabilir.

Rahim ağzı kanserinde brakiterapi neden önemlidir?

Lokal ileri evredeki rahim ağzı kanserlerinde standart tedavi, dıştan ışın radyoterapisi ile eş zamanlı kemoterapiyi ve ardından brakiterapiyi içerir. Dıştan ışın tedavisi pelvisteki tümör ve riskli lenfatik bölgeleri kapsarken brakiterapi radyoaktif kaynağı rahim ağzındaki tümöre çok yakın konumlandırır.

Kaynağın tümöre yakın olması hedef hacme yüksek doz verilmesini mümkün kılar. Aynı fiziksel özellik nedeniyle birkaç milimetrelik anatomik mesafe değişikliği bile rektum, mesane veya sigmoid kolonun aldığı dozda önemli farklılık oluşturabilir.

MR rehberli adaptif brakiterapide her uygulama sırasında tümör ve risk altındaki organlar MR görüntülerinde yeniden çizilir. Tedavi planı o günkü anatomiye göre optimize edilir. Bu hassas yaklaşım, hedefi daha doğru tanımlamayı ve çevredeki organların dozunu sınırlamayı amaçlar.

Rektum neden özel olarak korunuyor?

Rektum rahim ağzının hemen arkasında yer alır. Brakiterapi aplikatörleri ve tümörün konumu nedeniyle rektumun ön duvarı yüksek doz bölgesine yaklaşabilir.

Geç dönemde gelişebilen rektal kanama ve fistül gibi ciddi komplikasyonlarla doz-hacim göstergeleri arasında ilişki bulunduğundan planlama sırasında rektumun en yüksek dozu alan küçük hacimleri dikkatle izlenir.

Bu çalışmada temel rektum ölçütü D2cc’dir. D2cc, rektumun en yüksek radyasyon dozuna maruz kalan 2 santimetreküplük bölümünün aldığı dozu ifade eder. Bütün rektumun ortalama dozundan farklı olarak, küçük fakat yüksek doz alan bölgeyi gösterir.

Hiyalüronat jel aralayıcı nasıl çalışıyor?

Hiyalüronat jel, rahim ağzı ile rektum arasındaki rektoservikal boşluğa enjekte edilmektedir. Amaç tümörü küçültmek veya radyasyonun biyolojik etkisini değiştirmek değildir. Jel yalnızca anatomik bir mesafe oluşturur.

Fiziksel mantık aşağıdaki ilişkiyle özetlenebilir:

\[ \text{Rahim ağzı-rektum mesafesi artışı} \rightarrow \text{Rektumun yüksek doz bölgesinden uzaklaşması} \rightarrow \text{Rektum D2cc değerinde olası azalma} \]

Bu ilişki teorik olarak basit görünse de pelvis anatomisi üç boyutludur. Jelin yanlış düzlemde kalması, hedef hacmin yalnızca küçük bir bölümünü örtmesi veya komşu bağırsak segmentlerini başka bir yüksek doz alanına doğru itmesi beklenen yararı azaltabilir.

Enjeksiyon işlemi nasıl yapıldı?

Jel grubunda önce intrauterin tandem aplikatörü yerleştirilmiştir. Ardından transabdominal ultrason rehberliğinde özel bir iğne kılavuzu kullanılarak posterior vajinal duvar üzerinden rektoservikal boşluğa 2–6 cc hiyalüronat jel enjekte edilmiştir.

Hedef, rahim ağzı ile rektum arasında en az 1 santimetrelik ayrım oluşturmaktır. Jel uygulamasından sonra ovoid aplikatörler ve gerekli hastalarda interstisyel iğneler yerleştirilmiştir.

Her sonraki brakiterapi fraksiyonundan önce mesafe yeniden değerlendirilmiştir. Mesafe 1 santimetrenin altına düşmüşse ek jel uygulanmıştır. Hastalar işlemden sonra bir saat gözlem altında tutulmuştur.

HGI grubunda fraksiyon başına ortalama jel miktarı 3,4 ± 2,2 cc’dir. Ortalama jel yüksekliği 1,2 cm, genişliği 2,4 cm ve kalınlığı 1,3 cm olarak ölçülmüştür.

15. sayfadaki ultrason ve MR görüntüleri ne gösteriyor?

PDF’nin 15. sayfasındaki Şekil 1, enjeksiyonun anatomik sonucunu üç görüntüyle göstermektedir.

• Soldaki transabdominal ultrason görüntüsünde rahim ağzı ile rektum arasındaki yaklaşık 1 santimetrelik ayrım kırmızı kesikli çizgiyle işaretlenmiştir.
• Ortadaki transvers pelvis MR görüntüsünde jel, rahim ağzının arkasında ve rektumun önünde parlak bir bölge olarak görünmektedir.
• Sağdaki sagittal MR görüntüsü jelin kraniyokaudal, yani baş-ayak yönündeki uzanımını göstermektedir.

Bu görüntüler yalnızca jelin varlığını değil, jelin yüksek doz alanını ne ölçüde örttüğünün önemini de ortaya koymaktadır. Jel hedef bölgenin yalnızca bir kısmında kalırsa yüksek doz alanı jelin üst veya alt sınırından rektuma yaklaşabilir.

Araştırmanın tedavi protokolü

Bütün hastalara pelvise 28 fraksiyonda toplam 50,4 Gy dıştan ışın radyoterapisi verilmiştir. Gerekli hastalarda lenf düğümlerine 5,4–9 Gy ek doz uygulanabilmiştir.

Eş zamanlı kemoterapi haftalık 40 mg/m² intravenöz sisplatin biçiminde uygulanmıştır. Çalışmadaki bütün hastalar en az beş kemoterapi döngüsü almıştır.

Yüksek doz hızlı MR rehberli brakiterapi, üç fraksiyonda fraksiyon başına 8,7–9,5 Gy olacak şekilde planlanmıştır. Hastaların %92,3’ünde intrakaviter aplikatörlere interstisyel iğneler de eklenmiştir.

Her iki grupta da hiyalüronat jel dışında rektal plaka veya vajinal gazlı bez paketleme gibi standart rektum uzaklaştırma yöntemleri kullanılmıştır. Bu nokta sonuçların yorumlanmasında önemlidir: Jel, herhangi bir ayırma yönteminin bulunmadığı bir kontrol grubuyla değil, zaten optimize edilmiş bir MR rehberli tedaviyle karşılaştırılmıştır.

EQD2 ne anlama geliyor?

Dıştan ışın tedavisi ve brakiterapi farklı fraksiyon büyüklükleriyle uygulandığı için dozların doğrudan toplanması biyolojik etkiyi doğru temsil etmeyebilir. Çalışmada bütün dozlar, 2 Gy’lik standart fraksiyonlara eşdeğer biyolojik doz anlamına gelen EQD2 biçimine dönüştürülmüştür.

Doğrusal-kuadratik modelde kullanılan dokuya özgü değerler şöyledir:

\[ \alpha/\beta = 10 \text{ Gy: tümör hedef hacmi} \]

\[ \alpha/\beta = 3 \text{ Gy: rektum, mesane ve sigmoid gibi risk altındaki organlar} \]

Bu değerler, tümör ile geç yan etki gelişebilecek sağlıklı dokuların fraksiyon büyüklüğüne farklı biyolojik tepkilerini hesaba katmak için kullanılmıştır.

Hedef ve organ dozu göstergeleri

• CTV_HR: Yüksek riskli klinik hedef hacmi; tedavi sırasında doğrudan yüksek doz verilmesi amaçlanan tümör ve riskli çevre doku alanı.
• CTV_HR D90: Yüksek riskli hedef hacmin %90’ını kapsayan doz.
• CTV_HR D98: Hedef hacmin %98’ini kapsayan doz.
• Rektum D2cc: Rektumun en yüksek doz alan 2 cm³’lük bölümünün dozu.
• Mesane D2cc: Mesanenin en yüksek doz alan 2 cm³’lük bölümünün dozu.
• Sigmoid D2cc: Sigmoid kolonun en yüksek doz alan 2 cm³’lük bölümünün dozu.

Planlamada hedeflenen kümülatif CTV_HR D90 değeri 90–95 Gy EQD2’dir. Metinde rektum için 65 Gy, mesane için 80 Gy ve sigmoid için 70 Gy sınırları belirtilmiştir.

Araştırmaya kimler katıldı?

Ağustos 2023 ile Aralık 2024 arasında 105 hasta uygunluk açısından değerlendirilmiştir. Bunların 77’si dâhil edilme ölçütlerini karşılamamış, iki hasta brakiterapiye ilerlememiştir.

Geriye kalan 26 hasta rastgele iki gruba ayrılmıştır:

• Hiyalüronat jel grubu: 13 hasta,
• Jel uygulanmayan kontrol grubu: 13 hasta.

PDF’nin 16. sayfasındaki CONSORT akış şemasına göre bütün randomize hastalar kendilerine ayrılan tedaviyi almış ve birincil sonlanım noktası analizine dâhil edilmiştir. Jel grubundaki bir hasta bir aylık izlemden sonra takipten çıkmıştır.

Katılımcıların klinik özellikleri

Başlangıç özelliklerinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bildirilmemiştir. Bununla birlikte örneklemin küçük olması, klinik açıdan önemli bazı dengesizliklerin istatistiksel anlamlılık göstermeden bulunabileceği anlamına gelir.

Birincil sonuç: Fraksiyon başına rektum dozu

Ortalama fark jel lehine −0,4 Gy/fraksiyondur. Ancak %95 güven aralığı −1,0 ile +0,2 Gy arasındadır ve sıfırı kapsamaktadır. Bu nedenle çalışma genel hasta grubunda anlamlı rektum dozu azalması göstermemiştir.

Bu sonucun “jel kesinlikle etkisizdir” biçiminde yorumlanmaması gerekir. Ara analizde her grupta 13 hasta bulunmaktadır. Güç hesabına göre en az 16 hasta/grup gerekli görülmüş, düşmeler hesaba katılarak toplam 40 hasta hedeflenmiştir.

Kümülatif rektum dozu

İki grubun ortalama kümülatif rektum dozu sayısal olarak aynıdır. Bu sonuç, optimize edilmiş MR rehberli planlama, rektal plaka, gazlı bez paketleme ve interstisyel iğne kullanımının kontrol grubunda da rektum dozunu etkili biçimde sınırlandırmış olabileceğini düşündürmektedir.

Mesane ve hedef hacim sonuçları

Jel, tümör hedefinin aldığı dozu azaltmamış veya artırmamıştır. Bu bulgu, jel uygulanırken hedef kapsamının korunabildiğini göstermesi bakımından güven vericidir; ancak hedef dozunda ek üstünlük sağlamamıştır.

Mesane sınırına ilişkin metin-tablo gerilimi

Yöntem bölümünde mesane D2cc için 80 Gy’nin altında kalma hedefi belirtilmiştir. Tablo 2’de ise iki grubun ortalama değerleri 80,2 ve 80,7 Gy’dir.

Makalenin sonuç metni bütün doz-hacim parametrelerinin planlama sınırları içinde kaldığını söylemektedir. Grup ortalamalarının belirtilen 80 Gy hedefini hafifçe aşması nedeniyle bu ifadenin nihai makalede açıklığa kavuşturulması gerekir. Bunun yuvarlama, yumuşak planlama hedefi veya bireysel kabul ölçütleriyle ilişkili olup olmadığı mevcut metinde açıklanmamıştır.

Sigmoid kolon dozu neden önemli?

Sigmoid dozu jel grubunda ortalama 4 Gy daha yüksektir. Farkın %95 güven aralığı 0,1–8,0 Gy’dir ve p değeri 0,044’tür.

Jel rahim ağzı ile rektum arasına yerleşirken pelvis içindeki komşu dokuların konumunu da değiştirebilir. Araştırmacılar sigmoid bağırsak halkalarının yüksek doz bölgesine doğru itilmiş olabileceğini tartışmaktadır. Sigmoid kolonun doğal hareketliliği de sonucu etkilemiş olabilir.

Çalışmada bütün sigmoid dozlarının 70 Gy sınırının altında kaldığı ve derece 2 veya üzeri sigmoid toksisitesi görülmediği belirtilmiştir. Buna rağmen rektumu uzaklaştırırken başka bir organın doza yaklaşma olasılığı, gelecekteki araştırmalarda ayrıca izlenmelidir.

En önemli anatomik bulgu: Mesafe arttıkça rektum dozu azalıyor

Jel grubunda enjeksiyon sonrasında hedef hacim ile rektum arasındaki ortalama mesafe 2,4 ± 1,1 cm’ye ulaşmıştır.

Rektum D2cc ile bu mesafe arasındaki korelasyon:

\[ R=-0{,}55,\qquad p<0{,}001 \]

olarak hesaplanmıştır.

Negatif korelasyon, iki yapı arasındaki mesafe arttıkça rektum dozunun azalma eğilimi gösterdiğini ifade eder. Katsayının mutlak büyüklüğü orta düzeyde ve klinik açıdan dikkat çekici bir ilişkiye işaret etmektedir.

Ancak korelasyon nedenselliği tek başına kanıtlamaz. Daha uygun anatomisi bulunan hastalarda hem daha başarılı jel yerleşimi hem de daha iyi doz planı elde edilmiş olabilir.

Enjeksiyon sonrası mesafe değişimi

Jel uygulamasından önceki ve sonraki mesafe değişimiyle rektum dozu arasındaki ilişki:

\[ R=-0{,}37,\qquad p=0{,}020 \]

olarak bulunmuştur.

Bu sonuç, yalnızca son mesafenin değil, enjeksiyonun gerçekten ne kadar ek ayrım oluşturduğunun da önemli olabileceğini göstermektedir.

Jel kalınlığı neden toplam hacimden daha önemli olabilir?

Jel kalınlığı ile rektum dozu arasında negatif ilişki bulunmuştur:

\[ R=-0{,}36,\qquad p=0{,}024 \]

Buna karşılık toplam jel hacmi, jel genişliği ve jel yüksekliği tek başlarına hiçbir doz-hacim parametresiyle anlamlı ilişki göstermemiştir.

Aynı miktardaki jel farklı geometrilerde dağılabilir. Jel geniş bir alana çok ince yayılırsa toplam hacim yüksek olsa bile rektumu yeterince uzaklaştırmayabilir. Daha düşük miktarda fakat doğru düzlemde ve yeterli kalınlıkta yerleştirilmiş jel daha etkili olabilir.

Jelin yüksek doz bölgesinin tamamını kapsaması

Çalışma iki geometrik oran kullanmıştır:

• CTV_HR:GH: Yüksek riskli hedef hacmin baş-ayak yönündeki uzunluğunun jel yüksekliğine oranı.
• IDL100:GH: Yüzde 100’lük izodoz çizgisinin baş-ayak yönündeki uzunluğunun jel yüksekliğine oranı.

CTV_HR:GH oranı ile rektum dozu arasında pozitif ilişki bulunmuştur:

\[ R=0{,}53,\qquad p=0{,}001 \]

IDL100:GH oranı ile rektum dozu arasındaki ilişki ise:

\[ R=0{,}41,\qquad p=0{,}010 \]

olarak hesaplanmıştır.

Oranın yükselmesi, hedef veya yüksek doz alanının jelin dikey uzunluğuna göre daha uzun olduğunu ifade eder. Başka bir ifadeyle jel yüksek doz alanını tam olarak örtmediğinde rektum dozu artmaktadır.

IDL100:GH oranı mesane dozu ile de pozitif ilişki göstermiştir:

\[ R=0{,}33,\qquad p=0{,}040 \]

Bu bulgular, iyi bir aralayıcı uygulamasının yalnızca “yeterli miktarda jel enjekte etmek” olmadığını göstermektedir. Jelin doğru anatomik düzleme, yeterli kalınlıkta ve yüksek doz bölgesinin bütün uzunluğunu kapsayacak biçimde yerleştirilmesi gerekir.

Hangi hastalar daha fazla yarar görebilir?

Çalışma için önceden belirlenmiş alt grup analizi yapılmamıştır. Bu nedenle belirli bir hasta grubunda kanıtlanmış yarar gösterilmemiştir.

Bununla birlikte güçlü mesafe-doz korelasyonu, başlangıçta rahim ağzı ile rektum arasında çok az mesafe bulunan hastaların daha uygun aday olabileceği hipotezini desteklemektedir.

MR rehberli planlamada standart yöntemlerle rektum dozu zaten kolayca sınırlandırılabiliyorsa jelin ek yararı küçük kalabilir. Rektumun hedef hacme çok yakın olduğu veya standart paketlemenin yeterli mesafe oluşturamadığı anatomilerde ise daha belirgin yarar görülebilir.

Tümör yanıtı

Tedaviden üç ay sonra 26 hastanın 23’ünde, yani %88,5’inde klinik tam yanıt görülmüştür.

Kontrol grubundaki üç kısmi yanıtlı hasta da 12. ayda tam yanıta ulaşmıştır. Hedef hacim dozları iki grupta eşdeğer olduğundan araştırmacılar üç aylık farkın jel uygulamasından kaynaklanan gerçek bir tümör kontrol üstünlüğünden çok, küçük örneklemdeki tümör biyolojisi ve tedavi duyarlılığı değişkenliğini yansıtabileceğini belirtmektedir.

Analiz zamanında:

• Yerel kontrol 25/26 hastada, yani %96,2’de sağlanmıştır.
• Üç hastada uzak metastaz görülmüştür.
• Bir hasta yaşamını kaybetmiştir.

Takip süresi ve olay sayısı yetersiz olduğu için resmî sağkalım analizleri yapılmamıştır.

Akut rektum toksisitesi

Derece 2 veya üzeri akut rektum toksisitesi jel grubunda %30,8, kontrol grubunda %15,4 olarak bildirilmiştir. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir ve p değeri 0,640’tır.

Araştırmacılar jel grubunda rektal belirtilerin tedavi öncesinde de daha yaygın olduğunu ve sonraki kontrollerde düzeldiğini belirtmektedir. Küçük örneklem nedeniyle bu sayısal farktan jel uygulamasının akut rektum toksisitesini artırdığı sonucu çıkarılamaz.

Akut ve geç mesane toksisitesi

Akut mesane toksisiteleri ağırlıklı olarak derece 1 düzeyindedir. Her iki grupta da derece 2 veya üzeri akut mesane toksisitesi görülmemiştir.

Geç derece 2 veya üzeri mesane toksisitesi yalnızca jel grubundaki bir hastada bildirilmiştir. Gruplar arasındaki p değeri 0,476’dır.

Geç rektum toksisitesi

Geç derece 2 veya üzeri rektum toksisitesi jel grubunda %10, kontrol grubunda %9,1’dir. p değeri 1,000’dır.

Hiçbir grupta derece 3 veya 4 rektum ya da mesane toksisitesi görülmemiştir. Ancak ortalama takip süresinin yaklaşık 17 ay olması, çok geç gelişebilecek komplikasyonların tamamını değerlendirmek için yeterli değildir.

17. sayfadaki toksisite grafikleri

PDF’nin 17. sayfasındaki dört panelli Şekil 3 aşağıdaki sonuçları zaman içinde göstermektedir:

• Akut rektum toksisitesi,
• Akut mesane toksisitesi,
• Geç rektum toksisitesi,
• Geç mesane toksisitesi.

Grafiklerde jel ve kontrol gruplarının derece 0, 1 ve 2 toksisite oranları karşılaştırılmaktadır. Hiçbir değerlendirme zamanında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.

Jel vücutta kalıcı mı?

Üçüncü aydaki MR görüntülerinde değerlendirilebilen 11 hastanın sekizinde, yani %72,7’sinde jel emilimi doğrulanmıştır.

On ikinci ayda değerlendirilebilen altı hastanın tamamında jel tamamen emilmiştir. Bu bulgu uygulanan hiyalüronat jelin kalıcı bir implant gibi vücutta kalmadığını göstermektedir.

Ancak izlenebilen hasta sayısı sınırlıdır ve bütün jel uygulanan hastalarda aynı zaman noktalarında görüntü bulunmamaktadır.

Yaşam kalitesi sonuçları

Yaşam kalitesi EORTC QLQ-C30 ve rahim ağzı kanserine özgü QLQ-CX24 ölçekleriyle değerlendirilmiştir. Başlangıç puanları iki grupta benzerdir.

Her iki grupta küresel sağlık durumu zaman içinde iyileşmiş ve genel yaşam kalitesi değişimleri arasında belirgin fark görülmemiştir.

Birinci ayda uykusuzluk puanı jel grubunda daha düşüktür:

• Jel grubu: 17,95 ± 17,29,
• Kontrol grubu: 33,33 ± 13,61,
• p=0,019.

Buna karşılık periferik nöropati puanları jel grubunda 12 ve 18. aylarda daha yüksek bulunmuştur:

• 12. ay: 29,63’e karşı 12,12; p=0,048,
• 18. ay: 27,78’e karşı 10,00; p=0,041.

Araştırmacılar rektoservikal jel enjeksiyonunun periferik sinirlerden anatomik olarak uzak olması nedeniyle bu farkın doğrudan jel etkisiyle açıklanmasını biyolojik açıdan olası görmemektedir. Küçük örneklemde tesadüfi değişkenlik veya sistemik tedavinin etkileri daha olası açıklamalar olarak değerlendirilmiştir.

Çalışmanın geçmiş araştırmalarla ilişkisi

Önceki geriye dönük jinekolojik brakiterapi çalışmalarında hiyalüronat jel uygulamasının rektum dozunu ve geç rektal kanamayı azaltabileceği bildirilmiştir.

Polietilen glikol esaslı başka bir aralayıcıyla gerçekleştirilen randomize çalışmada da rektum dozunda anlamlı azalma görülmüştür.

Bu çalışmanın farklı sonucu, tüm hastalarda MR rehberli adaptif planlama, dikkatli hedef çizimi, doz optimizasyonu, rektal plaka veya gazlı bez ve yaygın interstisyel iğne kullanılmasıyla ilişkili olabilir. Standart tedavi zaten oldukça optimize edildiğinde ek aralayıcının grup ortalamasındaki katkısı küçülebilir.

Çalışmanın en önemli klinik katkısı

Çalışmanın en değerli sonucu “jel işe yaradı” veya “jel işe yaramadı” biçiminde ikili bir karar değildir.

Asıl katkı, anatomik ayrım ile rektum dozu arasındaki ilişkinin gösterilmesidir. Bu ilişki, jel uygulamasının bütün hastalara rutin olarak eklenmesi yerine anatomik gereksinime göre seçilmesi gerektiği düşüncesini desteklemektedir.

Başarılı uygulamanın olası bileşenleri şunlardır:

• Başlangıçta yetersiz rahim ağzı-rektum mesafesi bulunan hastanın belirlenmesi,
• İğnenin doğru anatomik düzleme yönlendirilmesi,
• Yeterli jel kalınlığının oluşturulması,
• Yüksek doz alanının bütün uzunluğunun jel tarafından örtülmesi,
• Sigmoid ve diğer organların yer değiştirmesinin izlenmesi,
• Her fraksiyonda mesafenin yeniden değerlendirilmesi.

Çalışmanın söylediği

• Hiyalüronat jel enjeksiyonu, incelenen 13 hastada ciddi işleme bağlı advers olay oluşturmadan uygulanabilmiştir.
• Genel ve seçilmemiş hasta grubunda fraksiyon başına rektum D2cc anlamlı biçimde azalmamıştır.
• Kümülatif rektum D2cc iki grupta da ortalama 65,9 Gy’dir.
• Mesane dozu ve hedef hacim kapsamı gruplar arasında benzerdir.
• Sigmoid D2cc jel grubunda anlamlı biçimde daha yüksek bulunmuştur.
• Rahim ağzı-rektum mesafesi arttıkça rektum dozu azalmıştır.
• Jel kalınlığı ve yüksek doz alanının boylamasına örtülmesi, toplam jel hacminden daha önemli olabilir.
• Hiçbir grupta derece 3 veya üzeri ciddi toksisite görülmemiştir.
• Yaşam kalitesinin genel değişimi iki grupta benzerdir.
• Anatomiye dayalı hasta seçimi, rutin uygulamadan daha uygun olabilir.

Çalışmanın söylemediği

• Hiyalüronat jel aralayıcının bütün rahim ağzı kanseri hastalarında gereksiz olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Jelin hiçbir hastada rektum dozunu azaltamayacağını göstermemektedir.
• Jel grubundaki yüksek sigmoid dozunun klinik toksisiteye kesin olarak yol açtığını göstermemektedir.
• Jelin tümör kontrolünü veya sağkalımı artırdığını kanıtlamamaktadır.
• Üç aylık tam yanıt farkının jel uygulamasından kaynaklandığını göstermemektedir.
• Periferik nöropatinin jel enjeksiyonundan kaynaklandığını kanıtlamamaktadır.
• Uzun dönem rektal kanama ve fistül riskini kesin biçimde değerlendirecek takip süresine sahip değildir.
• CT rehberli brakiterapi veya farklı aplikatör sistemlerinde aynı sonuçların ortaya çıkacağını göstermemektedir.
• Birincil etkinlik sonucu için hedeflenen örneklem büyüklüğüne henüz ulaşmamıştır.
• Mevcut klinik kılavuzların değiştirilmesini sağlayacak nihai kanıt sunmamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımı

Dâhil edilme ölçütleri

• 18–80 yaş arasında olmak,
• Histolojik olarak doğrulanmış skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom veya adenoskuamöz rahim ağzı kanseri,
• FIGO 2021 evre IB–IVA hastalık,
• ECOG performans durumu 0–2,
• Kesin amaçlı kemoradyoterapi ve MR rehberli brakiterapi planlanması.

Başlıca dışlama ölçütleri

• Tümörün rektumu veya posterior vajinal duvarı tutması,
• Belirlenen paraaortik sınırın ötesinde metastatik hastalık,
• Önceden pelvis veya karın radyoterapisi,
• Önceden histerektomi,
• MR görüntülemeye engel durum,
• Kanama riskini artıran klinik koşullar.

Randomizasyon ve olası yanlılık

Atama dizisi çalışma biyostatistikçisi tarafından hazırlanmış ve sıralı numaralandırılmış, opak, kapalı zarflarla gizlenmiştir.

Jel MR görüntüsünde fiziksel olarak görülebildiği için tedavi hekimleri ve dozimetristler hangi hastanın jel grubunda olduğunu bilmektedir. Bu durum hedef ve organ çizimleriyle doz optimizasyonunda bilinçli veya bilinçsiz değerlendirme yanlılığı oluşturabilir.

Örneklem büyüklüğü hesabı

Çalışma, önceki araştırmalarda bildirilen fraksiyon başına rektum D2cc değerlerine dayanarak grup başına en az 16 hastaya ihtiyaç olduğunu hesaplamıştır.

Yüzde 20 olası kayıp hesaba katılarak toplam 40 hasta hedeflenmiştir. Mevcut ara analizde her grupta 13 hasta bulunduğundan çalışma birincil etkinlik farkını güvenilir biçimde dışlayacak veya doğrulayacak tam güce ulaşmamıştır.

Ara analiz öncelikle güvenlik izlemi için planlanmıştır. Durdurma ölçütü, tedaviyle ilişkili anafilaksi oranının en az %10 olmasıdır. Böyle bir güvenlik sinyali görülmemiştir.

İstatistiksel yöntemler

• Sürekli değişkenler için bağımsız örneklem t testi veya Wilcoxon sıra toplam testi,
• Kategorik değişkenler için ki-kare veya Fisher kesin testi,
• Anatomi, jel geometrisi ve doz parametreleri için Pearson korelasyonu,
• Sağkalım sonuçları için planlanan Kaplan-Meier yöntemi,
• Eksik veriler için tam olgu analizi kullanılmıştır.

İstatistiksel anlamlılık iki taraflı \(p<0{,}05\) olarak tanımlanmıştır. Ara analiz yalnızca güvenlik amacıyla planlandığından etkinlik sonuçları için alfa harcama düzeltmesi yapılmamıştır.

Ana doz sonuçları

Jel geometrisi ve korelasyon sonuçları

Güvenlik sonuçları

• Hiyalüronat jel ile ilişkili ciddi advers olay görülmemiştir.
• Anafilaksi durdurma ölçütü karşılanmamıştır.
• Her iki grupta derece 3 veya üzeri toksisite görülmemiştir.
• Akut ve geç rektum toksisiteleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır.
• Akut ve geç mesane toksisiteleri arasında anlamlı fark bulunmamıştır.
• On ikinci ayda görüntülenebilen bütün hastalarda jel emilmiştir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• İleriye dönük ve randomize kontrollü tasarım,
• Çalışmanın klinik araştırma sistemine önceden kaydedilmesi,
• Tedavi niyeti analizinin kullanılması,
• MR rehberli adaptif brakiterapi gibi hassas bir tedavi ortamında yürütülmesi,
• Doz sonuçlarının yanı sıra toksisite ve hasta bildirimli yaşam kalitesinin değerlendirilmesi,
• Jelin yalnızca hacminin değil üç boyutlu geometrisinin analiz edilmesi,
• Enjeksiyon sonrası anatomik ayrımın ultrason ve MR ile doğrulanması,
• Rektum, mesane, sigmoid ve hedef hacmin birlikte incelenmesi,
• Açık veri, protokol ve istatistik kodu paylaşımına ilişkin beyan bulunması.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Yalnızca 26 hastalık ara örneklem değerlendirilmiştir.
• Birincil etkinlik sonlanım noktası için hesaplanan grup başına 16 hastaya ulaşılmamıştır.
• Etkinlik analizleri planlanan güvenlik ara analizinde sunulmuştur.
• Örneklem alt grup analizi yapmak için yetersizdir.
• Tedavi hekimleri ve dozimetristler gruplara karşı kör değildir.
• Randomizasyon yalnızca tedavi öncesi tümör büyüklüğüne göre tabakalandırılmıştır.
• Vücut kitle indeksi ve parametrial yayılım gibi anatomik değişkenler tabakalandırmada kullanılmamıştır.
• Tek merkezde yürütülmüştür.
• Tandem-ovoid ve ağırlıklı olarak interstisyel iğne kullanan MR rehberli iş akışına özgüdür.
• Sonuçlar CT rehberli veya farklı aplikatör kullanılan merkezlere doğrudan genellenemez.
• Risk altındaki organların fraksiyonlar arasındaki doğal konum değişimleri sonuçları etkileyebilir.
• Jelin fraksiyonlar arasındaki biçim ve konum kararlılığı tam olarak açıklanmamıştır.
• Aplikatör yerleştirilmesine bağlı olağan belirtilerle jelin küçük yan etkilerini ayırmak zordur.
• Ortalama 16,8 aylık takip çok geç toksisiteler için yetersizdir.
• Sağkalım olayları resmî zaman-bağımlı analiz için yetersizdir.
• Yaşam kalitesindeki çok sayıdaki ayrı karşılaştırma tesadüfi anlamlı sonuçlara yol açabilir.
• Mesane planlama sınırıyla Tablo 2’deki grup ortalamaları arasında açıklanmamış bir sayısal gerilim bulunmaktadır.

Gelecekte hangi çalışmalar yapılmalı?

• Planlanan 40 hastalık örneklemin tamamlanması,
• Daha büyük ve çok merkezli randomize çalışmalar,
• Başlangıç rahim ağzı-rektum mesafesine göre önceden belirlenmiş hasta seçimi,
• Vücut kitle indeksi, tümör yayılımı ve pelvis anatomisine göre tabakalandırma,
• Jel kalınlığı ve boylamasına kapsama için standart enjeksiyon ölçütleri,
• Jel yerleşiminin üç boyutlu kalite puanlaması,
• Sigmoid ve diğer bağırsak segmentlerinin yer değiştirmesinin sistematik izlenmesi,
• Her fraksiyonda jel biçimi ve mesafesinin tekrarlanabilirliğinin incelenmesi,
• Geç rektal kanama, fistül ve mesane toksisitesi için uzun dönem takip,
• Aralayıcı maliyeti, işlem süresi ve klinik yararı birleştiren maliyet-etkililik analizi.

Kaynak ve Yöntem Notu

Çalışmanın tam özgün adı:Dosimetric and Clinical Outcomes of Hyaluronic Acid Rectal Spacer in MRI-Guided Adaptive Brachytherapy for Cervical Cancer: A Phase II Randomized Controlled Trial

Yazarlar ve sıraları: Jiraporn Suntiruamjairucksa, Napapat Amornwichet, Petch Alisanant, Kanokphorn Thonglert ve Chonlakiet Khorprasert.

Eş birinci yazarlık: Yüklenen PDF’de eş katkı veya eş birinci yazarlık açıklaması bulunmamaktadır.

Sorumlu yazar: Yüklenen PDF başlık ve yazar sayfası içermediğinden sorumlu yazar bilgisi metnin bu sürümünden doğrulanamamıştır. SSRN kaydı çalışmayı Jiraporn Suntiruamjairucksa adıyla listelemektedir.

Kurumlar: Radiation Oncology, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Tayland; Radiation Oncology, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Tayland.

SSRN DOI: 10.2139/ssrn.7094489

SSRN kayıt numarası: 7094489

Önceki konferans yayını: Çalışmanın erken sonuçları ESTRO 2025’te 1869 numaralı poster tartışması olarak sunulmuş ve Radiotherapy and Oncology dergisinin 206. cilt ekinde S241–S242 sayfalarında yayımlanmıştır.

Konferans özeti DOI’si: 10.1016/S0167-8140(25)00699-1

Kaynak türü: Faz II, ileriye dönük, açık etiketli, randomize kontrollü klinik araştırmanın planlı ara analizi; SSRN ön baskısı.

Hakemlik durumu: Yüklenen tam metin hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF’nin her sayfasında “Preprint not peer reviewed” uyarısı bulunmaktadır.

Klinik araştırma kaydı: Thai Clinical Trials Registry, TCTR20210929004; 29 Eylül 2021 tarihinde kaydedilmiştir.

Etik kurul: Chulalongkorn University Institutional Review Board, IRB No. 0956/66.

Finansman: Ratchadapiseksompotch Research Fund, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University.

Ürün temini: Synvisc hiyalüronat jel standart hastane satın alma süreciyle temin edilmiştir. Finansman kuruluşlarının çalışma tasarımı, yürütülmesi, analizi veya raporlanmasında rol almadığı belirtilmiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

Hasta ve halk katılımı: Hastalar çalışmanın tasarımına veya yürütülmesine katılmamıştır. Sonuçların tedavi hekimleri aracılığıyla katılımcılara iletileceği belirtilmiştir.

Veri erişimi: Kimliksizleştirilmiş katılımcı verileri, tam protokol, istatistiksel analiz planı ve kod; etik kurul onayına bağlı olarak sorumlu yazardan makul talep üzerine edinilebilecektir.

Yapay zekâ kullanımı: PDF’de üretken yapay zekâ veya yapay zekâ destekli yazım aracına ilişkin açıklama bulunmamaktadır.

Hazırlama yöntemi: Bu Türkçe makale, yüklenen 17 sayfalık PDF’nin tamamındaki özet, giriş, yöntem, ara sonuçlar, tartışma, sonuç, açık bilim açıklamaları, kaynakça, başlangıç özellikleri tablosu, doz-hacim tablosu, jel geometrisi korelasyonları ve görsel ekler birlikte değerlendirilerek hazırlanmıştır.

Görsel inceleme: PDF’nin 10. sayfasındaki doz-hacim ve korelasyon tabloları; 15. sayfasındaki ultrason ve MR jel görüntüleri; 16. sayfasındaki CONSORT hasta akışı; 17. sayfasındaki akut ve geç rektum-mesane toksisitesi grafikleri ayrıca incelenmiştir.

Temel sonuç: Araştırma hiyalüronat jel enjeksiyonunun uygulanabilir ve kısa dönemde ciddi komplikasyon göstermeyen bir işlem olduğunu; ancak optimize edilmiş MR rehberli brakiterapi alan seçilmemiş hasta grubunda rutin kullanımının rektum dozunu anlamlı biçimde azaltmadığını göstermektedir. Anatomiye dayalı hasta seçimi ve jelin yüksek doz bölgesini tam kapsayacak biçimde yerleştirilmesi olası yararın temel koşulları olarak öne çıkmaktadır.

Klinik kapsam uyarısı: Çalışma kişisel tedavi önerisi değildir. Rahim ağzı kanserinde radyoterapi, kemoterapi, brakiterapi, aplikatör, interstisyel iğne ve rektal aralayıcı kullanımına ilişkin kararlar multidisipliner onkoloji ekibi tarafından verilmelidir.