Neyrocərrahi cihazla əlaqəli mərkəzi sinir sistemi infeksiyası, beyin-onurğa beyni mayesinin (BOS; cerebrospinal fluid, CSF) dövranını və ya təzyiqini idarə etmək üçün yerləşdirilən şunt və ya dren kimi cihazları olan xəstələrdə klinik əlamətlər və mikrobioloji sübutlarla müəyyən edilən səhiyyə xidməti ilə əlaqəli infeksiyadır. Kalliopi Avgoulea və həmkarlarının retrospektiv tədqiqatı 2022-ci ilin avqustundan 2024-cü ilin iyulunadək Afinadakı üçüncü səviyyəli neyrocərrahiyyə mərkəzində cihaz daşıyan xəstələrdə bu infeksiyaların mikrobioloji profilini, antimikrob müqavimət nümunələrini və klinik nəticələrini araşdırmışdır.

Tədqiqat dövründə mikrobioloji müayinəyə göndərilən 825 BOS nümunəsinin 178-də (%21,58) mikrob artımı aşkarlanmış və bu nümunələr 102 unikal neyrocərrahiyyə xəstəsinə aid olmuşdur. Bu 102 şəxsin 68-də BOS şuntu və ya dreni vardı, 29 xəstə isə tədqiqatın cihazla əlaqəli MSS infeksiyası meyarlarına cavab verirdi. Mənbə bu göstəricini %43 kimi bildirir. Lakin məxrəc xəstəxanadakı bütün cihaz implantasiyaları deyil, kultura müsbət xəstələr arasındakı 68 cihaz daşıyıcısıdır; buna görə də %43 göstəricisi xəstəxana səviyyəsində ümumi prospektiv cihaz infeksiyası insidansı kimi şərh edilməməlidir.

İnfeksiya aşkarlanan 29 xəstənin 21-də xarici dren, səkkizində şunt vardı. Cihaz üzrə hesablanan infeksiya göstəricisi şuntlarda 8/19 (%42), xarici drenlərdə 21/49 (%43) olmuş və cihaz tipi ilə infeksiya arasında statistik əhəmiyyətli fərq tapılmamışdır. Ümumilikdə 40 patogen arasında Acinetobacter baumannii %40 ilə dominant törədici olmuş; çoxsaylı qram-mənfi izolatlar karbapenem müqaviməti və digər çoxsaylı dərman müqaviməti xüsusiyyətləri göstərmişdir. Xəstələrin 22-də (%76) klinik yaxşılaşma və/və ya infeksiyanın aradan qalxması bildirilmiş, dörd xəstə (%13,8) isə vəfat etmişdir.

Neyrocərrahi şunt və drenlər niyə infeksiya riski yaradır?

BOS şuntları və drenləri hidrosefaliyanın idarə edilməsi, kəllədaxili təzyiqə nəzarət, dərman tətbiqi və ya serebral zədələnmənin qarşısının alınması kimi klinik məqsədlərlə istifadə oluna bilər. Lakin bu sistemlərin bədənə invaziv şəkildə yerləşdirilməsi mikroorqanizmlərin cihaz səthinə çatması və kolonizasiya yaratması üçün potensial yol açır.

İnfeksiya riski yalnız cihazın mövcudluğundan asılı deyil. Cərrahi təcrübələr, cihazın qalma müddəti, xəstənin yanaşı xəstəlikləri, intensiv terapiya şəraiti, mikroorqanizmin virulentliyi, antibiotik təsiri və infeksiyaya nəzarət tədbirləri kimi bir çox amil eyni vaxtda rol oynaya bilər.

Buna görə mənbə tədqiqatın məqsədi yalnız “şunt daha risklidir, yoxsa dren?” sualına cavab vermək deyil. Tədqiqat həmçinin BOS-un laborator xüsusiyyətlərini, törədici mikroorqanizmləri, müqavimət profillərini, təkrarlanan və ya ardıcıl infeksiyaları və müalicədən sonrakı klinik nəticələri birlikdə araşdırır.

Şuntlarla xarici drenlər arasında infeksiya riski fərqli idimi?

Bu tədqiqatın seçilmiş cihaz daşıyıcısı qrupunda əhəmiyyətli fərq aşkarlanmadı: şuntlarda 8/19 (%42), xarici drenlərdə 21/49 (%43) infeksiya vardı; RR 0,98 (%95 GA 0,53–1,82), OR 0,97 (%95 GA 0,33–2,83) və χ² testi p=0,955 kimi bildirildi. Nəticə yalnız bu tək mərkəzli retrospektiv nümunə üçün keçərlidir və bütün neyrocərrahi cihaz populyasiyalarında iki cihazın eyni risk daşıdığını sübut etmir.

Şunt-dren müqayisəsində geniş etimad intervalları və yalnız səkkiz şunt infeksiyasının olması kiçik nümunə səbəbindən statistik dəqiqliyin məhdud olduğunu göstərir.

Xəstə xüsusiyyətləri

İnfeksiya diaqnozu qoyulan 29 xəstənin yaşları 24–82 arasında dəyişmiş, median yaş 59, interquartile range isə 16,5 il kimi verilmişdir. Xəstələrin %76-sı qadın idi.

Ən çox rast gəlinən neyrocərrahi hospitalizasiya səbəbi kəllədaxili kütlə rezeksiyası idi: 16 xəstə (%55). Bunun ardınca yırtılmış serebral anevrizma səbəbilə cərrahi müdaxilə edilən dörd xəstə (%14) və akustik neyrinoma eksiziyası aparılan üç xəstə (%10) gəlirdi.

Normal BOS laboratoriya nəticələri cihazla əlaqəli MSS infeksiyasını istisna edirmi?

Xeyr. Tədqiqatda cihazla əlaqəli infeksiyası olan xəstələrdən götürülmüş 38 müsbət və təkrarlanmayan BOS nümunəsinin birində hüceyrə sayı, qlükoza və zülal dəyərləri normal referens hədlərində idi; həmçinin bəzi nümunələrdə qlükoza və zülal normal qaldığı halda pleositoz mövcud idi. Buna görə tədqiqat göstərir ki, cihazla əlaqəli MSS infeksiyası yalnız rutin BOS biokimyasına baxılaraq istisna edilə bilməz; klinik tapıntılar və mikrobioloji kultura birlikdə qiymətləndirilməlidir.

BOS laboratoriya profili

29 yoluxmuş xəstədən 38 müsbət, təkrarlanmayan BOS nümunəsi təhlil edilmişdir. Bir nümunədə normositoz, normoqlikorragiya və normoproteinorragiya birlikdə olmuşdur. Qalan 37 nümunədə pleositoz aşkarlanmışdır.

Tədqiqatda ≤5 WBC/µL normositoz, >5 WBC/µL isə pleositoz kimi qəbul edilmişdir. BOS qlükozası üçün 45–80 mg/dL normal diapazon, <45 mg/dL hipoqlikorragiya və >85 mg/dL hiperqlikorragiya kimi müəyyən edilmişdir. Ümumi zülal üçün 10–45 mg/dL normal diapazon, >50 mg/dL hiperproteinorragiya kimi qəbul edilmişdir.

İnfeksiya diaqnozu necə qoyuldu?

Tədqiqatçılar 2017 Infectious Diseases Society of America səhiyyə xidməti ilə əlaqəli ventrikulit və meningit təlimatını nəzərə almışlar. Tədqiqata daxil edilmək üçün üç şərt birlikdə tələb edilmişdir:

1. Bir və ya daha çox müsbət BOS kulturası.
2. Ventrikulit və ya meningitlə uyğun klinik əlamətlər; mənbə nümunə kimi kəskin baş ağrısı, qusma, somnolensiya və mental vəziyyət dəyişikliyini göstərir.
3. İnfeksion xəstəliklər üzrə konsultasiya istənilmiş olması.

BOS leykosit və ya qlükoza dəyəri təkbaşına istisna meyarı deyil.

Hansı mikroorqanizmlər tapıldı?

Ümumilikdə 40 patogen təcrid edilmişdir. Patogenlərin paylanması xəstəxana mənşəli qram-mənfi bakteriyaların nəzərəçarpacaq üstünlüyünü göstərir.

A. baumannii dörd yarımilin hamısında təcrid edilmiş və tədqiqat boyunca dominant törədici olaraq qalmışdır. CoNS da bütün yarımillərdə görülmüşdür. Candida auris isə yalnız tədqiqatın son yarımilində, 2024-cü ildə qeydə alınmışdır.

Polimikrob və ardıcıl infeksiyalar

Altı xəstədə tək törədicili sadə infeksiya ardıcıllığından fərqli gediş müşahidə edilmişdir. Bir şunt xəstəsində A. baumannii ilə K. pneumoniae birlikdə təcrid edilmişdir. Beş xəstədə ardıcıl infeksiya olmuşdur; bunların dördü dren, biri şunt daşıyıcısı idi.

Ən uzun ardıcıl infeksiya zəncirlərindən birində P. putida → P. aeruginosa → A. baumannii → C. albicans → CoNS → C. auris ardıcıllığı bildirilmişdir.

Dominant patogenin müqavimət profili necə idi?

Acinetobacter baumannii izolatlarının hamısı karbapenemlərə davamlı idi və %62,5-i kolistinə müqavimət göstərirdi. Beş Klebsiella pneumoniae izolatının hamısında karbapenemaza istehsalı aşkarlanmışdır; üçündə KPC, birində NDM və birində KPC+NDM vardı. Dörd Pseudomonas aeruginosa izolatının hamısı karbapenemə davamlı idi; üçündə VIM karbapenemazası aşkarlanmış, lakin hamısı kolistinə həssas olmuşdur. Bu müqavimət profilləri tək mərkəzin yerli mikrobioloji ekologiyasını əks etdirir və digər xəstəxanalara birbaşa şamil edilməməlidir.

Digər müqavimət tapıntıları

• K. pneumoniae izolatlarının %40-ı kolistinə davamlı idi.
• Yeganə K. oxytoca izolatı XDR xüsusiyyəti göstərir, KPC istehsal edir və kolistinə davamlı idi.
• CoNS izolatlarının %80-də metisilin müqaviməti vardı.
• Bir CoNS izolatında linezolid müqaviməti aşkarlanmışdır.
• E. faecium izolatı qlikopeptidə davamlı fenotip göstərmişdir; mənbə bunun vanA genotipi üçün xarakterik olduğunu bildirir, lakin genomik təsdiq təqdim etmir.
• Yeganə S. aureus izolatı sınaqdan keçirilmiş antibiotiklərə həssas və metisilinə həssas profilə malik idi.

Göbələk izolatları

C. albicans sınaqdan keçirilmiş antifunqallara həssas idi. C. auris flukonazola davamlı olduğu halda, C. parapsilosis həm flukonazola, həm də vorikonazola davamlı idi. Mənbə bütün maya izolatlarının echinocandin, polyene və pyrimidine analogue qruplarına həssas olduğunu bildirir.

Tədqiqatın metodu və nəticələri

Tədqiqat dizaynı və klinik mühit

Araşdırma 2022-ci ilin avqustu–2024-cü ilin iyulu dövründə “G. Gennimatas” General Hospital of Athens-in Neyrocərrahiyyə şöbəsinə yerləşdirilmiş xəstələrin retrospektiv qiymətləndirilməsidir. MSS infeksiyasından şübhələnilən xəstələrdən BOS götürülərək Clinical Microbiology Laboratory-yə göndərilmişdir.

BOS hüceyrə və biokimya analizi

Ağ və qırmızı qan hüceyrələri Neubauer sayım kamerası ilə qiymətləndirilmişdir. Qlükoza və ümumi zülal Alinity sistemi ilə ölçülmüşdür.

Kultura və mikrobioloji identifikasiya

Nümunələr əvvəlcə Gram və Giemsa boyaları ilə qiymətləndirilmiş, sonra uyğun selektiv və differensial qidalı mühitlərə əkilmişdir. Mənbə MacConkey agar, qanlı agar, xloramfenikol və gentamisin tərkibli Sabouraud dextrose agar və şokoladlı agar istifadəsini bildirir.

MacConkey, qanlı və Sabouraud lövhələri 37 °C-də aerob şəraitdə; şokoladlı agar isə 37 °C-də %8–10 CO2 və %70 rütubətli mikroaerofil şəraitdə inkubasiya edilmişdir.

İzolatların identifikasiyası koloni morfologiyası və biokimyəvi testlərlə yanaşı VITEK-2 və MALDI-TOF MS əsaslı avtomatlaşdırılmış sistemlərdən istifadə etməklə aparılmışdır.

Antimikrob həssaslıq sınağı

Bakteriyaların antimikrob həssaslığı VITEK 2 ilə sınaqdan keçirilmişdir. Vancomycin MIC ölçümü və avtomatlaşdırılmış sistemlə sınağın mümkün olmadığı hallarda gradient strip istifadə edilmişdir. Colistin həssaslığı broth microdilution ilə müəyyən edilmişdir.

Carbapenem-resistant izolatlarda NG-TEST CARBA-5 lateral-flow immunoassay vasitəsilə KPC, OXA-48, VIM, IMP və NDM karbapenemazaları araşdırılmışdır.

Maya həssaslıq sınaqlarında broth microdilution əsaslı MICRONAUT-AM istifadə edilmişdir. MIC nəticələri EUCAST Clinical Breakpoint Guidelines-a uyğun şərh edilmiş; Candida auris üçün CDC tentative MIC breakpoints nəzərə alınmışdır.

Molekulyar test

Tələb edilən beş halda BOS üzərində BioFire BCID2 paneli off-label olaraq tətbiq edilmişdir. PCR nəticəsində üç A. baumannii, bir C. albicans və bir C. tropicalis aşkarlanmışdır. Mənbə nəticələrin kultura ilə uyğun olduğunu bildirir.

Təkrarlanan nümunələr

Eyni xəstəyə aid təkrarlanan nəticələr təhlildə lazımsız təkrar yaratmaması üçün yalnız bir dəfə qiymətləndirilmişdir. Bununla yanaşı, ardıcıl və ya təkrarlanan infeksiyaların özü klinik fenomen kimi ayrıca qeydə alınmışdır.

Klinik nəticənin tərifi

Müsbət klinik nəticə müalicədən sonra simptomların aradan qalxması, koqnitiv funksiyanın ilkin səviyyəyə qayıtması və təqib BOS kulturasında patogenin eradikasiyasının göstərilməsi kimi klinik və obyektiv meyarlarla müəyyən edilmişdir.

Statistik təhlil

Məlumatlar GNU PSPP Statistical Analysis Software version 2.0.0-g5b54d1 ilə təhlil edilmişdir. Relative risk və %95 confidence interval çarpaz cədvəl təhlilləri ilə hesablanmış; kateqorial dəyişənlər χ² testi ilə qiymətləndirilmişdir. İkitərəfli p<0,05 statistik əhəmiyyət həddi kimi istifadə edilmişdir.

A. baumannii infeksiyası da konkret cihaz tipi ilə statistik əhəmiyyətli şəkildə əlaqəli tapılmamışdır.

Müalicə və klinik nəticələr

Mənbə qram-mənfi infeksiyalarda intratekal colistin istifadə edildiyini bildirir. Klebsiella müalicələri karbapenemaza profilinə görə seçilmiş; KPC istehsalçılarında intravenous ceftazidime/avibactam, NDM istehsalçılarında ceftazidime/avibactam–fosfomycin–colistin kombinasiyaları tətbiq edilmişdir.

VIM istehsal edən P. aeruginosa hallarında intravenous meropenem–colistin; colistin-resistant A. baumannii hallarında intrathecal vancomycin və colistin ilə müxtəlif intravenous kombinasiyalar istifadə edilmişdir. Bu kombinasiyaların bəziləri in vitro sinerji sınaqlarının nəticələrinə əsasən seçilmişdir.

Gram-positive cocci üçün linezolid və vancomycin, yeganə həssas S. aureus halında cloxacillin tətbiq edilmişdir. Maya infeksiyalarında liposomal amphotericin həm intravenous, həm də intrathecal istifadə edilmişdir.

Bu müalicə rejimləri tədqiqatın retrospektiv olaraq müşahidə etdiyi mərkəz təcrübələridir; Verianla tərəfindən müalicə tövsiyəsi kimi təqdim edilmir.

Sağqalım və ölüm göstəricisi

29 xəstənin 22-də (%76) klinik yaxşılaşma və/və ya infeksiyanın aradan qalxması müşahidə edilmişdir. Dörd xəstə (%13,8) vəfat etmişdir; onların üçü xarici dren daşıyıcısı idi.

Mənbə şunt qrupunda ölüm göstəricisini %12,5, dren qrupunda isə %14,2 kimi bildirir. Dörd ölümün üçü müvafiq olaraq carbapenem-resistant K. pneumoniae (NDM), P. aeruginosa (VIM) və A. baumannii ilə əlaqəli monomikrob infeksiyalar idi. Dördüncü xəstədə bir neçə ardıcıl cihazla əlaqəli infeksiya olmuşdur.

Ölüm sayının az olması səbəbindən şunt və dren qrupları arasında proqnoz baxımından güclü müqayisəli təhlil aparmaq mümkün olmamışdır.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• Araşdırılan seçilmiş cihaz daşıyıcısı qrupunda şunt və xarici dren infeksiya göstəriciləri bir-birinə çox yaxındır.
• Bu nümunədə cihaz tipi ilə MSS infeksiyası arasında statistik əhəmiyyətli əlaqə aşkarlanmamışdır.
• A. baumannii ən çox təcrid edilən törədicidir.
• Qram-mənfi izolatlarda carbapenem resistance mühüm mikrobioloji yük yaradır.
• Standart BOS laboratoriya parametrləri bəzi infeksiyalarda normal və ya sərhədə yaxın ola bilər.
• Polimikrob və ardıcıl infeksiyalar az sayda, lakin klinik baxımdan əhəmiyyətli hallarda müşahidə edilmişdir.
• Mərkəzdəki infeksiya profili yerli MDRO epidemiologiyası tərəfindən güclü şəkildə formalaşır.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi nəticələr

• Şuntların və drenlərin bütün xəstəxanalarda mütləq eyni infeksiya riskinə malik olduğu nəticəsinə gəlmək olmaz.
• %43 göstəricisi xəstəxanadakı bütün cihaz implantasiyalarının həqiqi prospektiv infeksiya insidansı kimi şərh edilməməlidir.
• Müəyyən bir antibiotik kombinasiyasının digərlərindən üstün olduğu nəzarətli şəkildə göstərilməmişdir.
• Müalicə kombinasiyaları randomizə edilmiş qaydada müqayisə edilməmişdir.
• Müəyyən bir müqavimət mexanizminin ölümə səbəbli töhfəsi bu tədqiqatda təcrid edilməmişdir.
• Tək mərkəzdəki mikrobioloji paylanma başqa ölkələrə və ya xəstəxanalara birbaşa şamil edilməməlidir.
• Genom sekvensləşdirməsi aparılmadığından izolatlar arasındakı klonal əlaqə və ya xəstəxanadaxili ötürülmə zənciri müəyyən edilməmişdir.

Əsas məhdudiyyətlər

Tədqiqat tək mərkəzə əsaslanır və buna görə yerli epidemiologiya və müqavimət nümunələrindən güclü şəkildə təsirlənir.

Retrospektiv dizayn seçim qərəzinə açıqdır. Tədqiqat kultura müsbət hallara yönəldiyindən klinik şübhəli, lakin kulturası mənfi infeksiyalar və ya kultura götürülmədən yaxşılaşan daha yüngül hallar kənarda qalmış ola bilər.

Nümunə kiçikdir; xüsusən cəmi səkkiz şuntla əlaqəli infeksiyanın olması cihaz qrupları arasındakı müqayisələrin statistik gücünü məhdudlaşdırır.

Genom sekvensləşdirməsi aparılmadığından klassik kultura üsullarından yayına bilən patogenlər və ya izolatlar arasındakı epidemioloji əlaqələr qiymətləndirilə bilməmişdir.

Müəlliflər gələcəkdə daha güclü cihaz-spesifik risk və proqnoz təxminləri üçün prospektiv və üstünlük olaraq çoxmərkəzli kohort tədqiqatlarına ehtiyac olduğunu bildirirlər.

Mənbə və metod qeydi

Orijinal başlıq: A Retrospective Study of Neurosurgical Device-Related Infections over a Two-Year Period in a Tertiary Hellenic Setting

Müəlliflər: Kalliopi Avgoulea; Andronikos Spyrou; Emmanouella Kalogianni; Andria Yiaskouri; Anastasia Athanasopoulou; Anastasios Tsakalos; Maria Kamperogianni; Maria Orfanidou.

Corresponding author: Kalliopi Avgoulea.

Qurumlar: Clinical Microbiology Laboratory və Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, General Hospital of Athens “G. Gennimatas”, Athens, Greece.

Jurnal: Acta Microbiologica Hellenica.

Nəşriyyat: MDPI, Hellenic Society for Microbiology adından.

Biblioqrafik qeyd: 2026, Volume 71, Article 21.

DOI: 10.3390/amh71030021

Nəşr tarixi: 10 iyul 2026.

Redaksiya tarixləri: Received 3 November 2025; Revised 3 July 2026; Accepted 7 July 2026.

Mənbənin növü: Resenziyalı, retrospektiv, tək mərkəzli klinik-mikrobioloji müşahidə tədqiqatı.

Lisenziya: Creative Commons Attribution (CC BY).

Tədqiqat dövrü: 2022-ci ilin avqustu–2024-cü ilin iyulu.

Əsas məlumat axını: 825 BOS nümunəsi; 178 kultura müsbət nümunə; 102 unikal xəstə; 68 neyrocərrahi cihaz daşıyıcısı; tədqiqat meyarlarına cavab verən 29 cihazla əlaqəli MSS infeksiyası; 38 müsbət, təkrarlanmayan BOS kulturası; ümumilikdə 40 patogen.

İnfeksiya tərifi: Ən azı bir müsbət BOS kulturası + ventrikulit/meningitlə uyğun klinik tapıntı + infeksion xəstəliklər konsultasiyası.

Mikrobioloji identifikasiya: Konvensional kultura və biokimyəvi üsullar, VITEK-2 və MALDI-TOF MS əsaslı identifikasiya.

Antimikrob həssaslıq: VITEK 2, gradient strip MIC, colistin üçün broth microdilution, CARBA-5 ilə carbapenemase aşkarlanması və maya izolatlarında broth microdilution.

Şərh standartı: Bakteriyalar üçün EUCAST Clinical Breakpoint Guidelines; Candida auris üçün CDC tentative MIC breakpoints.

Əlavə molekulyar üsul: Beş halda BOS üzərində off-label BioFire BCID2 paneli.

Statistika: GNU PSPP 2.0.0-g5b54d1; Relative Risk, Odds Ratio, %95 etimad intervalları və χ² testi; ikitərəfli p<0,05 əhəmiyyət həddi.

Maliyyələşdirmə: Xarici maliyyələşdirmə yoxdur.

Etika: General Hospital of Athens “G. Gennimatas” Scientific Council approval code 9826.

Məlumatlandırılmış razılıq: Retrospektiv dizayn və xəstələrin kimliyinin müəyyən edilə bilməməsi səbəbindən waived edilmişdir.

Məlumatların əlçatanlığı: Qurum və xəstə məxfiliyinə görə açıq deyil; şəxsiyyətsizləşdirilmiş məlumatlar qurumun təsdiqindən sonra əsaslandırılmış sorğu əsasında corresponding author tərəfindən təqdim edilə bilər.

Maraqlar toqquşması: Müəlliflər maraqlar toqquşması bildirməmişlər.

Müəllif töhfələri: Conceptualization: M.O.; methodology: K.A., A.S., E.K., A.Y., A.A., A.T., M.K. və M.O.; software: K.A.; validation: K.A. və M.O.; formal analysis: K.A.; investigation: bütün müəlliflər; resources: K.A.; data curation: K.A., A.S. və M.O.; original draft: K.A.; review/editing: K.A., A.S. və M.O.; visualization: K.A. və M.O.; supervision: K.A. və M.O.; project administration: K.A. və M.O.

Mənbədaxili qeyd: Nəticələr bölməsindəki MSSA tərifi ilə qısaltmalar cədvəlindəki MSSA açılışı bir-birinə uyğun deyil. Nəticələr bölməsi yeganə S. aureus izolatının metisilinə həssas olduğunu açıq şəkildə bildirdiyi üçün Verianla mətnində “methicillin-susceptible” mənası qorunmuşdur.

Əsas şərh sərhədi: Nəticələr tək mərkəzdə kultura müsbət və tədqiqat meyarlarına cavab verən seçilmiş xəstə qrupuna aiddir. Mənbədə istifadə olunan %43 “incidence” göstəricisi xəstəxanadakı bütün şunt/dren implantasiyalarının prospektiv insidansı kimi qiymətləndirilməməlidir.