Bu tədqiqat antifungal dərman və funqisidlərin tullantı suyu, səth suyu, yeraltı su, lil və digər ekoloji mühitlərdə mövcudluğunu sistematik şəkildə araşdırır və ekoloji məruz qalmanın antifungal müqavimət seçimini təşviq etməməsi üçün istifadə oluna biləcək Proqnozlaşdırılan Təsirsiz Konsentrasiya (Predicted No-Effect Concentration, PNEC) dəyərlərini inkişaf etdirməyi məqsəd qoyur. Tədqiqatçılar 13.527 ilkin qeyddən 122 tədqiqatı yekun sintezə daxil etmiş; ekoloji nümunələrdə 54 müxtəlif antifungal bildirmiş və ekoloji göbələklərə məxsus kifayət qədər PNEC məlumatı olmadığı üçün Candida albicans minimum inhibitor konsentrasiya (MIC) paylanmalarından istifadə edərək 17 antifungal üçün PNEC-MIC dəyərləri hesablamışlar. Hesablanan dəyərlər 30 ng/L ilə 6300 ng/L arasında dəyişir. Lakin bunlar eksperimental ekoloji təhlükəsizlik limitləri və ya qüvvədə olan hüquqi axıdılma standartları deyil, antifungal müqavimət seçimini məhdudlaşdırmaq üçün gələcəkdə doğrulanmalı başlanğıc dəyərləridir.

Tədqiqatın ekoloji skrininqində azol sinfi birləşmələr xüsusilə ön plana çıxır. 122 tədqiqat arasında fluconazole %44 ilə ən çox bildirilən birləşmə olduğu halda, clotrimazole %33, miconazole %28 və ketoconazole %27 nisbətində qeyd edilmişdir. Bununla belə, tədqiqatçılar bu faizlərin real ekoloji yayılmanı birbaşa göstərmədiyi barədə mühüm xəbərdarlıq edirlər: bir birləşmənin yüksək aşkarlanma tezliyi həmin maddənin daha çox öyrənilmiş və ya analitik üsullarda daha tez-tez hədəflənmiş olmasından da qaynaqlana bilər.

Fluconazole ekoloji taleyi baxımından tədqiqatın ən aydın nümunələrindən biridir. Table 1-də fluconazole üçün Log(K_ow) dəyəri 0,50 və suda həllolma 1390 mg/L olaraq verilir. Aşağı lipofilliyi səbəbindən birləşmənin bərk fazaya nisbətən su fazasında qalmaq meyli yüksəkdir. İcmalda fluconazole-un tullantı suyu təmizləmə proseslərində böyük ölçüdə son çıxış suyunda qala bildiyi və lildə daha az aşkarlandığı bildirilir. Buna qarşılıq clotrimazole, ketoconazole, miconazole, itraconazole və terbinafine kimi daha yüksək Log(K_ow) dəyərlərinə malik birləşmələr bərk maddələrə və lilə daha güclü bağlana bilər.

Bu fərq tullantı suyu idarəetməsi baxımından kritik nəticəni ortaya qoyur: bir antifungalın təmizlənmiş sudakı konsentrasiyasının azalması həmişə kimyəvi maddənin sistemdən tamamilə yox olması demək deyil. Lipofil birləşmələr sulu fazadan uzaqlaşarkən lildə toplana bilər və təmizləmə lilinin kənd təsərrüfatı torpağına tətbiqi halında ekoloji məruz qalma başqa bir yola daşına bilər. Buna görə tədqiqat su çıxışı ilə lil idarəetməsinin ayrı deyil, eyni Vahid Sağlamlıq risk zəncirinin hissələri kimi qiymətləndirilməsini müdafiə edir.

Tədqiqatçıların əsas tənzimləyici təklifi, ətraf mühitdə antifungal müqavimət seçimini azaltmaq üçün yalnız mövcud ekotoksikoloji PNEC-lərin deyil, göbələklərin antifungal həssaslığı ilə birbaşa əlaqəli müqavimət-seçimi yönümlü hədlərin də qiymətləndirilməsidir. Bu məqsədlə tədqiqat MIC paylanmasının aşağı ucundakı MIC_1% dəyərini hesablayır və daha aşağı konsentrasiyalarda da müqavimət seçiminin yarana biləcəyi fərziyyəsi ilə bu dəyəri 10-a bölərək PNEC-MIC əldə edir.

Bu hesablamanın nəticəsində ən aşağı PNEC-MIC dəyəri anidulafungin üçün 30 ng/L, micafungin üçün 50 ng/L; terbinafine, rezafungin və isavuconazole üçün 100 ng/L hesablanmışdır. Voriconazole, itraconazole, miconazole, econazole, clotrimazole və ketoconazole üçün dəyər 200 ng/L; posaconazole üçün 400 ng/L; amphotericin B üçün 1600 ng/L; flucytosine və fluconazole üçün 3200 ng/L; caspofungin və fenticonazole üçün isə 6300 ng/L verilmişdir.

Bu sıralama toksiklik və ya klinik təhlükə sıralaması deyil. PNEC-MIC dəyərləri istifadə olunan MIC paylanmasına və seçilmiş C. albicans modelinə bağlıdır. Bir birləşmənin 30 ng/L PNEC-MIC dəyərinə malik olması onun 200 və ya 3200 ng/L dəyəri olan başqa antifungaldan ümumi mənada “daha zəhərli” olduğunu göstərmir.

Tədqiqat həmçinin ətraf mühitdə bildirilən bəzi konsentrasiyaların hesablanmış PNEC-MIC dəyərlərini aşdığını göstərir. Müəlliflərin sintezinə görə fluconazole üçün 3200 ng/L, voriconazole və itraconazole üçün 200 ng/L, miconazole, clotrimazole və ketoconazole üçün 200 ng/L və terbinafine üçün 100 ng/L PNEC-MIC dəyərlərindən yuxarı ekoloji ölçmələr bildirən tədqiqatlar mövcuddur. Bu müqayisə birbaşa müqavimətin yarandığının sübutu deyil; sözügedən konsentrasiyaların müqavimət-seçimi baxımından daha ətraflı eksperimental araşdırma tələb edə biləcək məruz qalma səviyyələri olduğunu göstərir.

Türkiyə baxımından tədqiqat Türkiyə üçün yeni ekoloji konsentrasiya məlumat dəsti və ya hüquqi PNEC limiti yaratmır. Yüklənmiş əsas mətndə Türkiyəyə xas tənzimləyici qiymətləndirmə də yoxdur. Buna görə Table 2-dəki PNEC-MIC dəyərlərinin Türkiyədə tullantı suyu axıdılma qanunvericiliyinə birbaşa hədd kimi köçürülməsi elmi baxımdan uyğun deyil. Bunun əvəzində tədqiqat; xəstəxana tullantı suları, bələdiyyə qurğuları, dərman istifadəsindən gələn yüklər, kənd təsərrüfatı funqisidləri və lilin torpaqda istifadəsi birlikdə izlənəcəksə, hansı antifungal siniflərin və hansı konsentrasiya miqyaslarının tədqiqat prioriteti daşıya biləcəyinə dair başlanğıc çərçivəsi təqdim edir.

Tədqiqatın əsas problemi nədir?

Tədqiqatın çıxış nöqtəsi antifungal müqavimətin yalnız xəstəxana və ya klinik mühitdə yaranan problem olmamasıdır. Antifungal dərmanlar və kənd təsərrüfatında istifadə olunan bəzi azol funqisidləri kanalizasiya, xəstəxana çıxışları, sənaye tullantı suları, səth axını və digər yollarla ətraf mühitə çata bilər. Ekoloji göbələklər bu maddələrə öldürücü olmayan və ya böyüməni tam dayandırmayan konsentrasiyalarda təkrar-təkrar məruz qaldıqda müqavimətli orqanizmlərin seçilməsi üçün ekoloji təzyiq yarana bilər.

Tədqiqat bu əlaqəni Vahid Sağlamlıq (One Health) yanaşması çərçivəsində nəzərdən keçirir. İnsan sağlamlığı, heyvan sağlamlığı və ekoloji proseslər ayrı sistemlər deyil; ətraf mühitdə yaranan müqavimətli göbələklərin klinik antifungal müalicələrin effektivliyi üçün nəticələri ola biləcəyi düşünülür.

PNEC nədir?

Predicted No-Effect Concentration (PNEC), tədqiqat kontekstində ekoloji məruz qalmanın qəbuledilməz təsir yaratmasının gözlənilmədiyi konsentrasiyaya dair qoruyucu istinad dəyəridir. Bu tədqiqatda klassik ekotoksiklik təsirinə əlavə olaraq antifungal müqavimət seçimi xüsusi olaraq nəzərdən keçirilir.

Müəlliflərin əsas problemi ədəbiyyatda antifungallar üçün mövcud PNEC-lərin əksəriyyətinin balıq, yosun, xərçəngkimilər və ya bakteriyalar kimi orqanizmlərdən əldə edilən toksiklik nəticələrinə əsaslanmasıdır. Göbələklərdə müqavimət seçimini birbaşa hədəfləyən ekoloji PNEC məlumatı olduqca məhduddur.

MIC nədir və niyə istifadə edildi?

Minimum İnhibitor Konsentrasiya (Minimum/Minimal Inhibitory Concentration, MIC), tədqiqatın tərifinə görə antifungal maddənin göbələk böyüməsini nəzərəçarpacaq dərəcədə, təxminən %50-dən çox basdırdığı ən aşağı konsentrasiyadır. Maya növlərində qiymətləndirmə adətən 24 saat, kiflərdə isə 48–72 saatlıq böyümədən sonra aparılır.

MIC əsasən antifungal həssaslıq sınaqlarında istifadə olunan klinik mikrobiologiya göstəricisidir. Tədqiqatçılar ekoloji müqavimət üçün birbaşa kifayət qədər PNEC məlumatı olmadığına görə MIC paylanmasını başlanğıc nöqtəsi kimi istifadə etmişlər.

PNEC-MIC necə hesablandı?

Tədqiqatda əvvəlcə bir antifungal üçün MIC paylanmasının aşağı ucunu təmsil edən MIC_1% dəyəri təxmin edilmişdir. Daha sonra müqavimət seçiminin klassik MIC-dən aşağıda yarana biləcəyi qəbul edilərək əlavə 10 təhlükəsizlik faktoru tətbiq edilmişdir:

\[ \mathrm{PNEC\!-\!MIC}=\frac{\mathrm{MIC}_{1\%}}{10} \]

Burada MIC_1%, modelləşdirilən MIC paylanmasının aşağı təxminən %1-lik hissəsinə uyğun gələn konsentrasiyadır. Bölmə faktoru olan 10 isə MIC ilə müqavimətli orqanizmlərə rəqabət üstünlüyü verə biləcək daha aşağı konsentrasiyalar arasındakı fərqi nəzərə almaq üçün istifadə edilmişdir.

Bu üsul birbaşa antifungallar üçün hazırlanmış yeni ekoloji sahə təcrübəsindən çıxmır. Tədqiqat Bengtsson-Palme və Larsson-un əvvəl antibiotiklər üçün istifadə etdiyi yanaşmanı antifungal müqavimət probleminə uyğunlaşdırır.

Niyə Candida albicans seçildi?

Tədqiqatçılar PNEC-MIC hesablamasında Candida albicans növünü əsas model kimi seçmişlər. Bunun iki əsas səbəbi göstərilmişdir: C. albicans araşdırılan növlər arasında həssas modeldir və EUCAST məlumat bazasında geniş MIC paylanma məlumatına malikdir.

Müəlliflər ekoloji göbələklərin ekologiyası və müqavimət dinamikasının C. albicans-dan fərqli olduğunu açıq şəkildə qəbul edirlər. Tədqiqatda ekoloji göbələklərin ümumilikdə eyni və ya daha yüksək MIC dəyərlərinə malik olduğuna dair mövcud məlumatlar əsas kimi istifadə edilmişdir.

Buna baxmayaraq, C. albicans-a əsaslanan PNEC-MIC bütün ekoloji göbələk icmalarında müqavimət seçiminin eksperimental olaraq doğrulanmış həddi deyil. Müəlliflər bu dəyərləri ekoloji PNEC inkişafı üçün başlanğıc nöqtəsi kimi təqdim edirlər.

Neçə nəşr tarandı?

Sistematik axtarışda ilkin olaraq 13.527 qeyd müəyyən edilmişdir. Bunların 13.458-i PubMed, ScienceDirect və Web of Science məlumat bazalarından, 69-u Portuqaliya milli açıq elmi repozitoriyası RCAAP-dan gəlmişdir.

2000-ci ildən əvvəlki 312 qeyd və 3378 təkrar qeyd çıxarıldıqdan sonra 9837 unikal qeyd skrininq üçün qalmışdır. Manual təkmilləşdirmə nəticəsində daha 197 qeyd çıxarılmış və 9640 tam mətn namizədi müəyyən edilmişdir.

Bu qeydlərin 8955-i doğrulama mərhələsində tam mətn qiymətləndirməsinə çatmamış və 685 tədqiqat uyğunluq baxışına daxil edilmişdir. Bunlardan 70-nə çıxış əldə edilməmiş, beş tədqiqat dil səbəbilə xaric edilmiş və ekoloji antifungal konsentrasiya və ya uyğun kəmiyyət məlumatı olmayan 488 tədqiqat çıxarılmışdır. Yekun sistematik sintez 122 tədqiqat üzrə aparılmışdır.

PRISMA sxemi niyə vacibdir?

Tədqiqatın Şəkil 1-i qeydlərin 13.527-dən 122 tədqiqata necə endirildiyini aydın göstərir. Beləliklə, hansı mərhələdə nə qədər qeyd itirildiyi və tam mətn seçimində əsas səbəblər izlənə bilir.

Lakin bu sxem eyni zamanda mühüm məhdudiyyəti də göstərir: 685 potensial tam mətnin 70-nə çıxış əldə edilməmişdir. Müəlliflər bunun sübut sintezində seçim qərəzi yarada biləcəyini açıq şəkildə qəbul edirlər.

Axtarış necə aparıldı?

Məlumat bazası axtarışı 7 Fevral 2024 tarixində aparılmışdır. PubMed, ScienceDirect, Web of Science və RCAAP istifadə edilmişdir.

PubMed və Web of Science axtarışlarında “wastewater” termini antifungal agents, fungal drug resistance, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clotrimazole, terbinafine, anidulafungin, caspofungin, micafungin və risk assessment kimi terminlərlə birləşdirilmişdir.

ScienceDirect-də daha qısa axtarış strukturu istifadə olunmuş; RCAAP-da isə platforma və dil məhdudiyyətləri səbəbilə portuqalca “águas residuais E antifúngicos” və “águas residuais E avaliação de risco” sorğuları istifadə edilmişdir.

Axtarış strategiyasından əvvəl əsas məlumat bazalarında beş pilot test, RCAAP üçün isə platforma məhdudiyyətlərinə görə 20 pilot axtarış aparılmışdır.

Hansı ekoloji mühitlər araşdırıldı?

İcmal yalnız təmizləmə qurğusunun çıxış suyuna fokuslanmamışdır. Tədqiqatlardan:

• tullantı suyu təmizləmə qurğusunun giriş və çıxışları,
• xəstəxana tullantı suları,
• səth suları,
• çaylar və çay hövzələri,
• yeraltı suları,
• təmizləmə lili və biosolidlər,
• çöküntülər

ilə əlaqəli antifungal konsentrasiyalar toplanmışdır.

Ətraf mühitdə neçə müxtəlif antifungal tapıldı?

Yekun 122 tədqiqatın sintezində 54 müxtəlif antifungal, əsasən azol sinfi maddələr, müxtəlif ekoloji matrislərdə bildirilmişdir. Tədqiqatçılar ümumilikdə 371 antifungal aşkarlama qeydi/istinad nöqtəsi müəyyən etmişlər.

Bu rəqəm 371 ayrı ekoloji nümunə demək deyil; sistematik icmalda tədqiqatlardakı antifungal hesabatlarının ümumi sayıdır.

Ən çox hansı maddələr bildirildi?

Şəkil 2-də fluconazole ən yüksək aşkarlanma tezliyinə malikdir:

Bu faizlər ətraf mühitdə real mövcudluq ehtimalının birbaşa ölçüsü deyil. Müəlliflər bir birləşmənin daha tez-tez hədəflənməsinin və ya analitik metodlarda daha çox yer almasının aşkarlanma tezliyini artıra biləcəyini xüsusi vurğulayırlar.

Şəkil 2-dəki təsnifat niyə ehtiyatla oxunmalıdır?

Şəkil 2 “antifungal compounds” aşkarlanma tezliyini təqdim etdiyini bildirsə də, qrafikdə metronidazole və sulfamethoxazole da mövcuddur. Məqalə metronidazole-u daha sonra açıq şəkildə antibiotik kimi tanıdır.

Buna görə qrafikdəki bütün sütunların eyni farmakoloji “antifungal” sinfə aid olduğu nəticəsinə gəlmək düzgün deyil. Verianla baxımından qrafik icmalın araşdırdığı ekoloji antimikrob məlumat dəstinin təqdimatı kimi qiymətləndirilir; antifungal olmayan birləşmələr səssizcə yenidən təsnif edilmir.

Fluconazole niyə xüsusi nümunədir?

Fluconazole yüksək suda həllolma və aşağı Log(K_ow) dəyəri səbəbilə sulu fazada qalmağa meyllidir. Mənbədə Log(K_ow) dəyəri 0,50, suda həllolması isə 1390 mg/L verilmişdir.

Sistematik icmalda fluconazole 54 hesabatda yer almış və təxminən %44 aşkarlanma tezliyi ilə ən çox öyrənilən/bildirilən antifungal olmuşdur.

Ən yüksək dəyərlərdən biri Hindistanda sənaye zonasının kanalizasiyasında 236.950 µg/L olaraq bildirilmişdir. Tədqiqatçılar bunun aşağı axın, yüksək temperatur və dərman istehsalı zonasına xas şəraitlə əlaqəli ola biləcəyini müzakirə edirlər. Bu ekstremal dəyər ümumi bələdiyyə tullantı suyu konsentrasiyası kimi şərh edilməməlidir.

Başqa bir tədqiqatda İspaniyadakı Henares Çayı hövzəsində bir təmizləmə qurğusunun çıxışında maksimum fluconazole konsentrasiyası 109.480 ng/L olaraq bildirilmişdir.

Lipofil antifungallar hara gedir?

Tədqiqat Log(K_ow) dəyəri 4-dən yuxarı olan maddələrin üzvi bərk fazalara bağlanmaq meylinin daha yüksək, 2-dən aşağı olan maddələrin isə sulu fazada qalmağa daha meylli olduğunu ümumi təsnifat kimi istifadə edir.

Table 1-də:

Bu əlaqə mütləq təmizləmə qanunu deyil. pH, ionlaşma, həll olmuş üzvi maddə, lil xüsusiyyətləri və proses dizaynı da real paylanmaya təsir edə bilər. Mənbə Log(K_ow) dəyərini birləşmənin davranışını izah edən əsas göstəricilərdən biri kimi istifadə edir.

Sudan uzaqlaşan antifungal həqiqətən yox edilmiş sayılırmı?

Xeyr. Tədqiqatın mühüm ekoloji mesajlarından biri budur. Lipofil antifungal sulu fazadan lilə adsorbsiya olduqda tullantı suyu çıxışındakı konsentrasiya azala bilər; lakin molekul parçalanmayıbsa, ekoloji yük başqa fazaya köçürülmüş olur.

Təmizləmə lilinin və ya biosolidin kənd təsərrüfatı gübrəsi/torpaq tənzimləyicisi kimi istifadə edilməsi yığılmış antifungalların torpağa daşınması üçün birbaşa məruz qalma yolu yarada bilər.

Müəlliflər tədqiqat dövründə lilin torpağa tətbiqində antifungal konsentrasiyalara xas qəbul edilə bilən limitlərin olmadığını qeyd edirlər. Bu ifadə tədqiqatın 2026 nəşr kontekstindəki tənzimləyici qiymətləndirməsidir.

Mənbədəki lil konsentrasiyası uyğunsuzluğu

İcmal clotrimazole üçün lildə maksimum 2547 ng/g, ketoconazole üçün 10.000 ng/g və miconazole üçün 2069 ng/g dəyərlərini ayrı tədqiqatlardan çatdırır.

Lakin eyni müzakirənin sonrakı hissəsində bu maddələr üçün müvafiq olaraq 2547 ng/L, 1800 ng/L və 2069 ng/L dəyərləri istifadə olunur. Lil konsentrasiyasında ng/g ilə ng/L vahidləri ekvivalent deyil və ketoconazole üçün rəqəm də dəyişir.

Mənbə bu fərqi izah etmədiyi üçün Verianla bu dəyərləri ortaq və dəqiq maksimum dəyərlər kimi istifadə etmir.

Yüksək konsentrasiya yalnız tez-tez araşdırılan maddələrdəmi görüldü?

Xeyr. Müəlliflərin xüsusi vurğuladığı məqamlardan biri az araşdırılmış bəzi maddələrin də yüksək ekoloji konsentrasiyalara çatmasıdır.

Məsələn, climbazole yalnız 11 tədqiqatda bildirilsə də Almaniyada bələdiyyə tullantı suyunda 1350 ng/L səviyyəsində qeyd edilmişdir. Terbinafine yalnız az sayda qeyddə yer alsa da Hindistanda bir səth suyunda 15.000 ng/L ölçülmüşdür.

Bu vəziyyət aşkarlanma tezliyinin təkbaşına ekoloji prioritet müəyyən etmək üçün kifayət etmədiyini göstərir. Həm konsentrasiya, həm məruz qalma tezliyi, həm də müqavimət-seçimi baxımından təsirli ola biləcək səviyyə birlikdə qiymətləndirilməlidir.

Kənd təsərrüfatı funqisidləri tullantı suya necə çata bilər?

Tədqiqat kənd təsərrüfatı azollarının ekoloji yükdə mühüm mənbə olduğunu müzakirə edir. Tebuconazole başda olmaqla bəzi funqisidlər səth suyunda, yağış suyu ilə qarışmış tullantı sularda və kənd ərazilərinə yaxın təmizləmə qurğularında bildirilmişdir.

Tebuconazole üçün tədqiqatlardakı ən yüksək tullantı suyu konsentrasiyalarından biri 1893 ng/L olaraq verilmişdir. Müəlliflər bina boyalarında və örtüklərdə istifadə olunan funqisidlərin yağışla səthdən yuyularaq kanalizasiya sisteminə çata biləcəyi şəhər mənbə yolunu da müzakirə edirlər.

Qida sənayesi niyə vacibdir?

İcmal məhsul yığımından sonrakı meyvə emalı və qida sənayesinin bəzi funqisidlər üçün yüksək nöqtə mənbə yarada biləcəyini göstərir.

Imazalil üçün qida sənayesi tullantı suyu çıxışında 19.802 ng/L, thiabendazole üçün eyni kontekstdə 926 ng/L bildirildiyi halda, bələdiyyə çıxış suyunda imazalil dəyəri 496 ng/L olaraq verilmişdir.

Thiabendazole üçün İspaniyada başqa bir təmizləmə qurğusunun girişində 1.900.000 ng/L kimi çox yüksək dəyər də bildirilmişdir. Bu dəyərlər fərqli sahə və mənbələrdən gəldiyi üçün standartlaşdırılmış proses performansı kimi bir-biri ilə müqayisə edilməməlidir.

Konvensional tullantı suyu təmizlənməsi niyə kifayət etməyə bilər?

Birincili və ikincili tullantı suyu təmizləmə prosesləri antifungal dərmanları xüsusi olaraq çıxarmaq üçün layihələndirilməyib. Birincili təmizləmə əsasən fiziki çökmə və bərk maddələrin ayrılmasına, ikincili təmizləmə isə bioloji üzvi maddə çevrilməsinə əsaslanır.

Buna görə bəzi antifungallar bioloji olaraq kifayət qədər parçalanmadan çıxış suyunda qala bilər; bəziləri isə lilə adsorbsiya olur. Mənbə fluconazole, bifonazole, naftifine, posaconazole və ciclopirox kimi maddələrin konvensional təmizləmədən sonra qala bildiyinə dair ədəbiyyatı təqdim edir.

Membran bioreaktorları nə təmin edə bilər?

Tədqiqat membran bioreaktorlarını (MBR) antifungal çıxarılmasını yaxşılaşdıra biləcək qabaqcıl seçimlərdən biri kimi müzakirə edir.

İcmalda təqdim olunan Cənubi Afrika tədqiqatında metronidazole və ketoconazole ilə onların bəzi metabolitləri MBR ehtiva edən təmizləmə xəttində qiymətləndirilmişdir. Mənbə:

• metronidazole üçün təxminən %60-dan %100-ə yaxınlaşan çıxarılma,
• metronidazole metaboliti üçün %40–75 çıxarılma,
• ketoconazole üçün təxminən %60-dan %100-ə yaxınlaşan çıxarılma,
• ketoconazole N-deacetyl metabolitinin çıxışda aşkar edilməməsi

nəticələrini təqdim edir.

Burada mühüm terminologiya sərhədi var: məqalənin özü metronidazole-u antibiotik kimi tanıdır. Buna görə bu nümunə MBR-nin yalnız antifungallara məxsus nəzarətli müqayisəsi kimi qiymətləndirilməməlidir.

MBR niyə xüsusilə hidrofob maddələrdə kömək edə bilər?

Mənbədə nəzərdən keçirilən MBR nümunəsində ultrafiltrasiya membranlarının məsamə ölçüsü təxminən 0,2–0,5 µm verilmişdir. Antifungal molekulun özü bu miqyasda mexaniki olaraq ələkdə qalmaq məcburiyyətində deyil; tədqiqatın şərhi ondan ibarətdir ki, hissəcik fazasına bağlanan birləşmələr membranın saxladığı biokütlə və hissəciklərlə birlikdə sistemdə daha yaxşı saxlanıla bilər.

Buna görə “0,2 µm məsamə antifungal molekulu fiziki olaraq dayandırır” kimi sadə mexanizm nəticəsi çıxarılmamalıdır.

Başqa hansı qabaqcıl təmizləmə üsulları müzakirə olunur?

Tədqiqatda antifungallar üçün potensial qabaqcıl proseslər arasında:

• hidrogel kimi yeni sorbentlər,
• qrafen modifikasiya edilmiş adsorbent materiallar,
• elektrokimyəvi qabaqcıl oksidləşmə,
• foto-oksidləşmə,
• fotokataliz,
• UV əsaslı qabaqcıl oksidləşmə

yer alır.

Bu üsullar icmaldakı fərqli tədqiqatlardan götürülmüşdür. Tədqiqat eyni antifungal qarışığını eyni giriş suyunda bütün texnologiyalarla müqayisə edən təcrübə aparmadığı üçün hansının universal olaraq ən yaxşı seçim olduğu nəticəsinə gəlmir.

Verianla Live: 17 antifungal üçün PNEC-MIC dəyərləri

Aşağıdakı dəyərlərin hamısı tədqiqatın Table 2-sindən götürülmüşdür. Qrafik yalnız eyni üsulla hesablanmış PNEC-MIC dəyərlərinin miqyas fərqini göstərir. Aşağı PNEC-MIC dəyəri birbaşa daha yüksək toksiklik, daha yüksək klinik risk və ya daha təhlükəli dərman demək deyil.

Model uyğunluğu bütün antifungallarda eynidirmi?

Xeyr. MIC paylanmaları normal paylanma modeli ilə uyğunlaşdırılmış və Table 2-də \(R^2\) dəyərləri verilmişdir.

Əksər birləşmələr üçün uyğunluq olduqca yüksəkdir. Məsələn anidulafungin üçün \(R^2=0{,}998\), fluconazole üçün \(R^2=0{,}999\), rezafungin və isavuconazole üçün \(R^2=0{,}999\) bildirilmişdir.

Terbinafine üçün \(R^2=0{,}724\) olması isə digər birləşmələrin əksəriyyətindən nəzərəçarpacaq dərəcədə zəif model uyğunluğuna işarə edir. Buna görə 100 ng/L-lik terbinafine PNEC-MIC dəyəri yalnız yekun rəqəm əsasında digər dərmanlarla eyni model qeyri-müəyyənliyinə malikmiş kimi qiymətləndirilməməlidir.

Ədəbiyyatdakı PNEC ilə PNEC-MIC eyni şeydirmi?

Xeyr. Tədqiqatın Table 3-ü iki fərqli yanaşmanı müqayisə edir. Sistematik ədəbiyyatdan götürülən klassik PNEC-lər əsasən yosun, balıq, xərçəngkimilər, bakteriya və ya digər orqanizmlərdə toksiklik təsirlərinə əsaslanır, PNEC-MIC dəyərləri isə C. albicans antifungal həssaslığını və müqavimət seçimini mərkəzə qoyur.

PNEC-MIC dəyərlərinin bu üç nümunədə daha yüksək olması klassik PNEC-lərin “səhv” olduğu mənasına gəlmir. İki üsul fərqli bioloji təsirləri və fərqli orqanizmləri qorumağa çalışır.

Ekoloji konsentrasiyalar PNEC-MIC dəyərlərini aşırmı?

Bəli, sistematik icmalda bəzi tədqiqatların hesablanmış PNEC-MIC dəyərlərindən yuxarı ölçmələr bildirdiyi qeyd olunur.

Tədqiqatın öz müqayisəsinə görə:

• fluconazole üçün 3200 ng/L,
• voriconazole üçün 200 ng/L,
• itraconazole üçün 200 ng/L,
• miconazole üçün 200 ng/L,
• clotrimazole üçün 200 ng/L,
• ketoconazole üçün 200 ng/L,
• terbinafine üçün 100 ng/L

PNEC-MIC dəyərlərini aşan ekoloji qeydlər mövcuddur.

Econazole və fenticonazole üçün icmalda müqayisə olunan konsentrasiyaların PNEC-MIC dəyərlərinin altında qaldığı bildirilmişdir. Digər hesablanmış antifungallar üçün sistematik axtarışda uyğun ekoloji mövcudluq nəticəsi tapılmadığı ifadə edilmişdir.

Ekoloji nümunənin PNEC-MIC üzərində olması həmin sahədə müqavimətli göbələklərin inkişaf etdiyinin birbaşa sübutu deyil. Dəyər yalnız mənbə müəlliflərinin təklif etdiyi model çərçivəsində daha ətraflı müqavimət-seçimi araşdırması tələb edə biləcək məruz qalma səviyyəsini göstərir.

Imazalil niyə ayrıca nəzərdən keçirildi?

Imazalil üçün rutin C. albicans MIC paylanması olmadığından tədqiqat Table 2-də standart PNEC-MIC dəyəri verməmişdir. Əvəzində iki təxmini yanaşma müzakirə edilmişdir.

C. albicans CYP51 ferment inhibisiyası üzərindən edilən təxmində təxminən 24 µg/L təsir dəyəri istifadə olunaraq təxminən 0,024 µg/L PNEC təklifi əldə edilmişdir. Alternativ olaraq oxşar imidazol və dermatofit MIC dəyərlərindən çıxış edildikdə PNEC təxminən 0,03–1 µg/L intervalında qiymətləndirilmişdir.

Bu dəyərlər Table 2-dəki standart üsulla alınmış doğrulanmış PNEC-MIC deyil; mənbə onları imazalil üçün məlumat çatışmazlığını aşmağa yönəlmiş nümunəvi təxminlər kimi təqdim edir.

Antifungal müqavimət baxımından sub-MIC məruz qalma niyə vacibdir?

Göbələyin antifungal konsentrasiyasından aşağı səviyyədə yaşamağa davam etməsi heç bir bioloji təsirin olmadığı mənasına gəlməyə bilər. Tədqiqat caspofungin, voriconazole və fluconazole üçün MIC-dən aşağı dozalarda metabolik, tolerantlıq və ya müqavimət-seçimi ilə əlaqəli təsirlər bildirən əvvəlki tədqiqatları müzakirə edir.

Bu ədəbiyyat PNEC-MIC hesablamasında MIC_1% dəyərinin birbaşa hədd kimi istifadə edilməyib əlavə olaraq 10-a bölünməsinin əsas səbəbidir.

Ekinokandinlər üçün məlumat niyə daha zəifdir?

Tədqiqatın gələcəyə dair ən diqqətçəkən boşluqlarından biri echinocandin sinfidir. Müəlliflər echinocandinlərin tullantı sudakı ekoloji taleyinin elmi ədəbiyyatda kifayət qədər bildirilmədiyini qeyd edirlər.

Caspofungin, anidulafungin, micafungin və rezafungin üçün PNEC-MIC dəyərləri hesablanmış olsa da, bunların tullantı suyu mühitlərində real konsentrasiyaları və müqavimət-seçimi əlaqəsi barədə ekoloji məlumat son dərəcə məhduddur.

Mənbədə onların hidrofil/lipofil xüsusiyyətlərindən asılı olaraq suda və ya lildə qala biləcəyinə dair gözləntilər təqdim edilir. Bu ifadələr ölçülmüş ekoloji tale nəticələri deyil, müəlliflərin fiziki-kimyəvi xüsusiyyətlərdən çıxış edərək verdiyi gələcək tədqiqat proqnozlarıdır.

Tənzimləmə baxımından tədqiqat nə təklif edir?

Müəlliflər PNEC-MIC dəyərlərinin antifungalları prioritetləşdirmək, monitorinq proqramlarında hədəf maddələri seçmək və gələcək ekoloji standartlara başlanğıc məlumatı vermək üçün istifadə oluna biləcəyini müdafiə edirlər.

Tədqiqat həmçinin 2025-ci il Avropa İttifaqı monitorinq siyahısında clotrimazole, fluconazole və miconazole kimi antifungal azolların və çoxsaylı kənd təsərrüfatı azol funqisidlərinin monitorinqə alındığını müzakirə edir.

Lakin “monitorinq siyahısında olmaq” ilə “məcburi axıdılma limiti olmaq” eyni şey deyil. Məqalənin əsas iddiası ekoloji antifungal konsentrasiyalarla müqavimət seçimini əlaqələndirəcək tənzimləyici hədlərin hələ də hazırlanmalı olmasıdır.

Tədqiqatın dəstəklədiyi nəticələr

• Antifungallar, xüsusilə azollar, tullantı suyu, səth suyu, yeraltı su və təmizləmə lili kimi müxtəlif ekoloji matrislərdə bildirilir.
• Konvensional tullantı suyu təmizlənməsi bütün antifungalları tamamilə uzaqlaşdırmır.
• Hidrofil antifungallar sulu fazada qala bildiyi halda, daha lipofil birləşmələrin lil və biosolid fazasına keçməsi mühüm ekoloji yol ola bilər.
• Fluconazole araşdırılan ədəbiyyatda ən çox bildirilən antifungallardan biridir.
• Ətraf mühitdəki bəzi antifungal konsentrasiyaları tədqiqatda hesablanmış PNEC-MIC istinadlarından yuxarı bildirilmişdir.
• Mövcud ekoloji PNEC məlumat bazası göbələk müqavimət seçimi baxımından yetərli deyil.
• Candida albicans MIC paylanmalarından PNEC-MIC törətmək eksperimental ekoloji hədd inkişafı üçün istifadə oluna biləcək başlanğıc yanaşmasıdır.
• Tullantı suyu çıxışı və təmizləmə lili birlikdə qiymətləndirilməlidir; çirkləndiricinin su fazasından uzaqlaşması onun tam parçalandığını sübut etmir.
• Antifungal çirklənmə və antifungal müqavimət Vahid Sağlamlıq perspektivində birlikdə araşdırılmalıdır.

Tədqiqatın dəstəkləmədiyi və ya sübut etmədiyi nəticələr

• PNEC-MIC dəyərləri mövcud hüquqi tullantı suyu axıdılma limitləri deyil.
• PNEC-MIC-dən aşağı hər konsentrasiyanın bütün ekoloji göbələklər üçün qəti təhlükəsiz olduğu sübut edilməmişdir.
• Candida albicans bütün ekoloji göbələk növlərinin müqavimət dinamikasını təmsil etmir.
• PNEC-MIC dəyərinin aşılması təkbaşına sahədə antifungal müqavimətin inkişaf etdiyini sübut etmir.
• Bir birləşmənin daha tez-tez bildirilməsi onun ətraf mühitdə mütləq daha geniş yayıldığı demək deyil.
• Lilə adsorbsiya antifungalın ekoloji olaraq yox edildiyi mənasına gəlmir.
• MBR, qabaqcıl oksidləşmə və ya adsorbsiya texnikalarından hər hansı birinin bütün antifungallar üçün universal həll olduğu göstərilməmişdir.
• 17 PNEC-MIC dəyəri eyni miqdarda eksperimental ekoloji məlumata əsaslanmır.
• Tədqiqat Türkiyə üçün hüquqi axıdılma standartı və ya milli ekoloji risk həddi müəyyən etmir.
• Mənbədə ekoloji göbələk icmalarında 17 PNEC-MIC dəyərinin hamısını doğrulayan uzunmüddətli sahə təcrübəsi yoxdur.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Tədqiqat dizaynı

Tədqiqat iki əsas elmi komponenti birləşdirir:

1. Antifungalların ekoloji mövcudluğunu və mövcud PNEC dəyərlərini müəyyən etmək üçün sistematik ədəbiyyat icmalı.
2. Ekoloji göbələk müqaviməti ilə bağlı məlumat boşluğunu azaltmaq üçün Candida albicans MIC paylanmalarından 17 antifungal üçün PNEC-MIC hesablanması.

Beləliklə, tədqiqat yalnız narrativ icmal deyil; sistematik seçilmiş ekoloji məlumatların üzərinə yeni ikincil hesablama təbəqəsi əlavə edir. Bununla belə, yeni ekoloji nümunə toplanmamış, antifungal konsentrasiya laboratoriyada ölçülməmiş və PNEC-MIC dəyərləri ekoloji mikrokosmos və ya sahə təcrübəsi ilə doğrulanmamışdır.

Sistematik icmal standartı

Müəlliflər üsulu Joanna Briggs Institute yanaşmasına əsasən apardıqlarını və PRISMA 2020 uyğun olaraq hesabat verdiklərini bildirirlər.

Xülasə bölməsində isə üsul “Preferred Reporting Items for Systematic literature reviews and Meta Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-SLR)” kimi adlandırılır. Əsas metod bölməsində işlədilən ifadə PRISMA 2020-dir. Bu terminoloji fərq mənbədə izah edilməmişdir.

Axtarış mənbələri

Daxil etmə və xaric etmə yanaşması

Nəşr dövrü 2000–2024 olaraq müəyyən edilmişdir. Müəlliflər 13.527 ilkin qeydin 13.215-inin, yəni %97,7-sinin bu dövrdə nəşr olunmasını tarix intervalının əsaslandırmalarından biri kimi göstərirlər.

PCC çərçivəsinə görə antifungal agentləri və ya onların ekoloji mövcudluğunu nəzərdən keçirməyən tədqiqatlar, antifungaldan bəhs edib kəmiyyət ekoloji konsentrasiya və ya PNEC təqdim etməyən tədqiqatlar və yalnız klinik/laboratoriya kontekstində olub ekoloji əlaqəsi olmayan nəşrlər xaric edilmişdir.

Skrininq qərəzi necə azaldıldı?

İlkin skrininq iki müstəqil qiymətləndirici tərəfindən aparılmışdır. İki tədqiqatçı arasında fikir ayrılığı olduqda üçüncü qiymətləndirici qərar prosesinə daxil edilmişdir.

Bu üsul fərdi skriner səhvini azaltmağa yönəlmişdir. Bununla belə, məqalədə daxil edilmiş 122 tədqiqatın hər biri üçün, məsələn, ROBINS-I, QUADAS və ya ekvivalent standartlaşdırılmış tədqiqat keyfiyyəti balı təqdim edilmir.

Çıxış və dil qərəzi

685 uyğunluq namizədinin 70-nə institusional ödəniş divarları və açıq çıxışlı versiyanın olmaması səbəbilə çıxış əldə edilməmişdir. Qalan 615 qeyddən yalnız ingilis və portuqal dilində olanlar qiymətləndirilmiş və daha beş nəşr dil səbəbilə xaric edilmişdir.

Müəlliflər xüsusilə çıxış probleminin sistematik sübut sintezinə seçim qərəzi gətirə biləcəyini qəbul edirlər.

Coğrafi təmsil necə paylanır?

Toplanan ədəbiyyat Avropa və Asiyada cəmlənmişdir. Əsas mətndə Çindən 22, İspaniyadan 16, İsveçdən 8, Hindistandan 8 və Almaniyadan 6 tədqiqat olduğu bildirilir.

Afrika və Latın Amerikasının daha az təmsil olunması tədqiqatçılara görə real antifungal çirklənmənin bu bölgələrdə daha aşağı olduğunu sübut etmir. Monitorinq infrastrukturu, tədqiqat maliyyələşməsi, dil və beynəlxalq biblioqrafik görünürlük məlumat paylanmasına təsir edə bilər.

Zaman baxımından təmsil

Yekun məlumat dəstindəki tədqiqatların əsas mətndə göstərilən nəşr intervalı 2005–2023-dür və 2012-dən sonra nəşr sayında artım müşahidə edilmişdir. Ən çox nəşr 15 tədqiqatla 2015-ci ildə bildirilmişdir.

Bu məlumat 7 Fevral 2024 tarixindəki sistematik axtarışı təmsil edir. Məqalənin 2026-da nəşr olunması ekoloji mövcudluq sintezinin 2025–2026 ədəbiyyatını əhatə etdiyi demək deyil.

PNEC-MIC modelləşdirilməsi

EUCAST-dakı C. albicans MIC paylanmaları normal paylanma modeli istifadə edilərək qeyri-xətti reqressiya ilə təhlil edilmişdir. Paylanmanın aşağı təxminən %1-lik hissəsini təmsil edən MIC_1% təxmin edildikdən sonra dəyər 10-a bölünmüşdür.

Cədvəl PNEC-MIC dəyərlərindəki təxminən 210 qatlıq intervalın yalnız dərman adından deyil, MIC paylanmasının mövqeyindən qaynaqlandığını göstərir. Lakin PNEC-MIC-in real ekoloji təhlükəsizlik həddinə nə dərəcədə uyğun gəldiyi birbaşa sahə doğrulaması tələb edir.

Table 2-də məlumat mənbəyi bütün birləşmələrdə eyni deyil

Caspofungin sətri mənbə dipnotunda yayımlanmamış məlumata əsaslandırılmışdır. Terbinafine Arendrup və həmkarlarının 2020 nəşrinə; miconazole, econazole, clotrimazole, ketoconazole və fenticonazole isə Kroustali və həmkarlarının 2025 tədqiqatına bağlanmışdır.

Buna görə cədvəl vahid riyazi formul ilə işlənmiş olsa da başlanğıc MIC məlumatının sübut mənşəyi bütün sətirlərdə eyni deyil.

Table 3-dəki təsnifat problemi

Table 3 sistematik icmaldan tapılan PNEC dəyərləri ilə PNEC-MIC dəyərlərini müqayisə edir. Lakin cədvəldə azoxystrobin, carbendazim, climbazole, clotrimazole, fluconazole və ketoconazole kimi hədəf mövzuya uyğun maddələrlə yanaşı benzotriazole, ethylparaben, methylparaben, metronidazole, sulfamethoxazole və triclocarban kimi antifungal olmayan kimyəvi maddələr də var.

Buna görə Table 3-ün hamısını “antifungal dərman PNEC cədvəli” kimi istifadə etmək elmi təsnifatı gərəksiz dərəcədə genişləndirər. Verianla mətnində antifungal PNEC-MIC müqayisəsi yalnız mövzuya açıq şəkildə uyğun maddələrdə istifadə edilmişdir.

Supplementary Table S1 sərhədi

İcmalın ekoloji konsentrasiyalarının ətraflı ölkə, matris və mənbə siyahısı Supplementary Table S1-də yer alır. Əsas PDF yalnız bu cədvəldən çıxarılan sintezləri və seçilmiş maksimumları ehtiva edir.

Yüklənmiş faylda Supplementary Table S1 olmadığı üçün Verianla bu əlavə cədvəlin bütün sətirlərini müstəqil şəkildə doğrulanmış hesab etmir. Əsas mətndə birbaşa verilən dəyərlər istifadə oluna bilər; əlavədə görünməyən sətirlər üzərindən yeni müqayisə aparılmamışdır.

Tədqiqatın ən güclü tərəfləri

Tədqiqatın güclü tərəflərindən biri ekoloji antifungal mövcudluğunu klinik antifungal həssaslıq məlumatı ilə eyni Vahid Sağlamlıq problemi çərçivəsində birləşdirməsidir. Beləliklə, yalnız “kimyəvi maddə ətraf mühitdə tapılıbmı?” sualı deyil, “tapılan konsentrasiya müqavimət seçimi baxımından hansı miqyasa uyğun gəlir?” sualı da nəzərdən keçirilmişdir.

PRISMA axınının aydın verilməsi, iki müstəqil skrinerin istifadəsi, çıxış əldə olunmayan tədqiqatların sayının bildirilməsi və PNEC-MIC formulunun açıq göstərilməsi üsulun yenidən qiymətləndirilə bilməsini artırır.

Tədqiqatın əsas məhdudiyyətləri

Birinci məhdudiyyət PNEC-MIC-in ekoloji göbələk icmalarında birbaşa ölçülmüş seçim konsentrasiyası deyil, C. albicans MIC məlumatından törədilən qoruyucu proksi olmasıdır.

İkinci məhdudiyyət tədqiqatların coğrafi paylanmasındakı aydın balanssızlıqdır. Avropa və Asiyanın üstünlük təşkil etməsi qlobal antifungal çirklənmənin real xəritəsi ilə eyni deyil.

Üçüncü məhdudiyyət 70 tam mətnə çıxış əldə edilməməsi və yalnız ingilis/portuqal dilli tədqiqatların istifadə edilməsinin seçim qərəzi yarada bilməsidir.

Dördüncü məhdudiyyət sistematik axtarışın 7 Fevral 2024 tarixində aparılmış olmasıdır. 2024-cü ilin qalan hissəsi və 2025–2026 dövründəki yeni ekoloji mövcudluq tədqiqatları əsas sistematik məlumat dəstinə avtomatik daxil deyil.

Beşinci məhdudiyyət tədqiqatın bəzi cədvəl və şəkillərində antifungal olmayan antimikrobların antifungal başlıqlar altında görünməsi və lil konsentrasiyalarında vahid/dəyər uyğunsuzluqlarının olmasıdır.

Altıncı məhdudiyyət PNEC-MIC hesablamasının bəzi maddələrdə yayımlanmamış və ya fərqli mənbələrdən götürülmüş MIC məlumatına əsaslanmasıdır.

Əsas elmi şərh

Tədqiqatın ən müdafiə edilə bilən nəticəsi antifungal çirklənmənin yalnız klassik ekoloji toksiklik baxımından deyil, müqavimət seçimi baxımından da su və lil idarəetməsinə daxil edilməli olmasıdır.

17 PNEC-MIC dəyəri bu problemi həll edən yekun tənzimləyici limitlər deyil. Tədqiqatın əsas töhfəsi ekoloji antifungal konsentrasiya ilə göbələk həssaslıq məlumatı arasında yoxlanıla bilən kəmiyyət körpüsü təklif etməsidir. Növbəti kritik addım bu hədlərin real tullantı suyu matrislərində, ekoloji göbələk icmalarında və uzunmüddətli məruz qalma altında eksperimental olaraq doğrulanmasıdır.

Mənbə və Metod Qeydi

Tam orijinal tədqiqatın adı: Predicted no effect concentrations of antifungals for wastewater management and agricultural use

Müəlliflər və sırası: D. Gil; S. José; A. Ascenso; M. Novak Babič; E. Segal; J. Meletiadis; J. P. Gangneux; C. J. Weiskerger; H. M. Solo-Gabriele; E. Valério; J. Brandão.

Bərabər birinci müəlliflər: D. Gil və S. José. Mənbə iki müəllifin bərabər töhfə verdiyini və birinci müəllifliyi paylaşdığını bildirir.

Məsul müəlliflər: E. Valério və J. Brandão.

Qurumlar: Department of Environmental Health, National Institute of Health Doutor Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal; Department of Biology, Biotechnical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia; Department of Clinical Microbiology and Immunology, School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; Clinical Microbiology Laboratory, Attikon University Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece; Centre National de Référence des Mycoses et Antifongiques LA-AspC Aspergilloses chroniques, European Excellence Center for Medical Mycology, Centre hospitalier Universitaire de Rennes, Rennes, France; University Rennes, CHU Rennes, Inserm, EHESP, Irset UMR_S 1085, Rennes, France; United States Environmental Protection Agency, Atlanta, GA, United States; Department of Chemical, Environmental, and Materials Engineering, University of Miami, Coral Gables, FL, United States; cE3c – Centre for Ecology, Evolution and Environmental Changes, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal.

DOI: 10.3389/ftox.2026.1767925

Jurnal: Frontiers in Toxicology.

Bölmə: Environmental Toxicology.

Nəşriyyat / platforma: Frontiers.

Cild / məqalə nömrəsi: Volume 8, Article 1767925.

Mənbə növü və resenziya statusu: Frontiers tərəfindən “Review” məqaləsi kimi nəşr edilmiş və resenziyadan keçmiş tədqiqatdır. Elmi üsul JBI/PRISMA əsaslı sistematik ədəbiyyat icmalını Candida albicans MIC paylanmalarından aparılmış PNEC-MIC hesablaması ilə birləşdirir.

Məqalə tarixləri: Received 15 December 2025; Revised 16 January 2026; Accepted 26 January 2026; Published 24 March 2026.

Redaktor: Martin Ezechias.

Resenzentlər: Sandra Bakare və Yago Guida.

Rəsmi DOI bağlantısı:https://doi.org/10.3389/ftox.2026.1767925

Rəsmi nəşr bağlantısı:Frontiers — rəsmi məqalə səhifəsi

Lisenziya: Creative Commons Attribution License (CC BY).

Maliyyələşdirmə: Tədqiqat Fundação para a Ciência e Tecnologia tərəfindən CE3C bölmə maliyyələşməsi UIDB/00329/2025 və CHANGE LA/P/0121/2020 çərçivəsində dəstəklənmişdir. Monika Novak Babič üçün Slovenian Research and Innovation Agency tərəfindən MRIC UL I0-0022 və P1-0198 dəstəyi ilə European Union Horizon Europe Grant No. 101185862 bildirilmişdir. Tədqiqat həmçinin EU4Health proqramı Grant Agreement No. 101140460 EU-WISH çərçivəsində birgə maliyyələşmə dəstəyi bildirir.

Məlumat və əlavə material: Məqalə Supplementary Table S1 və tamamlanmış PRISMA 2020 yoxlama siyahısının əlavə materialda olduğunu bildirir. Yüklənmiş əsas mənbə yalnız 18 səhifəlik əsas məqalədir; sözügedən Supplementary Material faylları bu Verianla qiymətləndirilməsində müstəqil şəkildə araşdırılmayıb.

Maraqlar toqquşması: Müəlliflər kommersiya və ya maliyyə maraqlar toqquşması yarada biləcək münasibət olmadığını bildirirlər. E. Valério-nun təqdimetmə zamanı Frontiers redaksiya heyətinin üzvü olduğu ayrıca açıqlanmış və bunun resenziya prosesinə və ya yekun qərara təsir etmədiyi bildirilmişdir.

Generativ süni intellekt bəyanatı: Müəlliflər məqalənin hazırlanmasında generativ süni intellekt istifadə etmədiklərini bildirirlər. Frontiers şəkillərə aid bəzi alternativ mətnlərin öz süni intellekt dəstəyi ilə yaradıla biləcəyinə dair standart platforma qeydini ayrıca verir.

ABŞ EPA imtinası: Məqalə tədqiqatın ABŞ Hökumətinin və ya U.S. Environmental Protection Agency-nin məhsulu olmadığını və müvafiq müəllifin işi dövlət vəzifəsi çərçivəsində aparmadığını açıq şəkildə bildirir.

Müəllif töhfələri: D. Gil və S. José formal analysis, investigation, original draft və review/editing; A. Ascenso formal analysis və yazı; M. Novak Babič və E. Segal yazı; J. Meletiadis və J. P. Gangneux investigation və yazı; C. J. Weiskerger və H. M. Solo-Gabriele yazı; E. Valério data curation, formal analysis, investigation, methodology, project administration, supervision, validation, visualization və yazı; J. Brandão conceptualization, formal analysis, funding acquisition, investigation, project administration, resources, supervision, validation, visualization və yazı töhfələri ilə siyahıya alınmışdır.

Sistematik axtarış tarixinin sərhədi: Məlumat bazası axtarışı 7 Fevral 2024 tarixində aparılmışdır. Məqalənin 2026-da nəşr olunması sistematik ekoloji konsentrasiya məlumat dəstinin 2025–2026 ədəbiyyatını əhatə etdiyi anlamına gəlmir.

Çıxış və dil sərhədi: Uyğunluq mərhələsindəki 685 nəşrin 70-nə çıxış əldə edilməmiş; yalnız ingilis və portuqal dilli tədqiqatlar qiymətləndirilmişdir. Müəlliflər bunun seçim qərəzi yarada biləcəyini qəbul edirlər.

Risk-of-bias sərhədi: İki müstəqil skriner və fikir ayrılıqlarında üçüncü qiymətləndirici istifadə edilmişdir. Lakin daxil edilən tədqiqatlar üçün standartlaşdırılmış, tədqiqat səviyyəsində kəmiyyət risk-of-bias balı bildirilməmişdir.

PNEC-MIC sərhədi: PNEC-MIC dəyərləri ekoloji göbələk icmalarında eksperimental olaraq müəyyən edilmiş qəti hədlər deyil. Candida albicans MIC paylanmasının aşağı hissəsindən törədilmiş və əlavə 10 təhlükəsizlik faktoru tətbiq olunmuş model dəyərləridir.

Model orqanizm sərhədi:Candida albicans klinik baxımdan mühüm və geniş MIC məlumatına malik növdür; lakin ekoloji göbələklərin bütün ekologiyasını və müqavimət dinamikasını təmsil etmir.

Məlumat mənşəyi sərhədi: PNEC-MIC hesablamalarının başlanğıc MIC məlumatı bütün antifungallar üçün eyni mənbədən gəlmir. Caspofungin üçün Table 2-də yayımlanmamış məlumat istifadə edildiyi bildirilmişdir; terbinafine və bəzi imidazollar fərqli nəşr olunmuş tədqiqatlara əsaslanır.

Model uyğunluğu sərhədi: Terbinafine üçün normal paylanma uyğunluğu \(R^2=0{,}724\) olub cədvəldəki digər birləşmələrin çoxuna nisbətən daha aşağıdır. PNEC-MIC dəyərləri yalnız son rəqəm əsasında eyni model dəqiqliyinə malikmiş kimi qiymətləndirilməməlidir.

Təsnifat uyğunsuzluğu: Şəkil 2 və Table 3 kimi bəzi strukturlarda metronidazole, sulfamethoxazole, benzotriazole, parabens və triclocarban kimi antifungal olmayan maddələr antifungal başlıqlar altında və ya eyni müqayisədə yer alır. Bu maddələr Verianla tərəfindən səssizcə antifungal kimi yenidən təsnif edilməmişdir.

Lil vahidi/dəyər uyğunsuzluğu: Mənbədə clotrimazole, ketoconazole və miconazole üçün lil konsentrasiyaları bir bölmədə ng/g, başqa cümlədə ng/L kimi bildirilir; ketoconazole üçün rəqəm də dəyişir. Bu uyğunsuzluq səssizcə düzəldilməmişdir.

Tənzimləyici şərh sərhədi: Table 2-dəki PNEC-MIC dəyərləri müəlliflər tərəfindən gələcək tənzimləmə və monitorinq işləri üçün başlanğıc istinad kimi təklif edilir. Tədqiqat bu dəyərlərin mövcud məcburi hüquqi axıdılma limitləri olduğunu göstərmir.

Elmi mənbə sərhədi: Bu Verianla məqaləsindəki ekoloji konsentrasiyalar, aşkarlanma tezlikləri, PNEC/PNEC-MIC dəyərləri, təmizləmə mexanizmləri və müqavimət qiymətləndirmələri yalnız nəzərdən keçirilən tədqiqata əsaslanır. Xarici mənbələr yalnız biblioqrafik kimlik, nəşr qeydi, resenziya və lisenziya məlumatlarının doğrulanmasında istifadə edilmiş; əsas elmi mətnə kənardan yeni eksperimental nəticə əlavə edilməmişdir.