LL-37 ni peptidi ya antimicrobial yenye chaji chanya na sifa za amphipathic, yenye amino acid 37, na ndiyo mwanachama pekee anayejulikana wa familia ya cathelicidin kwa binadamu. LL-37, inayotokana na uchakataji wa proteolytic wa protini mtangulizi iitwayo hCAP18, hailengi mikroorganismi moja kwa moja tu; inaweza kuathiri uundaji wa biofilm, kuonyesha shughuli za majaribio dhidi ya miundo ya virusi na fangasi, kudhibiti majibu ya kinga ya asili na kinga inayopatikana, kushiriki katika biolojia ya neutrophil extracellular trap (NET), na kuchukua nafasi katika hatua tofauti za kupona kwa jeraha. Mapitio ya Eleutherios Tzortzis na wenzake yanaunganisha mifumo hii yenye vipengele vingi ya LL-37 na maeneo yake yanayowezekana ya matumizi ya kliniki.

Kiini cha utaratibu wa antibacterial ni mwingiliano wa electrostatic wa LL-37 na membrane za bakteria zenye chaji hasi na, inapofikia msongamano fulani wa uso, kuvuruga muundo wa membrane kwa kutengeneza matundu ya muda ya toroidal. Chanzo pia kinaripoti athari zisizo za membrane kama vile kuzuia vimeng’enya, kufungamana na DNA/RNA na upotevu wa non-lytic ATP. Katika kiwango cha biofilm, peptidi inaweza kuathiri adhesion, uzalishaji wa extracellular polymeric substance na mitandao ya quorum-sensing.

Kazi za kibiolojia za LL-37 si za manufaa pekee. Athari ya sitotoksiki ya peptidi kwenye membrane za seli za binadamu, uwezekano wa kuvunjwa kwa proteolytic, uwezo wa hemolytic, gharama kubwa ya usanisi na uwezo wake wa kuimarisha ishara za kiafya zisizofaa katika baadhi ya michakato ya autoimmune au ya uchochezi sugu ni miongoni mwa vikwazo vikuu vya matumizi ya kliniki. Kwa hiyo LL-37 ni shabaha ya utafiti yenye uwezo mpana wa kimatibabu; hata hivyo, haijakubaliwa kama wakala wa kawaida wa matibabu ya kliniki kwa mifumo hii yote.

Peptidi za antimicrobial ni nini?

Peptidi za antimicrobial (antimicrobial peptides, AMPs) ni peptidi ndogo za kibiolojia zinazopatikana katika makundi mengi ya viumbe hai. Chanzo kinaeleza kuwa kwa sasa zaidi ya AMP 5000 za asili au sintetiki zimetambuliwa. AMP nyingi zina takribani amino acid 5–100; takribani %90 yake ni fupi kuliko amino acid 50. Sehemu kubwa ya AMP ina chaji halisi chanya na kiwango kikubwa cha mabaki ya amino acid za hydrophobic.

Familia kuu za AMP zenye asili ya mamalia ni cathelicidin na defensin. Molekuli hizi zinaweza kuzuia mikroorganismi kwa kuathiri ukuta wa seli, membrane au shabaha za ndani ya seli. Baadhi ya AMP pia hudhibiti uundaji wa biofilm na njia za ishara za uchochezi.

LL-37 hutengenezwaje?

LL-37 hutokana na mtangulizi human cationic antimicrobial peptide 18 (hCAP18), unaosimbwa na jeni CAMP. Jeni CAMP iko kwenye kromosomu 3. Kukatwa kwa proteolytic kwa sehemu ya C-terminal ya hCAP18 huachilia peptidi bioactive LL-37.

Jina “LL-37” linatokana na mabaki mawili ya leucine kwenye ncha ya N-terminal na urefu wa peptidi wa amino acid 37.

Mfuatano wa msingi wa amino acid uliotolewa katika chanzo ni huu:

NH2-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES-COOH

LL-37 inayofanya kazi inaweza kuchukua muundo wa amphipathic α-helical. Katika hali ya takribani pH ya kisaikolojia 7,4, ina mabaki 16 yenye chaji na jumla ya chaji halisi +6. Chaji hii chanya ni mojawapo ya sababu kuu za kifisikia-kikemia zinazoifanya ifungamane na miundo ya kibiolojia yenye chaji hasi kama membrane za bakteria na nucleic acids.

LL-37 hupatikana wapi?

Chanzo kinaripoti kuwa ekspresheni ya LL-37/hCAP18 huonekana katika seli nyingi za kinga na epithelial. Vyanzo vya seli ni pamoja na neutrophil, monocyte, macrophage, dendritic cell, NK cell, lymphocyte, mast cell na platelet.

LL-37 pia imetambuliwa katika tishu au vimiminika vingi vya mwili, ikiwemo bone marrow, breast milk, neonatal skin, sweat, wound fluid, ocular surface, synovial membrane, respiratory epithelium, bronchoalveolar lavage fluid, saliva, gingiva, colon mucosa, testis, spermatozoa, seminal plasma, vernix caseosa na amniotic fluid.

Uzalishaji wa LL-37 hudhibitiwaje?

Vipengele vya vijidudu kama pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid na mycobacterial DNA vinaweza kuathiri ekspresheni ya LL-37/hCAP18.

Vitamin D3 ni mojawapo ya vidhibiti muhimu vya ekspresheni ya CAMP. Vitamin D response elements katika eneo la promoter la CAMP huwezesha udhibiti wa transcription kupitia vitamin D receptor. Uanzishaji wa TLR1/2 na vipengele vya mycobacterial pia unaweza kuongeza ekspresheni ya VDR na Cyp27B1, hivyo kusaidia utengenezaji wa vitamin D bioactive na, kupitia hilo, ekspresheni ya hCAP18.

Ishara ya hypoxia kupitia hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) pia inaweza kuongeza ekspresheni ya CAMP katika baadhi ya tishu.

LL-37 huharibu vipi membrane ya bakteria?

Utaratibu mkuu wa moja kwa moja wa antibacterial wa LL-37 ni peptidi yenye chaji chanya kufungamana na uso wa membrane ya bakteria wenye chaji hasi, kujikusanya juu ya uso na, inapozidi msongamano muhimu, kupinda tabaka la lipid na kutengeneza matundu ya muda ya toroidal. Matundu haya huvuruga uadilifu wa membrane, husababisha yaliyomo ndani ya seli kuvuja na kuondoa usawa wa ion na nishati unaohitajika kwa uhai wa bakteria.

Hatua za utaratibu wa toroidal pore

1. Monomer au oligomer za LL-37 hufika kwenye membrane ya nje ya bakteria.
2. Mabaki yenye chaji chanya huingiliana na vikundi vya vichwa vya phospholipid vyenye chaji hasi.
3. Molekuli za peptidi mwanzoni hujipanga sambamba na lipid bilayer.
4. Msongamano wa LL-37 unapoongezeka juu ya uso, mvutano wa upinde chanya hujitokeza kwenye membrane.
5. Miundo ya muda ya toroidal pore inayoshirikisha peptidi na lipid kwa pamoja hujitokeza.
6. Upenyezaji wa membrane huongezeka na vipengele vya seli vinaweza kuvuja nje.
7. LL-37 inaweza kufika kwenye membrane ya ndani na kutengeneza tabaka jipya la carpet-like.
8. Uharibifu wa membrane hufanya shabaha nyingine kama DNA ya ndani ya seli kuwa wazi kwa mwingiliano na LL-37.

Chanzo kinaeleza utaratibu huu kwa namna inayolingana na modeli ya Shai–Matsuzaki–Huang.

Mifumo isiyo ya membrane

Figure 1 katika chanzo haipunguzi shughuli ya antibacterial kuwa perforation ya membrane pekee. Njia tatu muhimu za non-membrane za LL-37 zinaonyeshwa pia:

• kuzuia vimeng’enya,
• kufungamana na DNA na/au RNA,
• kupoteza ATP bila kuisababisha seli kupitia lysis ya moja kwa moja.

Kwa hiyo biolojia ya antibacterial ya LL-37 ni pana kuliko utaratibu mmoja tu wa “peptidi inayotoboa membrane”.

Ni bakteria gani wanaoweza kulengwa?

Katika mapitio, fasihi ya antibacterial inayohusiana na LL-37 inajumuisha vimelea vingi muhimu kliniki, ikiwemo Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, methicillin-resistant S. aureus na Neisseria gonorrhoeae.

Bakteria multidrug-resistant

Chanzo kinajadili hasa kundi la ESKAPE kama mkusanyiko muhimu wa ukinzani wa kliniki: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa na aina za Enterobacter.

LL-37 yenyewe na peptidi fupi sintetiki zinazotokana nayo zimechunguzwa dhidi ya baadhi ya aina hizi katika modeli za in vitro au in vivo. Hata hivyo, haiwezi kuhitimishwa kwamba “LL-37 hutibu maambukizi yote ya MDR”.

Bakteria wanawezaje kuikwepa LL-37?

Mikroorganismi si shabaha tulivu dhidi ya LL-37. Chanzo kinaeleza mifumo kadhaa ya kuikwepa.

• S. aureus inaweza kutoa aureolysin na kuvunja LL-37.
• S. aureus inaweza kugawanya LL-37 kuwa vipande vidogo kwa V8 protease.
• P. aeruginosa inaweza degrade peptidi kupitia elastase.
• Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis na Tannerella forsythia zinaweza kulenga LL-37 kwa vimeng’enya vya proteolytic.
• Streptococcus pneumoniae inaweza kusafirisha LL-37 nje ya seli kupitia mifumo ya ABC transporter.
• Sumu za baadhi ya vimelea vya enteric zinaweza kupunguza ekspresheni ya LL-37 ya utumbo.

Mifumo hii ya kukwepa inaeleza kwa nini ni muhimu kuendeleza analogi za LL-37 zinazostahimili protease zaidi katika siku zijazo.

LL-37 huathiri vipi biofilm?

LL-37 haifanyi kazi kwa kuvunja biofilm baada ya kutengenezwa tu; inaweza kuathiri hatua nyingi za mzunguko wa maisha wa biofilm kuanzia bakteria kushikamana na uso. Inaweza kupunguza adhesion, kukandamiza ekspresheni ya jeni zinazohusiana na uzalishaji wa EPS, kuvuruga mawasiliano ya quorum-sensing na kudhoofisha uthabiti wa matriksi iliyoundwa.

Hatua ya awali ya uundaji wa biofilm

LL-37 inaweza kuchelewesha uundaji wa microcolony thabiti kwa kuzuia adhesion ya bakteria kwenye nyuso za biotic au abiotic.

Extracellular polymeric substance

Kupungua kwa ekspresheni ya jeni zinazoshiriki katika uzalishaji wa extracellular polymeric substance (EPS), mojawapo ya vipengele vikuu vya matriksi ya biofilm, kunaweza kufanya uundaji wa matriksi ya kinga kuwa mgumu.

Quorum sensing

LL-37 inaweza kuvuruga mitandao ya quorum-sensing katika baadhi ya bakteria na kuathiri kukomaa kwa biofilm pamoja na ekspresheni iliyoratibiwa ya vipengele vya virulence.

Biofilm iliyokwisha kutengenezwa

Chanzo kinaeleza kuwa LL-37 inaweza kudhoofisha uthabiti wa vipengele vya EPS katika muundo wa biofilm uliopo, kuvuruga uadilifu wa matriksi na kuongeza usikivu wa embedded bacterial cells kwa shinikizo la antimicrobial.

Hata hivyo, subpopulation za bakteria zinazokua polepole kama small colony variants zinaweza kuendeleza phenotype zinazostahimili zaidi athari ya LL-37 ndani ya biofilm.

Shughuli ya antiviral

Athari za antiviral za LL-37 hujitokeza kwa mifumo tofauti kulingana na aina ya virusi. Katika enveloped viruses, kuvurugika kwa uadilifu wa viral envelope ni utaratibu muhimu; katika virusi vingine hatua za viral genome replication au virus–host interaction zinaweza kuathiriwa.

Orodha hii haionyeshi kwamba LL-37 imeidhinishwa kliniki kwa matibabu ya maambukizi haya; inaonyesha fasihi ya majaribio iliyojumuishwa katika mapitio.

Uhusiano wa Influenza na NET

Katika modeli za Influenza A, imeripotiwa kuwa LL-37 inaweza kufungamana na chembe ya virusi, kutoa ishara ya intracellular calcium kupitia formyl peptide receptor, na kuongeza utengenezaji wa hydrogen peroxide na NET katika neutrophil. Chanzo pia kinaeleza kwamba peptidi inaweza kuvuruga moja kwa moja muundo wa influenza envelope na kuathiri mzunguko wa maisha wa virusi kabla ya usanisi wa RNA.

Shughuli ya antifungal

Uwezo wa LL-37 na derivatives zake kuingiliana na miundo yenye chaji hasi kwenye membrane na kuta za seli za fangasi unaweza kuchangia uundaji wa matundu au channel pana. Sifa za hydrophobic na amphipathic zinaweza kurahisisha peptidi kujipenyeza kwenye membrane ya fangasi.

Katika chanzo, tafiti katika modeli za Candida zinajadiliwa ambazo analogi za LL-37 zimeongeza utengenezaji wa reactive oxygen species na zinaweza kukandamiza yeast proliferation.

Shughuli ya antiparasitic

Imeripotiwa kuwa vipande sintetiki vinavyotokana na LL-37 vinaweza kuonyesha shughuli ya in vitro amoebicidal dhidi ya trophozoites za Entamoeba histolytica. Hata hivyo, cysteine proteases zinazozalishwa na vimelea zinaweza kuvunja peptidi na kusaidia kukwepa ulinzi wa mwenyeji.

Chanzo pia kinarejelea fasihi mpya zaidi ambamo LL-37 imechunguzwa kama effector ya antimalarial.

LL-37 huathiri vipi kinga ya asili?

LL-37 inaweza kubadilisha kazi za monocyte na neutrophil kupitia mitandao ya cytokine na chemokine. Chanzo kinajadili majibu yanayohusiana na GM-CSF, IL-1β, IL-8, AKT, CREB na NF-κB.

LL-37 pia inaweza kufungamana na LPS na kupunguza TLR4-dependent proinflammatory gene expression. Kwa hiyo, athari ya LL-37 si kuongeza uchochezi katika kila hali.

Katika majibu ya dendritic cell pia kunaweza kuwa na matokeo yanayokinzana kulingana na muktadha. Maturation na activation zinaweza kukandamizwa dhidi ya baadhi ya TLR ligand, ilhali kwa vichocheo vingine ishara ya IL-6 au type-I interferon inaweza kuongezeka.

LL-37 katika NET

Neutrophil extracellular traps ni mitandao ya extracellular yenye msingi wa DNA na inaweza kubeba vipengele vya antimicrobial kama histone, elastase, myeloperoxidase na LL-37.

LL-37 inaweza kufungamana na NET-DNA na kulinda DNA dhidi ya nuclease degradation. Inapounda kompleks na DNA, inaweza pia kurahisisha internalization ya extracellular DNA ndani ya seli kama macrophage.

Sifa hii inaweza kuwa na manufaa kwa ulinzi wa antimicrobial; hata hivyo, kompleks za DNA–LL-37 za muda mrefu zinaweza kuongeza TLR-mediated inflammatory signaling na hivyo kuchangia michakato ya autoimmune au ya uchochezi sugu.

Kinga inayopatikana

Chanzo kinaeleza kuwa LL-37 pia inahusiana na T-cell activation, regulatory T cells na B-cell biology. Katika baadhi ya majaribio, seli za Treg zimeripotiwa kuonyesha usikivu mkubwa zaidi kwa LL-37 kuliko aina nyingine za seli.

Mwingiliano wa platelet na LL-37 pia unaweza kuunganisha peptidi hiyo na kinga inayopatikana kupitia antigen presentation na inflammatory receptor expression.

Platelet na thrombo-inflammation

LL-37 inaweza kuchochea kutolewa kwa mediators za uchochezi kama P-selectin, CD40L, IL-1β na HMGB1 katika platelet. Chanzo kinasisitiza kuwa activation hii si sawa na utaratibu wa kawaida wa platelet aggregation.

Vipengele vya ishara kama GPVI, intracellular calcium, phospholipase C, Src-family kinases, Syk na STAT3 vinaweza kushiriki katika majibu ya platelet yanayohusiana na LL-37.

Mifumo hii inaunga mkono wazo kwamba LL-37 inaweza kutenda kama swichi ya molekuli ya concentration-dependent kati ya ukarabati wa kisaikolojia na thrombo-inflammation ya kiafya.

LL-37 ina nafasi gani katika kupona kwa jeraha?

LL-37 hushiriki katika zaidi ya hatua moja ya kupona kwa jeraha, ikiwemo hemostasis, uchochezi, proliferation na remodeling. Kwa sababu ya uhusiano wake na platelet priming, kutolewa kwa growth factor, fibroblast proliferation, re-epithelialization na angiogenesis, inaweza kuunda daraja la kiutendaji kati ya ulinzi wa antimicrobial na uundaji upya wa tishu.

Majeraha makali

Katika majeraha makali, ekspresheni ya LL-37 inaweza kuongezeka mapema katika ukingo wa jeraha. Katika tafiti za burn tissue, kuongezeka kwa ekspresheni ya LL-37 pamoja na host-defense peptides nyingine kumeripotiwa.

Activation transcription factor 3 (ATF3) inaweza kuathiri ekspresheni ya jeni zinazohusiana na kupona kwa jeraha kama HBD-2, HBD-3, LL-37 na VEGF.

Majeraha sugu

Katika majeraha sugu, ekspresheni au kazi ya LL-37 inaweza kuwa chini zaidi. Chanzo, hasa katika muktadha wa diabetic foot ulcer, kinaunganisha uchochezi sugu, TNF-α ya juu, IL-1β na shughuli za matrix metalloproteinase na uharibifu wa extracellular matrix, kupungua kwa angiogenesis na fibroblast dysfunction.

Neutrophil za watu wenye kisukari zinaweza kutengeneza NET zilizofunikwa na LL-37, lakini kazi ya antibacterial ya miundo hii inaweza kuharibika. Chanzo kinaripoti tafiti za awali kwamba clarithromycin inaweza kuongeza LL-37 externalization kwenye NET na kusaidia antibacterial capacity pamoja na fibroblast activation.

Re-epithelialization na remodeling

LL-37 inaweza kuonekana katika viwango vya juu kwenye kingo za jeraha na seli za epidermal zinazohama katika ngozi ya binadamu. Katika majeraha sugu na yasiyopona, kiwango cha chini cha LL-37 kimehusishwa na kuchelewa kwa kufungwa kwa epithelium.

Angiogenesis

Katika modeli za wanyama, LL-37 administration imehusishwa na kuongezeka kwa neovascularization. FPRL-1/FPR2 signaling, VEGF-A na HIF-1α ni miongoni mwa mifumo inayohusishwa na athari hizi za proangiogenic.

Kwa nini molekuli hiyo hiyo inaweza kusababisha tatizo katika magonjwa ya autoimmune?

Kufungamana kwa nguvu kwa LL-37 na DNA na RNA kunaweza kuwa na manufaa katika ulinzi dhidi ya vijidudu; hata hivyo, kompleks zinazoundwa na self-DNA au self-RNA zinaweza kuimarisha uchochezi wa autoimmune zinapoamsha sensa kama TLR7, TLR8 au TLR9 kwenye plasmacytoid dendritic cells na immune cells nyingine.

Psoriasis

Katika muktadha wa psoriasis, kompleks za LL-37/self-DNA zinaweza kuchochea interferon production katika PDC. Kompleks za Self-RNA–LL-37 pia zinaweza kutenda kupitia TLR7/TLR8 kwenye myeloid dendritic cells.

Systemic lupus erythematosus

Katika SLE, kompleks za LL-37/self-DNA pamoja na NET zinaweza kuchangia PDC activation na ishara ya type-I interferon. Chanzo kinaeleza kwamba LL-37 pia inaweza kuwa autoantigen na kwamba anti-LL-37 antibodies pamoja na LL-37-specific T-cell responses zimeripotiwa.

Mapitio yanarejelea utafiti mmoja ambao T lymphocytes zinazotambua LL-37 zilipatikana kwenye mzunguko wa damu wa takribani %45 ya wagonjwa wa SLE. Kiwango hiki si data mpya ya wagonjwa kutoka kwenye mapitio, bali ni matokeo yaliyonukuliwa kutoka katika fasihi ya chanzo.

Rheumatoid arthritis

Imeripotiwa kuwa katika RA viwango vya LL-37 na protease zinazoiamsha LL-37 vinaweza kuongezeka. Mifumo kama Osteoblast apoptosis, NETosis na macrophage activation inajadiliwa miongoni mwa mahusiano yanayowezekana.

Pumu

Katika muktadha wa pumu na COPD, imeripotiwa kuwa viwango vya LL-37 kwenye sputum vinaweza kuongezeka. Wakati LL-37 na HMGB1 zimehusishwa na alveolar damage katika baadhi ya hali, pia kuna tafiti zinazoonyesha kuwa LL-37 hukandamiza majibu ya TNFα-mediated MMP9 na MMP13.

Athari hizi tofauti zinaonyesha kwamba LL-37 haiwezi kuainishwa kama “anti-inflammatory” pekee au “pro-inflammatory” pekee bila kuzingatia muktadha wa ugonjwa.

Ni nini kinachozuia matumizi ya kliniki ya LL-37?

Changamoto kuu za matumizi ya kliniki ya LL-37 ni proteolytic degradation, uteuzi mdogo dhidi ya membrane za seli za binadamu, sitotoksisiti na hemolysis katika viwango vya juu, gharama ya usanisi wa muundo wake mrefu wa peptidi na uwezekano wa kusababisha majibu yasiyotakiwa ya uchochezi au proangiogenic kulingana na muktadha.

Kutokuwa thabiti kwa proteolytic

LL-37 inaweza kuvunjwa haraka katika vimiminika vya kibiolojia na vimelea vingi huzalisha protease zinazolenga LL-37. Hali hii inaweza kupunguza nusu maisha ya peptidi katika eneo la maambukizi.

Sitotoksisiti

Utaratibu wa kuharibu membrane si mahususi kabisa kwa mikroorganismi. Katika viwango vya juu, LL-37 inaweza pia kuharibu eukaryotic cell membrane.

Chanzo kinajadili kwamba cholesterol-poor membrane domains zinaweza kuwa nyeti zaidi kwa membrane destabilization inayosababishwa na LL-37.

Hemolysis

Kuna matokeo ya majaribio yanayoonyesha kuwa mwingiliano kati ya LL-37 na bacterial LPS unaweza kuongeza hemolysis. Chanzo kinachukulia hili kama tatizo muhimu la toxicity, hasa katika maendeleo ya kimatibabu.

Athari za proinflammatory na proangiogenic

Chemotaxis na angiogenesis kupitia FPRL-1/FPR2 zinaweza kuwa na manufaa kwa ukarabati wa tishu katika baadhi ya mazingira. Hata hivyo, mfumo huo huo wa ishara unaweza kuleta hatari ya local inflammation isiyodhibitiwa au neoangiogenesis isiyotakiwa.

Mbinu na Matokeo ya Utafiti

Mbinu ya mapitio

Chapisho hili ni makala ya review. Chanzo hakina sehemu tofauti ya “Materials and Methods” au metodolojia ya systematic review. Hifadhidata, tarehe za utafutaji, maneno muhimu, mtiririko wa PRISMA, vigezo vya kuingiza/kutoa au protokali ya study-quality assessment hazijaripotiwa.

Kwa hiyo, mbinu ya kisayansi ya makala inapaswa kufafanuliwa kama mapitio ya kisimulizi yanayotegemea waandishi kuunganisha fasihi kuhusu LL-37 chini ya vichwa vya mada kulingana na kazi za kibiolojia. Si sahihi kuainisha upya chapisho hili kama systematic review au meta-analysis.

Mpangilio wa kisayansi wa chanzo

1. Muundo wa jumla wa antimicrobial peptides na sifa za molekuli za LL-37.
2. Ekspresheni ya LL-37 na vyanzo vya seli.
3. Mifumo ya antibacterial.
4. Shughuli inayohusiana na bakteria wa MDR.
5. Shughuli ya antibiofilm.
6. Shughuli ya antiviral.
7. Shughuli ya antifungal na antiparasitic.
8. Innate na adaptive immune modulation.
9. NET biology.
10. Platelet na vascular microenvironment.
11. Kupona kwa majeraha makali na sugu.
12. Magonjwa ya autoimmune na uchochezi sugu.
13. Toxicity na vikwazo vya kliniki.
14. Protokali za sasa za kliniki na matumizi ya baadaye.

Ujumbe wa kisayansi wa Figure 1

Chanzo katika Figure 1 kinaeleza njia mbili kuu za antibacterial. Njia ya kwanza ni LL-37 kusababisha uharibifu wa membrane kwenye bacterial envelope. Njia ya pili ni kuvuruga kazi ya seli kupitia enzyme inhibition, DNA/RNA binding na ATP loss bila kuvunja membrane moja kwa moja.

Mchoro huu unaonyesha kwamba athari ya antibacterial ya LL-37 si physical membrane rupture pekee.

Ujumbe wa kisayansi wa Figure 2

Chanzo katika Figure 2 kinaonyesha kwamba mhimili wa kibiolojia kuanzia hCAP18 hadi LL-37 hugawanyika katika kazi nyingi tofauti.

Mfano wa sasa wa kliniki: kidonda cha mguu wa kisukari

Katika utafiti mmoja wa kliniki ulioripotiwa katika mapitio, LL-37-enriched cream ilitumika kwa wagonjwa wa diabetic foot ulcer wenye umri wa 18–60.

Mapitio yanaunganisha matokeo haya na athari ya LL-37 kwenye early proliferative wound-healing phase; hata hivyo, yanaeleza wazi kwamba tafiti zaidi zinahitajika.

Derivative ya LL-37 P60.4Ac ilionyesha nini kliniki?

Katika utafiti wa chronic suppurative otitis media ulioripotiwa katika mapitio, peptidi sintetiki P60.4Ac inayotokana na LL-37 ilitumika kama matone ya ototopical mara mbili kwa siku kwa wiki mbili; bidhaa ilikuwa salama na ilivumiliwa vizuri, na mafanikio ya matibabu yaliripotiwa kuwa %47 katika kundi la peptidi na %6 katika kundi la placebo. Ingawa matokeo haya ni ishara inayounga mkono maendeleo zaidi ya kliniki ya P60.4Ac, hayamaanishi kwamba LL-37 ya asili itaonyesha ufanisi sawa katika maambukizi yote.

Vikwazo vikuu vya maendeleo ya kliniki

• LL-37 ni peptidi ndefu na usanisi wake ni wa gharama kubwa.
• Inaweza kuvunjwa haraka na vimeng’enya vya proteolytic.
• Katika viwango vya juu, host-cell cytotoxicity inaweza kuonekana.
• Hemolytic activity inaweza kupunguza therapeutic window.
• Kulingana na muktadha, inaweza kuongeza au kupunguza uchochezi.
• Athari za Proangiogenic si za manufaa katika mazingira yote ya ugonjwa.
• Katika magonjwa ya autoimmune, LL-37 inaweza kutenda kama autoantigen.
• Delivery salama na dozi vinapaswa kuthibitishwa kando kulingana na dalili.

Mwelekeo wa utafiti wa baadaye wa chanzo

Waandishi wanaona hasa uundaji wa analogi za LL-37 zilizo thabiti zaidi, zenye sitotoksisiti ndogo na zenye ulengaji bora kupitia peptide engineering kuwa eneo muhimu la utafiti wa baadaye.

Tafiti za kliniki zilizoundwa vizuri zinapaswa kutathmini kwa kutenganisha usalama, ufanisi, dozi inayofaa, mfumo wa delivery na wasifu wa manufaa/hatari unaotegemea ugonjwa.

Hitimisho zinazoungwa mkono na utafiti

• LL-37 ndiyo peptidi pekee inayojulikana ya cathelicidin kwa binadamu.
• LL-37 inaweza kuonyesha shughuli ya moja kwa moja ya antibacterial inayoharibu membrane.
• LL-37 pia ina mifumo ya antibacterial isiyo ya membrane.
• LL-37 ni host-defense peptide yenye wigo mpana inayoonyesha shughuli za majaribio dhidi ya bakteria, virusi na fangasi mbalimbali.
• Inaweza kuathiri hatua nyingi za uundaji wa biofilm.
• LL-37 inaweza kuwa na jukumu la udhibiti katika innate na adaptive immune signaling.
• Inaweza kushiriki katika michakato ya DNA binding, stabilization na internalization katika biolojia ya NET.
• Ina athari za kiutendaji kwenye platelet na vascular microenvironment.
• Inahusiana na zaidi ya hatua moja ya wound healing, ikiwemo hemostasis, inflammation, proliferation na remodeling.
• Katika magonjwa ya autoimmune, molekuli hiyo hiyo inaweza kuhusishwa na pathological immune activation na autoantigenicity.
• Kuna tafiti chache za binadamu lakini zenye kuvutia kwa tafsiri ya kliniki kuhusu LL-37 na LL-37-derived peptides.

Hitimisho ambazo utafiti hauungi mkono

• Haijaonyeshwa kwamba LL-37 ni antibiotiki ya kawaida ya kliniki.
• Haijaonyeshwa kwamba LL-37 hutibu maambukizi yote ya multidrug-resistant.
• Ufanisi wa matibabu ya kliniki haujathibitishwa kwa virusi vyote vilivyoorodheshwa katika chanzo.
• Haijaonyeshwa kwamba LL-37 inaweza kutumika kama matibabu ya kawaida kwa majeraha yote sugu.
• Haijathibitishwa kwamba mifumo yote ya wound-healing huleta ukubwa sawa wa athari za kliniki kwa binadamu.
• LL-37 si kila mara anti-inflammatory.
• LL-37 si kila mara pro-inflammatory.
• Sifa ya proangiogenic ya LL-37 si yenye manufaa katika hali zote za kliniki.
• Ufanisi wa kliniki wa LL-37 ya asili na LL-37-derived peptides sintetiki hauwezi kuhesabiwa kuwa sawa.
• Mapitio haya si formal systematic review wala meta-analysis.

Mapungufu ya kimetodolojia ya mapitio

Chanzo hakiripoti metodolojia tofauti ya systematic review. Haijaelezwa utafutaji wa fasihi ulifanyika katika hifadhidata zipi, kati ya tarehe zipi, kwa maneno muhimu gani, na uteuzi wa tafiti ulifanywa na watafiti wangapi.

Hakuna zana ya kutathmini ubora wa tafiti au protokali ya risk-of-bias iliyoripotiwa. Kwa hiyo ubora wa ushahidi wa fasihi iliyojumuishwa hauwezi kulinganishwa kwa kiwango kimoja cha formal.

Mapitio yanajadili viwango tofauti sana vya ushahidi katika mfumo mmoja wa kibiolojia: majaribio ya in vitro, modeli za wanyama, tafiti za tishu za binadamu, matokeo ya uchunguzi na protokali chache za kliniki. Matokeo haya si sawa kwa uhalali wa kliniki.

Athari za LL-37 zinategemea sana muktadha. Molekuli hiyo hiyo inaweza kuwa ya manufaa katika ulinzi dhidi ya maambukizi, lakini inaweza kuwa sehemu ya jibu la kiafya lisilofaa katika psoriasis, SLE au michakato iliyozidi ya thrombo-inflammatory.

Maelezo ya Chanzo na Mbinu

Kichwa asilia: LL-37 as a Bioactive Peptide with Multifocal Mechanisms of Action

Waandishi: Eleutherios Tzortzis; Aikaterini Skeva; Georgios Euthymiou; Dimitrios Themelidis; Giousouf Giousouf; Dimitrios Chronopoulos; Aikaterini Papamichail; Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula; Georgia Mamali; Dimitrios C. Cassimos; Theocharis G. Konstantinidis; Georgia Vrioni; Maria Panopoulou.

Corresponding author: Theocharis G. Konstantinidis.

Taasisi: Laboratory of Microbiology, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Pediatric Department, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis, Greece; Medical School, National & Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.

Jarida: Acta Microbiologica Hellenica.

Mchapishaji: MDPI, kwa niaba ya Hellenic Society for Microbiology.

Rekodi ya bibliografia: Acta Microbiol. Hell. 2026, Volume 71, Article 24.

DOI: 10.3390/amh71030024

Tarehe ya kuchapishwa: 13 Julai 2026.

Tarehe za uhariri: Received 16 May 2026; Revised 5 July 2026; Accepted 10 July 2026.

Aina ya chanzo: Mapitio ya kisimulizi yaliyopitiwa na wataalamu.

Leseni: Creative Commons Attribution (CC BY).

Kitu kikuu cha kibiolojia: Human cathelicidin LL-37; bioactive peptide ya amino acid 37, yenye chaji chanya na amphipathic, inayotokana na uchakataji wa proteolytic wa mtangulizi hCAP18.

Wigo mkuu wa mapitio: Antibacterial activity, multidrug-resistant pathogens, antibiofilm activity, antiviral activity, antifungal activity, antiparasitic activity, innate/adaptive immunomodulation, NET biology, platelet/vascular interaction, wound healing, autoimmune/inflammatory disease na clinical translation.

Metodolojia ya review: Chanzo hakiripoti sehemu ya mbinu ya formal systematic-search au inayotegemea PRISMA. Kwa hiyo chapisho limetathminiwa kama mapitio ya kisimulizi.

Ufadhili: Hakukuwa na ufadhili wa nje.

Institutional Review Board: Not applicable.

Informed Consent: Not applicable.

Upatikanaji wa data: Hakuna data mpya iliyoundwa au kuchanganuliwa katika utafiti; data sharing haitumiki.

Mgongano wa maslahi: Waandishi hawakuripoti mgongano wa maslahi.

Michango ya waandishi: Conceptualization: Eleutherios Tzortzis; methodology: Theocharis G. Konstantinidis; software: Aikaterini Skeva; validation: Eleutherios Tzortzis, Dimitrios Chronopoulos, Aikaterini Skeva na Giousouf Giousouf; formal analysis: Dimitrios Themelidis na Georgia Mamali; investigation: Eleutherios Tzortzis; resources: Evdoxia Kyrkou-Brakatsoula, Aikaterini Papamichail na Georgios Euthymiou; original draft: Eleutherios Tzortzis; review/editing: Dimitrios C. Cassimos, Aikaterini Skeva, Georgia Vrioni na Theocharis G. Konstantinidis; visualization: Theocharis G. Konstantinidis; supervision: Theocharis G. Konstantinidis na Maria Panopoulou; project administration: Maria Panopoulou.

Kikomo kikuu cha tafsiri: Makala inakagua fasihi pana ya kibiolojia na kliniki kuhusu LL-37; hata hivyo, si formal systematic review/metaanalysis na tafiti zenye viwango tofauti vya ushahidi hazijaunganishwa kuwa ukubwa mmoja wa athari wa kiasi. Hasa, data za in vitro au za wanyama hazipaswi kufasiriwa kama ufanisi wa kliniki kwa binadamu.