LL-37, insanlarda məlum olan cathelicidin ailəsinin yeganə üzvü olan, 37 amin turşusundan ibarət kationik və amfipatik antimikrob peptiddir. hCAP18 adlı prekursor zülalın proteolitik işlənməsi nəticəsində yaranan LL-37 yalnız mikroorqanizmləri birbaşa hədəfə almır; biofilm əmələ gəlməsinə təsir göstərə, virus və göbələk strukturlarına qarşı eksperimental aktivlik göstərə, anadangəlmə və adaptiv immun cavabları tənzimləyə, neutrophil extracellular trap (NET) biologiyasında iştirak edə və yara sağalmasının müxtəlif mərhələlərində rol oynaya bilər. Eleutherios Tzortzis və həmkarlarının icmalı LL-37-nin bu çoxşaxəli mexanizmlərini və potensial klinik istifadə sahələrini bir araya gətirir.

Antibakterial mexanizmin mərkəzində LL-37-nin mənfi yüklü bakterial membranlarla elektrostatik qarşılıqlı təsirə girməsi və müəyyən səth sıxlığına çatdıqda membran quruluşunu pozaraq müvəqqəti toroidal məsamələr yaratması dayanır. Mənbə eyni zamanda ferment inhibisiyası, DNA/RNA bağlanması və non-lytic ATP itkisi kimi membrandan kənar təsirlər də bildirir. Biofilm səviyyəsində peptid adheziyanı, extracellular polymeric substance istehsalını və quorum-sensing şəbəkələrini təsirləndirə bilər.

LL-37-nin bioloji funksiyaları yalnız faydalı deyil. Peptidin insan hüceyrə membranları üzərində sitotoksik təsiri, proteolitik parçalanmaya açıq olması, hemolitik potensialı, yüksək sintez xərci və bəzi autoimmun və ya xroniki iltihabi proseslərdə patoloji siqnalı gücləndirə bilməsi klinik istifadənin əsas məhdudiyyətləridir. Buna görə LL-37 geniş terapevtik potensiala malik tədqiqat hədəfidir; lakin bütün bu mexanizmlər üçün rutin klinik müalicə agenti kimi qəbul edilməmişdir.

Antimikrob peptidlər nədir?

Antimikrob peptidlər (antimicrobial peptides, AMPs), bir çox canlı qrupunda rast gəlinən kiçik bioloji peptidlərdir. Mənbə hazırda təbii və ya sintetik olaraq 5000-dən çox AMP müəyyən edildiyini bildirir. AMP-lərin çoxu təxminən 5–100 amin turşusu ehtiva edir; onların təxminən %90-ı 50 amin turşusundan qısadır. AMP-lərin mühüm hissəsi müsbət xalis yükə və yüksək nisbətdə hidrofob amin turşusu qalığına malikdir.

Məməli mənşəli əsas AMP ailələri cathelicidinlər və defensinlərdir. Bu molekullar hüceyrə divarına, membrana və ya hüceyrədaxili hədəflərə təsir etməklə mikroorqanizmləri basa bilər. Bəzi AMP-lər biofilm əmələ gəlməsini və iltihabi siqnal yollarını da tənzimləyir.

LL-37 necə yaranır?

LL-37, CAMP geni tərəfindən kodlanan human cationic antimicrobial peptide 18 (hCAP18) prekursorundan yaranır. CAMP geni xromosom 3 üzərində yerləşir. hCAP18-in C-terminal hissəsinin proteolitik ayrılması bioaktiv LL-37 peptidini sərbəstləşdirir.

“LL-37” adı N-terminal ucdakı iki leucine qalığından və peptidin 37 amin turşusu uzunluğundan qaynaqlanır.

Mənbədə verilən ilkin amin turşusu ardıcıllığı belədir:

NH2-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES-COOH

Aktiv LL-37 amfipatik α-helikal quruluş ala bilər. Təxminən fizioloji pH 7,4 şəraitində 16 yüklü qalığı və cəmi +6 xalis yükü vardır. Bu müsbət yük onun bakterial membranlar və nuklein turşuları kimi mənfi yüklü bioloji strukturlara bağlanmasının əsas fiziki-kimyəvi səbəblərindən biridir.

LL-37 haralarda tapılır?

Mənbə LL-37/hCAP18 ekspressiyasının bir çox immun və epitel hüceyrəsində görüldüyünü bildirir. Hüceyrə mənbələri arasında neutrophil, monocyte, macrophage, dendritic cell, NK cell, lymphocyte, mast cell və plateletlər vardır.

LL-37 həmçinin bone marrow, breast milk, neonatal skin, sweat, wound fluid, ocular surface, synovial membrane, respiratory epithelium, bronchoalveolar lavage fluid, saliva, gingiva, colon mucosa, testis, spermatozoa, seminal plasma, vernix caseosa və amniotic fluid daxil olmaqla çoxsaylı toxuma və ya bədən mayesində müəyyən edilmişdir.

LL-37 istehsalı necə tənzimlənir?

Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid və mycobacterial DNA kimi mikrob komponentləri LL-37/hCAP18 ekspressiyasına təsir göstərə bilər.

Vitamin D3, CAMP ekspressiyasının mühüm tənzimləyicilərindən biridir. CAMP promoter bölgəsindəki vitamin D response elements, vitamin D receptor vasitəçili transkripsiya nəzarətini təmin edir. Mycobacterial komponentlərin TLR1/2-ni aktivləşdirməsi də VDR və Cyp27B1 ekspressiyasını artıraraq bioaktiv vitamin D yaranmasını və bunun vasitəsilə hCAP18 ekspressiyasını dəstəkləyə bilər.

Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) vasitəçili hipoksiya siqnalı da bəzi toxumalarda CAMP ekspressiyasını artıra bilər.

LL-37 bakterial membranı necə pozur?

LL-37-nin əsas birbaşa antibakterial mexanizmi müsbət yüklü peptidin mənfi bakterial membran səthinə bağlanması, səthdə toplanması və kritik sıxlıq aşıldıqda lipid təbəqəni əyərək müvəqqəti toroidal məsamələr yaratmasıdır. Bu məsamələr membranın bütövlüyünü pozur, hüceyrə tərkibinin sızmasına və bakterial həyat üçün lazım olan ion və enerji tarazlığının itirilməsinə səbəb olur.

Toroidal pore mexanizminin mərhələləri

1. LL-37 monomerləri və ya oliqomerləri bakterial xarici membrana çatır.
2. Müsbət yüklü qalıqlar mənfi phospholipid baş qrupları ilə qarşılıqlı təsirə girir.
3. Peptid molekulları əvvəlcə lipid bilayer-ə paralel şəkildə yerləşir.
4. Səthdə LL-37 sıxlığı artdıqca membranda müsbət əyrilik gərginliyi yaranır.
5. Peptid və lipidlərin birlikdə iştirak etdiyi müvəqqəti toroidal pore strukturları yaranır.
6. Membran keçiriciliyi artır və hüceyrə komponentləri xaricə sıza bilər.
7. LL-37 daxili membrana çataraq yeni carpet-like təbəqə yarada bilər.
8. Membran pozulması hüceyrədaxili DNA kimi başqa hədəfləri LL-37 qarşılıqlı təsirinə açıq edir.

Mənbə bu mexanizmi Shai–Matsuzaki–Huang modeli ilə uyğun şəkildə izah edir.

Membrandan kənar mexanizmlər

Mənbə Figure 1-də antibakterial aktivliyi yalnız membran perforasiyası ilə məhdudlaşdırmır. LL-37 üçün üç mühüm non-membrane yol ayrıca göstərilir:

• ferment inhibisiyası,
• DNA və/və ya RNA bağlanması,
• hüceyrəni birbaşa lizisə uğratmadan ATP itkisi.

Buna görə LL-37-nin antibakterial biologiyası tək bir “membran deşən peptid” mexanizmindən daha genişdir.

Hansı bakteriyalar hədəflənə bilər?

İcmalda LL-37 ilə əlaqəli antibakterial ədəbiyyat çərçivəsində Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus və Neisseria gonorrhoeae daxil olmaqla çoxsaylı klinik cəhətdən əhəmiyyətli patogen yer alır.

Multidrug-resistant bakteriyalar

Mənbə xüsusilə ESKAPE qrupunu klinik cəhətdən mühüm müqavimət qrupu kimi müzakirə edir: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa və Enterobacter növləri.

LL-37-nin özü və ondan törədilmiş sintetik qısa peptidlər bu növlərin bəzilərinə qarşı in vitro və ya in vivo modellərdə qiymətləndirilmişdir. Bununla belə “LL-37 bütün MDR infeksiyalarını müalicə edir” nəticəsi çıxarıla bilməz.

Bakteriyalar LL-37-dən necə yayına bilər?

Mikroorqanizmlər LL-37-yə qarşı passiv hədəf deyil. Mənbə bir neçə yayınma mexanizmini təsvir edir.

• S. aureus aureolysin ifraz edərək LL-37-ni parçalaya bilər.
• S. aureus V8 protease ilə LL-37-ni daha kiçik fraqmentlərə ayıra bilər.
• P. aeruginosa elastase vasitəsilə peptidi degrade edə bilər.
• Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis və Tannerella forsythia proteolitik fermentlərlə LL-37-ni hədəfə ala bilər.
• Streptococcus pneumoniae ABC transporter sistemləri ilə LL-37-ni hüceyrədən xaricə daşıya bilər.
• Bəzi enterik patogenlərin toksinləri bağırsaq LL-37 ekspressiyasını azalda bilər.

Bu yayınma mexanizmləri gələcəkdə proteazlara daha davamlı LL-37 analoqlarının hazırlanmasının niyə vacib olduğunu izah edir.

LL-37 biofilmlərə necə təsir edir?

LL-37 biofilmi yalnız yarandıqdan sonra parçalamaqla məhdudlaşmır; bakteriyanın səthə yapışmasından başlayaraq biofilm həyat dövrünün bir neçə mərhələsinə təsir göstərə bilər. Adheziyanı azalda, EPS istehsalı ilə əlaqəli genlərin ekspressiyasını basa, quorum-sensing əlaqəsini poza və yaranmış matriksi destabilizə edə bilər.

Biofilm əmələ gəlməsinin erkən mərhələsi

LL-37 bakteriyanın biotik və ya abiotik səthlərə adheziyasını basaraq stabil microcolony yaranmasını gecikdirə bilər.

Extracellular polymeric substance

Biofilm matriksinin əsas komponentlərindən extracellular polymeric substance (EPS) istehsalında iştirak edən genlərin ekspressiyasının azalması qoruyucu matriksin formalaşmasını çətinləşdirə bilər.

Quorum sensing

LL-37 bəzi bakteriyalarda quorum-sensing şəbəkələrini pozaraq biofilm yetkinləşməsinə və virulentlik faktorlarının koordinasiyalı ekspressiyasına təsir göstərə bilər.

Yaranmış biofilm

Mənbə LL-37-nin mövcud biofilm quruluşundakı EPS komponentlərini destabilizə etməklə matriks bütövlüyünü poza bildiyini və embedded bacterial cells-in antimikrob təzyiqə həssaslığını artıra bildiyini bildirir.

Bununla belə small colony variants kimi yavaş böyüyən bakterial alt populyasiyalar biofilm daxilində LL-37 təsirinə qarşı daha davamlı fenotiplər inkişaf etdirə bilər.

Antiviral aktivlik

LL-37-nin antiviral təsirləri virus növünə görə müxtəlif mexanizmlərlə ortaya çıxır. Enveloped viruses-da viral envelope bütövlüyünün pozulması mühüm mexanizmdir; digər viruslarda viral genome replication və ya virus–host interaction mərhələləri təsirlənə bilər.

Bu siyahı LL-37-nin klinik olaraq bu infeksiyaların müalicəsi üçün təsdiqləndiyini göstərmir; icmalın əhatə etdiyi eksperimental ədəbiyyatı ifadə edir.

Influenza və NET əlaqəsi

Influenza A modellərində LL-37-nin virus hissəciyinə bağlana bildiyi, formyl peptide receptor vasitəsilə intracellular calcium siqnalı yarada bildiyi, neutrophillərdə hydrogen peroxide və NET yaranmasını artıra bildiyi bildirilmişdir. Mənbə həmçinin peptidin influenza envelope quruluşunu birbaşa poza bildiyini və virusun həyat dövrünə RNA sintezindən əvvəl təsir göstərə bildiyini bildirir.

Antifungal aktivlik

LL-37 və törəmələrinin göbələk membranları və hüceyrə divarlarındakı mənfi yüklü strukturlarla qarşılıqlı təsirə girə bilməsi geniş məsamə və ya kanal yaranmasına töhfə verə bilər. Hidrofob və amfipatik xüsusiyyətlər peptidin göbələk membranına yerləşməsini asanlaşdıra bilər.

Candida modellərində LL-37 analoqlarının reactive oxygen species yaranmasını artırdığı və yeast proliferation-ı basa bildiyi tədqiqatlar mənbədə müzakirə edilir.

Antiparazitar aktivlik

LL-37 mənşəli sintetik fraqmentlərin Entamoeba histolytica trophozoites üzərində in vitro amoebicidal aktivlik göstərə bildiyi bildirilmişdir. Bununla belə parazitin istehsal etdiyi cysteine proteases peptidi parçalayaraq sahib müdafiəsindən yayınma təmin edə bilər.

Mənbə həmçinin LL-37-nin antimalarial effektor kimi qiymətləndirildiyi daha yeni ədəbiyyata istinad edir.

LL-37 anadangəlmə immunitetə necə təsir edir?

LL-37 monocyte və neutrophil funksiyalarını cytokine və chemokine şəbəkələri vasitəsilə dəyişdirə bilər. Mənbədə GM-CSF, IL-1β, IL-8, AKT, CREB və NF-κB ilə əlaqəli cavablar müzakirə edilir.

LL-37 eyni zamanda LPS-yə bağlana bilər və TLR4-dependent proinflammatory gene expression-ı azalda bilər. Buna görə LL-37-nin təsiri hər vəziyyətdə iltihabı artırmaq deyil.

Dendritic cell cavablarında da kontekstdən asılı olaraq əks nəticələr görülə bilər. Bəzi TLR ligandlarına qarşı maturation və activation basdırıla bildiyi halda, başqa stimullarda IL-6 və ya type-I interferon siqnalı arta bilər.

NET-lərdə LL-37

Neutrophil extracellular traps, DNA əsaslı extracellular şəbəkələrdir və histone, elastase, myeloperoxidase və LL-37 kimi antimikrob komponentlər daşıya bilər.

LL-37 NET-DNA-ya bağlanaraq DNA-nı nuclease degradation-dan qoruya bilər. DNA ilə kompleks yaratdıqda extracellular DNA-nın macrophage kimi hüceyrələrə internalization-ını da asanlaşdıra bilər.

Bu xüsusiyyət antimikrob müdafiə baxımından faydalı ola bilər; lakin uzunmüddətli DNA–LL-37 kompleksləri TLR-mediated inflammatory signaling-i artıraraq autoimmun və ya xroniki iltihabi proseslərə töhfə verə bilər.

Adaptiv immunitet

Mənbə LL-37-nin T-cell activation, regulatory T cells və B-cell biology ilə də əlaqəli olduğunu bildirir. Bəzi təcrübələrdə Treg hüceyrələrinin LL-37-yə digər hüceyrə tiplərindən daha yüksək həssaslıq göstərdiyi bildirilmişdir.

Plateletlərin LL-37 ilə qarşılıqlı təsiri də antigen presentation və inflammatory receptor expression baxımından adaptiv immunitetlə əlaqə yarada bilər.

Plateletlər və trombo-iltihab

LL-37 plateletlərdə P-selectin, CD40L, IL-1β və HMGB1 kimi iltihabi mediatorların ifrazını stimullaşdıra bilər. Mənbə bu aktivləşmənin klassik platelet aggregation ilə eyni mexanizm olmadığını xüsusi olaraq bildirir.

GPVI, intracellular calcium, phospholipase C, Src-family kinases, Syk və STAT3 kimi siqnal komponentləri LL-37 ilə əlaqəli platelet cavablarında rol oynaya bilər.

Bu mexanizmlər LL-37-nin fizioloji bərpa ilə patoloji thrombo-inflammation arasında concentration-dependent molekulyar açar kimi davrana biləcəyi fikrini dəstəkləyir.

LL-37 yara sağalmasında necə rol oynayır?

LL-37 yara sağalmasının hemostaz, iltihab, proliferasiya və remodeling mərhələlərinin birdən çoxunda iştirak edir. Platelet priming, böyümə faktoru ifrazı, fibroblast proliferation, re-epithelialization və angiogenesis ilə əlaqələri səbəbindən antimikrob müdafiə ilə toxuma regenerasiyası arasında funksional körpü yarada bilər.

Kəskin yaralar

Kəskin yaralarda LL-37 ekspressiyası yara kənarında erkən dövrdə arta bilər. Burn tissue tədqiqatlarında başqa host-defense peptides ilə birlikdə LL-37 ekspressiyasının artdığı bildirilmişdir.

Activation transcription factor 3 (ATF3), HBD-2, HBD-3, LL-37 və VEGF kimi yara sağalması ilə əlaqəli genlərin ekspressiyasına təsir göstərə bilər.

Xroniki yaralar

Xroniki yaralarda LL-37 ekspressiyası və ya funksiyası daha aşağı ola bilər. Mənbə xüsusilə diabetic foot ulcer kontekstində xroniki iltihab, yüksək TNF-α, IL-1β və matrix metalloproteinase aktivliyi ilə extracellular matrix zədələnməsi, azalmış angiogenesis və fibroblast dysfunction arasında əlaqə qurur.

Diabetik neutrophillər LL-37 ilə örtülmüş NET-lər yarada bilsə də, bu strukturların antibakterial funksiyası pozula bilər. Mənbədə əvvəlki bir tədqiqatın clarithromycin-in NET üzərində LL-37 externalization-ını artıra bildiyi və antibacterial capacity ilə fibroblast activation-ı dəstəkləyə bildiyi bildirilir.

Re-epitelizasiya və remodeling

LL-37 insan dərisində yara kənarlarında və miqrasiya edən epidermal hüceyrələrdə yüksək səviyyədə görünə bilər. Xroniki və sağalmayan yaralarda daha aşağı LL-37 səviyyəsi epitel qapanmasının gecikməsi ilə əlaqələndirilmişdir.

Angiogenesis

Heyvan modellərində LL-37 administration neovascularization artımı ilə əlaqələndirilmişdir. FPRL-1/FPR2 signaling, VEGF-A və HIF-1α bu proangiogenic təsirlərlə əlaqələndirilən mexanizmlərdəndir.

Autoimmun xəstəliklərdə niyə eyni molekul problem yarada bilər?

LL-37-nin DNA və RNA-ya güclü şəkildə bağlanması mikroblara qarşı müdafiədə faydalı ola bilər; lakin self-DNA və ya self-RNA ilə yaratdığı komplekslər plasmacytoid dendritic cells və digər immune cells üzərində TLR7, TLR8 və ya TLR9 kimi sensorları aktivləşdirdikdə autoimmun iltihabı gücləndirə bilər.

Psoriasis

Psoriasis kontekstində LL-37/self-DNA kompleksləri PDC-lərdə interferon production-ı stimullaşdıra bilər. Self-RNA–LL-37 kompleksləri də myeloid dendritic cells üzərində TLR7/TLR8 vasitəsilə təsir göstərə bilər.

Systemic lupus erythematosus

SLE-də LL-37/self-DNA kompleksləri NET-lərlə birlikdə PDC activation və type-I interferon siqnalına töhfə verə bilər. Mənbə LL-37-nin eyni zamanda autoantigen ola biləcəyini və anti-LL-37 antibodies ilə LL-37-specific T-cell responses bildirildiyini qeyd edir.

İcmalda SLE xəstələrinin təxminən %45-də dövriyyədə LL-37-ni tanıyan T lymphocytes tapıldığı bir tədqiqata istinad edilir. Bu nisbət icmalın yeni pasiyent məlumatı deyil, mənbə ədəbiyyatdan ötürdüyü tapıntıdır.

Rheumatoid arthritis

RA-da LL-37 səviyyələrinin və LL-37-ni aktivləşdirən proteazların arta bildiyi bildirilmişdir. Osteoblast apoptosis, NETosis və macrophage activation kimi mexanizmlər mümkün əlaqələr arasında müzakirə edilir.

Astma

Astma və COPD kontekstində sputum LL-37 səviyyələrinin arta bildiyi bildirilmişdir. LL-37 və HMGB1 bəzi şəraitlərdə alveolar damage ilə əlaqələndirilərkən, LL-37-nin TNFα-mediated MMP9 və MMP13 cavablarını basdığı tədqiqatlar da vardır.

Bu fərqli təsirlər LL-37-nin xəstəlik kontekstindən asılı olmayaraq yalnız “anti-inflammatory” və ya yalnız “pro-inflammatory” kimi təsnif edilə bilməyəcəyini göstərir.

LL-37-nin klinik istifadəsini nə məhdudlaşdırır?

LL-37-nin klinik istifadəsində əsas problemlər proteolitik parçalanma, insan hüceyrə membranlarına qarşı selektivliyin məhdud olması, yüksək konsentrasiyada sitotoksiklik və hemoliz, uzun peptid quruluşunun sintez xərci və kontekstdən asılı olaraq arzuolunmaz iltihabi və ya proangiogenic cavablar yarada bilməsidir.

Proteolitik qeyri-sabitlik

LL-37 bioloji mayelərdə sürətlə parçalana bilər və bir çox patogen LL-37-ni hədəfə alan proteazlar istehsal edir. Bu vəziyyət peptidin infeksiya sahəsində yarımömrünü azalda bilər.

Sitotoksiklik

Membran pozucu mexanizm mikroorqanizmlərə tam spesifik deyil. Yüksək konsentrasiyalarda LL-37 eukaryotic cell membrane üzərində də zədə yarada bilər.

Mənbə cholesterol-poor membrane domains-in LL-37 mənşəli membran destabilization-a daha həssas ola biləcəyini müzakirə edir.

Hemoliz

LL-37 ilə bacterial LPS qarşılıqlı təsirinin hemolysis-i artıra biləcəyinə dair eksperimental tapıntılar vardır. Mənbə bunu xüsusilə terapevtik inkişaf baxımından mühüm toksiklik problemi kimi qiymətləndirir.

Proinflamatuar və proangiogenic təsirlər

FPRL-1/FPR2 vasitəçili chemotaxis və angiogenesis bəzi kontekstlərdə toxuma bərpası üçün faydalı ola bilər. Lakin eyni siqnal sistemi nəzarətsiz local inflammation və ya arzuolunmaz neoangiogenesis baxımından risk yarada bilər.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

İcmalın metodu

Bu nəşr review məqaləsidir. Mənbədə ayrıca “Materials and Methods” və ya sistematik review metodologiyası yoxdur. Məlumat bazaları, axtarış tarixləri, açar sözlər, PRISMA axını, daxil etmə/xaric etmə meyarları və ya study-quality assessment protokolu bildirilməmişdir.

Buna görə məqalənin elmi metodu müəlliflərin LL-37 ədəbiyyatını bioloji funksiyalara görə mövzu başlıqları altında sintez etməsinə əsaslanan narrativ icmal yanaşması kimi müəyyən edilməlidir. Onu sistematik icmal və ya meta-analysis kimi yenidən təsnif etmək doğru deyil.

Mənbənin elmi təşkilatlanması

1. Antimicrobial peptides-in ümumi quruluşu və LL-37-nin molekulyar xüsusiyyətləri.
2. LL-37-nin ekspressiyası və hüceyrə mənbələri.
3. Antibakterial mexanizmlər.
4. MDR bakteriyalarla əlaqəli aktivlik.
5. Antibiofilm aktivliyi.
6. Antiviral aktivlik.
7. Antifungal və antiparazitar aktivlik.
8. Innate və adaptive immune modulation.
9. NET biology.
10. Platelet və vascular microenvironment.
11. Kəskin və xroniki yara sağalması.
12. Autoimmun və xroniki iltihabi xəstəliklər.
13. Toksiklik və klinik məhdudiyyətlər.
14. Mövcud klinik protokollar və gələcək tətbiqlər.

Figure 1-in elmi mesajı

Mənbə Figure 1-də iki əsas antibakterial yol təsvir edir. Birinci yol LL-37-nin bacterial envelope üzərində membran pozulmasına səbəb olmasıdır. İkinci yol membranı birbaşa parçalamadan enzyme inhibition, DNA/RNA binding və ATP loss yolu ilə hüceyrə funksiyasının pozulmasıdır.

Bu şəkil LL-37-nin antibakterial təsirinin yalnız fiziki membrane rupture olmadığını bildirir.

Figure 2-nin elmi mesajı

Mənbə Figure 2-də hCAP18-dən LL-37-yə uzanan bioloji oxun çox fərqli funksiyalara ayrıldığını göstərir.

Mövcud klinik nümunə: diabetik ayaq xorası

İcmalda bildirilən bir klinik tədqiqatda 18–60 yaş aralığında diabetic foot ulcer xəstələrində LL-37-enriched cream istifadə edilmişdir.

İcmal bu nəticəni LL-37-nin early proliferative wound-healing phase üzərindəki təsiri ilə əlaqələndirir; lakin daha çox tədqiqata ehtiyac olduğunu açıq şəkildə bildirir.

LL-37 törəməsi P60.4Ac klinikada nə göstərdi?

İcmalda verilən chronic suppurative otitis media tədqiqatında LL-37 törəməsi sintetik P60.4Ac peptidi ototopikal damcı kimi gündə iki dəfə iki həftə tətbiq edilmiş; məhsul təhlükəsiz və yaxşı tolere edilmiş, müalicə uğuru peptid qrupunda %47 və placebo qrupunda %6 kimi bildirilmişdir. Bu nəticə P60.4Ac üçün sonrakı klinik inkişafı dəstəkləyən siqnal olsa da, təbii LL-37-nin bütün infeksiyalarda eyni effektivliyi göstərəcəyi mənasına gəlmir.

Klinik inkişaf baxımından əsas maneələr

• LL-37 uzun peptiddir və sintezi bahadır.
• Proteolitik fermentlər tərəfindən sürətlə parçalana bilər.
• Yüksək konsentrasiyalarda host-cell cytotoxicity görülə bilər.
• Hemolytic activity terapevtik pəncərəni məhdudlaşdıra bilər.
• Kontekstdən asılı olaraq iltihabı artıra və ya azalda bilər.
• Proangiogenic təsirlər bütün xəstəlik kontekstlərində faydalı deyil.
• Autoimmun xəstəliklərdə LL-37 autoantigen kimi davrana bilər.
• Göstərişə görə təhlükəsiz delivery və dozalama ayrıca təsdiqlənməlidir.

Mənbənin gələcək tədqiqat istiqaməti

Müəlliflər xüsusilə peptide engineering vasitəsilə daha stabil, daha aşağı sitotoksiklikli və daha hədəfli LL-37 analoqlarının hazırlanmasını mühüm gələcək tədqiqat sahəsi kimi görürlər.

Yaxşı dizayn edilmiş klinik tədqiqatlar təhlükəsizlik, effektivlik, uyğun doza, delivery sistemi və xəstəlikdən asılı fayda/risk profilini ayrı-ayrılıqda qiymətləndirməlidir.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• LL-37 insanlarda yeganə məlum cathelicidin peptididir.
• LL-37 birbaşa membran pozucu antibakterial aktivlik göstərə bilər.
• LL-37-nin membrandan kənar antibakterial mexanizmləri də vardır.
• LL-37 müxtəlif bakteriyalar, viruslar və göbələklər üzərində eksperimental aktivlik göstərən geniş spektrli host-defense peptide-dir.
• Biofilm yaranmasının bir neçə mərhələsinə təsir göstərə bilər.
• LL-37 innate və adaptive immune signaling daxilində tənzimləyici rol oynaya bilər.
• NET biologiyasında DNA binding, stabilization və internalization proseslərində iştirak edə bilər.
• Platelet və vascular microenvironment üzərində funksional təsirləri vardır.
• Wound healing-in hemostasis, inflammation, proliferation və remodeling mərhələlərinin birdən çoxu ilə əlaqəlidir.
• Autoimmun xəstəliklərdə eyni molekul patoloji immune activation və autoantigenicity ilə əlaqələndirilə bilər.
• LL-37 və LL-37-derived peptides üçün məhdud, lakin klinik translasiya baxımından maraqlı insan tədqiqatları vardır.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi nəticələr

• LL-37-nin rutin klinik antibiotik olduğu göstərilməmişdir.
• LL-37-nin bütün multidrug-resistant infeksiyaları müalicə etdiyi göstərilməmişdir.
• Mənbədə sadalanan bütün viruslarda klinik müalicə effektivliyi sübut edilməmişdir.
• LL-37-nin bütün xroniki yaralarda standart müalicə kimi istifadə edilə biləcəyi göstərilməmişdir.
• Wound-healing mexanizmlərinin hamısının insanlarda eyni böyüklükdə klinik təsir yaratdığı sübut edilməmişdir.
• LL-37 həmişə anti-inflammatory deyil.
• LL-37 həmişə pro-inflammatory deyil.
• LL-37-nin proangiogenic xüsusiyyəti bütün klinik şəraitlərdə faydalı deyil.
• Təbii LL-37 ilə sintetik LL-37-derived peptides-in klinik effektivliyi bir-birinə bərabər qəbul edilə bilməz.
• İcmal formal systematic review və ya meta-analysis deyil.

İcmalın metodoloji məhdudiyyətləri

Mənbə ayrıca sistematik review metodologiyası bildirmir. Ədəbiyyat axtarışının hansı məlumat bazalarında, hansı tarixlər arasında, hansı açar sözlərlə aparıldığı və tədqiqat seçiminin neçə tədqiqatçı tərəfindən həyata keçirildiyi qeyd edilməmişdir.

Tədqiqat keyfiyyət qiymətləndirmə aləti və ya risk-of-bias protokolu bildirmir. Buna görə daxil edilən ədəbiyyatın sübut keyfiyyəti vahid formal miqyasda müqayisə edilə bilməz.

İcmal çox fərqli sübut səviyyələrini eyni bioloji çərçivədə müzakirə edir: in vitro təcrübələr, heyvan modelləri, insan toxuma tədqiqatları, müşahidə tapıntıları və məhdud klinik protokollar. Bu tapıntılar klinik etibarlılıq baxımından ekvivalent deyil.

LL-37-nin təsirləri yüksək dərəcədə kontekstdən asılıdır. Eyni molekul infeksiya müdafiəsində faydalı ola bildiyi halda psoriasis, SLE və ya həddindən artıq thrombo-inflammatory proseslərdə patoloji cavabın bir hissəsi ola bilər.

Mənbə və Metod Qeydi

Orijinal başlıq: LL-37 as a Bioactive Peptide with Multifocal Mechanisms of Action

Müəlliflər: Eleutherios Tzortzis; Aikaterini Skeva; Georgios Euthymiou; Dimitrios Themelidis; Giousouf Giousouf; Dimitrios Chronopoulos; Aikaterini Papamichail; Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula; Georgia Mamali; Dimitrios C. Cassimos; Theocharis G. Konstantinidis; Georgia Vrioni; Maria Panopoulou.

Corresponding author: Theocharis G. Konstantinidis.

Qurumlar: Laboratory of Microbiology, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Pediatric Department, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Medical School, National & Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.

Jurnal: Acta Microbiologica Hellenica.

Nəşriyyat: MDPI, Hellenic Society for Microbiology adından.

Biblioqrafik qeyd: Acta Microbiol. Hell. 2026, Volume 71, Article 24.

DOI: 10.3390/amh71030024

Nəşr tarixi: 13 iyul 2026.

Redaksiya tarixləri: Received 16 May 2026; Revised 5 July 2026; Accepted 10 July 2026.

Mənbə növü: Resenziyalı narrativ icmal.

Lisenziya: Creative Commons Attribution (CC BY).

Mərkəzi bioloji varlıq: Human cathelicidin LL-37; hCAP18 prekursorunun proteolitik işlənməsi ilə yaranan, 37 amin turşulu, kationik və amfipatik bioactive peptide.

İcmalın əsas əhatə dairəsi: Antibacterial activity, multidrug-resistant pathogens, antibiofilm activity, antiviral activity, antifungal activity, antiparasitic activity, innate/adaptive immunomodulation, NET biology, platelet/vascular interaction, wound healing, autoimmune/inflammatory disease və clinical translation.

Review metodologiyası: Mənbədə formal systematic-search və ya PRISMA əsaslı metod bölməsi bildirilməmişdir. Buna görə nəşr narrativ icmal kimi qiymətləndirilmişdir.

Maliyyələşdirmə: Xarici maliyyələşdirmə yoxdur.

Institutional Review Board: Not applicable.

Informed Consent: Not applicable.

Məlumat əlçatanlığı: Tədqiqatda yeni məlumat yaradılmamış və ya analiz edilməmişdir; data sharing tətbiq edilə bilməz.

Maraqların toqquşması: Müəlliflər maraqların toqquşması bildirməmişlər.

Müəllif töhfələri: Conceptualization: Eleutherios Tzortzis; methodology: Theocharis G. Konstantinidis; software: Aikaterini Skeva; validation: Eleutherios Tzortzis, Dimitrios Chronopoulos, Aikaterini Skeva və Giousouf Giousouf; formal analysis: Dimitrios Themelidis və Georgia Mamali; investigation: Eleutherios Tzortzis; resources: Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula, Aikaterini Papamichail və Georgios Euthymiou; original draft: Eleutherios Tzortzis; review/editing: Dimitrios C. Cassimos, Aikaterini Skeva, Georgia Vrioni və Theocharis G. Konstantinidis; visualization: Theocharis G. Konstantinidis; supervision: Theocharis G. Konstantinidis və Maria Panopoulou; project administration: Maria Panopoulou.

Əsas şərh sərhədi: Məqalə LL-37 haqqında geniş bioloji və klinik ədəbiyyatı icmal edir; lakin formal systematic review/metaanaliz deyil və müxtəlif sübut səviyyələrindəki tədqiqatlar vahid kəmiyyət təsir ölçüsündə birləşdirilməmişdir. Xüsusilə in vitro və ya heyvan məlumatları insan klinik effektivliyi kimi şərh edilməməlidir.