Bu çalışma, antifungal ilaç ve fungisitlerin atık su, yüzey suyu, yeraltı suyu, çamur ve diğer çevresel ortamlardaki varlığını sistematik olarak incelemekte ve çevresel maruziyetin antifungal direnç seçilimini teşvik etmemesi için kullanılabilecek Öngörülen Etkisiz Konsantrasyon (Predicted No-Effect Concentration, PNEC) değerleri geliştirmeyi amaçlamaktadır. Araştırmacılar 13.527 başlangıç kaydından 122 çalışmayı nihai senteze almış; çevresel örneklerde 54 farklı antifungal bildirmiş ve çevresel mantarlara özgü yeterli PNEC verisi bulunmadığı için Candida albicans minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) dağılımlarını kullanarak 17 antifungal için PNEC-MIC değerleri hesaplamıştır. Hesaplanan değerler 30 ng/L ile 6300 ng/L arasında değişmektedir. Ancak bunlar deneysel çevresel güvenlik limitleri veya yürürlükteki yasal deşarj standartları değil, antifungal direnç seçilimini sınırlamaya yönelik gelecekte doğrulanması gereken başlangıç değerleridir.

Çalışmanın çevresel taramasında azol sınıfı bileşikler özellikle öne çıkmaktadır. 122 çalışma içinde fluconazole %44 ile en sık raporlanan bileşik olurken klotrimazol %33, mikonazol %28 ve ketokonazol %27 oranında bildirilmiştir. Bununla birlikte araştırmacılar bu yüzdelerin gerçek çevresel yaygınlığı doğrudan göstermediği konusunda önemli bir uyarı yapmaktadır: bir bileşiğin yüksek tespit sıklığı, o maddenin daha fazla araştırılmış veya analitik yöntemlerde daha sık hedeflenmiş olmasından da kaynaklanabilir.

Fluconazole çevresel kader açısından çalışmanın en belirgin örneklerinden biridir. Tablo 1'de fluconazole için Log(K_ow) değeri 0,50 ve suda çözünürlük 1390 mg/L olarak verilmektedir. Düşük lipofilikliği nedeniyle bileşiğin katı faza göre su fazında kalma eğilimi yüksektir. Derlemede fluconazole'un atık su arıtma proseslerinde büyük ölçüde son çıkış suyunda kalabildiği ve çamurda daha seyrek saptandığı aktarılmıştır. Buna karşılık klotrimazol, ketokonazol, mikonazol, itraconazole ve terbinafine gibi daha yüksek Log(K_ow) değerlerine sahip bileşikler katı maddelere ve çamura daha güçlü bağlanabilmektedir.

Bu ayrım atık su yönetimi açısından kritik bir sonucu ortaya çıkarıyor: bir antifungalin arıtılmış sudaki konsantrasyonunun azalması her zaman kimyasalın sistemden tamamen yok edildiği anlamına gelmez. Lipofilik bileşikler sulu fazdan uzaklaşırken çamurda birikebilir ve arıtma çamurunun tarımsal toprağa uygulanması hâlinde çevresel maruziyet başka bir yola taşınabilir. Çalışma bu nedenle su çıkışı ile çamur yönetiminin ayrı değil, aynı Tek Sağlık risk zincirinin parçaları olarak değerlendirilmesini savunmaktadır.

Araştırmacıların temel düzenleyici önerisi, çevrede antifungal direnç seçilimini azaltmak için yalnız mevcut ekotoksikolojik PNEC'lerin değil, mantarların antifungal duyarlılığına doğrudan bağlanan direnç-seçilimi odaklı eşiklerin de değerlendirilmesidir. Bu amaçla çalışma, MIC dağılımının düşük ucundaki MIC_1% değerini hesaplamakta ve daha düşük konsantrasyonlarda da direnç seçilimi ortaya çıkabileceği varsayımıyla bu değeri 10'a bölerek PNEC-MIC üretmektedir.

Bu hesaplama sonucunda en düşük PNEC-MIC değeri anidulafungin için 30 ng/L, micafungin için 50 ng/L; terbinafine, rezafungin ve isavuconazole için 100 ng/L olarak hesaplanmıştır. Voriconazole, itraconazole, miconazole, econazole, clotrimazole ve ketoconazole için değer 200 ng/L; posaconazole için 400 ng/L; amphotericin B için 1600 ng/L; flucytosine ve fluconazole için 3200 ng/L; caspofungin ve fenticonazole için ise 6300 ng/L olarak verilmiştir.

Bu sıralama toksisite veya klinik tehlike sıralaması değildir. PNEC-MIC değerleri, kullanılan MIC dağılımına ve seçilen C. albicans modeline bağlıdır. Bir bileşiğin 30 ng/L PNEC-MIC değerine sahip olması onun 200 veya 3200 ng/L değerli başka bir antifungalden genel anlamda “daha zehirli” olduğunu göstermez.

Çalışma ayrıca çevrede raporlanan bazı konsantrasyonların hesaplanan PNEC-MIC değerlerini aştığını göstermektedir. Yazarların sentezine göre fluconazole için 3200 ng/L, voriconazole ve itraconazole için 200 ng/L, miconazole, clotrimazole ve ketoconazole için 200 ng/L ve terbinafine için 100 ng/L PNEC-MIC değerlerinin üzerinde çevresel ölçümler bildiren çalışmalar vardır. Bu karşılaştırma doğrudan direnç geliştiğinin kanıtı değildir; söz konusu konsantrasyonların direnç-seçilimi açısından daha ayrıntılı deneysel araştırmayı gerektirebilecek maruziyetler olduğunu göstermektedir.

Türkiye açısından çalışma Türkiye için yeni bir çevresel konsantrasyon veri seti veya yasal PNEC limiti oluşturmamaktadır. Yüklenen ana metinde Türkiye'ye özgü bir düzenleyici değerlendirme de bulunmamaktadır. Bu nedenle Tablo 2'deki PNEC-MIC değerlerinin Türkiye'deki atık su deşarj mevzuatına doğrudan eşik olarak aktarılması bilimsel olarak uygun değildir. Buna karşılık çalışma; hastane atık suları, belediye tesisleri, ilaç kullanımından gelen yükler, tarımsal fungisitler ve çamurun toprakta kullanımı birlikte izlenecekse hangi antifungal sınıflarının ve hangi konsantrasyon ölçeklerinin araştırma önceliği taşıyabileceğine ilişkin bir başlangıç çerçevesi sunmaktadır.

Araştırmanın temel problemi nedir?

Çalışmanın çıkış noktası, antifungal direncin yalnız hastane veya klinik ortamda ortaya çıkan bir sorun olmadığıdır. Antifungal ilaçlar ve tarımda kullanılan bazı azol fungisitleri kanalizasyon, hastane çıkışları, endüstriyel atık sular, yüzey akışı ve başka yollarla çevreye ulaşabilir. Çevresel mantarlar bu maddelere öldürücü olmayan veya büyümeyi tamamen durdurmayan konsantrasyonlarda tekrar tekrar maruz kaldığında dirençli organizmaların seçilmesi için bir ekolojik baskı oluşabilir.

Çalışma bu ilişkiyi Tek Sağlık (One Health) yaklaşımı altında ele almaktadır. İnsan sağlığı, hayvan sağlığı ve çevresel süreçler ayrı sistemler değildir; çevrede oluşan dirençli mantarların klinik antifungal tedavilerin etkinliği üzerinde sonuçları olabileceği düşünülmektedir.

PNEC nedir?

Predicted No-Effect Concentration (PNEC), çalışma bağlamında çevresel maruziyetin kabul edilemez bir etki oluşturmasının beklenmediği konsantrasyona yönelik koruyucu bir referans değeridir. Bu araştırmada klasik ekotoksisite etkisine ek olarak antifungal direnç seçilimi özel olarak ele alınmaktadır.

Yazarların asıl problemi, literatürde antifungaller için mevcut PNEC'lerin çoğunun balık, alg, kabuklular veya bakteriler gibi organizmalardan elde edilen toksisite sonuçlarına dayanmasıdır. Mantarların direnç seçilimini doğrudan hedefleyen çevresel PNEC verisi oldukça sınırlıdır.

MIC nedir ve neden kullanıldı?

Minimum İnhibitör Konsantrasyon (Minimum/Minimal Inhibitory Concentration, MIC), çalışmanın tanımına göre bir antifungal maddenin mantar büyümesini belirgin biçimde, yaklaşık %50'nin üzerinde baskıladığı en düşük konsantrasyondur. Maya türlerinde değerlendirme genellikle 24 saat, küflerde 48–72 saatlik büyüme sonrasında yapılmaktadır.

MIC esas olarak antifungal duyarlılık testlerinde kullanılan bir klinik mikrobiyoloji ölçütüdür. Araştırmacılar çevresel direnç için doğrudan yeterli PNEC verisi bulunmadığından MIC dağılımını bir başlangıç noktası olarak kullanmıştır.

PNEC-MIC nasıl hesaplandı?

Çalışmada önce bir antifungal için MIC dağılımının düşük ucunu temsil eden MIC_1% değeri tahmin edilmiştir. Daha sonra, direnç seçiliminin klasik MIC'nin altında ortaya çıkabileceği kabul edilerek 10'luk ek güvenlik faktörü uygulanmıştır:

\[ \mathrm{PNEC\!-\!MIC}=\frac{\mathrm{MIC}_{1\%}}{10} \]

Burada MIC_1%, modellenen MIC dağılımının düşük yaklaşık %1'lik bölümüne karşılık gelen konsantrasyondur. Bölme faktörü olan 10 ise MIC ile dirençli organizmalara rekabet avantajı sağlayabilecek daha düşük konsantrasyonlar arasındaki farkı hesaba katmak amacıyla kullanılmıştır.

Bu yöntem doğrudan antifungaller için geliştirilmiş yeni bir çevresel saha deneyinden çıkmamaktadır. Çalışma, Bengtsson-Palme ve Larsson'un daha önce antibiyotikler için kullandığı yaklaşımı antifungal direnç problemine uyarlamaktadır.

Neden Candida albicans seçildi?

Araştırmacılar PNEC-MIC hesaplamasında Candida albicans türünü ana model olarak seçmiştir. Bunun iki temel gerekçesi verilmiştir: C. albicans incelenen türler arasında duyarlı bir modeldir ve EUCAST veri tabanında geniş MIC dağılım verisine sahiptir.

Yazarlar çevresel mantarların ekolojisi ve direnç dinamiklerinin C. albicans'tan farklı olduğunu açıkça kabul etmektedir. Çalışmada çevresel mantarların genel olarak eşit veya daha yüksek MIC değerlerine sahip olduğuna ilişkin mevcut veriler gerekçe olarak kullanılmıştır.

Buna rağmen C. albicans tabanlı PNEC-MIC, bütün çevresel mantar topluluklarında direnç seçiliminin deneysel olarak doğrulanmış sınırı değildir. Yazarlar bu değerleri çevresel PNEC geliştirilmesi için bir başlangıç noktası olarak sunmaktadır.

Kaç yayın tarandı?

Sistematik taramada başlangıçta 13.527 kayıt belirlenmiştir. Bunların 13.458'i PubMed, ScienceDirect ve Web of Science veri tabanlarından, 69'u Portekiz ulusal açık bilimsel deposu RCAAP'tan gelmiştir.

2000 öncesindeki 312 kayıt ile 3378 mükerrer kayıt çıkarıldıktan sonra 9837 benzersiz kayıt taramaya kalmıştır. Manuel iyileştirme sonucunda 197 kayıt daha çıkarılmış ve 9640 tam metin adayı belirlenmiştir.

Bu kayıtların 8955'i doğrulama aşamasında tam metin değerlendirmesine ulaşmamış ve 685 çalışma uygunluk incelemesine alınmıştır. Bunlardan 70'ine erişilememiş, beş çalışma dil nedeniyle dışlanmış ve çevresel antifungal konsantrasyonu veya uygun nicel veri içermeyen 488 çalışma çıkarılmıştır. Nihai sistematik sentez 122 çalışma üzerinden yürütülmüştür.

PRISMA şeması neden önemli?

Çalışmanın Şekil 1'i, kayıtların 13.527'den 122 çalışmaya nasıl indirildiğini görünür biçimde göstermektedir. Böylece hangi aşamada ne kadar kayıt kaybedildiği ve tam metin seçimindeki temel gerekçeler izlenebilmektedir.

Ancak bu şema aynı zamanda önemli bir sınırlılığı da ortaya çıkarır: 685 potansiyel tam metnin 70'ine erişilememiştir. Yazarlar bu durumun kanıt sentezinde seçim yanlılığı oluşturabileceğini açıkça kabul etmektedir.

Arama nasıl yapıldı?

Veri tabanı taraması 7 Şubat 2024 tarihinde gerçekleştirilmiştir. PubMed, ScienceDirect, Web of Science ve RCAAP kullanılmıştır.

PubMed ve Web of Science aramalarında “wastewater” ile antifungal agents, fungal drug resistance, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clotrimazole, terbinafine, anidulafungin, caspofungin, micafungin ve risk assessment gibi terimler birleştirilmiştir.

ScienceDirect'te daha kısa bir arama yapısı kullanılmış; RCAAP'ta ise platform ve dil sınırlamaları nedeniyle Portekizce “águas residuais E antifúngicos” ve “águas residuais E avaliação de risco” sorguları kullanılmıştır.

Arama stratejisi öncesinde ana veri tabanlarında beşer pilot test yapılmış, RCAAP için platform kısıtlamaları nedeniyle 20 pilot arama gerçekleştirilmiştir.

Hangi çevresel ortamlar incelendi?

Derleme yalnız arıtma tesisi çıkış suyuna odaklanmamıştır. Çalışmalardan:

• atık su arıtma tesisi giriş ve çıkışları,
• hastane atık suları,
• yüzey suları,
• nehirler ve nehir havzaları,
• yeraltı suları,
• arıtma çamuru ve biyokatılar,
• sedimentler

ile ilişkili antifungal konsantrasyonları toplanmıştır.

Çevrede kaç farklı antifungal bulundu?

Nihai 122 çalışmanın sentezinde 54 farklı antifungal, ağırlıklı olarak azol sınıfı maddeler, çeşitli çevresel matrislerde bildirilmiştir. Araştırmacılar toplam 371 antifungal tespit kaydı/atıf noktası belirlemiştir.

Bu sayı 371 ayrı çevresel numune anlamına gelmez; sistematik derlemede çalışmalardaki antifungal raporlamalarının toplamıdır.

En sık hangi maddeler bildirildi?

Şekil 2'de fluconazole en yüksek tespit sıklığına sahiptir:

Bu yüzdeler çevrede gerçek bulunma olasılığının doğrudan ölçümü değildir. Yazarlar, bir bileşiğin daha sık hedeflenmesinin veya analitik metotlarda daha fazla yer almasının tespit sıklığını yükseltebileceğini özellikle belirtmektedir.

Şekil 2'deki sınıflandırma neden ihtiyatla okunmalı?

Şekil 2 “antifungal compounds” tespit sıklığını sunduğunu belirtmesine rağmen grafikte metronidazole ve sulfamethoxazole da bulunmaktadır. Makale metronidazole'u daha sonra açıkça bir antibiyotik olarak tanımlamaktadır.

Bu nedenle grafikte yer alan bütün çubukların aynı farmakolojik “antifungal” sınıfa ait olduğu sonucuna varmak doğru değildir. Verianla açısından grafik, derlemenin taradığı çevresel antimikrobiyal veri setinin sunumu olarak değerlendirilmekte; antifungal olmayan bileşikler sessizce yeniden sınıflandırılmamaktadır.

Fluconazole neden özel bir örnek?

Fluconazole yüksek su çözünürlüğü ve düşük Log(K_ow) değeri nedeniyle sulu fazda kalma eğilimindedir. Kaynakta Log(K_ow) değeri 0,50, suda çözünürlüğü ise 1390 mg/L olarak verilmektedir.

Sistematik derlemede fluconazole 54 raporda yer almış ve yaklaşık %44 tespit sıklığıyla en fazla çalışılan/bildirilen antifungal olmuştur.

En yüksek değerlerden biri Hindistan'daki bir endüstriyel bölgenin kanalizasyonunda 236.950 µg/L olarak raporlanmıştır. Araştırmacılar bunun düşük debi, yüksek sıcaklık ve ilaç üretim alanına özgü koşullarla bağlantılı olabileceğini tartışmaktadır. Bu aşırı değer genel belediye atık suyu konsantrasyonu olarak yorumlanmamalıdır.

Başka bir çalışmada İspanya'daki Henares Nehri havzasında bir arıtma tesisi çıkışında maksimum fluconazole konsantrasyonu 109.480 ng/L olarak bildirilmiştir.

Lipofilik antifungaller nereye gidiyor?

Çalışma, Log(K_ow) değeri 4'ün üzerinde olan maddelerin organik katı fazlara bağlanma eğiliminin daha yüksek olduğunu; 2'nin altındaki maddelerin ise sulu fazda kalmaya daha yatkın olduğunu genel bir sınıflandırma olarak kullanmaktadır.

Tablo 1'de:

Bu ilişki mutlak bir arıtma yasası değildir. pH, iyonlaşma, çözünmüş organik madde, çamur özellikleri ve proses tasarımı da gerçek dağılımı etkileyebilir. Kaynak Log(K_ow) değerini bileşik davranışını açıklayan temel göstergelerden biri olarak kullanmaktadır.

Sudan uzaklaşan antifungal gerçekten yok edilmiş olur mu?

Hayır. Çalışmanın önemli çevresel mesajlarından biri budur. Lipofilik antifungal sulu fazdan çamura adsorbe olduğunda atık su çıkışındaki konsantrasyon azalabilir; ancak molekül parçalanmadıysa çevresel yük başka bir faza aktarılmış olur.

Arıtma çamurunun veya biyokatının tarımsal gübre/toprak düzenleyici olarak kullanılması, biriken antifungallerin toprağa taşınması için doğrudan bir maruziyet yolu oluşturabilir.

Yazarlar çalışma döneminde çamurun toprağa uygulanmasında antifungal konsantrasyonlarına özgü kabul edilebilir limitlerin bulunmadığına dikkat çekmektedir. Bu ifade çalışmanın 2026 yayın bağlamındaki düzenleyici değerlendirmesidir.

Kaynak içindeki çamur konsantrasyonu tutarsızlığı

Derleme, klotrimazol için çamurda maksimum 2547 ng/g, ketokonazol için 10.000 ng/g ve mikonazol için 2069 ng/g değerlerini ayrı çalışmalar üzerinden aktarmaktadır.

Ancak aynı tartışmanın ilerleyen bölümünde bu maddeler için sırasıyla 2547 ng/L, 1800 ng/L ve 2069 ng/L değerleri kullanılmaktadır. Çamur konsantrasyonunda ng/g ile ng/L birimleri eşdeğer değildir ve ketokonazol için sayı da değişmektedir.

Kaynak bu farkı açıklamadığı için Verianla bu değerleri ortak ve kesin maksimum değerler olarak kullanmamaktadır.

Yüksek konsantrasyon yalnız sık araştırılan maddelerde mi görüldü?

Hayır. Yazarların özellikle vurguladığı noktalardan biri, az araştırılan bazı maddelerin de yüksek çevresel konsantrasyonlara ulaşmış olmasıdır.

Örneğin climbazole yalnız 11 çalışmada raporlanmasına rağmen Almanya'daki belediye atık suyunda 1350 ng/L düzeyinde bildirilmiştir. Terbinafine yalnız az sayıdaki kayıt içinde yer almasına rağmen Hindistan'daki bir yüzey suyunda 15.000 ng/L olarak ölçülmüştür.

Bu durum tespit sıklığının tek başına çevresel öncelik belirlemek için yeterli olmadığını gösterir. Hem konsantrasyon hem maruziyet sıklığı hem de direnç-seçilimi açısından etkili olabilecek düzey birlikte değerlendirilmelidir.

Tarımsal fungisitler atık suya nasıl ulaşabiliyor?

Çalışma tarımsal azollerin çevresel yükte önemli bir kaynak olduğunu tartışmaktadır. Tebuconazole başta olmak üzere bazı fungisitler yüzey suyunda, yağmur suyuyla karışmış atık sularda ve kırsal alanlara yakın arıtma tesislerinde raporlanmıştır.

Tebuconazole için çalışmalardaki en yüksek atık su konsantrasyonlarından biri 1893 ng/L olarak aktarılmıştır. Yazarlar bina boyalarında ve kaplamalarda kullanılan fungisitlerin yağışla yüzeyden yıkanarak kanalizasyon sistemine ulaşabileceği kentsel bir kaynak yolunu da tartışmaktadır.

Gıda endüstrisi neden önemli?

Derleme, hasat sonrası meyve işlemleri ve gıda endüstrisinin bazı fungisitler için yüksek noktasal kaynak oluşturabileceğini göstermektedir.

Imazalil için gıda endüstrisi atık suyu çıkışında 19.802 ng/L, thiabendazole için aynı bağlamda 926 ng/L bildirilirken, belediye çıkış suyundaki imazalil değeri 496 ng/L olarak aktarılmıştır.

Thiabendazole için İspanya'daki başka bir arıtma tesisi girişinde 1.900.000 ng/L gibi çok yüksek bir değer de raporlanmıştır. Bu değerler farklı saha ve kaynaklardan geldiği için birbirleriyle standartlaştırılmış proses performansı gibi karşılaştırılmamalıdır.

Konvansiyonel atık su arıtımı neden yeterli olmayabiliyor?

Birincil ve ikincil atık su arıtma prosesleri antifungal ilaçları özel olarak gidermek üzere tasarlanmamıştır. Birincil arıtma ağırlıklı olarak fiziksel çökelme ve katı ayırmaya, ikincil arıtma ise biyolojik organik madde dönüşümüne dayanır.

Bu nedenle bazı antifungaller biyolojik olarak yeterince parçalanmadan çıkış suyunda kalabilir; bazıları ise çamura adsorbe olur. Kaynak fluconazole, bifonazole, naftifine, posaconazole ve ciclopirox gibi maddelerin konvansiyonel arıtma sonrasında kalabildiğine ilişkin literatürü aktarmaktadır.

Membran biyoreaktörleri ne sağlayabilir?

Çalışma membran biyoreaktörlerini (MBR) antifungal giderimini geliştirebilecek ileri seçeneklerden biri olarak tartışmaktadır.

Derlemede aktarılan Güney Afrika çalışmasında metronidazole ve ketoconazole ile bunların bazı metabolitleri MBR içeren arıtma hattında değerlendirilmiştir. Kaynak:

• metronidazole için yaklaşık %60'tan %100'e yaklaşan giderim,
• metronidazole metaboliti için %40–75 giderim,
• ketoconazole için yaklaşık %60'tan %100'e yaklaşan giderim,
• ketoconazole N-deacetyl metabolitinin çıkışta tespit edilmemesi

sonuçlarını aktarmaktadır.

Burada önemli bir terminoloji sınırı vardır: makalenin kendisi metronidazole'u bir antibiyotik olarak tanımlamaktadır. Dolayısıyla bu örnek MBR'nin yalnız antifungallere özgü kontrollü karşılaştırması olarak değerlendirilmemelidir.

MBR neden özellikle hidrofobik maddelerde yardımcı olabilir?

Kaynakta ele alınan MBR örneğinde ultrafiltrasyon membranlarının gözenek boyutu yaklaşık 0,2–0,5 µm olarak verilmiştir. Antifungal molekülün kendisi bu ölçekte mekanik olarak elekten tutulmak zorunda değildir; çalışmanın yorumu, partikül fazına bağlanan bileşiklerin membran tarafından tutulan biyokütle ve parçacıklarla birlikte sistemde daha iyi tutulabilmesidir.

Bu nedenle “0,2 µm gözenek antifungal molekülünü fiziksel olarak durdurur” biçiminde basit bir mekanizma çıkarılmamalıdır.

Başka hangi ileri arıtma yöntemleri tartışılıyor?

Çalışmada antifungaller için potansiyel ileri prosesler arasında:

• hidrojel gibi yeni sorbentler,
• grafen modifiye adsorban malzemeler,
• elektrokimyasal ileri oksidasyon,
• foto-oksidasyon,
• fotokataliz,
• UV tabanlı ileri oksidasyon

yer almaktadır.

Bu yöntemler derlemedeki farklı çalışmalardan alınmıştır. Çalışma aynı antifungal karışımını aynı giriş suyunda bütün teknolojilerle karşılaştıran deney yapmadığı için hangisinin evrensel olarak en iyi seçenek olduğu sonucuna varmaz.

Verianla Live: 17 antifungal için PNEC-MIC değerleri

Aşağıdaki değerlerin tamamı çalışmanın Tablo 2'sinden alınmıştır. Grafik yalnız aynı yöntemle hesaplanmış PNEC-MIC değerlerinin ölçek farkını gösterir. Düşük PNEC-MIC değeri doğrudan daha yüksek toksisite, daha yüksek klinik risk veya daha tehlikeli ilaç anlamına gelmez.

Model uyumu bütün antifungallerde aynı mı?

Hayır. MIC dağılımları normal dağılım modeliyle uydurulmuş ve Tablo 2'de \(R^2\) değerleri verilmiştir.

Çoğu bileşik için uyum oldukça yüksektir. Örneğin anidulafungin için \(R^2=0{,}998\), fluconazole için \(R^2=0{,}999\), rezafungin ve isavuconazole için \(R^2=0{,}999\) bildirilmiştir.

Terbinafine için \(R^2=0{,}724\) olması ise diğer bileşiklerin çoğundan belirgin biçimde daha zayıf bir model uyumuna işaret etmektedir. Bu nedenle 100 ng/L'lik terbinafine PNEC-MIC değeri, yalnız nihai sayı üzerinden diğer ilaçlarla aynı model belirsizliğine sahipmiş gibi değerlendirilmemelidir.

Literatürdeki PNEC ile PNEC-MIC aynı şey mi?

Hayır. Çalışmanın Tablo 3'ü iki farklı yaklaşımı karşılaştırmaktadır. Sistematik literatürden alınan klasik PNEC'ler çoğunlukla alg, balık, kabuklu, bakteri veya başka organizmalarda toksisite etkilerine dayanırken PNEC-MIC değerleri C. albicans antifungal duyarlılığını ve direnç seçilimini odağa almaktadır.

PNEC-MIC değerlerinin bu üç örnekte daha yüksek olması, klasik PNEC'lerin “yanlış” olduğu anlamına gelmez. İki yöntem farklı biyolojik etkileri ve farklı organizmaları korumaya çalışmaktadır.

Çevresel konsantrasyonlar PNEC-MIC değerlerini aşıyor mu?

Evet, sistematik derlemede bazı çalışmaların hesaplanan PNEC-MIC değerlerinin üzerinde ölçümler bildirdiği belirtilmektedir.

Çalışmanın kendi karşılaştırmasına göre:

• fluconazole için 3200 ng/L,
• voriconazole için 200 ng/L,
• itraconazole için 200 ng/L,
• miconazole için 200 ng/L,
• clotrimazole için 200 ng/L,
• ketoconazole için 200 ng/L,
• terbinafine için 100 ng/L

PNEC-MIC değerlerini aşan çevresel kayıtlar bulunmaktadır.

Econazole ve fenticonazole için derlemede karşılaştırılan konsantrasyonların PNEC-MIC değerlerinin altında kaldığı belirtilmiştir. Diğer hesaplanan antifungaller için sistematik taramada uygun çevresel oluşum sonucu bulunmadığı ifade edilmiştir.

Bir çevresel örneğin PNEC-MIC üzerinde olması, o sahada dirençli mantarların geliştiğinin doğrudan kanıtı değildir. Değer yalnız kaynak yazarlarının önerdiği model altında daha ayrıntılı direnç-seçilimi araştırmasını gerektirebilecek bir maruziyet düzeyini işaret eder.

Imazalil neden ayrı ele alındı?

Imazalil için rutin C. albicans MIC dağılımı bulunmadığından çalışma Tablo 2'de standart PNEC-MIC değeri vermemiştir. Bunun yerine iki yaklaşık yaklaşım tartışılmıştır.

C. albicans CYP51 enzim inhibisyonu üzerinden yapılan bir tahminde yaklaşık 24 µg/L etkinlik değeri kullanılarak yaklaşık 0,024 µg/L PNEC önerisi elde edilmiştir. Alternatif olarak benzer imidazol ve dermatofit MIC değerlerinden hareket edildiğinde PNEC yaklaşık 0,03–1 µg/L aralığında tahmin edilmiştir.

Bu değerler Tablo 2'deki standart yöntemle elde edilmiş doğrulanmış PNEC-MIC değildir; kaynak bunları imazalil için veri eksikliğini aşmaya yönelik örnek tahminler olarak sunmaktadır.

Antifungal direnç açısından neden sub-MIC maruziyet önemli?

Bir mantarın antifungal konsantrasyonunun altında yaşamaya devam etmesi, hiçbir biyolojik etkinin olmadığı anlamına gelmeyebilir. Çalışma caspofungin, voriconazole ve fluconazole için MIC'nin altındaki dozlarda metabolik, tolerans veya direnç-seçilimiyle ilişkili etkiler bildiren önceki araştırmaları tartışmaktadır.

Bu literatür, PNEC-MIC hesabında MIC_1%'in doğrudan eşik olarak kullanılmayıp ek olarak 10'a bölünmesinin temel gerekçesidir.

Ekinokandinler için bilgi neden daha zayıf?

Çalışmanın geleceğe yönelik en dikkat çekici boşluklarından biri echinocandin sınıfıdır. Yazarlar echinocandinlerin atık sudaki çevresel kaderinin bilimsel literatürde yeterince raporlanmadığını belirtmektedir.

Caspofungin, anidulafungin, micafungin ve rezafungin için PNEC-MIC değerleri hesaplanmış olsa da bunların atık su ortamlarında gerçek konsantrasyonları ve direnç-seçilimi ilişkisi üzerine çevresel veri son derece sınırlıdır.

Kaynakta bunların hidrofili/lipofili özelliklerine göre suda veya çamurda kalabileceğine ilişkin beklentiler sunulmaktadır. Bu ifadeler ölçülmüş çevresel kader sonuçları değil, yazarların fizikokimyasal özelliklerden hareketle yaptığı gelecek araştırma öngörüleridir.

Düzenleme açısından çalışma ne öneriyor?

Yazarlar PNEC-MIC değerlerinin antifungalleri önceliklendirmek, izleme programlarında hedef maddeleri seçmek ve gelecekteki çevresel standartlara başlangıç verisi sağlamak için kullanılabileceğini savunmaktadır.

Çalışma ayrıca 2025 tarihli Avrupa Birliği izleme listesinde clotrimazole, fluconazole ve miconazole gibi antifungal azollerin ve çok sayıda tarımsal azol fungisitin izlemeye alındığını tartışmaktadır.

Ancak “izleme listesinde bulunmak” ile “bağlayıcı deşarj limiti bulunmak” aynı şey değildir. Makalenin temel iddiası, çevresel antifungal konsantrasyonları ile direnç seçilimini ilişkilendirecek düzenleyici eşiklerin hâlâ geliştirilmesi gerektiğidir.

Çalışmanın desteklediği sonuçlar

• Antifungaller, özellikle azoller, atık su, yüzey suyu, yeraltı suyu ve arıtma çamuru gibi farklı çevresel matrislerde raporlanmaktadır.
• Konvansiyonel atık su arıtımı bütün antifungalleri tamamen uzaklaştırmamaktadır.
• Hidrofilik antifungaller sulu fazda kalabilirken daha lipofilik bileşiklerin çamur ve biyokatı fazına geçmesi önemli bir çevresel yol olabilir.
• Fluconazole incelenen literatürde en sık raporlanan antifungallerden biridir.
• Çevredeki bazı antifungal konsantrasyonları çalışmada hesaplanan PNEC-MIC referanslarının üzerinde raporlanmıştır.
• Mevcut çevresel PNEC veri tabanı fungal direnç seçilimi açısından yetersizdir.
• Candida albicans MIC dağılımlarından PNEC-MIC türetmek, deneysel çevresel eşik geliştirme için kullanılabilecek bir başlangıç yaklaşımıdır.
• Atık su çıkışı ve arıtma çamuru birlikte değerlendirilmelidir; kirleticinin su fazından uzaklaşması tamamen parçalandığını kanıtlamaz.
• Antifungal kirliliği ve antifungal direnç Tek Sağlık perspektifinde birlikte araştırılmalıdır.

Çalışmanın desteklemediği veya kanıtlamadığı sonuçlar

• PNEC-MIC değerleri mevcut yasal atık su deşarj limitleri değildir.
• PNEC-MIC altındaki her konsantrasyonun bütün çevresel mantarlar için kesin olarak güvenli olduğu kanıtlanmamıştır.
• Candida albicans bütün çevresel mantar türlerinin direnç dinamiklerini temsil etmez.
• PNEC-MIC'nin aşılması tek başına sahada antifungal direnç geliştiğini kanıtlamaz.
• Bir bileşiğin daha sık raporlanması çevrede mutlaka daha yaygın olduğu anlamına gelmez.
• Çamura adsorpsiyon antifungalin çevresel olarak yok edildiği anlamına gelmez.
• MBR, ileri oksidasyon veya adsorpsiyon tekniklerinden herhangi birinin bütün antifungaller için evrensel çözüm olduğu gösterilmemiştir.
• 17 PNEC-MIC değeri aynı miktarda deneysel çevresel veriye dayanmamaktadır.
• Çalışma Türkiye için yasal deşarj standardı veya ulusal çevresel risk eşiği belirlememektedir.
• Kaynakta çevresel mantar topluluklarında 17 PNEC-MIC değerinin tamamını doğrulayan uzun dönemli saha deneyi bulunmamaktadır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımı

Çalışma iki ana bilimsel bileşeni birleştirmektedir:

1. Antifungallerin çevresel oluşumu ve mevcut PNEC değerlerini belirlemek için sistematik literatür taraması.
2. Çevresel fungal direnç açısından veri açığını azaltmak amacıyla Candida albicans MIC dağılımlarından 17 antifungal için PNEC-MIC hesaplanması.

Dolayısıyla çalışma yalnız anlatısal bir derleme değildir; sistematik olarak seçilen çevresel verilerin üzerine yeni bir ikincil hesaplama katmanı eklemektedir. Bununla birlikte yeni çevresel numune toplanmamış, antifungal konsantrasyonu laboratuvarda ölçülmemiş ve PNEC-MIC değerleri çevresel mikrokosmos veya saha deneyiyle doğrulanmamıştır.

Sistematik derleme standardı

Yazarlar yöntemi Joanna Briggs Institute yaklaşımına göre yürüttüklerini ve PRISMA 2020 doğrultusunda raporladıklarını belirtmektedir.

Özet bölümünde ise yöntem “Preferred Reporting Items for Systematic literature reviews and Meta Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-SLR)” şeklinde adlandırılmaktadır. Ana yöntem bölümünde kullanılan ifade PRISMA 2020'dir. Bu terminolojik farklılık kaynakta açıklanmamıştır.

Arama kaynakları

Dahil etme ve dışlama yaklaşımı

Yayın dönemi 2000–2024 olarak belirlenmiştir. Yazarlar 13.527 ilk kaydın 13.215'inin, yani %97,7'sinin bu dönemde yayımlanmış olmasını tarih aralığının gerekçelerinden biri olarak göstermektedir.

PCC çerçevesine göre antifungal ajanları veya çevresel varlıklarını ele almayan çalışmalar, antifungalden söz edip nicel çevresel konsantrasyon veya PNEC sağlamayan çalışmalar ve yalnız klinik/laboratuvar bağlamında olup çevresel ilişki taşımayan yayınlar dışlanmıştır.

Tarama yanlılığı nasıl azaltıldı?

İlk tarama iki bağımsız değerlendirici tarafından gerçekleştirilmiştir. İki araştırmacı arasında uyuşmazlık olduğunda üçüncü değerlendirici karar sürecine dahil edilmiştir.

Bu yöntem bireysel tarayıcı hatasını azaltmaya yöneliktir. Bununla birlikte makalede dahil edilen 122 çalışmanın her biri için örneğin ROBINS-I, QUADAS veya eşdeğer standartlaştırılmış çalışma kalitesi puanı sunulmamaktadır.

Erişim ve dil yanlılığı

685 uygunluk adayının 70'ine kurumsal ödeme duvarları ve açık erişimli sürüm bulunmaması nedeniyle erişilememiştir. Kalan 615 kaydın yalnız İngilizce ve Portekizce olanları değerlendirilmiş ve beş yayın daha dil nedeniyle dışlanmıştır.

Yazarlar özellikle erişim sorununun sistematik kanıt sentezine seçim yanlılığı getirebileceğini kabul etmektedir.

Coğrafi temsil nasıl dağılıyor?

Derlenen literatür Avrupa ve Asya'da yoğunlaşmıştır. Ana metinde Çin'den 22, İspanya'dan 16, İsveç'ten 8, Hindistan'dan 8 ve Almanya'dan 6 çalışma bulunduğu belirtilmektedir.

Afrika ve Latin Amerika'nın daha az temsil edilmesi, araştırmacılara göre gerçek antifungal kirliliğinin bu bölgelerde daha düşük olduğunu kanıtlamaz. İzleme altyapısı, araştırma finansmanı, dil ve uluslararası bibliyografik görünürlük veri dağılımını etkileyebilir.

Zamansal temsil

Nihai veri setindeki çalışmaların ana metinde belirtilen yayın aralığı 2005–2023'tür ve 2012 sonrasında yayın sayısında artış görülmüştür. En fazla yayın 15 çalışma ile 2015 yılında raporlanmıştır.

Bu veri 7 Şubat 2024 tarihindeki sistematik aramayı temsil eder. Makalenin 2026'da yayımlanmış olması, çevresel oluşum sentezinin 2025–2026 literatürünü kapsadığı anlamına gelmez.

PNEC-MIC modellemesi

EUCAST'taki C. albicans MIC dağılımları normal dağılım modeli kullanılarak doğrusal olmayan regresyonla analiz edilmiştir. Dağılımın yaklaşık düşük %1'lik bölümünü temsil eden MIC_1% tahmin edildikten sonra değer 10'a bölünmüştür.

Tablo, PNEC-MIC değerlerindeki yaklaşık 210 katlık aralığın yalnız ilaç adından değil MIC dağılımının konumundan kaynaklandığını göstermektedir. Ancak PNEC-MIC'nin gerçek çevresel güvenlik eşiğine ne ölçüde karşılık geldiği doğrudan saha doğrulaması gerektirir.

Tablo 2'de veri kaynağı bütün bileşiklerde aynı değil

Caspofungin satırı kaynak dipnotunda yayımlanmamış veriye dayandırılmıştır. Terbinafine Arendrup ve çalışma arkadaşlarının 2020 yayınına; miconazole, econazole, clotrimazole, ketoconazole ve fenticonazole ise Kroustali ve çalışma arkadaşlarının 2025 çalışmasına bağlanmıştır.

Bu nedenle tablo tek matematiksel formülle işlenmiş olsa da başlangıç MIC verisinin kanıt kökeni bütün satırlarda aynı değildir.

Tablo 3'teki sınıflandırma sorunu

Tablo 3, sistematik derlemeden bulunan PNEC değerleri ile PNEC-MIC değerlerini karşılaştırmaktadır. Ancak tabloda azoxystrobin, carbendazim, climbazole, clotrimazole, fluconazole ve ketoconazole gibi hedef konuyla ilişkili maddelerin yanında benzotriazole, ethylparaben, methylparaben, metronidazole, sulfamethoxazole ve triclocarban gibi antifungal olmayan kimyasallar da bulunmaktadır.

Bu nedenle Tablo 3'ün tamamını “antifungal ilaç PNEC tablosu” olarak kullanmak bilimsel sınıflandırmayı gereğinden fazla genişletir. Verianla metninde antifungal PNEC-MIC karşılaştırması yalnız açık biçimde konuya uyan maddelerde kullanılmıştır.

Supplementary Table S1 sınırı

Derlemenin çevresel konsantrasyonlarının ayrıntılı ülke, matris ve kaynak listesi Supplementary Table S1'de bulunmaktadır. Ana PDF yalnız bu tablodan çıkarılan sentezleri ve seçili maksimumları içermektedir.

Yüklenen dosyada Supplementary Table S1 bulunmadığı için Verianla bu ek tablonun bütün satırlarını bağımsız olarak doğrulamış kabul etmemektedir. Ana metinde doğrudan verilen değerler kullanılabilir; ek tablonun görünmeyen satırları üzerinden yeni karşılaştırma yapılmamıştır.

Çalışmanın en güçlü yönleri

Çalışmanın güçlü yönlerinden biri çevresel antifungal oluşumu ile klinik antifungal duyarlılık verisini aynı Tek Sağlık problemi altında bir araya getirmesidir. Böylece yalnız “kimyasal çevrede bulundu mu?” sorusu değil, “bulunan konsantrasyon direnç seçilimi bakımından hangi ölçeğe karşılık gelebilir?” sorusu da ele alınmıştır.

PRISMA akışının açık verilmesi, iki bağımsız tarayıcı kullanılması, erişilemeyen çalışmaların sayısının raporlanması ve PNEC-MIC formülünün açık biçimde belirtilmesi yöntemin yeniden değerlendirilebilirliğini artırmaktadır.

Çalışmanın temel sınırlılıkları

Birinci sınırlılık, PNEC-MIC'nin çevresel mantar toplulukları üzerinde doğrudan ölçülmüş bir seçim konsantrasyonu değil, C. albicans MIC verisinden türetilen koruyucu bir proksi olmasıdır.

İkinci sınırlılık, çalışmaların coğrafi dağılımındaki belirgin dengesizliktir. Avrupa ve Asya'nın baskınlığı küresel antifungal kirliliğinin gerçek haritasıyla eşdeğer değildir.

Üçüncü sınırlılık, 70 tam metne erişilememesi ve yalnız İngilizce/Portekizce çalışmaların kullanılmasının seçim yanlılığı yaratabilmesidir.

Dördüncü sınırlılık, sistematik aramanın 7 Şubat 2024'te yapılmış olmasıdır. 2024'ün geri kalanı ile 2025–2026 dönemindeki yeni çevresel oluşum çalışmaları ana sistematik veri setine otomatik olarak dahil değildir.

Beşinci sınırlılık, çalışmanın bazı tablo ve şekillerinde antifungal olmayan antimikrobiyallerin antifungal başlıkları altında görünmesi ve çamur konsantrasyonlarında birim/değer tutarsızlıklarının bulunmasıdır.

Altıncı sınırlılık, PNEC-MIC hesaplamasının bazı maddelerde yayımlanmamış veya farklı kaynaklardan alınan MIC verilerine dayanmasıdır.

Ana bilimsel yorum

Çalışmanın en savunulabilir sonucu, antifungal kirliliğinin yalnız klasik çevresel toksisite açısından değil, direnç seçilimi açısından da su ve çamur yönetimine dahil edilmesi gerektiği yönündedir.

17 PNEC-MIC değeri bu problemi çözmüş nihai düzenleyici limitler değildir. Çalışmanın asıl katkısı, çevresel antifungal konsantrasyonu ile fungal duyarlılık verisi arasında test edilebilir bir nicel köprü önermesidir. Bundan sonraki kritik adım, bu eşiklerin gerçek atık su matrislerinde, çevresel mantar topluluklarında ve uzun süreli maruziyet altında deneysel olarak doğrulanmasıdır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Tam özgün çalışma adı: Predicted no effect concentrations of antifungals for wastewater management and agricultural use

Yazarlar ve sırası: D. Gil; S. José; A. Ascenso; M. Novak Babič; E. Segal; J. Meletiadis; J. P. Gangneux; C. J. Weiskerger; H. M. Solo-Gabriele; E. Valério; J. Brandão.

Eş birinci yazarlar: D. Gil ve S. José. Kaynak, iki yazarın eşit katkıda bulunduğunu ve birinci yazarlığı paylaştığını belirtmektedir.

Sorumlu yazarlar: E. Valério ve J. Brandão.

Kurumlar: Department of Environmental Health, National Institute of Health Doutor Ricardo Jorge, Lisboa, Portugal; Department of Biology, Biotechnical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia; Department of Clinical Microbiology and Immunology, School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; Clinical Microbiology Laboratory, Attikon University Hospital, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece; Centre National de Référence des Mycoses et Antifongiques LA-AspC Aspergilloses chroniques, European Excellence Center for Medical Mycology, Centre hospitalier Universitaire de Rennes, Rennes, France; University Rennes, CHU Rennes, Inserm, EHESP, Irset UMR_S 1085, Rennes, France; United States Environmental Protection Agency, Atlanta, GA, United States; Department of Chemical, Environmental, and Materials Engineering, University of Miami, Coral Gables, FL, United States; cE3c – Centre for Ecology, Evolution and Environmental Changes, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal.

DOI: 10.3389/ftox.2026.1767925

Dergi: Frontiers in Toxicology.

Bölüm: Environmental Toxicology.

Yayınevi / platform: Frontiers.

Cilt / makale numarası: Volume 8, Article 1767925.

Kaynak türü ve hakemlik durumu: Frontiers tarafından “Review” makalesi olarak yayımlanmış ve hakem değerlendirmesinden geçmiş çalışmadır. Bilimsel yöntemi JBI/PRISMA tabanlı sistematik literatür taraması ile Candida albicans MIC dağılımlarından gerçekleştirilen PNEC-MIC hesaplamasını birleştirmektedir.

Makale tarihleri: Received 15 December 2025; Revised 16 January 2026; Accepted 26 January 2026; Published 24 March 2026.

Editör: Martin Ezechias.

Hakemler: Sandra Bakare ve Yago Guida.

Resmî DOI bağlantısı:https://doi.org/10.3389/ftox.2026.1767925

Resmî yayın bağlantısı:Frontiers — resmî makale sayfası

Lisans: Creative Commons Attribution License (CC BY).

Finansman: Çalışma Fundação para a Ciência e Tecnologia tarafından CE3C birim finansmanı UIDB/00329/2025 ve CHANGE LA/P/0121/2020 kapsamında desteklenmiştir. Monika Novak Babič için Slovenian Research and Innovation Agency tarafından MRIC UL I0-0022 ve P1-0198 desteği ile European Union Horizon Europe Grant No. 101185862 bildirilmiştir. Çalışma ayrıca EU4Health programı Grant Agreement No. 101140460 EU-WISH kapsamında ortak finansman desteği bildirmektedir.

Veri ve ek materyal: Makale Supplementary Table S1 ve tamamlanmış PRISMA 2020 kontrol listesinin ek materyalde bulunduğunu belirtmektedir. Yüklenen temel kaynak yalnız 18 sayfalık ana makaledir; söz konusu Supplementary Material dosyaları bu Verianla değerlendirmesinde bağımsız olarak incelenmemiştir.

Çıkar çatışması: Yazarlar ticari veya finansal çıkar çatışması oluşturabilecek bir ilişki bulunmadığını bildirmiştir. E. Valério'nun gönderim sırasında Frontiers editör kurulu üyesi olduğu ayrıca açıklanmış ve bunun hakem sürecini veya nihai kararı etkilemediği belirtilmiştir.

Üretken yapay zekâ beyanı: Yazarlar makalenin oluşturulmasında üretken yapay zekâ kullanmadıklarını bildirmiştir. Frontiers, şekillere ait bazı alternatif metinlerin kendi yapay zekâ desteğiyle oluşturulmuş olabileceğine ilişkin standart platform notunu ayrıca vermektedir.

ABD EPA feragati: Makale, çalışmanın ABD Hükûmeti veya U.S. Environmental Protection Agency ürünü olmadığını ve ilgili yazarın çalışmayı devlet görevi kapsamında yürütmediğini açıkça belirtmektedir.

Yazar katkıları: D. Gil ve S. José formal analysis, investigation, original draft ve review/editing; A. Ascenso formal analysis ve yazım; M. Novak Babič ve E. Segal yazım; J. Meletiadis ve J. P. Gangneux investigation ve yazım; C. J. Weiskerger ile H. M. Solo-Gabriele yazım; E. Valério data curation, formal analysis, investigation, methodology, project administration, supervision, validation, visualization ve yazım; J. Brandão conceptualization, formal analysis, funding acquisition, investigation, project administration, resources, supervision, validation, visualization ve yazım katkılarıyla listelenmiştir.

Sistematik tarama tarihi sınırı: Veri tabanı araması 7 Şubat 2024 tarihinde yapılmıştır. Makalenin 2026'da yayımlanması, sistematik çevresel konsantrasyon veri setinin 2025–2026 literatürünü kapsadığı anlamına gelmez.

Erişim ve dil sınırı: Uygunluk aşamasındaki 685 yayının 70'ine erişilememiş; yalnız İngilizce ve Portekizce çalışmalar değerlendirilmiştir. Yazarlar bu durumun seçim yanlılığı yaratabileceğini kabul etmektedir.

Risk-of-bias sınırı: İki bağımsız tarayıcı ve uyuşmazlıklarda üçüncü değerlendirici kullanılmıştır. Ancak dahil edilen çalışmalar için standartlaştırılmış, çalışma düzeyinde nicel risk-of-bias puanlaması raporlanmamıştır.

PNEC-MIC sınırı: PNEC-MIC değerleri çevresel mantar topluluklarında deneysel olarak belirlenmiş kesin eşikler değildir. Candida albicans MIC dağılımının alt kısmından türetilmiş ve ek 10 güvenlik faktörü uygulanmış model değerleridir.

Model organizması sınırı:Candida albicans klinik açıdan önemli ve geniş MIC verisine sahip bir türdür; ancak çevresel mantarların ekolojik ve direnç dinamiklerinin tamamını temsil etmez.

Veri kökeni sınırı: PNEC-MIC hesaplamalarının başlangıç MIC verisi bütün antifungaller için aynı kaynaktan gelmemektedir. Caspofungin için Tablo 2'de yayımlanmamış veri kullanıldığı belirtilmiştir; terbinafine ve bazı imidazoller farklı yayımlanmış çalışmalara dayanmaktadır.

Model uyumu sınırı: Terbinafine için normal dağılım uyumu \(R^2=0{,}724\) olup tablodaki diğer bileşiklerin çoğuna göre daha düşüktür. PNEC-MIC değerleri yalnız son sayı üzerinden aynı model kesinliğine sahipmiş gibi değerlendirilmemelidir.

Sınıflandırma tutarsızlığı: Şekil 2 ve Tablo 3 gibi bazı yapılarda metronidazole, sulfamethoxazole, benzotriazole, parabens ve triclocarban gibi antifungal olmayan maddeler antifungal başlıkları altında veya aynı karşılaştırma içinde bulunmaktadır. Bu maddeler Verianla tarafından sessizce antifungal olarak yeniden sınıflandırılmamıştır.

Çamur birimi/değer tutarsızlığı: Kaynakta klotrimazol, ketokonazol ve mikonazol için çamur konsantrasyonları bir bölümde ng/g, başka bir cümlede ng/L olarak raporlanmakta; ketokonazol için sayı da değişmektedir. Bu uyuşmazlık sessizce düzeltilmemiştir.

Düzenleyici yorum sınırı: Tablo 2'deki PNEC-MIC değerleri yazarlar tarafından gelecekteki düzenleme ve izleme çalışmalarına başlangıç referansı olarak önerilmektedir. Çalışma bu değerlerin mevcut bağlayıcı yasal deşarj limitleri olduğunu göstermemektedir.

Bilimsel kaynak sınırı: Bu Verianla makalesindeki çevresel konsantrasyonlar, tespit sıklıkları, PNEC/PNEC-MIC değerleri, arıtma mekanizmaları ve direnç değerlendirmeleri yalnız incelenen çalışmaya dayanmaktadır. Dış kaynaklar yalnız bibliyografik kimlik, yayın kaydı, hakemlik ve lisans bilgilerinin doğrulanmasında kullanılmış; ana bilimsel anlatıya dışarıdan yeni deneysel sonuç eklenmemiştir.