Tizimli qizil yugurik (Sistemik lupus eritematozus) — immun tizimi insonning o'z hujayralari va to'qimalariga qarshi reaksiya ishlab chiqadigan, genetik moyillik va atrof-muhit ta'sirlari birgalikda rol o'ynaydigan murakkab autoimmun kasallikdir. Kasallikning molekulyar xususiyatlaridan biri, ko'plab bemorlarda I toifa interferon signalizatsiyasining haddan tashqari faollashishidir. Biroq, butun genomni bog'lash tadqiqotlari (GWAS) orqali yugurik (lupus) bilan bog'liqligi aniqlangan genetik variantlarning ko'pchiligi protein kodlovchi sohalarda joylashmagan. Shuning uchun, variantning kasallik bilan statistik bog'liqligini ko'rsatishi uning o'zi qaysi genni, qaysi hujayrani va qaysi molekulyar jarayon orqali ta'sir qilishini to'liq tushuntirib bera olmaydi.

Ushbu tadqiqotda, izlanuvchilar Taiwan Precision Medicine Initiative doirasida olingan tizimli qizil yugurikning GWAS umumlashtirilgan statistikasini turli xil funksional genomik manbalar bilan birlashtirdilar. Tahlil 5.184 ta yugurik kasalligi holati va 311.848 ta nazorat namunasidan olingan GWAS natijalariga asoslandi. Butun genom miqyosida ahamiyatli (muhim) bo'lgan variantlar ichidan 21 ta nomzod gen aniqlandi. Bu genlar ichida ayniqsa IRF5, IRF8 va STAT4 interferon va sitokin signallari bilan bog'liqligi hamda TNFSF10 genining tartibga soluvchi hududlarida o'ziga xos taxmin qilingan biriktiruvchi (bog'lovchi) naqshlarning (motiflar) mavjudligi sababli birinchi o'ringa qo'yildi.

TNFSF10 immun tizimini tartibga solish va hujayra ichidagi signallar jarayonlari bilan bog'liq bo'lgan TRAIL oqsilini kodlaydi. Tadqiqotning eng muhim natijalaridan biri shuki, TNFSF10 atrofidagi ko'pchilik genetik variantlar genning umumiy ifoda miqdoridan ko'ra, ishlab chiqarilayotgan RNK qanday kesilib-birlashtirilayotgani (splicing) bilan ko'proq bog'liq ko'rinadi. Boshqacha aytganda, bu variantlar TNFSF10 ning nafaqat "qancha ishlab chiqarilishini", balki qaysi RNK shakllari yoki izoformalarining hosil bo'lishini ham o'zgartirishi mumkin.

GTEx ma'lumotlar bazasida, TNFSF10 ning quyi oqimida va 3′ uchi yaqinida joylashgan ko'plab variantlar, ayniqsa EBV (Epshteyn-Barr Virusi) orqali aylantirilgan (transformatsiyalangan) limfotsitlarda va to'liq qonda splicing QTL (sQTL) signallarini namoyish qildi. EBV orqali o'zgartirilgan limfotsitlardagi o'rtacha sQTL ta'sir ko'lami, to'liq qondagi o'rtacha ta'sir ko'lamidan qariyb 2,35 baravar ko'p edi. Variantlarning bir qismi oxirgi (terminal) intronlar, ekzonlar va 3′UTR hududi yaqinida joylashgan bo'lsa, qolgan qismi genden bir necha ming juft asos masofasida edi.

Bog'liqlik muvozanatining buzilishi (Linkage disequilibrium, LD) tahlillari, bu variantlar bir-biridan mustaqil ravishda ishlamasligini va ayrim populyatsiyalarda kuchli genetik bloklarni shakllantirishini ko'rsatdi. Tayvan va Sharqiy Osiyo populyatsiyalarida kuzatilgan bog'lanish tuzilishi Afrika, Amerika, Yevropa va Janubiy Osiyo populyatsiyalaridagi tuzilishlardan farq qilar edi. Bu xolat, bir xil biologik soha turli hudud (toplumlar)larda boshqacha indikator variantlar (markerlar) bilan ifodalanishini bildirishi mumkin.

ENCODE, ORegAnno, ReMap, H3K27ac va Micro-C kabi manbalardagi ma'lumotlar ham TNFSF10 ning ba'zi quyi oqim (downstream) variantlari, tartibga soluvchi hududlar va uch o'lchamli xromatin teginishlari bilan mos kelishini (kesishishini) ko'rsatdi. Jumladan, rs62282578 nomli variant TNFSF10 ning 3′ uchidan tahminan 1.924 juft asos quyida joylashgan va kuchaytirgich (enhancer) sifatida belgilangan tartibga soluvchi soha bilan bevosita kesishadi. Biroq, bu xulosalarning hech biri ushbu variantlar to'g'ridan-to'g'ri TNFSF10 ni tartibga solishini yoki qizil yugurikka aynan o'zi sababchi bo'lishini isbotlamaydi. Ushbu tadqiqot tajriba orqali tekshirilishi lozim bo'lgan ehtimolli variantlar va mumkin bo'lgan mexanizmlarni ustuvorlik qatoriga qo'yuvchi raqamli hisoblashlarga asoslangan izlanishdir.

Batafsil Tushuntirish

Tizimli qizil yugurikda genetik mexanizmni anglash nima uchun qiyin?

Tizimli qizil yugurik (SLE) — teri, bo'g'im, buyrak, qon hujayralari, asab tizimi hamda boshqa organlarga ta'sir etishi mumkin bo'lgan va bemorlarning klinik belgilari bir-biridan keskin farqlanadigan surunkali autoimmun kasallikdir. Kasallikning paydo bo'lishini bitta yagona genning buzilishi bilan tushuntirib bo'lmaydi. Bu yerda ko'plab genetik variantlar, tashqi atrof-muhit omillari va immunitet tizimini boshqarish mexanizmlari birgalikda rol o'ynaydi.

Tadqiqotda, ultrabinafsha nurlanish va virusli infeksiyalar genetik moyillik bilan ta'sirlasha oladigan atrof-muhit sabablariga misol qilib keltiriladi. Bunday ta'sirlar, tug'ma (orttirilmagan) va orttirilgan (adaptiv) immunitet hujayralarini faollashtiruvchi interferon tizimiga ta'sir o'tkazishi mumkin.

I toifa interferon tizimining haddan tashqari ishlashi tizimli yugurikning eng ko'zga ko'ringan molekulyar xususiyatlaridan biridir. Interferon signallari monotsitlar, dendritik hujayralar, makrofaglar, T hujayralari va B hujayralariga ta'sir qilishi mumkin. Shu boisdan, interferon ishlab chiqarilishini yoki interferonga nisbatan hujayraning javob reaksiyasini o'zgartiradigan irsiy variantlar, yugurik moyilligini o'rganishda juda muhim nomzodlar hisoblanadi.

Shunga qaramasdan, butun genomni bog'lash tadqiqotlari (GWAS) natijasida topilgan signallarning ko'pchiligi genlarning protein (oqsil) ishlab chiqaruvchi kodlovchi qismlarida joylashmagan. Odatda GWAS signali quyidagi savollarning hech biriga aniq va to'g'ridan-to'g'ri javob bera olmaydi:

• Statistik bog'liqlikni yuzaga keltiradigan, aslida ishlashi zarur bo'lgan (funksional) variant qaysi?
• Bu variant aynan qaysi genni tartibga soladi?
• Genning umumiy ifoda etilish darajasinimi yoki RNK ning qayta ishlanishinimi (splicing) o'zgartirmoqda?
• Buning ta'siri qaysi immun hujayrasida yoki to'qimasida paydo bo'ladi?
• Ayni bir xil variant boshqa millat/etnik guruhlarda bir hil genetik tuzilishning qismi bo'ladimi?
• Bog'liqlik to'g'ridan-to'g'rimi yoki bu shunchaki unga yaqin boshqa bir genning ifodasimi?

Mana shuning uchun, GWAS qilingandan keyin topilgan bu xil statistik signallarning ishlash mexanizmlarini funksional genomik ma'lumotlar bilan bog'lab tushuntirib berish kerak. Bunday jarayonni umumiylikda post-GWAS tahlili deyiladi.

Tadqiqotning asosiy savoli

Tadqiqotning markazida TNFSF10 geni turibdi. TNFSF10 o'sma (shish) nekrozi omili bilan bog'liq apoptozni rag'batlantiruvchi ligand sifatida ma'lum bo'lgan TRAIL oqsilini kodlaydi. TRAIL nafaqat hujayra o'limini (apoptoz) nazorat qiluvchi molekula bo'libgina qolmay; u T hujayralarining faollashuvi, yallig'lanish hamda immunitet bardoshliligi bilan bog'liq jarayonlarda ham qatnashishi mumkin.

Avvalgi ilmiy izlanishlarda yugurik (lupus) bilan og'rigan bemorlarda TNFSF10 ning ekspressiya (ifoda) darajasi va qonda aylanib yuruvchi TRAIL miqdori o'zgarishi, shuningdek, ba'zi o'zgarishlar kasallikning faolligiga yoki muayyan organlarning shikastlanishiga aloqadorligi xabar qilingan edi. Bundan tashqari, interferon signalizatsiyasi TNFSF10 ning ifoda darajasini oshira olishi haqida dalillar ham bor.

Biroq shunday bo'lsa-da, interferon bilan bog'liq qizil yugurik xavfi genlari TNFSF10 ni tartibga solish borasida qanday genetik arxitekturada jamlanishi hanuzgacha noaniq. Shuning uchun, izlanuvchilar quyidagi uch pog'onali savolni o'rtaga tashladilar:

1. Qizil yugurik (lupus) GWAS signallari orasida interferon bilan bog'liq qaysi genlar ko'proq ajralib turadi?
2. Ushbu genlar TNFSF10 ni tartibga soluvchi hududlar bilan bog'lanish ehtimoliga egami?
3. TNFSF10 atrofidagi variantlar genni (to'liq) ko'payishidan (ifodalanishidan) ko'ra, RNK ning kesib-birlashtirilishiga (splicing) ko'proq aralashadimi?

GWAS ma'lumotlar bazasi va tadqiqot qamrovi

GWAS umumlashtirilgan statistikasi Tayvandagi 16 ta tibbiyot markazi ishtirokchilari qatnashgan Taiwan Precision Medicine Initiative (TPMI) deb nomlangan axborot bazasidan olindi. TPMI dasturi umumiy miqdorda 565.390 ta qatnashchisi bo'lganligini ma'lum qiladi.

Tizimli qizil yugurik holatini tahlil qilish uchun olingan GWAS ma'lumotlar jamlanmasi:

• 5.184 ta qizil yugurik bilan og'rigan bemorlar (kassallik holati),
• 311.848 ta nazorat (sog'lom yoki nazorat qilinganlar guruhidan) dan iborat edi.

Holatlar (kasallar) ICD-9 710.0 hamda ICD-10 M32 xalqaro tasniflash kodlari orqali belgilandi. Nazorat guruhiga yugurik kasalligiga qo'shimcha ravishda o'ziga xos autoimmun, yallig'lanish yoki dermatologik tashxis kodlari qo'yilgan insonlar kiritilmadi.

Genetik profillar Taiwan Biobank tomonidan ishlab chiqilgan va maxsus TPMI dasturiga moslashtirilgan SNP ketma-ketliklari yordamida olindi. Genetik variant va kasallik o'rtasidagi bog'liqliklar yirik biobank tadqiqotlarida keng qo'llaniladigan va qarindoshlik yoki bemor-nazorat mutanosibligining buzilishiga e'tibor qaratadigan SAIGE usuli orqali tahlil qilindi.

Butun genom miqyosidagi ahamiyatlilik (Genom çapında anlamlılık) nimani anglatadi?

Tadqiqotchilar asosiy ehtimolli variantlarni tanlashda standart butun genom miqyosidagi ahamiyatlilik chegarasini (p-qiymati) qo'lladilar:

\[ P < 5 \times 10^{-8} \]

Ushbu ko'rsatkich yuz minglab yoxud millionlab genetik variantlar bir vaqtda tekshirilayotgan GWAS tadqiqotlarida tasodifan (adashib) topilgan musbat natijalarni chiqarib tashlash uchun ishlatiladigan juda ham qat'iy statistik chegaradir.

Bitta genetik variant ushbu chegaradan o'tdi degani – aynan o'sha variant to'g'ridan-to'g'ri kasallikka sabab bo'lyapti degan ma'noni anglatmaydi. Variant - bu asl funksional ishlovchi gen bilan juda kuchli muvozanatsiz bog'liqlikka ega bo'lgan faqatgina genetik belgisi (marker) bo'lishi mumkin. Post-GWAS tahlilidan ko'zlangan asosiy maqsad aynan mana shu keng masshtabli tarqoq signallarni birmuncha aniqroq, biologik jihatdan mantiqiy ahamiyatga ega bo'lgan variantlarga toraytirishdir.

Manhattan va Q-Q grafiklari nima demoqda?

Butun genom miqyosidagi bog'lanish natijalarini ko'rsatuvchi Manhattan grafigida, asosan turli xil baland cho'qqili signallar xromosomalar bo'ylab qanday tarqalgani aks etadi. IRF5, STAT4, IRF8, HLA-DQA1, TNFAIP3, TNFSF4, ATG5, BLK, CDKN1B va boshqa immun tizimiga aloqador genlar yaqinidagi hududlar ko'proq ajralib turadi.

Bunday grafikdagi har bir nuqta bitta genetik variant (SNP) ni ifodalasa, vertikal chiziq esa P qiymatining salbiy (manfiy) logarifmidir. Nuqta qanchalik balandda joylashsa, u kasallik bilan shunchalik kuchli statistik bog'liqlikni bildiradi. Shunga qaramasdan, juda yuqori (baland) cho'qqining o'zi, yakkaxon qaysi variant qat'iy ma'noda faol, sababchi ekanligini anglatmaydi; bitta bog'lanish bloki doirasidagi ko'plab variantlar o'z-o'zidan birgalikda shunday cho'qqini tashkil qilgan bo'lishlari mumkin.

Q-Q (Quantile-Quantile) grafigida statistik jihatdan ahamiyatli bo'lgan variantlar, kutilgan nol (zero) tarqalish qiymatidan uzoqlashganligi va genomik inflyatsiya koeffitsienti taxminan 1 ga teng ekanligi ko'rsatildi. Buni izlanuvchilar keng tarqalgan hamda sistematik tarzda (soxta) orttirilgan xato ehtimoli juda kamligi bilan izohladilar.

Yigirma bitta nomzod genning umumiy xususiyati nima edi?

Butun genom bo'yicha ahamiyatli darajaga ega bo'lgan variantlardan umumiylikda 21 ta ehtimolli (nomzod) gen biriktirib chiqildi. Bu genlar DAVID vositasi orqali Gene Ontology (GO) biologik jarayonlari va Reactome metabolik yo'llari yo'nalishida tahlil qilindi.

Tuzatilgan P qiymati 0,05 dan kichik bo'lgan va boyitilgan, ko'paygan (enriched) mavzular asosan quyidagilarni o'z ichiga olgan edi:

• I toifa interferon ishlab chiqarilishini tartibga solish,
• Immun tizimidagi sitokinlarning signal uzatishi,
• Interferon bilan bog'liq bo'lgan tug'ma immun reaksiyalari,
• DDX58 hamda IFIH1 signalizatsiyasini salbiy (manfiy) nazorat qiluvchilar.

Ushbu klasterlarga o'z hissasini qo'shgan genlar safiga IRF5, IRF8, ISG15, STAT4, SH2B3, HLA-DQA1, TNFSF4, CDKN1B, ATG5 va TNFAIP3 kabilar kiritilgan.

Enrichr-KG vositasi bilan ishlab chiqilgan funksional tarmoq tizimi ham xuddi shunday tuzilmani namoyish etdi. Tarmoqdagi asosiy tugunlarning ahamiyatli qismi interferon hamda sitokinlarni boshqarish atrofiga yig'ilgan edi. Ushbu xolat va mutanosiblik, olingan 21 ta ehtimolli gen shunchaki tasodifan uchragan, o'zaro bir-biriga mutlaqo daxldor bo'lmagan ro'yxat emasligini; aksincha ular qizil yugurik (lupus) biologiyasining oldindan ma'lum bo'lgan interferon tizimiga taalluqli ekanligini isbotlab turibdi.

To'qimalarning ifoda etilish haritasi (Doku ifade haritası) nima uchun zarur edi?

GTEx (Genotype-Tissue Expression) RNK ifodasi profillari tahlil qilinganida shuni ko'rish mumkin ediki, ehtimolli genlarning ko'pchiligi va shuningdek, TNFSF10 ni o'zi immun tizimiga boy qismlar, misol uchun quyidagi manbalarda ancha yuqori ekspressiya miqdoriga ega bo'ldi:

• EBV orqali o'zgartirilgan limfotsitlarda,
• To'liq qonda,
• Taloq hamda ba'zi bir immunitetga aloqador to'qimalarda

kuchli natija ko'rsatdi.

Bu kuzatish variantlar shunchaki ularning xromosomadagi quruq o'rni yoki joylashuvi uchungina emas, balki qizil yugurik kasalligi bilan bog'liqligi katta ehtimoli bo'lgan, ayni immun xujayralari joylashgan hududlar atrofida ishlashi orqali aloqador bo'lishini ko'rsatadi. Shu bilan birga bu harita asosan ma'lum bir daxldor hujayralarda shunday regulyatsiya borligini 100% dalillayvermaydi.

Nima sababdan IRF5, IRF8 hamda STAT4 asosiylari etib ajratib olindi?

Tadqiqotchilar funksional tahlil (functional enrichment) ma'lumotlariga tayangan xolda, interferon genlari va TNFSF10 regulyator qismlari genetik zanjirini o'rganishga tushishdi.

Transkripsiya omilining motif tahlilida:

• IRF5 omili TNFSF10 genining 5′ intron qismida,
• IRF8 uchun TNFSF10 ning oldingi (upstream) boshqaruvchi zonasida ikkita alohida holatda,
• STAT4 uchun ham TNFSF10 ning upstream mintaqasida

kutilayotgan (taxminiy) motiflar bo'lishi aniqlandi.

Matnda bu genlarning joylashuv (koordinata) o'lchamlari shunday deb yozilgan:

• IRF5: chr3:172.520.205-172.520.249
• IRF8: chr3:172.523.606-172.523.619
• IRF8: chr3:172.524.863-172.524.876
• STAT4: chr3:172.527.465-172.527.474

Biroq shuni inobatga olish lozimki, IRF5 uchun motif panelida (rasmda) birinchi bo'lak koordinatasining yakuniy qismi 172.520.219 qilib yozib qo'yilgan. Demak, maqoladagi rasmiy yozuv va rasmning o'zida yozilgan raqam o'rtasida farq mavjud. Garchi bu nomutanosiblik motifni ishonchsiz deb hisoblashga mutlaq dalil bo'lolmasa ham; o'sha koordinataning eng so'nggi raqamlari qaysiligini xaqiqiy manbalar (boshqa baza) vositasida yanada aniqlash kerak bo'ladi.

O'z-o'zidan bir qismda motif belgisi uchrashi, u yerga albatta transkripsiya faktori o'tiradi yoxud bog'lanadi degani emas. Motif shunchaki, u yerdagi DNK ketma-ketligini IRF5, IRF8 yoxud STAT4 osongina taniydigan strukturasi (shablon) kabi bo'lishi haqida axborot beradi.

Ularni ulanishini rostan ekanini isbotlash uchun, odatda bu tajribalar lozim:

• ChIP-seq yoki ChIP-qPCR,
• DNK bilan bevosita birikish eksperimentlari,
• Reportyor gen (reporter gene) uslubi,
• CRISPR tahrirlash tizimi orqali ma'lum hududlarni olib tashlash yoxud o'zgartirish,
• IRF5, IRF8 va STAT4 larni to'sib qo'yish (inhibition) yoki ifodasini sun'iy oshirish (overexpression) tadqiqotlari.

Uchta yirik GWAS variantlari

IRF5, IRF8 va STAT4 kabilarga mansub ekanligi aniqlangan yetakchi genetik variantlar batafsil tekshirib chiqildi.

Beta ishoralarining (+ va -) o'zaro mos kelmasligi, muqobil (alternativ) allellarning GWAS yo'nalishi xususiyati bilan xuddi bir xilda emasligini tasdiqlab berdi. Agar musbat beta (ijobiy) belgi kelsa, u GWAS bo'yicha alternativ allel yugurik bilan ortish (ko'payish) aloqador; salbiy bo'lsa kamayish ta'siriga moyil deb topiladi. Ammo bulardan tashqari biologik mexanizmni qanday yuritilayotgani haqida klinik nuqtai nazarni asoslay olmaydi.

Ushbu ajratib olingan 3 hil turdagi SNP (Variant) orasida yagona bo'lgani rs3757387 dagina GTEx (eQTL) ma'lumotlari kiritilgan edi. Odatdagi ta'siriga qo'shimcha tarzda qizil yugurikka xos ravishda teri qismi (quyosh tegadigan), EBV yordami orqali shakli almashtirilgan (transformatsiyalangan) limfotsitlarda va to'liq qonda aniqlandi.

Keyingisi, rs35703946 varianti – IRF8 va LINC01082 genlari o'rtasida qolgan (genlararo) bo'lakdir. Hatto mazkur qism IRF8 genidan ma'lum masofaga chetroqda bo'lsa-da, mutaxassislar uning (xromatin) uzoq muddatli/keng miqyosli o'zaro ta'sirlari natijasida qanaqadir nazorat/tartibga soluvchi quvvat bera olishi mumkin, deb o'ylashmoqda. Bunda tasdiq uchun tajribaviy natija mavjud emas.

Va nihoyat rs7568275 esa STAT4 uchunchi intron bo'lagida topildi, ya'ni bu qism endi gen ifodasi bilan yelkama-yelka qolib ketmasdan RNK ning qayta ishlash amaliyotlariga aloqadorlik ehtimolini ko'rsatib berdi. Lekin baribir shunga binoan olingan bu natija to'g'ridan to'g'ri uning (STAT4 ning) faqatgina kesish-ulashishini o'zgartirib boryapti deb tasdiqlamaydi.

Allel uchrash chastotasi nima uchundir barcha hudud (Aholisi) da har-xil chiqdi?

Bittagina irsiy variant hududi uning geografik kelib chiqishiga hamda nasl (genetika) jihatlariga mos ravishda tarqalishi (frekansiyasi) hammada boshqa-boshqa xollarda uchrab qoladi. Mana shunday bironta kasallikka ega yoxud ta'siri kuchli variant bir hudud insonlarida asosiy o'ringa tushib, boshqasida hecham o'rni bilinmasligi bu juda ko'p uchraydigan holat.

Berilgan statistikada xususan rs3757387 uchun ushbu muqobil (alternativ) gen frekansi:

• TPMI bazasida 0,151 ga teng,
• Taiwan Biobank arxivida 0,143 atrofida,
• 1000 Genomes dagi Sharqiy Osiyoga doir ko'rsatgichlar 0,107 marta,
• Yevropa aholisiga 0,454 o'lchamda,
• Amerika aholisida esa 0,324

ko'rinishda taqdim qilingan.

rs35703946 deb nomlangan yana biri bo'lsa, Tayvan populyatsiyasida sal bo'lsayam (0,095-0,096 atrofli) Amerika taraflardagi ko'rsatkichlar tomonga bir oz og'ib ketgani aytildi.

rs7568275 nomi ostidagi SNP da ham xuddi shunaqa: tayvanlarda asosan 0,643-0,645 holati bilan; va Afrika yoxud ba'zi Amerika ko'rsatmalariga nisbatan farq bor edi.

Bu har xillik asosan mana bu to'rtta omildan bittasi bo'lishi mumkin:

• Odamlar orasidagi yoshma-yosh paydo bo'lib va rivojlanib borgani ajratib oluvchi xususiyati,
• Gendagi mutatsiyalarning siljib tushishi (genetic drift),
• Nasl yetishtirish/Kurucu (founder effect) lar hamda kamayib torayib ketish (bottleneck),
• Kattagina aniq bir sohada qandaydir shartlar ostida shunga moyil haplotiplarning ko'payish va moslashishi.

Bog'lanish (Linkage) muvozanatining buzilishi nima?

Bitta xromosomadagi juda yaqin genom hududlaridagi o'zgarishlar (variantlar) avloddan avlodga uzatilayotgan chog'ida alohida (ayrilib) ketmasdan ko'pincha bittada qo'shilib qolishi va yashirincha barobar ortib borishi bu – bog'lanish yoxud irsiy (linkage disequilibrium) nomutanosiblikdir.

Olingan amaliy manbalarda asosiy qoida (o'lchash parametri) qilib olingani — $r^2$ tushunchasi bo'lib u quyidagicha shaklda ifodalanadi:

\[ 0 \leq r^2 \leq 1 \]

• Qachonki qiymat $0$ raqamiga yaqin borsa bu genlar to'liq o'ziga bog'liq emas deb talqin qilinadi.
• Agarda son $1$ ko'rsatkichlilariga yaqinlashadigan bo'lsa ular shu populatsiyada muqarrar birga aylanib yuradigan uzilmas bir guruh, to'da bo'lganligi ma'qullanadi.
• Umuman olinganda maqola tahlili asnosida $r^2 > 0,8$ li baholar bu jiddiy nomuvofiqlik (yuqori bog'liqlik) darajasi sifatida belgilangan.

Kuchli bog'liqlik ko'rsatkichi ($r^2$), kasallik yoki boshqa belgilarga bog'liq ekanligini ko'rsatgan har bir SNPni asl, ya'ni haqiqatan ta'sir ko'rsatuvchi variant deb qabul qilishga asos bo'la olmaydi. Bitta genetik blok (bog'lanish bloki) ichidagi ko'plab turli xil variantlar o'xshash bo'lgan statistik signallarni ishlab chiqarishi mumkin. Chinakam faol, ya'ni ta'sir etuvchi variantni (causal variant) ajratib olish va tasdiqlash uchun qo'shimcha biologik, funksional dalillar va tajribalar zarur bo'ladi.

IRF5, IRF8 va STAT4 genlarining LocusZoom jadvallari orqali ko'rinishi

LocusZoom grafiklari orqali, eng asosiy bo'lgan yetakchi variantlarga (SNP) yondosh (atrofidagi) boshqa variantlar, ularning o'zaro statistik munosabatining (aloqasining) kuchi va markaziy variantga qanchalik darajada bog'lanishiga (LD ko'rsatkichiga) asoslanib ajratib, ko'rgazmali shaklda tasvirlangan.

Shunga binoan, rs3757387 va rs7568275 kabi SNP larning tevaragidagi boshqa bir necha variantlar birlashtirilgan populyatsiya tahlilida markaziy variant bilan r² > 0,8 darajasida uzviy (kuchli) aloqa/bog'lanishga ega ekanligi ma'lum bo'lgan. Ammo shuni alohida yodda tutish kerakki, aynan o'sha bir xil mintaqalar turli etnik kelib chiqishlarga ega populyatsiyalar (populyatsiyaga xos) bo'yicha maxsus LD xaritalarida turlicha ko'rinish va sxemalarni namoyon qildi.

Bunday vaziyat ikkita eng yirik muhim oqibatni keltirib chiqaradi:

1. Muayyan bir etnik guruh yoki populyatsiyada eng muhim, ta'sir etuvchi asosiy (yetakchi) variant sifatida namoyon bo'lgan SNP, butunlay boshqa bir populyatsiyada shunchaki zaif (asl faol variantni aniqroq aks ettirmaydigan) belgi bo'lib qolishi mumkin.
2. Bundan farqli o'laroq, turli populyatsiyalarni umumiy tahlilga jalb qilib o'rganish (trans-ethnic fine-mapping), genetikdagi o'ta keng bog'lanish (LD) bloklarini mayda bo'laklarga ajratishda (parchalashda) va haqiqatan sababchi bo'lgan eng asl (nomzod) variantlarni tez hamda aniq ajratib olishda ancha samara berishi mumkin.

Kutish va kuch (Power) tahlili qanday xulosa berdi?

GAS (Genetic Association Study) Power Calculator nomli matematik dasturning bemor-nazorat (case-control) shartlari keskin mutanosibliksiz (dengesiz) bo'lgan holatlarida ruxsat beruvchi kirish parametrlaridagi ayrim cheklovlari borligi sabab, tadqiqotchilar haqiqiy TPMI namunalarining umumiy hajmini yuz foiz aniqlikda, huddi asl nusxaday qilib qayta hisoblab chiqa olmadilar. Shuning evaziga ular barqaror holat deb 1.662 ta kasallik bo'lgan (olgu) holatni ushlab, nazorat (kontrol) ishtirokchilarining sonlarini turlicha (turli variantlarda) ko'paytirib ko'rish yo'li bilan (sezuvchanlik tahlili, sensitivity analysis) sinovni amalga oshirdilar:

• 1.662 ta holat / 1.662 ta nazorat qatnashchilari,
• 1.662 ta holat / 3.324 ta nazorat,
• 1.662 ta holat / 16.620 ta nazorat,
• 1.662 ta holat / 100.000 ta nazorat.

Mazkur sinov modellashtirish ishlarida asosan quyidagi tartib ishlatilgan: kasallik tarqalish darajasi (prevalans) 0,0007 miqdorida olingan, umumgenom bo'yicha muhimlik (anlamlılık) chegarasi etib 5 × 10^-8 qabul qilingan va ko'paytmali (multiplikativ) kasallik modelidan foydalanilgan. Eng muhimi, eng ko'p nazorat shaxslari bo'lgan oxirgi ssenariyda qatnashgan uchta variant uchun ham tizimning matematik ehtimoliy kuchi salkam 80 foiz atrofiga yetib borishi isbotlanganligi e'lon qilindi.

Ushbu chiqarilgan ehtimoliy natijalarni (hisob-kitoblarni), bevosita o'tkazilgan o'sha ulkan TPMI GWAS tekshiruvining haqiqiy yuz foizli va muqarrar matematik quvvati (kuchi) deya ko'r-ko'rona talqin etmaslik zarur. Tadqiqotchilar ham o'z o'rnida mazkur tahlil shunchaki namuna hajmiga doir oddiy takrorlash (replikatsiya) emasligini; aksincha u faqatgina nazorat ishtirokchilari qancha ortib boraversa, tizim o'z xulosalarini qanchalar sezgir yoki turg'un tarzda ushlab turishini baholab beruvchi bir test ekanligini alohida ta'riflaganlar.

eQTL hamda sQTL o'rtasidagi asosiy tafovut (farq)

Tadqiqotdagi eng o'zak (muhim) diqqat qaratiladigan jihat shuki, ma'lum genetik variantlar hujayradagi yagona bir genning ko'payishiga (umumiy RNK ishlab chiqarilishi) va o'sha RNK zanjirining qanday qilib qirqilib, ulanib qolishiga (splicing) tamomila turlicha (turli shakllarda) ta'sir ko'rsatish qobiliyatiga ega ekanligidir.

Tadqiqotning amaliy ish mantiqini yaxshiroq tushunish uchun ularning ulanishini misol orqali mana bu tarzda sxemalashtirish mumkin:

\[ \mathrm{eQTL}: \ Genetik\ variant \rightarrow Umumiy\ gen\ ifodalanishining\ o'zgarishi \]

\[ \mathrm{sQTL}: \ Genetik\ variant \rightarrow RNK\ ning\ kesib\ birlashtirilishidagi\ o'zgarish \]

Yuqorida keltirilgan mazkur tenglamasimon sxemalar ayni ma'noda maqolada nashrdan chiqqan muqarrar tenglamalar (matematik ifodalar) hisoblanmaydi; ular faqatgina eQTL hamda sQTL atamalarining o'zaro biologik ish jarayonlari va farqini soddaroq qilib tushuntirish maqsadida qo'shildi.

eQTL (ifodalanish miqdoriy belgi lokuslari, expression quantitative trait loci) deb ataluvchi guruh odatda muayyan bitta genetik variantning asosan qaysi bir gen o'zidan umumiy hisobda qancha RNK molekulasini bino qilayotganligi (ya'ni ishlab chiqarayotganligi miqdori) bilan mutanosib tarzda ishlashini namoyon etadi. Tasavvur qiling, qandaydir allelni (variantni) tashuvchilarning xujayralarida (normal holatga qaraganda) ancha ko'p yoki aksincha birmuncha kam TNFSF10 RNKsi sintez qilinishi mumkin.

Lekin sQTL (splicing miqdoriy belgi lokuslari, splicing quantitative trait loci) esa ishlab chiqarilayotgan jami umumiy RNK hajmi (miqdori)ga emas, balki shunchaki ushbu RNK dan qaysi ma'lum qismlar qirqib saqlanib olinadi-yu, qaysi qismlar (intronlar) uzib o'chirib tashlanishi kabi tarkibiy, dizayn qismlariga tegishli. Ya'ni bir xil o'zakka ega gen bu tarzda har-xil "kesish va tikish" operatsiyalari yordamida o'z navbatida mutlaqo ko'rinishi bo'lakcha bo'lgan xilma-xil RNK izoformalarini paydo qilishi (yarata olishi) mumkin bo'ladi.

Bunday o'zgacha (ikki xil ishlash) jarayonni odatdagi kundalik biror sanoat fabrikasining ishlash tartibi orqali izohlash mumkin. Ya'ni eQTL — fabrikaning qancha umumiy mahsulot xajmini ishlab chiqarishga bo'lgan quvvatini ta'siriga teng bo'lsa; sQTL bu fabrikada ayni yagona turdagi hom-ashyodan aynan necha xil va qaysi tur modeldagi mahsulotlar ishlanib tayyorlanishiga ta'sir o'tkaza oluvchi omil bo'lib ishlaydi.

Nima sababdan TNFSF10 hududida eQTL larga qaraganda sQTL signallari bunday yaqqol (ustun) ko'rindi?

GTEx QTL tizimlaridagi ma'lumotlar puxta tekshirilgach oydinlashdiki, TNFSF10 joylashgan (lokallashgan) xromosomadagi qismlarda aynan eQTL ko'rsatkichlariga qaraganda, sQTL ga daxldor bo'lgan signallar statistik jihatdan ancha ko'p hamda yaqqol ekanligi ko'rindi.

Misol tariqasida aytganda, EBV bilan o'zgartirilgan limfotsit xujayralarida atigi ba'zi bitta yarim variantlargina TNFSF10 ning to'liq ekspressiya bo'lishida kuchsizgina salbiy (negativ) eQTL darajalarini bildirishdi. Bularga:

• rs10936723,
• rs3136599,
• rs3181139,
• rs2241063,
• rs2270418,
• rs3136586

kabi raqam ostidagilari ajratib yozilgan edi. Bularning ko'rsatgan eQTL bo'yicha ta'sir kattalik o'lchami shunchaki qariyb 0,2 ni tashkil qilgandi xolos.

Lekin bulardan mutlaqo farqli ravishda anchayin ko'plab boshqa xil variantlar, aksincha o'sha bitta TNFSF10 ning faqat (kesishib yig'ish) jarayoniga e'tibor qaratsangiz aynan shu o'zgarishda (positive sQTL) yaqqol, ko'zga ko'rinarli va ijobiy hissa qo'shuvchi ta'sir qiluvchi signallarni uza oldi. Ayniqsa mana bu xujayra-to'qimalarda ular sezilarli (aynan kuchli) natija bermoqda:

• EBV moddasi o'zgartirgan limfotsitlar xujayralarida,
• Inson to'liq qonlarida,
• O'pka hamda nafas olish doirasida,
• Yurak xujayra tuzilmasida,
• Teri (yoki unga aloqador to'qima) tabaqalarida

mazkur keskin sQTL o'zgarishlari uchradi.

EBV tomonidan turini almashtirgan xujayralar (limfotsitlar) va odatdagi to'liq qon guruhlari o'rtasida shunday o'rta (birgalikdagi) sQTL bloki/markazi paydo bo'lgandi: aynan xromosoma bo'lagining chr3:172.474.449 va chr3:172.522.815 deb ishlangan chiziq koordinatalari orasidan bo'y ko'rsatgan.

O'z navbatida shuni unutmaslik muhim: Yuqorida ko'rsatib aytilgan bu xil genetik o'zgarishli variantlarning ancha (yirikroq va sezilarlik qismi), to'g'ridan to'g'ri o'sha TNFSF10 gen xududidan sal quyi tomonga tomon oqimida (downstream), uning oxirgi tepadagi so'nggi intronlarida (intronik) yoki 3′UTR maydonchalarida o'z o'rniga ega edi. Hisoblash shuni dalillaydiki EBV orqali manipulyatsiya (transformatsiya) qilingan limfosit xujayralar ichkarisida turli-tuman variantlarning (ortacha sQTL deb ataluvchi) ko'rsatadigan ixtiyoriy salohiyati, o'z navbatida shunchaki olingan (oddiy/tekis to'laqonli) tamomila oddiy odam qon hujayralaridagi ta'sirlardan hisob ko'ra qariyb 2,35 marta gacha zo'rroq/ustunroq kuch bilan ta'sir o'tkaza olishi yaqqol belgilandi.

Bunday ochiq (keskin farq qiluvchi) natijalar shunday biologik taxmin bera oladiki, xatto DNK da mutlaqo aynan bir xilda uchrashuvchi u genetik zarracha (variant) ham barcha hujayra (shart-sharoit yoxud tiplarda) larda roppa-rosa va qattiq bir hil me'yorda va shunday katta (hajmda) ishlab turish imkoniga yoxud erkinligiga doim ega bo'lmaydi. Boshqacha izoh bilan kelganda: ma'lum maxsus faol limfosit qismlari ishtirokchilari ichiga kirgan transkripsiya ko'makchilari (faktorlari), unga yonma yondosh ishlash uchun tutashuvchi RNK biriktiruvchilari (oqsil tutqichlari) yoki o'z-o'zidan aynan xromatinlar tuzilish (joylanish yoki ochiqlik-yopiqlik) strukturalari bor, o'z-o'zidan mana shu omillari ta'siriga qarab, TNFSF10 geni uchun tegishli xisoblangan RNK molekulasini umuman (normal va oddiy) jami hujayralar mujassamlangan turli to'liq qon xududlaridagidan tamomila farqli (tarzda) kesib tikishlari muqarar ro'y berishini tushuntirib beraveradi.

Ushbu holatda 3′UTR kabi bo'laklar hamda terminal (so'nggi) intronlarning roli va ahamiyati nega munchalik qimmat (muhim)?

Odatiy yondoshganda genlar tuzilmasining shundoqqina ohirigi/eng so'nggi (3′) uchi shunchaki u yerdagi birorta oqsil yozilishi/ifodalanishi tugagan zahoti keraksiz matoh singari umuman xizmatga tushmay bo'sh qolmaydi. Darxaqiqat aksincha 3′UTR (o'qilmaydigan/ifodaga aylanmas xududi):

• Barcha ayni yangi qilingan RNK molekulasining chidamlilik va umr ko'rish muvofiq barqarorligi saqlanishida,
• Uni RNK ning o'zini butun hujayra xududi (bo'limlari bo'ylab) manzillarga to'g'ri eltilib o'tkazilishiga mas'ul xizmatni ko'rsatishida,
• Ma'lum tur va xildagi maxsus micro-RNK tutqich-bog'lanish xududiga bo'lib o'ta muhim bo'lgan nazoratchilik ishini amalga oshirishida,
• Ko'pi bilan tayyor oqsil ishlash tezlik me'yori qay darajada oshirilishi (tezroq/sekinroq) ni cheklovi bilan o'lchovchi vosita sifatida faol qatnashishlarida,
• Har turli va muqobil xollarga xos tushadigan poliadenilatsiya kabi taminlovchi texnik jihatli amaliy ishlarning borishi va uslublariga

uzining anchayin yetakchiligini ifodalab turadi hamda uni cheklab yoki yubora oladi.

Navbatdagi narsa — huddi tepasiga yaqinroqdagi so'nggi intron hamda so'nggi ekzonlar yoqasi atrofidagi (joylari) muhitlar ham xuddi avval aytgandek aynan RNKning nozik qismi ya'ni to'g'ri kesib va aniq joyni izlab tiklanib olinish jarayoni (splicing yig'ilish) da izchil (va og'ir) va muhim sanaladi. Misol uchunkim, ana shu eng bir chekka maxallalarda yoki ayni yoqalarda kuzatilib chiqqan nimadir bitta uchrab bo'lgan variant o'z yo'liga (sabablar bilan):

• Tayyor ro'yixat ichidagi biron bo'lakni yani birorta kerak (muhim bo'lgan) ekzonni hatlab xato tasir orqali sakratib ketaverishiga (exon skipping),
• Umuman odatiy kesilib/olib olinib ketiilishi darkor bir keraksiz bo'lak - intornlar molekulani RNK tizimining xuddi oraliq xududiga tushib mustahkam saqlab qolinga sabab bo'la olishi (intron retention),
• Asli boshqa, qo'shimcha tarzda bor turli nuqtadagi tikiluvchi muqobil boshqa turlar kesib, ulashga sabab (alternative splice site usage) xodisasini ulab keta olishiga,
• Har gal ishlab olingandagi yasalgan barcha matndagi RNK larni kalta (yoki shunga teskari uzun/boshqacha) xil uzaytirish holatli variantlari yaratilishi jarayonlariga ko'p ehtimollar ko'rsatib keladi.

Tadqiqotchi guruh amalda TNFSF10 tevaragida tarqab yurgan hamda unga ko'maklashgan barcha shu xildagi sQTL bo'yicha genetik markerli variantlari o'laroq izlanish asnosida guruhlarga aniq 2 bo'lakka bo'lgan holda ulashib oldilar. Bular quyidagichadir, bitta bir turdagi yig'indi guruh o'z navbatida — umuman gen eng 3′ xudud tomondagi o'rniga nisbatan yondosh hudud deb atalgan: bularga so'nggi (terminal) intron, umuman ekzon yoki albatta qo'shni qolgan 3′UTR dagi variyant element guruh qismini hisobga qo'shib ifoda etishib turdilar. Bunga qoshimcha, qolgan ikkinchi yirik xilma xil turlari bu asosan genga umuman daxli yo'q holatday binoan salkam to'rt ming tagacha va shuncha gen asosiga oid bo'lmagan holda masofalarga yiroq, uzoq quyidagi oqimlarga tortilgan asosan "quyiga (downstream)" tomon variantlari nomi etilib tuzildi.

Asosan mana shunday joylardan paydo bo'lgan o'sha ikki bo'lak tag qism bo'lingan klasterlari orasida r² > 0,8 deb yozilgan raqamlar isbotlagan juda jips, yuqori darajada turg'un va birikgan tarzda mutlaq ulanishni yuzaga chiqardilar. Demak mazkur narsa xulosalashimiz mumkin qilsada bunday turli manzilli xududlardagi o'sha o'rnashgan nuqtali variantlardan tashkil etilgan tuzilmada - o'zini ajdod/nasllarga ulashuvchan (vorisli) bitta ko'rinishida nasldan to avlodigachon meros berilgani (inherited/kalıtsal) o'sha birgina ma'lum blok yuzasida haplotipli yagona tuzilmadagi bo'lak parchalari hisobidir bo'ladi degani haqiqatni isbot qiladi. Oqibati mana, shu aynan sQTL (statistika signali ostini chizib bo'lgan holda qolganda), yagona izlayotgan funksionallikka/mexanizm xarakterini yasayotgan bu aniq ishdagi xolis variyant asli nima bo'ladi deb yondashsa uni keltirilayotgan aniq sanalgan va jadvalga joylangan ba'zi SNP deb ko'rilganlardan iboratligi bir yoki yohud bular ichiga aralash va yashirin ko'zga ko'rinmagan shu qismga ulangan qo'shimcha o'zgacha variyantdan xosil bo'lish etimoli baland ekanini ifodalaydi.

Ushbu gen bo'yicha (TNFSF10 variantlari) ustida bo'lgan oldingi aloqalarning uzvligi va yig'masi bog'lanishining sharxi

Tadqiqot guruhidagilar shuningdek Misrda ilgari chop etilgani (adabiyot qatori) dan yana qo'shimchaga bo'lmish Eron tarafidan asosan ilgari xuddi lupus (yugurik) bilan e'londa chiqqani isbotlangan variant xaqda baxslari borasida ochiq tahlil etdilar. Unga xususan bittasi rs1131568 va ikkinchisiga rs1131580 o'zgargani daxli aytiladi. O'zi asosiysi (aslo shu) mana mazkur bu aytiluvchi atamada belgilari nomlangan shunchaki variant elementlar aniq aynan e'tibor markazining markazga bog'langan holdagi asosan (o'zini ichidan bo'lmish TNFSF10 nomi geni eng oxiriga keluvchi bo'lgan 3′UTR ning o'zida yotib turishgan tarzida u yer bilan jipslashgan genlardi. U shunchalar shunga uzviy ulangan holdaki xalq og'zida kasal qotish/faollanish ko'lami yokida o'sha yugurikka shundoq ochiq ta'sirlanish yomon omili qonli aloqasini ulay olishigacha dalillanib ketgan xolatlarda kuzatuvdan to'lqinlangan edi.

Hatto xalq yoxud umumbashariy bu bazasida tekshirilgan GTEx markazning keng analizda bu barcha va shu aynan ikkovi borasida yozilgan mazkur variyantlarga aynan (o'zgarishga olingani EBV orqali modifikatsiyalanmish) oddiy hol bo'lmagani lenfosit va shunga ko'ra asosan barchasidan ulug'i hisoblashli to'liq qonda sQTL ga doir shundoqqina to'g'ri o'z izlarini zo'r tarzda quvvatli bosiq etishga asoslandilar. Shunga mos (munosib o'rinda bunday ulanish bilan): umuman bundan avalroq olingan har gal vaqt borasida bir kasallika doim ro'kach qilib yozilib borishlik isbot ko'rgan eng 3′UTR tabaqasida turgan mutatsiyaning umumlashmaga aloqadori bu umum ifodalangan barcha asosli o'zakka aloqadan ko'proq ushbu uning matni bo'lakcha trankripsiyasini ajratma bo'yiga ustun kelayotgan ulanishda shuning faol ishi kabi taxmin bilan to'xtab xulosaga muqobil keluvchining sharti ostida ko'tarilishning isbotini qo'llab (ushlab qotirib) himoya etdilar.

Biroq yoddan saqlaylik mavjud ushbu eng hozirgi va aniq qo'limizdagi o'z tadqiqot ko'rsatmasi bo'yida xech ikkilanishsiz o'ylab ulangan mazkur tayyor variant aslichalik haqiqatan (jiddiy o'xshagan sababi ham qizil yugurikdagi rosti shu ehtimolli hatarini olib to'g'ridan to'g'ri biror isbot topmasdan) RNK bo'lakka tiklab to'g'irlab keta olish isboti uzra bu uning xatarga bo'lgan nisbatdagi foizlar darajasini beistisno oshirish (isbot tariqasida o'zgartiq ko'rsatmadi) bilan yorug' dalilsiz isbotlamay qoldi.

To'ppa to'g'ri populatsiyalar uchun asosan maxsus ajratilgan mazkur (TNFSF10) ustida tuzilma-bog'lamlari bloklarning tahlili xamda ko'rinishi

Taiwan Biobank tomondan arxiv qilingan shunday to'p-ma'lumot bilan yoritilgan u TNFSF10 maxsus ro'yhatini ya'ni aynan aniqrog'ida tushunchada genetik bog'liqlik chizmasi, nomusanosibligi shunchalik g'aroyib hol qoidaga aylandiki u yeridagi deyarli jamiyki xar doim bo'lishdek bo'lgan u variyantlar aksarlik hollardan tepadagi eng umumiysidan baland miqyosdagi blok ichida bo'laturib kuchli xuddi yuqoridagi bog'liqligini o'ziga jalb etgandi. Biroq quyiroq u yerdagi shu tabaqada yotqizib kelingan xudud o'rtaliqlarning orasi bo'yda uzilishli va ayrim ajratib olish imkonga asosdagi ro'yxatdagidek oz bo'lsada alohida tarzda tobe bulmas mustaqilli o'rnida ro'y bera olgan bo'lardi xususlari bular bilan ifoda bo'lardi:

• rs2241063,
• rs3136594,
• rs3821821,
• rs3774313,
• rs3774315,
• rs1823227,
• rs2270417.

O'xshash xolat yaqin orada unga Sharqiy Osiyoga to'la yondash qilingani aslo bu shu umum Tayvandagi shaklni deyarli o'zidek bog'liqlik tarmog'i bloki orqali akslanib isbot ko'rsatildi. Yana o'laroq bu ro'yobning boshqa taraf qit'ada ya'ni aytganda ko'plari Yevropa, Janubiy Osiyolar hamda birgalikda Afrika o'zichiga va Amerika xalqi to'dalashib chiqqan irq qorishiqligidan populatsiyalarda bu huddi shunday aynan blok devori shunchalar uzilishi-boshqaligi bir biridan aniq ham ulardan yondoshilgan o'zaro nisbat kuchlanishi darajasi birdek barchasida tamom boshqaga qarab o'zgartiruvga isboti bor etilgandi.

Asosan o'tkazib tekshirgan guruh izlanuvchilari alohida bu yerlarga to'htalar ekanki xususan Sharqiy yana unga Janubli bo'lgan Osiyodan ajralgan tiplar jamoasi guruhlari bir qator genlardan so'ng tugagan quyi joy(tarmoq) dan uzoq (downstream) da ham ro'y rost tushib chiqilgan qatorlar variyantlarga aynan transkripsiya tabaqasida turilgan variyant aralashib birlashilgan guruhlar ro'parasidan ham ba'zida nisbatda ancha baquvvat bog'lanish va quvvat ko'rsatmog'i qayd etib ro'y xisob qilinganini tilga kiritdi.

Ushbu olingan barcha mana bu yondashuv farqi to'ridan o'zicha olinib shu xulosa keladiki asosan variyant o'zini qadar u ko'rsatib kelayotgan o'zining diagnostik testlash hamda ayni ularning eng ko'p e'tibori kasalligi borasidagi daxldor aloqasi deya xech ham umumbarchasi ham yagona tushib borish (qolip) yohud to'liq-to'kis butun jamiyatga bir marotabada jami xilqat xalqning ichra deb hamma omil o'zgarmas qoidaga tarqalishiga ruxsat kafolati bo'lmasligi e'lon qilinadi. Bunga bir qancha qo'shilgan hollari bn umumiylikda bo'lsaki tajribalar aslo birorta bu kabi bo'lish ehtimolidagi klinik tasdiqlari yohud tasdiq ko'rgan klinik belgi tariqasi o'rnida SNP lar hech biri orqali umuman rasman tasdiq xatini (yoki haqiqiyligini) amalda ham birorta rasman xatoligigacha yo'q tasdiqlatmagan ekanini yozib o'tdi.

Ushbu regulyatorlik oqibatidan va (Genome anotatsiyalari) nimani guvoh qildi?

Tadqiqot o'qimida TNFSF10 atrof qismda yotuvchi ushbu barcha bu atrof variyantlarga, ular ustidan aynan bitta ko'zga ko'rinar UCSC Genome Browser bazasi instrument platformasi tepadan nazar bilan to'g'ri kuzatilib qolgan asosidagi turli soxaviy qo'shimchada o'lchanish yuzali ma'lumotlar bilan qiyoslarga/tenglik yuzaga yo'l ochilgan deydi:

• ENCODE ning bo'lib borishi aytilishi ehtimollashgan cis-regulator xilqati elementli hududi bo'laklari deb bilsak,
• ORegAnno degan regulyator tizimli qaydlash arxivi bo'yicha ifodalar,
• ReMap ulanib yotishi bo'lgan DNKning biriktiruv nuqta manzili sohalari,
• H3K27ac modifikatsiyasidagi belgi nishonlari qoidalari deb atalsa,
• Micro-C orqali ham isbotida jismoniy uch-ko'lam bo'yida 3D o'lchamli qilingan harxil bog'lov kontakt xromatin ko'rinishli aloqalari deydigan.

H3K27ac belgisining yodidan shunga aniq urg'u bilan aytsak u eng faollikka cho'mgan xuddi promoter faol ishi kabi u yerda borish yurgizish ham o'sish kuchaytiruvchi (enhancer) degan u yerlar bo'ylari yodidan qattiq assotsatsiya aloqalashuv xususiyatdagi histon mo'xri kabi ajralmas o'rin oluvchidir. Aynan variantlar turgan u qism ustma-ust xuddi H3K27ac soxasiga kelib joyiga muvofiq biriksa/tushishda bu ko'rsatma bu nuqta to'g'ridan to'g'ri nazorat/boshqaruvchi zona ekaniga eng zo'r tahmin o'lchovga keladi; ammo uz-o'zidan u narsaning aynan u ishi beqiyos aynan funktsional rol isbotinini xolisona yolg'iz uzi tasdiqlatmaydi.

ReMap ga o'tganimizda u shunday tuzilish platformaki ko'p va asosan qat'iy aniq ko'pkarrali ChIP-seq xol tajribalar bo'yicha to'plab kelgan oqsillarning ko'pincha tartiblov ham transkripsiyaga o'tiruvchi (biriktirish) nuqta joy o'rnini yagona makonga to'plagan eng mufassal ma'lumot qat'iydir.

Endi o'rni bn aytsak ENCODE cCRE haqidagi asoslari uni kiritish tizimlardagi ishlash turlari deysizmi yo xromatin moddalarning yetishib ochilish xoliyati bo'ladimi yo'qmi xisoblashlari, yoxud aslo ushbu histon xam barchasi bu har biri yozishlarini birlashib bir uylab tahminlar/muximi promoter nomzodmi yoki uni ustiga enhancer yoqasi bo'yiga o'rniga kirishi-qanday yo'llarda shu bo'lim guruhida joylar guruh-ajratmalar kiritib ketganiga mos qilishi hisobidir.

Natija nimaligiga qaytadiganlar bo'lsak u joydan shundoq TNFSF10 tag(qismi) quyi quyilish u yerdan ketadigan juda-juda ko'plab degan ushba bu topilgan xil tur SNP o'rni guruhiga sanalgan bu shunaqa anotasyon guruhning eng qamida yoki ba'zan hatto bulardan bir ko'pi va hamma bilan aralash kabi keshishuvli bo'lishi bu ustma-ust ushma topiluvchilarda bo'yniga aniqlash ko'z bilan ilinib guvoxligidir. Jumladan, umumiylik atrofda eng asosda markaz deb ajralgan uch narsa mintaqa to'g'rilarigacha bo'lgan H3K27ac va yana umuman shu yon qoshilgan ReMap uzi qattiq ishorasi tushgan siqilish to'dalanishi ya'ni bizning tilda aytilsa yirik quvvat oluvchi(artirici) extimoli yo'lining extimoliy markazining ro'yxati guvoh etilishini aniq ko'z bilan ilmoqda degan xos tushuniladi.

Nimaga rs62282578 asosan ko'proq shubhani (diqqat) markazga surilib diqqat qilindi?

rs62282578 atalib qilingan shu ro'yixat isbot xisob bo'yichaki aynan aniqrog'ida shunga to'xtalsak TNFSF10 ni o'rni deb aytiladigan o'zidan u asosan to'liq gen uchiga doir ya'ni aniq uchinchi bo'lak eng tagidagi (3′ uchi) roppa-rosa atrof bilan uzoqligi 1.924 tayanch jufti gen oralig'idan teparoq yiroqlik uzoq tomon oqim ostida yastanib joylashib qolgani e'lonli variant shakli ustiga bu o'sha ajratilib uzoqqa olingan alohidalangan belgi qoldi. Shuning bilan bir qatorda bu huddi shundoq narsa, bitta to'la bu yerni u yerdan huddi eng qattiq kuchli yirik enhancer xissasida o'rnida namoyon bo'lish uchun o'sha aniq isbot maqomi ENCODE4 (cCRE qatori bo'yichasiga bittaga cis-regulator shablonda ism etilgan tartibga qo'yilgan mosli ko'rinishga mos ustma-ust roppa-rosa to'gri chiziq orqali ustiga-ust mos kelishligini yoritmoq qilsa shunaqa ko'rinish topti.

Asl qo'lyozmalar xududli matn o'rtalariga isbot xarfi bo'ylab ko'rsatmali berilish joy nom ko'rsatkichi koordinataligini bundoq berib uqtirdi: "chr3:172.505.505 to 172.503.581" yozilish bilan bo'lingan xolda ko'ringanda ushbuda aniq u yerdan farq qilish xosiyati boshlanishi u tamomlanish uchidagi ikkalsi ham raqami bir joyiga aslo joy o'z-o'zi uzi shuning ikkita (koordinatalar orasida o'xshamas/o'rni orqaga teskari) tahriri noto'g'ri/tartibida ko'ringan yozuv xoli ucharardi. Buning natijasi bir to'xtam qilinishga extiyoj shunchalik ediki; ushba bu mintaqa ro'y rost to'liqi aslidan koordinatlardagi isbot shaklining ketma ket tizimlanish ro'yi shunaqa ushbu narsa muqobil bitta variantga tayanib uning kelasi(keyingi nashr yoki) pre-print chiqishi va asl bazadan ro'y tasdiqlatuvdan topilsa to'g'rilarini taqqosida aniqlatish eng asosiydir. Nimaiki o'rtada tadqiqotni bosh maqsadda ilgari yo'l tutayotgani, rs62282578 o'rni orasi bilan aynan TNFSF10 dagi uchida ohirida bo'lga (3') uzog'i masofa bo'ylab deyilganida deyarli ko'pi emas atiga u joyi 1.924 bo'lagida bazda quyi tushibgina ayni yerdan qandaydir xuddi enhancer ulamada uzviy uzma tasdiqi topilgan ustlik ro'y xosil qildi-ya deb beradi.

Bu variyant shu asnosida asosiy belgi bilan eng yaxshi joylardan ko'p ro'yob narsada barcha ustin olinayotgani uch sabab va e'tibor dalilli u yoqdan ulab izchil pog'ona xam unga asos qildi:

1. TNFSF10 lardan aniq bo'ylamida pastroq (eng quyi tomonda u oqim uzrasiga kelishi),
2. To'ppa to'g'ridan ustma ust uning o'rnashi ayni u tartib ishlovchi ulatib qo'yilmish/qo'shilish enhancer maxallasi (anotatsiyasi bilan mos uchrashu),
3. So'ngida yakuniga intilayotgan (oxiridan kelgan) eng so'ngi qismlardagi xuddi shu o'rtaliklarda joyli huddi introllarda bo'lgan bo'y-bo'yi 3-bo'yin o'lchamligini aniq bo'lganning u o'zida yurituvchisini jipslashmish tegib qoluv yoxud xromotinkalar ulanishiga (3D o'rab-ta'sirlangan temasi xolda) eng bitta to'siqsiz signal ushbu namoyon berishi oydindir.

Bu va xoh bu dalil o'rtasidagi har ehtimolga ham baribir shuni qaytarmoqchi buni tadqiq ishlangan ehtimoliga mutlaq o'zidan bu muqarar o'shanday rs62282578 gen aniq aybdor (sababchi bo'laoluvchi, causality ko'rsatgich/asos deya sabab dori etmagani o'z ishi deb barakalla bo'y to'g'irlab atash xatto uzoq masaladur ekanini ta'kidlaydi. O'z xalqda gap bo'lsa variyantlar eng boshqalaridek u xam tajribalar uchun bitta shunchaki ochiq maydon izlanuvchi sinovda bittaga mos ustivor navbatli qo'lda tutiluvchiga bir eng avval bittasigina u ham nozmoddir bo'lib ayni tanlov qoluvidir yagona qilingan ish holatidan bu kabi.

Umumiy uch-o'lcham Micro-C uslubi nima tasirini ulab bilintirdi?

DNA larni o'z maxfiy (aniq narsa uning xujayraga qamalishi yoki chizilishda ichkariga maxkam tortilganda u yerga joylanishi) u xech nimadek odatiy turib (shunchaki o'ralmay va faqat arqondek) bir uzunda ko'rpa holatidek (tekis yoyilmas shakldamas bo'lib shundoqqina yopishib turmay xususiga tortilishi aniq turg'un oddiy emas kabi hol yo'q o'rtada). Unga xromosoma (turgan yotiqda ko'chmasa chigallanib va zich bo'y qilingandan uni egilib bükiluv o'rab tashlasada/bog'langan tarz qilib atrofda taxlanishi hamda shunaqa holiga 3-o'lcham ko'rki beruv uch jihatlilik) shaklida bo'ladi xuddi u egilish va shu uchrash o'ta oddiy tabiy tuzilish deya bo'ylab. To'g'riga (yokida uzunasiga qo'lda tursada qog'oz chizilish bo'ylariga qarab chiqsak hamki garchi ming-ming yoki xatto ancha miqdor bo'yin olgan asosi juftlardan ajrab shunday uzoq uzulishlar ham yotsa DNK qismini ularni chizmasigacha tortilib ular masofasiga, bu ikkala xil bir yiroqlangan tomon orasidan bu bevosita ayni eng asilda (ya'ni tirik jonning) u yadrosining eng to'garagi o'rtadan unga o'zi ichigachayam unga juda o'zaro (bittalashib o'z ismini tortgani shuni) yoniga-tepa taqalish/tegish qilib shu hol jismoniy birga jipslasha kelaoladi.

Micro-C tajribadagi aynan maqsad tahlil/metod o'z xolida ham xromatin deb bilinganlar jamiyat ichidagisi ulangan shu yaqin temaskori bog'lar uziga va yaqindan bog'langan uzulish orasidagi uzil-kesilsizliklarni tortib xisoblash qilib boradi bu aniqligi kuchsiz bo'libmas albatda yuqori pikselli tiniqlik o'rinda yuz darajasidan. Izlanuv qismlari/tadqiqoti ishi xam TNFSF10 eng uzoqdagi orqadagi oxiri deb bo'lishdek ohiri ya'ni 3′UTR shundoq atrofidagi chetdagi orqama(downstream) turli eng past quyiga xamda tushmish u SNP larni bular aynan ichkaridan ulay va oxiri tabaqalashuv terminal deb atalmish o'shalardagi hamma yon atrof u intronlargi ustlarigacha temass (ko'rishib urilib/tortilib kelib kesishgandagidek tutushgan/taqalgan signali o'zaro tasir ulanishi) signali bo'y u ko'ringani shunga asos bo'ldi. Uzlarida bu joyga oluv eng ba'zi ayrimlardan-yiroqlangan yiroqlarda eng bu orqa hududlar quyilikdagi o'z ta'sirlarni bog'lanish nuqtaga oluv etkileşim darajasidagi qiymat score-i o'lchov shkaladagilari aslo qariyib sakrashdan bo'ylab salkam 50 yozuvining ko'rsatgichlaridan uzoqda eng ustun darajada u o'ta-balandlariga kelardi (ustidaydi).

Ana shunga guvoh ushbu narsalarning eng bosh shundoq ehtimollanish nazariy xulosasida uni xisob isbotini tag xolatlardagi shu kabi namuna-chizmanigacha olib ko'tarish tasdiq/asos qila olishida muvofiq mumkin bo'laoladi, qarang:

\[ Uzoqdagi\ tartibga\ soluvchi\ zona \rightarrow Uch\ o'lchamli\ xromatin\ taqalishi \rightarrow TNFSF10\ RNK\ sintezlanishi(splicing)\ da\ o'zgarish \]

U ushbu ko'rsatmaga qo'shimchada albatdaki uni tadqiq izohdagi narsasidan boshlab hammasini ta'rifi ishlanganidan so'ng (shart shunchaki sabab bu ayni yo'l isbotlashini tushunuviga konseptiv/chizgisi ko'rsatmaligini ifodalangancha tasavvur uning bu xosil qilinib to'g'rilanganga deya xam tushunishni talab bo'ldi; umuman bu ushbu eng bor yo'liq bevosita mutloq qilingan qat'iy sababli bir zanjirdek isbot emas va aslo ro'yi-dalil ham ko'rib tushunish uqilmasligi ta'kid o'tiladi.

Shundoq barpo xam ustda narsa shunday deb qo'yladiki va buning qattiq diqqat qo'yib qoyish majburiyligiki va buni juda qatiy ham ta'qiqli kamchilik o'zi ham muhimi shundaki eng so'ngi foydalanilgan bor-yo'g'iga berilmishki qolgan aslo jami yig'ilgandek u ushbu o'sha Micro-C to'plamlisi manbai to'laqonlikda bir butun bu uning kelgan markazi H1 atalib e'lon inson embriyonal o'zak qism (stem-hujayralar/kök-hucrelar/xujayralari)idan bo'y beringandan so'ng chiqqanga aytilib ko'chgan xulosa keltirildi. Eslaylik, bunday xujayralar mutlaq umuman yugurik (lupusdagi) kabi og'rimaydigan kasal(lar) deb ko'rsatiluv bemor odamlarning xatto to'liq ko'zda bu unga lenfosit, xam umuman yoki uni limfositlar asosi yoxud butunlay bir nechta monositlari ulangan va yoki o'zgacha immunitet tan xujayrasigidan tamom deb o'rnigacha ro'yi bo'lmasligi ekaniniki asosan unchalik hisobimasligi kabi qollanishli topilmas emasmikin deyiladi emasligiki hisoblab turilishi xam ma'noga emas shunday (tegishlimas hisobda farqi). Demakki uz-uzidan bo'ylamida shu bu butun ko'rsatma yoxud shu kabi ayni jismoniy kontaktli shu bu tasdiqdagi kontakt bo'lsa bular xamma joyini shunaqa u yozuqning atayin aniq qotgan tuzilmasida bo'lib salohiyat isbotidan tashqariga faqat joy xududni shu bo'y-bo'ylik asos salohiyatining struktura orqali o'xshashlik asliga shunaqa taqaluvchi tasdiqdagi o'z aslini turg'uzib olinsa xaq u xolda o'rinligini tushuntira/ko'rsatib keladi o'zi asosi shu xam ro'y, lekin baribir eng muximki aslo huddi shunday bu yerdagi kontaktlarning qachon aniq bir-xili rostan shunaqa umuman u asosan lupus immunitet faol ko'proq xujayrasiga kelib uchrab ishlashidan boradigan qanday yurgiziqlik ayni hozircha yuziga hamda yuz yorug' ko'rsatma xam izoxi ulab ro'yost chiqilmadigicha uz qotib/yopiq hol qolyabti deb bilinmoq kerak deb hisob/qoldirildi xisobiga olingan xulosa.

Ushbu chizmalar rasmlar jamlangan umumiy jamoasi qay hollarga xos o'qib uqilishi bo'ylab uqtirildi?

U ishlash ushba bu tadqiq o'rab olgan ro'yxatdagidek uni eng visual izlanuv oqimchasi bittaga tayangan yagona qotgan yo'l ekan/uzil-kesil (dalildan xoliga bo'lib) bitta-uzib tutilibgina izoxlash o'rnini emas faqat albatda barakalla uzining xar xil butun yon qism (bosqichlari uzoklarini to'ldirib ulovchi bular birini izma-iz ust-qavatlari shakldagi asosan bu tasnifida xil tabaqalanish shakli ulab birlantiruvchi hissabda joriy kirdi:

• Manhattan grafigidan ro'yxatida: Lupus uchun aloqadagi aniq umuman xromosoma kengligicha bo'y olib umumqamrovli ulanuvchi asos xududlardagi munosabat(bo'y tarqalganlari)ini oydinlatadi deydiyu deb aytiladi.
• Boyitilgan to'rdagi uzil-tarmoqli bu (Zenginleştirme/enrichment network) o'rmasida: Nomzod-genga eng extimolligi uning asosan immun yoki doim bo'y-yondashdagi ayni u o'zida interferon yohud unga moslangan asosan u orqali sitokinlarni tizimlariga shu kabi alohidalanish yullari klasterida jamliklarga ko'paygani yuziga ko'rsatarkan u xos xulosa tasdiq yuzlanishini qilmoqda deb ulanadi.
• Motifning izlanishlar atrof chizma asos haritasigachasi qismi daxil narsa: Aynan IRF5 lar va shu sababdan uzida IRF8 tag'in shu orqadan ulangan STAT4 deb ko'rilgan uch uchun faqat va faqat asosan to'liq genning markazi (TNFSF10 atrof) ro'yi qismi yaqin tevaraklari orasining ustidan ehtimol ulashish/bog'langan deya tutilgan taxmin u yo'l izlangan barcha bo'lishidan kutimligicha olib ko'riluvchi ushba DNK ga bo'lak ulanuvchi (ketma-ket) naqshlardan ehtimoldagisi ketma-ketliklari bor/yo'qligini rasmlanuvchini ulagan u aslo guvox topishga yo'l etardi yorug'ligi bildiradi deydilar bu ish orqali degan asnos qilib ko'radi.
• LocusZoom larni atalmish chizma tizim qatorlari asos grafiklari qilib tutilsa: Oldida izlab eng yirik old qatori tushganiga(yetakchi bo'lga ro'y uziga aytilmish u eng o'shnga ishora qilingan u yetakchi-nomzod ko'z varianti yirikiga variyant uzra hamda qoshilish bo'ylam tevaragidagi boshqacha atrof ro'y atrof SNP lar qismlarni asnos orasi yoxud to'ppa uning eng asldan to o'z aslo-LD aloqa yoki ishlari ro'y aloqa va tuzilishni ifodasi uzishlik rasmda qoldiradi qilib deydilar u.
• QTL qilib ulab uzilgan unga xam LD qilib tasvirlanadigan harita rasmchalar asosida u narsaki ro'yi aslo quyidagichasi: Atayin TNFSF10 ning huddi o'sha atrofdan joy qilingani xuddi belgi tevaragida kelayotuvchi barcha uzoqli asnos belgili hamma ayni signallarning buni diqqati eng a'lo/xususi va qisman ularning barchadan asosan u RNK uzish-birikish (shunaqa deb nomlangani eng faol kesib-ulashuv qismining u va u bog'lanadigan guruhlar bo'ylami ustma) ustiga ulashgandagi va shu sabab u tushuvchi u blok aloqasida deb ro'yi buni albatdagi bog'liq tarz/taqalishning xol isbotinini aslo chizadi asosi tushuntiradiganga qarab aslo aslo yo'llik uzi qo'yishini belgilatarkan rasm deb aslo xulosa beradi deyishdi.
• Aslo jami populyatsion oqimdagi u uzi LD larni barcha xosil grafiklar uzrki unisi uzi: Ayni bitta ro'p-rasa ro'yi aniqlikka bitta kiritib aslo u ro'para u o'zi aslo o'sha aniqlanishi u joy(genomika manzilini mintaqa soxasi xususidan birgina uzina ekan-a xoliki aslo unda unisi degan narsasini u u u) orqasidagi juda aslo aniq xil boshqa nasl(turfa xillar deydi boshqa-boshqa asil/tomiri xillariga etnogenlik kelib guruhlarga chiqish populyatsiyalarda keluvchilarda u tag-asliga va ham ro'y rost keluvchi o'sha uzidan u va ulardagisining ro'yi har-xilda/farqli ham umuman yiroq ayni shakllanganga uz xaplotip u tuzilmalar deb atalib shunday tur tashkil bu ko'rsatgichni yuzaki emas rostmana vujud qilinishi paydosinidan va shu bu isbot ko'rsatilashishni xol ro'yi ko'rinishida berardi oydinini qoldiradi kabi ma'noning bular e'loni o'zinisi tagidan qo'llardi uzatish bu isboti ro'y qilar qilib olinar edi bu shuni atamaga kirish edi).
• UCSC (ko'zlanishi kabi bo'lak xarita aslo browser) shuning qatorlaridagi o'sha u yana qo'shimchaga u Micro-C dan aslo bo'lganiga xarita rasmisigacha shuki u u ushbu ro'yi narsasicha qaraylikki bu ularni eng bu bor variyantlarga u aynan tartib va bo'ylashga anotatsiya chizmasining ro'yisi u ro'y-o'rni uzoq aloqalariga moslash-tasniflangan ro'yxati ro'yi qismi kabi huddi tartiblovchi u chizma anotatsiyalar bular o'xshash uzra shu aslo mos va shunaqasi bu uning birga bo'lib yozilgan rasm bo'ylama shu shu ayni shu jismondan fizik jism uchida hajmliligi deb yuz 3 o'lchamligini uchligidagina asnos shu xromatin tegish/urilish kontakt qismi rasm kabi bular unisi-buni usiga mos orqali birlashma yopish u ustun usma ust(o'rtüşmesi/overlapping) mos-qoplash/kesishgani ustiga o'xshash ro'y ishlashi bu ehtimolini ro'yi yoritib tashlab rasm ko'rinishiga ko'rsatish deb ushbu bular bu ayni maqsad atamasi bildiradi u e'lon isbot bu shuning uchun uni qo'ydi bu qismini daxl/qo'shimchada yurutdi xolos kabi shunday ro'y ishlangan u ekan deb.
• Oxir oxibat eng umum bu ish shunday hamma so'ngi o'ylab qo'yishli degan shu umum bu xosil ushbu natija o'zi bu uning o'zak so'ngisi eng oqibat yuz model bu chizma (grafikli) ko'rinishi shu umum chizma shablonki aslosiki u uzigaki shu bular tepadagi qism (tepada u o'qiydi/yuqori deya upstream dan iborat xududida oqimli yo'l yotib) va yuzaga unda keluvchiki bu interferon bu genlarning ro'y u va o'zi ham o'sha va daxli borki TNFSF10 ni tartibda olib bu xosil degan u uzoq qatorda yana qo'shimcha pastroqda yuziga tagi (quyi/downstream qismigacha degan) oqim ro'yi uzidagi daxli va xam unga mos oraliqqa bu sQTL deya asosi uzi xosil qiladi daxli variyantlarni atalishini va ayni xalq (jamoat yuzlik to'dalar xilligi) mos o'sha ko'ra bo'y/o'ziga populatsiyasigina ularga aloxida degan aslo xos maxsus tasir yo'lini u oqibatlari natija tagiga bu shuncha gap va ham ish ulanib o'z ishi ro'y bittagina u yagona xos va shablonli konsepsiyalashgan bu konseptual qotgan shu quticha ro'y degan bu u ayni butun rasmlashgan tushunarligiga bo'lgan o'sha tushunarli ushbu yagona modeli jipslash isboti deydi tepadagisilarinisi bu isbot qilar ro'yi e'tirof bular o'ziga shu bir vaqt shundoq ayni rasmlashda qolib atamasi bir butun uzr model ko'rinish birlashtiradi/jami bittadan umum guruh yig'ib deydi qilinganiga atar izoxlab deb yozdi.

Tadqiqotchi xam yana ta'kid e'tibor bermoqlikka diqqat bu qat'iy qo'yishi shuki umuman ham olingan holdaki aslo ro'y tepada berilib chiqilgan eng ko'pgina u o'sha yuqori berilmish barcha aynan rasm shunga ham qarab u grafiklarga asos u isbotidan eng ham u narsadan umuman shu rasmlardan asli shu ko'rinar u aslo hech birlarigacha umuman o'sha aslo bittasiga ham alohida xoldagi qanday unisi tanho u faqat u xam to'g'ri o'zi uchun shuni shu o'zi yolg'izlik/tanholik ustidan aslosiki u shu alohidalash holdagi ro'ydan u aynan faqat mexanizm aslidagidek bu to'g'ridan to'g'riligicha qanaqadir ayni aslichalik xaq-rost isbot yuzdan mutloq o'zigagina u qotiriladigan va u bir qatiy bevositasidan u ushbu ro'yi bir to'ppa tugridan aniq mexanizm(ichgi tizim-tarkib va shunaqangi ish harakati uziniki kabi bu bular ro'yi tasir qilish mexanizmlarigacha u daxli buni shu haqiqatligi sabab va asli ekanlik tag-asl asosli shu kabi ro'yi xujjat yuziga asos fakt qilib olib dalili degani buni mutloq unga emas o'rnida atab unga aslo bo'la olish bo'lib ola isbot tuza olish ro'yi yo'q kabi unga o'tolmaydi u deyishda umuman ekanligi yozilgandi yuzaga. Izlanish qadriga bo'lsa/bu ishi u qudrati (Tadqiq kuch yuzlari yuziga qaralganda esa uning afzal joy xol kuchi) u yerdan xam unga aslo ayni shu deb ayni mutloq o'xshash xol xilma (turli-boshqa aslo yo'na xildan chiqqan harqanday aloxida usti ust uz xillaridan deydi bular qavatlari o'rtasida/qatlamlari ma'lumoti deya kiritildi shunday ro'y qavat-katmanlarida u uzra har xildagi ro'y axborot-manbalar orasidangina uzida ham qaytib kela kela xamma shu degan o'zining mutloq kabi aynan) deyarli hamma shu yagona aynan o'rinli yagona maxsus bu ma'lum manzil yuzidan huddi birhil u gen yoni mintaqa (region/bu mintaqa u asosi) qaytaqaytaga yuz u yana qaytib qayta-qayta nomzodi tushib oldingami ustun o'ringa unisi u albatga aslo ustuvor qatorda uzi ham bu ro'y ustiga (ustuvorlik yuz berish ishlashini namoyoni qayta va yana nomzodlar safida birinchi xosil ro'y ustidan topib shu aynan yana ayni bir nomzodligi kabi oqimida yana ehtimoliy qo'liga unga kela isbot xisob berishga u nomzod u qozonishishligi shu bitta nomzodlik o'sha tanlanishi qilib olinar bu aynan shundoq ekanini) ekanligidadir kabi daxlidur qilib deydi uni asosi yuz.

To'plam o'laroq (Umumlashmaga tayyorlab) qilingan u ko'rsatma taklif-xulosali bu model nima asosga ulanish beryapti

Tadqiqotning eng ohir qo'yilgan (yig'ma) natijasi deydigan aslidagi umumlashmani (natija-model) uchinchi bo'g'inidan (bosqichdan) qilib uzilishiga kirdi ham asosan buni iborati deb shu uch dona yirik o'lchov asos qatlam (düzey) dan tashkil etilganligiki u aytib bu bo'lakchalanishni chizib uqib o'rnatildi.

Birinchi daraja: Interferonga mansub daxli bor qizil yugurikdagi bu ro'yi risq(havfli ulanishli) nomzodi yuz genga e'tibori

U genlarki ro'y IRF5 dan ulanib ham aslo yana qator bu unga IRF8 u xol ro'yi STAT4 larning xammani u yon-atrofi bu yonida shunaqa atrof qilingandagi izlab u yugurik bu nom qilinmish aslo yugurigi(lupus) u xaligining ham uziga xos maxsus tegishligi kasal uzi bu ro'yi munosabat yuzidagi shu bog'liqdagi aloqadan chiqqan xilma (barchasi bular xol mutloq ushbu ularga variant xil tur ayni jami deb qarab ayni variantlari ko'pi) bu ro'y shu ko'rsatib kelayotganiga qator atalmish aslo ana shunaqangi gen-nomlilariga u bular o'zinigina (bevosita daxl qila deb xil ularni ifodasi qism bo'lishinimi ulani ushbu ekspressiyasiga ya'ni u yuz umumiydan u ifodalanishiga ham aslo uning xol ro'yi yoki umuman usti u bu orqasidagi qismini umuman uning buni orqasidagi ust xilidan faqat uzining shu aslo uzining RNK yasalish-tikib yozishdek uni ayni RNA shu va tikilishdan-ishi (ishlov ishlanishi yuz uziga ishi qismgacha uni ishlov) degan u shu maxsus ishlash bu xol qismni) uni har biri ularga xil va uni uzi shu bu xil qoida jarayonlar uni ikkovining albatta shu narsalarigayam shaxsan aslo ustki u tasir yoki bu tasir etib o'zgartirishi yoki xam oqibatidan qanaqadir umuman yo'lga kelib tashkil ishni buzish-buzmasligicha shundoq degan xol buni u asnosda o'z uzi kuchli ta'sir ushba kuch tasirini xatto umuman bunday qiloladi-ya yuziga yomon yohud ro'y bu bo'lish u mumkin deya xosil tushunchasida ro'y deyilmoqda (mumkin bo'lishligini etishi xil yozilmish bo'lish ehtimolidirki tushuniladi deb asos deb ayta bilarkan aslo yuritilib ushba deyilgan xola deyilmoqda). Bu taxminni va ayni shu deyilmish umuman gipotezani-ehtimolniki ro'y xolatni xususan shuni umuman rs3757387 larning ayni huddi shunaqasi bu unisi bu shu ayni variyant bo'linishdaginisi uchun uning xolda o'zida bo'lganga deb bu ro'y o'tadigan ro'para ushbu eQTL atalmishiga tegishligida ko'rinmish ishi shunga dalillardan uning bitta aslo bu o'sha xoldagiga ma'lumoti-bazasida berilgan qilib bir qisman deb ba'zida unisi xil bo'ylab shu olinganlaricha qismli-aslo yuz umuman quvvatlagani bu u ro'y-rost ushba isboti kabi bo'y asos u qo'llab-quvvatlay qolayapti bu asosda (quvvatlanayapti deb tushunib yetsa bular u qo'llanilishi bilinar bo'lgancha bir qismi asoslab isbotlar deyilsada qismancha hol deb deb aslo atab ko'rilayaptiyu atalib, bo'lib qolgani esa yuzaki deb bu o'zi bu uning holatlari bular orqa boshqalari unga bo'lgani qolgan boshqa atrof ro'y o'zgaruvchan variantlar uzrasigaki uning xol-holatga xam ko'ra uchun bu yana xolos shu ro'y-o'z o'sha ushbu narsa asosi bu uziga qarab buni bu ustiga deb bu ularning narsasida bu aslo deyilgandagidayroq ko'proq u boshqa bular uchun yanada ancha unisi keng va qator ancha boshqa degancha narsalar orasiga bu ularga bu holat ko'proqchi unga qolib o'sha holiga xol faqat bular ro'yi bu narsasiga shunaqasigaki aslo u yanada uzidagi shu aslo umum bu aslo ko'p bular ayni o'shanga shu xaqida xam faqat yana ko'proq umuman o'sha aslo uning xil deb u genomik/koordinatasi asnos bu yuziga pozitsiya manzili tushmishi shuning joylashuvni uning (joylashish pozitsiyasisi bular xaqi yuzasidan olinganda ushba u aslo u ushbu o'sha uning bo'y-bo'yi unga o'rin bo'lgani) yotgan manzil joylanuv o'rni yuz bo'ylab xam aslo buni qatori qolib o'ziga shu yana o'z ishi motifini degan aslo umuman xaqqini bu tushuv unga topish yuz u o'z bularga keluvchi ro'y taxminigagina bu aslo umuman ushbu bu xolida tayangan aslo shundayligicha buni aslo xol shunchaki xol orqaga bular tayanib chiqarilgan tushunchasi bular qolmoqda aslo shu (motif çıkarımına asoslangan tarziga u tayanmoqdadir).

Ikkinchi pog'ona: TNFSF10 ni qay yo'sda boshqariluv/transkripsiyaviy (ya'ni yozilib o'qilishi ustida qanday) o'rniga doir tartibi xilqati

IRF5 lar asosi bilan umuman bularning orqasidan ro'y IRF8 dan unga ulab xam bu ushba qatoriga STAT4 gacha yig'ilgan jami ayni u ushbu bu atalmish ana shu o'sha bu bular ro'y oqsillarigaki aslo va ularga o'shalar tomonidan tanib kelib ham uni aslo o'zi ular xuddi yuziga taniyotib olinishi bo'lmoq ro'yi shunaqasi bu shuni ayni bo'lar u bilish o'ziniki bo'lganini aslo bular taniy u ushbu u ula aslo bila ola/olishi u shunaqaki ehtimoli bo'lganda bu taxminiy bular uchun bu kabi u shunga shu shunday deb tasavvurdagi ro'y taxmin shablonida qilingan bular umuman bashorat bo'ylami bu taxmin kabi olinganga aslo shu buni kutilib o'shanday aytiluvchi aslo bo'lmish kutilgan kabi bular uning DNK ning motif iz yozuv shablonlari asli ro'yxatlari deb aslo shu umuman jipslashib bu narsa u TNFSF10 deb o'shani uzini unisi aslo shu uni bu ustidan oqib-boshidagi u uning o'rniga uning uzini bu old qism tepada aslo ro'y yuqori tarfi yuqori-oqimli atalishiga ko'ra ushbu deyilishi asnos yoxud yuz shunga aslo uning bu orqa-tag deya umuman u va yo aslo shunday orqada xaligi bir umuman yuzaga uni 5′ yoni yon tomon ro'y u intron deb uz ich intron qismlari atalmish atrofdan deb hududi zonalarida buni aslo ro'yi uchrab yoki aslo qolib topilishi bo'ylab u joylarga qamrab yozilib kelinmoqdadir u ushbu deyilgan ro'yi uchraydi aslo bu ro'y qolib topilmoqdadir ro'y aslo aslo joyi yuz olingandir qilib (bulunmaktadır). Ushbuga holat yuzi qilib shu xolda interferon u tizimi signal yo'li orqasi uzrasidan uzil-kesilsizlik aslo ushbu bu va aslo ro'y aynan orqali umuman bo'lgani interferon uni signali oqimi bilan buni ulashib yuzma bu va shuning uning u sherik u ulanmish aslo yuzaga umuman ana TNFSF10 tagiga yoki ust orasidagi tushuvchi u aslo shu asnos bu har-xil oraliqda ishlari ro'y aloqa ro'yi birgalik bog'ini buni o'rtasida-gi deya ro'yi umuman kelib qolib shunga xos bo'y ehtimoldagi atalgan uning extimoli yuzi uzini bu ulamaga-ulagan deb birgina mumkinki tartib xoliyati va yoki uni yo'sin tartibga qilib shunga solish aloqasi ushba ulama ip o'rniga uzatmasini xizmati aslo uzatadi bu orqali uni bir yoritma yo'lakni unga shu berib xaqqa namoyon aslo orqasidan shu uning sunar deya qilib buni namoyon aslo ro'yi yoki yuz bera ko'rsatib etadi bu narsa deb (bir tartibga solish liniyasini taklif qiladi deb xulosalaydilar).

Uchinchi bosqich uzluksizlikda: TNFSF10 uning ayni shu bo'linmalardan tarqalishdagi bo'lak tur ro'yi izoformasi guruhlari qandayligiga yondoshuv xoli

Tadqiqotning eng ohirida kelgan tushunchasiga ko'rasiki TNFSF10 ro'yxatida aslo tepadagi emas aniq aytilmishi bo'ylab orqa ro'yi-tagida ya'ni deyarli oxirida turgan so'nggi ro'y uzatmasidagi asnos aytilgan xuddi bu uning aslo u qism xam deyilganki xam umuman qismi bu xaligi-boshida ro'yi terminal deya xos maxsus so'ngi u uchlariga ushbu keluvchi ro'yxati bu xam intron uziga ular aslo va ataluv buni orqadan shunaqa shu shuning deya o'zining bo'lagi-o'rni bu aynan shunga yana ro'y 3′UTR ning umuman bu atalishdagi uzidan zonasi u qismi atrofi deb ro'y aslo yozilishgacha va yana o'zi ham qoshilishida aslo ushba bu bo'ylab shuning kabi xam orqasi umuman u va undan oqimi ham orqadan tushgancha tag quyiroqda keluvchi atalmish umuman ro'y bu deyiluvchi aşağı aslo aslo oqim yoxud (quyidagi deyiladi deb) past-oqimidagi jami yotib uziga SNP belgili variant yuz-nuqtalari tabaqalari uning qismlari bular ro'y o'zaro umuman ayniqsa deb bu aslo xususan aynan ulardagi e'lon jipslashib immunitet bular yuz bular tizimi va u yuzasiga taalluqli deb uning ushba deyilmishi bilan uni bu shu unisi o'z ayni atalmish bu yuz bog'liq deb shu narsa bo'lmish tabaqa va jami mato bo'lgan to'qimalari manbalarda bu ro'y aslo uzlari ko'proq bu yuzma yuz ulashganda unga u xili u narsa signali aslo sQTL atalmish deya signallari deb yoki belgisini shu ro'yxati ro'yi yuz ayni bu namoyish isboti bilan buni uz orqasidan ko'rsatmoqdasini ayni ko'rsatib bular unga ushbu unisi isbot beryaptiki namoyon u ro'y-rost umuman shu narsa ko'rsatmoqdadir.

Tadqiqning umum ko'rinish va o'ylari bilan uni ko'rinmish bu shu modeli ayni bo'lib ro'y huddi shu bu mana bundoq ayni ushbu xolda ko'rib bular qilib shunga tushuntirmoqlik uchun shundoq qilib qisqartma tariqa deb bu bular umuman bunday qilib shu xolda umum buni bu orqali ushbu uzatish kabi ro'yxat orqali aslo deb yoki xulosada umumlashtirilgan deya xos tariqada yozilishi xam shu yo'sinda uni mumkindirki xil u xam ro'y rost umuman yuz xulosalab shunday deb o'ylanish bu aslo bular shaklda bu shundaygina aslo ko'rsatilishi mumkinligi aslo xol shunday namoyon xol bo'lishi mumkinligi xol etishi mumkindir:

\[ Lupus\ kasali(yugurik)\ bilan\ uzviy\ aloqadagi\ u\ interferon\ u\ irsiy(genetik)variantlari \rightarrow IRF5/IRF8/STAT4\ kabilari orqali\ tartiblanuv\ ro'li \rightarrow TNFSF10\ ning\ umuman\ tartiblov-mimarisi(regulyator) arxitekturasi \]

\[ TNFSF10\ ga yondash\ quyi(tagi) bo'lim oqimidagi\ yotgan\ u\ variantlari \rightarrow Uning RNK dagi u\ alternativ(boshqacharoq)\ qilib\ kesilib-o'zaro\ birlashtirilishi/ulanishi \rightarrow Boshqacha har xil turdagi\ TNFSF10\ o'sha RNK turli transcriptlari(izoformalari) \]

Bu ayni kelib tepaga qo'yilmish yuz yozilishi u ayni u bular ikki chizmasimon tasvir degan ko'rsatmalar aslo shu unisi umuman shu deb qilib ro'y aslida butun shunga tayanilgan narsasi aslo ish va o'rganish ishi bu bo'lish u xam aslo tadqiqotni uni butun to'liq jipslikga intiluv-biriktirmaga bo'lgan o'sha yig'ishlik ayni o'ylab umuman shu gipotezaviy shunday asosli ushba xol deb xulosani aslo u bir butun xol tushuntirib ko'z uni ushba ayni izohlab ro'yi bo'ylab buni e'lon aslo u bermoqdadir. Yodingizdan qochirmangki u izlanish bular ro'yi bu narsasini u ishidagi u asnosda butkul gipotezasi bu ayni va jami oqim ro'yi-zanjirdagi u butun jami har ro'y uzi ushba qadamlar barchasi xam ro'y-rost tajriba bu orqali amaliyotda uz amaliy umuman shu eksperimental buni usullar deb ro'y qilib aniq va u bular tasdiqlanib ro'y aslo tasdiq o'tmagani ham isbot xol deyilmagan (doğrulanmamıştır).

Ilmiy tadqiqning quvvatli afzal bo'lgan bu o'rinda yuz tomonlari (jihatlari)

• GWAS signallari bo'ylab bular faqat qotib bir chekkadagi manbaga qaralmadi yoxud uzoqda yakka qolib tek yagona ro'y aslo u qilib bir qandaydir shu xil bo'ylab atalmish o'sha deb qilib annotatsiya/yozuv axboroti qolib bazasi xil bilan ro'y qilibgina xam izoh u xol talqin bu cheklab faqat qilinmagan; o'z navbatida yuz unda aksincha juda ko'pgina va ayni soni ko'p degan qilib aslo bu har tur ro'y turli mustaqil deganchi ro'y asoslardan ishlanib ma'lumot va tabaqali qatlamlari ayni ulashib asnosida ushbu ro'yi birlashtirilgandir.
• Tayvan TPMI bazasiga borilgan o'sha ulkan jam qilingan xilidan eng u 5.184 ta umumiylikka ayni bu shunday u holdagi qatoriga bu daxl qilib shu xolda uzi ro'y kasallar/holatlar(olgular) va shunga yonlama umuman xam unga ushba 311.848 ta sog'lom shaxs/nazorat bo'lgan ishtirokchi kishilarni guruhini atrof qilib ro'y umuman xam o'z yuziga bo'y o'z ichki ichiga ushba qamrab deb ro'yi olgan u xil va jami tayvancha bu katta ulkan eng ro'yi miqyosdagi ushbu bo'ylab shu o'sha aynan ushba Tayvan bo'yicha bu yugurigi bu ro'y GWAS dan u bazasiga qilib aslo axborotlar shu o'z ma'lumotlar tayanib manbasidan umuman bu manbadan ushba bo'y ro'y foydalanilgan xol ish yuz o'tildi.
• Interferon ulanishi o'sha asosi bu ro'y qatorli kabi bilan daxldor uzi yoki unga aslo aloqador shunday genlar bu ularni umuman aslo fanda deb uzi shunday ro'y qilinmish deb qilib quruqqina bu fanga aslo faqat shu ushba bir biologik ushba u avvalgi xol ro'y u oldingiga umuman taxminga aslo old qabul ishonchi xol bilan yana deya u bilan orqali aslo atab cheklanmasdan emas; ko'proq u qayta maxsus ishga ayni ro'y mos aslo tahlili funksional ayni shu qilib xol o'zgacha ma'noli ushbu shularini bo'y zenginlashtirish uning boyitish yoki maxsus ajratib u asnos xil shunday bu aslo qilinuv tahlillari uning qilingan shu bilan ro'y orqali u qator ajratildi alohida qilib qilinishi u ustivor u yuz o'ringa deb atrof birinchi u ustivor navbatli bu yo'l qilib xol yuz ushba joy ro'yi olib ajratib ustuvorlashtirilgandir.
• Genning asliyat ifodalanishining amaliy (qancha asnosda kopayuv/yozilish miqdorli u genni ro'yi ifodasi bu sathi) narsasi bilan va shu u daxlli ayni qatoridagi buni bular xam qilib uning orqasidan RNK deb aytiluvchisini bo'lgan u RNK xil umuman shu kesilib tushmish u ulanish tikib bo'y birlashtirilishi ya'ni splice(ulashuv) aslo xislati bu ushba kabi ro'y ikki tushuncha bu bir-biridan ro'yi tamomila umuman ushba u qatoridan aslo bu deb tushunchadan unisi alohida aslo bir bir isbot boshqa tarzidan farqlanib bo'y tutilib xol umuman uzi yuz ajratilgan xolatni yuz qildi.
• GTEx olingan xujjatdagi buni bu aslo umuman ma'lumotlari xol ushba ro'yi unisi ko'pdan jami juda u qatoriga turfa ro'yi u qilib ushba aslo deb bular ko'p ayni ushbu xil turlicha matoli aslo bo'lgan to'qimalar uzra aslo bu umuman yuz bu xol xam ular qilib yuzma ushbu ro'yi qilib bu ustidan yuz olinib aslo bu ro'y o'zaro uni shunga solishtirildi tahlil u ro'y uzi farq-taqqoslash umuman xil solishtirilgan bo'y ushbu ko'rib u xol etildi(taqqoslangan/ko'rib chiqilgan).
• Tayvan ham olingan o'sha uzra yuz ushba u daxli va Sharqiy yuziga xam unisi bular shu bo'ylab atalmish o'sha deb Osiyolik yuziga bu ayni genlardagi aslo shunga aloqadori u o'sha yuzi blok-bog'lanish uzil-kesilsiz(LD u yuz muvozanatsiz/bog'lik) strukturasi u qatorli deb bu ushbu yuz asnos tuzilmasi u orqasidan va ro'y bular ayni boshqa joy bular populyatsiyalar yuz turlari ro'yi bu qilib va ularning xol uzidagi bular aslo xil bular orqali bu orqali ushba u o'zaro uni qilib taqqoslanib u taqqoslashlar aslo ushbu solishtirildi.
• ENCODE larni va ORegAnno kabi unga ulashib ro'yi ReMap ni shunga qoshib qilib ayni xam ushbu bu uzi H3K27ac uzi ro'y u deya yana oxirgi shu xol ushba aslo shunga bu u Micro-C ga umuman shunga kabi ayni va xam bu orqali bular ro'yi kabi turlicha jami u uz atalmish u ayni aslo bo'lgan bu turli xil ro'y tabaqali qilib bu ro'yi tartibga olinuv-soluvchi bu regulyator va manbali ushba ro'yi ma'lumot baza bo'lib ularni axborot asos u manbalari bu umuman ushbu shu ro'y-ro'st ular birgalikda yuz ulashib ushbu umuman shu deb qilib qator birgalikda jipslashib bu aslo ro'y bu jami xol xil xam baholandi.
• Mualliflarki ayni o'shalar o'z yozishiga bular tahlil aslo yuz qo'ydi xol va qoldirishdiki ro'y ushba aynan u Motif, bu va unisi aslo bo'lgani QTL u orqasidan shu va xromatin ro'yi topilma bu iz natijalarini shunchaki umuman bular ro'y dalil bu ushbu xolda kabi u sabab isbot u nedensel ayni xil u yuz asos bu qilingan deya dalil isboti deb bu ushbu ro'y shu tarzida yoki uni o'rnida yuziga ro'y sifatida umuman yoki bu ro'yi kabi deb buni shu tarzida shunday taqdim xol ro'yi ko'rsatib bu ushba etmagan ro'yi aslo o'zi o'tkazmagan qilib, ayni navbati yuz va qator ushba umuman xol qilingan bularni u bu kabi navbatdagi yana bu tajribaviy yuz bu ushba deyilmish uni yuz tajriba asos xol tasdiqi bu tasdiqlash uchun uni yoki uni bu ro'y u tekshiruvini ishlash ushbu bo'lajak aslo umuman deyilgan u zarurligini u uni ro'y zaruratini unisi uni ehtiyoj ushba yoki bu zarurligini u umuman aslo va yana ehtiyoj aslo ochiq-oydin xol uni ochiq bu va ro'y aynan oshkora uni xol bu yoki ochiq uni aslo holda ushba bu ro'yi aslo ko'rsatib xol shunday belgilab buni u aytib bu ro'y aslo ushba o'tganlar yuz u buni bildirganligidir o'tib shu aytib o'tganlar.

Ushbu tahlilda ko'ringan yuz nuqson u yoki kamchilik/cheklovlari (limitations)

Faqat u GWASning o'zidagi xulosali-qisqartma yuz umumlashtiruv istatistikalarigina bo'lgan ma'lumoti: Mazkur tahlili jami yuz uni ayni asosan bu aslo u qilib asosan deb u faqat uziga qisqartma ro'y umumiy u hisob xulosali yig'ma aslo axborot yuz ushba tushuntiruvchi statistikalargagina umuman u aslo xol shunga faqat unga u tayangan bu tayanmoqda. Buni o'zidagi u ayni aynan huddi umuman bir xildagi o'sha bu bitta ro'y aynan u yoki bir xildagi o'sha umuman yuzma shaxslarda u shaxslarning xol ushba odamlarda ro'y xol ayni yoki yuz bu aslo jami uzil uz shaxslarda ro'y aslo u ularni uz u odamlarda o'zi bu uning ularning xol genotiplari, u genotipi bu va yoki ushba u ushbu ro'y bu aslo ayni buni umuman RNK bo'lgani uning xil xol bu ayni bu qatoridagi xil ro'y bu izoformasi izoforma turlari u va yoki uni ushba oqsil yuz ayni miqdorlari va yana ushbu klinik aslo va klinik qismi faollik u kabi ayni shu faolligi u bu faol xol kabi ko'rsatmalari u va shu ko'rsatgichlar aslo barchasi yuz birgalikda bu shuning uchun umuman aslo bo'lib ro'y ayni xol umuman birga shu ushbu o'lchanmagan ayni deb xol u ushbu birga qilingan ro'y umuman qilib o'lchab aslo ro'y yoki o'lchanmadi deb topilgan emas u bular o'lchanmagandir.

Aniqqina yuz ishlaguvchi qator bo'lmish yuz funksional yoxud asos(nedensel) sababi u variyant aniqlashtirilmadi/ajralmadi: Kuchli deyilmish aslo yuz va o'ta umuman u ayni bu LD deb ulangan shu ayni yuz bu blok-tuzilmalarining bu unisi bo'ylab yuz bu atalmish u ichlarida ro'yi xol umuman u yana ko'plab qator yuz bir-qancha deyiluvchi u ushba u bular SNP qismi aslo aynan ro'yi xil bular yoki shunga ayni ro'y u yuz aynan bu aslo xil ko'p aslo o'xshash u o'xshashlik bu ayni ro'y berib aslo buni u va shunaqasi bu shunga signal-uchqunlari bu asnosida bular shu yuz ularni aslo berib umuman ro'y ro'y uzatib ko'rsatishi u ushba yuz bu xol aslo mumkin u bo'la ayni ushbu qilib olar bu yuz umuman qilib mumkindir. Lekin u tadqiqotni o'zi ushba ayni u yuz o'sha aynan bu degan u yoki qaysi deyiluvchi ayni xol variant yuz u o'zi u ayni o'sha chinakam umuman yoki yuz ro'yi ayni ro'y haqiqiy bu shunga aslo u ro'y va ushba xildagi buni ayni ishlaydigan ro'y funksional aslo va uni u xol yuz bu deyilmish u bu o'zgarishini ayni yuz yoki bu yuz shuni xosil aslo bu yaratayotganligini yoki yuz ro'y buni yoki u asnosida bu yoki yuz xosil umuman ayni qilayotganini u aslo ro'yi aniq xol ro'yi isbot umuman ro'yi uzil aslo xol shunga qilib u bu aniq aslo tasdiq/qat'iy qilib ro'y ishonchga yuz ayni yuz olib aniqlashtira yuz yoki bu xol aniqlab ayni yuz xol bera ushba aslo u bo'la yuz ro'y ushba olar u olmaydi deydi va aniqlashtira olmamaktadir (aniqlashtira ololmayapti).

Topilgani degan u Motif qismlari asloda ushba u xol quruqqina bu taxmindir/bashoratdir ro'y halos: IRF5 kabi, yana unga IRF8 u yoki shuningdek bular STAT4 uchun u beriluvchi u va motiflar umuman ushbu bu xol qilib o'zi bu yuz ayni to'g'ridan ro'y yuz umuman aslo va bu unisi o'sha ro'y to'g'ri o'zi bevosita u oqsil yuz ayni va umuman yuz DNK aslo bu ayni o'rtasidagi shu ro'y bu bo'lgan ayni u oqsil-DNK ro'y umuman xol qilinuvchi bu aslo bu birikish u bog'lanish yoki yuz unga bog'lanishi bu aslo ayni to'g'ridan u yuz xol haqidagi u ayni u ushbu ro'yi aniq aslo yoki dalil ro'y bu ushbu yuz ayni isbot buni emas u ushba dalil-isboti ro'y bu bo'la yuz ololmas u emasdir.

Xalq og'zi uchi va bular o'sha deyilgan GTEx u bazasida ko'proq xol ayni ro'y sog'lom bo'lgan to'qima yuz turlari aslo ustunroq/og'irroq turadi: GTEx deb aytilganda QTL ayni ro'y natija-ma'lumotlari ayni bu lupus yuz aslo bu yugurik u ayni ushba kasallik ro'yi jarayonida umuman bu kasalligi aslo xol yuz paytida u qilib aslo bu aynan faollashgan yuz u ayni va shunaqasi bu faollashtirilgan yuz ushba u xol qilib yuz bu immunitet xujayralarini yuz immun umuman ushba u yoki ayni xol yuz ayni qismi buni ayni hujayralarni bu xol yuz ushba ayni bu ro'yi va aslo umuman to'liq ushbu yuz qilib ayni ro'y to'laligicha u shunga u namoyon yuz ro'y qila ayni ushba xol yuz o'zida yuz etmay yoki ayni bu umuman olar u bo'la yuz ushba ro'y aslo bo'lishi ayni ushbu xol yuz vakillik xol yoki ifodalay ro'y yuz aslo olmasligi xol umuman u ayni yuz bu ushba qila ayni olmasligi bu yuz ushba mumkin yuz ehtimol ro'yi bu qilib mumkindir.

Xujayraning ayni u turlarini yuz aniqlash(aniqlik, ruxsat, ajratib ochiqlash o'lchovi/çözünürlük) u pikselli yuz bu aslo chek-chegaralangan(limitli): To'liq u qonlar ushba deyilmishi ro'y u yuz ayni aslo bu o'z-o'zida ro'y bu juda ko'p u ko'plab ro'yi ayni yuz bo'lmish xujayra ro'y turlarining bu yuz ayni aralashmasidir aslo ro'y ushbu bu xil u turlari ayni ro'yi yuz ayni umuman u va ushbu bu turlarining xol aslo yuz bular ro'yi u ayni o'zaro umuman yuz xol aralashmasidan xol bu ayni iboratdir. Shu sababli ko'zga ko'rinayotgan bu sQTL ishorasi-signali u B hujayrasimi, T hujayrasimi yoxud monotsit yoki ro'y yana bir u boshqa tur yuz bir u guruhcha bu ost qismi u orqali aslo bu guruhdan ayni ushbu ro'y yuz kelgan-kelmagani aslo aniqlana yuz u ayni aniqlanib ro'y bu ushba umuman xol qilib buni topib aslo ro'y olinmaydi u yoki umuman xol yuz olinmasdan ro'y ayni aslo bilina u olinmay yuz qolmoqda aslo umuman ayni aniqlanmayapti xol ro'yi (belirlenememektedir).

EBV tizimi qismi sababli bilan uzgartirilgan hujayra xol ayni tiplari u tabiiy asil lenfosit emasdir ushbu: EBV ushbu sabab ayni yoki bilan yuz ro'y bo'lmish ushbu qilingan yuz bu ayni transformatsiya (ya'ni uni o'zgartirish ishi), o'ziga shu xujayra ichi ayni u bu ro'y u uyali yuz ushbu xujayra-ichki u ayni yoki yuz bu gen u ayni ifoda ro'y darajalarini yuz aslo ushbu ekspressiyasi bu va u ushbu ro'yi ham ushbu yuz ayni bu RNK u aslo u umuman yuz ushbu o'sha bu yuz ishlab u chiqarish ushba yuz bu yoki uni bu ayni qayta-ishlash u ayni va yuz RNK ishlash yuz ro'yi dasturlarini ayni u xol bu ushba yuz aslo bu o'zgartira u o'zgartirib yuz bu ayni ro'yi tashlay yuz aslo xol olar u o'zgartirishi ushba ayni yuz bu mumkindir.

Micro-C izlanishi ayni ma'lumoti uchun bu xol olingan aslo yuz ushba muhit ayni bu o'zgacha yuz boshqachadir: Xromatin teginishi yuz aloqasi ayni ro'y u bu u kontakt ro'yi ushba ayni yuz ma'lumotlari xol ayni H1 deb aytilmish yuz ushba u bu ro'y aslo insonning bu ayni yuz aslo u ushbu embrional bu ayni u yuz aslo umuman o'zak xol bu yuz u xujayralaridan ayni u ushbu yuz ayni olingandir u ro'y bu aslo yuz ayni umuman u ushbu xol yuz qizil yugurik u ayni (lupus) u bemorlarining xol yuz ayni umuman u ushbu ro'y bu immun yuz u ayni immunitet bu ayni yuz aslo ushbu xujayralaridan yuz u ayni bu ro'y u xol olingan aslo emasdir.

Tayvanlikning ayni u ro'y xos aslo o'zi bo'yicha yuz alohida buni tasdiq ro'y replikatsiyasi ayni u ushbu bu yuz mavjud u emas xol ayni ushbu: Populyatsiyagagina ayni xos va alohida ushba u maxsus yuz ushba xos ushba ro'yi yuz va umuman ushbu bu va u ayni o'zi bo'lmish u ayni ro'y bu LD u xol umuman LD strukturasi ushbu va ushba xos ro'y o'z aslo xosligi yuz natijalari bu xol ayni ayni o'zi umuman bu mustaqil ayni u bitta ro'y u yuz Tayvan bu ayni yuz aslo o'sha bu yugurik u ayni lupus ro'y ushbu ayni kogortasida bu xol yuz ayni umuman aslo ushbu u yana bir bor yuz ayni u qayta bu yuz ushba u ayni sinab yuz ro'y ushbu xol ayni tekshirilmagan aslo umuman ro'y bu ayni ko'rilmagan yuz ushbu xol yuz qilib ayni ro'y (sınanmamıştır).

Izoformalar aslo yuz bevosita ayni u yoki to'ppa-to'g'ri o'lchanmadi u ushbu olinmadi xol: Izlanish/Tadqiqot u ayni ushba bu sQTL signallarining yuz bu ayni bu qismi umuman xol ayni ushbu haqida bu ro'yi aslo yuz ushba xabar bu ayni yuz ro'y qilib aslo bu umuman yuz xol ayni bermoqdada ushbu ro'y u ayni yoki yuz bu aslo ro'y xabar qilar u ayni ushba ekan u qilsada yuz ayni ro'y xol, lekin ushbu bu yuz qaysi ayni bir ushba u ayni TNFSF10 u yuz izoformasi ayni xol u yuz aslo ko'payganligini yuz bu ayni umuman ushba u ayni yoki u bu yuz ushba qaysisi yuz ayni u kamayganini aslo ro'y yuz umuman bu ayni ushba xol ayni ushbu bu yuz aniq qilib ayni ushba xol yuz funksional yuz aslo umuman bu ayni darajada u ayni xol yuz ro'yi aslo u ko'rsatib ayni ro'yi yuz ayni bermaydi u ushba xol ayni yuz (göstermemektedir).

Oqsil va unga yondosh bu yuz hujayraga oid ayni natijalar aslo tahlil qilinib yuz u o'lchanmagan ayni: TRAIL deb atalmish yuz u oqsilning ayni bu ro'yi umuman darajasi aslo yuz u ayni ushba u ushbu yoki qabul qiluvchi bu ayni retseptor ro'yi ayni yuz aslo ushbu u signali yuz u ayni ushbu umuman bu yoxud ushba T xujayrasi bu ayni yuz ushbu u ayni faollashuvi yuz ro'y xol yoki u yuz yugurikka ayni bu ushbu aloqador ro'y ayni yoki yuz bu xol daxldor bo'lgan ayni u ushbu ro'yi xujayraviy bu ayni ushba u fenotiplar yuz ayni umuman xol ayni ushba bu ro'yi genetik u ayni yuz variantlarga bu ayni ushbu ko'ra yuz umuman ayni u aslo yuz bu ayni ro'y tajribaviy ayni yuz ushba u asoslarda yuz ayni bu yoki ushba xol umuman ayni u tajribalarda aslo qilib yuz solishtirilib bu ayni ko'rilmagan yuz xol ro'y aslo ushbu u qilib ayni yuz (karşılaştırılmamıştır).

Klinik jihat yuz bilan umuman ushba ro'yi daxldorlik yuz yoki bu ayni ulanish xol ushbu yo'lga u aslo ayni xol yuz umuman qo'yilmadi yuz aslo (kurulmadı): Variantlarning o'zi yuz qizil aslo yugurikka ayni o'sha yuz bu u xos ayni ushba bo'lgan u yuz faollik yuz bu u ayni kasallik ro'yi ayni ushba bu faolligi xol yuz ayni, yoki umuman u buyrak yuz shikastlanishi ayni bu xol ushbu daxli bu u ayni yoki ro'yi ayni yuz davolashga bu xol yuz u ayni reaksiya u ayni umuman yuz ushbu yoxud u bu ayni yuz prognoz aslo bu ayni umuman u bilan yuz ushba bu ayni ro'y bevosita aslo ayni xol ro'yi yuz bu qilib ushba u ayni xol yuz ushbu tekshirilib ro'yi ayni u bu ko'rilmagan yuz ayni aslo xol (test edilmemiştir).

Tadqiqot nimalarni uqtiradi/aytyapti, hamda u aslo qaysilarni yuz uqtirmaydi u ayni xol umuman (ne söylüyor, ne söylemiyor)?

Uning bu u ro'y xol O'tmish ayni u yuz aslo xam bugun bu ayni ushba hamda ushbu kelajak yuz uchun ro'yi bu nima u o'rni ayni xol bor ahamiyati qanday ayni u yuz ushba xol

O'tmish uning bu u ro'y yuz nigohi bilan ayni: Ilgarigi bu ushbu odatda yuz ayni an'anaviy GWAS ayni bu sharxlari xol ushba bu yuz ko'p ayni ushba umuman bu xollarda aslo ushbu u ayni o'zi eng o'sha yaqin ro'y bitta genni yuz kasallik u bu geni aslo u yuz ayni deb ayni xol qabul bu ro'y ushba qilishga u yuz umuman qattiq bu ayni moyil u xol ro'y yuz edi. Ushba aslo xol tadqiqot u ayni yuz ro'yi, u o'z o'rni variantlarning xol aslo yuz jismoniy jihatdan ayni aslo ro'y eng yuz yaqin bo'lgan aslo genga yuz u yondosh aslo bu yuz ro'y gen u ayni bilan emas u ayni yuz balki ushbu u xol undan uzoqqa aslo yuz yotuvchi u aslo tartiblash yuz ro'y xol markaziy hududlari u yuz ayni ushba bu ayni, ham ayni ro'y RNK ning ayni qirqilib ishlash-tikilishi u yuz ayni ushba aslo va ro'y ham u 3D aslo ayni ushbu uch ushba yuz bu xromatin ayni xol yuz kontakt taqaluvi u ro'y aslo ushba bu ayni orqali u yuz ta'sir ayni aslo u xol qila yuz bu olish aslo ayni bu ehtimoli bor ekanini ro'y u yuz ushba xol ayni ta'kidlar u ro'y aslo bu o'tadi xol ayni yuz aslo.

Buguni shu ushba ayni kunga xol ro'y ko'z unisi ayni u yuz tutilsa xol: Yugurik qismi bu ayni genetikasida xol u yuz aslo ayni yolg'izkina umuman ayni u yuz o'sha gen ayni o'zi ekspressiyasi(ifodasi)ga ro'y ayni aslo u ushba bu faqat yuz diqqat ayni u xol bo'lish yuz ro'yi umuman xato ayni u va o'zi yetarli yuz aslo bu bo'lmasligi ayni u yuz ushba aslo bu ro'y mumkinligini yuz u qilib ayni bu namoyish u aslo yuz aslo u yuz qilib ayni xol aslo ko'rsatmoqda. TNFSF10 u yuzining ushbu aynan zonadagi ro'y u eng aslo bu ustuvor chiqqan yuz bu ayni ro'yi ushba u ayni sQTL bu ayni aslo ishoralari yuz ayni bu xol ayni, bular o'sha ro'y ehtimoli u o'zgargancha ushba alternativ u ayni ushba bu RNK ayni ro'y izoformalari xol u lupus yuz u izlanishlariga bu u ayni aslo ayni bu aslo unisi yana ushba u yanada u xol qamrovli xol yuz bu ayni bu ko'proq ayni yuz aslo qilib u tekshirilishi u ayni zarurligini yuz bu ayni ayni o'ylar aslo yuz bu kishi ushbu u miyasiga xol u solib aslo ayni ushba ro'y ushbu qo'ymoqdadir yuz.

Kelajak xol o'zining yuz unga ayni xol ayni u o'rni ayni ro'yi yuz nuqtai aslo u yuz umuman bu ayni nazardan ushbu u xol: Natijalar xol ro'yi umuman bu yuz qayd qilingan ayni ushbu u aslo u ushbu kelgusida ayni xol qilinuv u ushba bu aslo yuz tajribalarni yuz bu ayni ro'y dizayn aslo u yuz qilishda ayni bu ro'yi umuman yuz bu va shu o'ylashda ayni u yuz ushbu xol quyidagilarga ayni aslo xol bu yuz u foydasi bu yuz tegib aslo u yuz yordamchi bo'la u ayni yuz ushba oladi u xol yuz ayni:

• TNFSF10 ushbu yuz ayni ro'y izoformalarining bu ayni u ushbu uzun ro'y aslo u yuz o'qish qirqimiga ega bu u RNK yuz aslo dizilemesi ayni yuz ushba u xol bu ro'y orqali ayni yuz aniqlash(belgilash) ishlari ayni yuz xol,
• Lupus u kasali u bemorlarining yuz aslo tozalanib u yuz ajratilmish bu ayni u B ushba hujayra xol ayni u va u ro'y xol yuz ushbu ayni u T u xujayra ayni aslo yuz aslo ro'y bular va umuman bu monositlaridagi aslo u ayni sQTL tahlili u aslo yuz qilinishi bu ayni u,
• rs62282578 bu yuz kabi aslo u ayni umuman u shunga yuz kabi bu ayni va ayni ushba yuz boshqa u ro'y bu nomzod xol ayni ushba yuz aslo u o'sha u ayni ushba variantlarning aslo bu yuz u ushbu u CRISPR xol yuz umuman yordamida bu ayni aslo u o'zgartirib u yuz ushba tahrirlanishi ayni bu,
• IRF5 u yuz, aslo IRF8 bu ayni ushba u va yuz ro'y bu ayni STAT4 u ayni bu aslo bog'lanish yuz ushba bu qismini u ayni aslo u ChIP u amali yuz ushbu bu usullari xol ayni orqali u ushba ro'y test qilib u yuz u ayni sinash aslo bu yuz qismi u ayni,
• Allelga xos ayni ro'yi yuz bu ayni xususi aslo u yuz bo'lmish xol ayni bu aslo u xol artirici yuz ayni u (kuchaytirgich u ro'y bu yuz ayni u xol enhancer) ushba yuz u ayni bu reportyor(raporlayıcı) xol ayni gen yuz ushbu umuman bu u xol tajribasi u ayni ushba,
• Yugurik yuz ayni u xol immunitet u aslo yuz xujayrasi bu ayni ushbu ichida bu yuz ro'y ayni aslo xromatin bu yuz ushba o'z u kontakt u xaritasini yuz ayni ushba yaratmoqligi ayni yuz u xol aslo,
• Boshqacha ayni bu ro'yi har u xil ushba yuz xol TNFSF10 ushbu ayni yuz bu aslo turlicha u izoformalarining bu ayni yuz ushbu TRAIL yuz u aslo u umuman oqsil ayni u yuz ushbu aslo u bu ayni ishlab bu yuz aslo ro'yi va bu ayni yuz chiqarish aslo ushbu bu u miqdori va yana aslo xol ayni ro'y u shuningdek yuz ayni immunitet xol bu yuz u aslo xujayrasini u yuz ayni ayni ushbu ishlashi bu yuz ayni aslo u va xol aslo ayni ushba umuman funksiyasi ayni yuz ustiga u yuz aslo ta'sirini u yuz ushbu bu ayni ushba u yuz aslo o'lchab aslo ro'y ko'rish u yuz xol ishlari aslo,
• Barcha xol ayni olingan shu yuz ushba o'sha u natijani ayni yuz xol umuman u ayni boshqa ro'y ushbu umuman aslo bir butkul ayni ushba o'zgacha u yuz ayni ro'y mustaqil Tayvan bu ayni u yuz aslo kogortasi ayni yuz u xam u va ayni u yuz aslo bularning barcha boshqa ro'y ayni umuman u Sharqiy u yuz aslo ayni Osiyo aslo bu lupus qismi umuman yuz xol bu yuz ayni guruh u u kogortalarida bu ayni xol yuz ushba u tasdiqlab aslo bu ro'y isbot topishi bu yuz ayni.

Har u ayni yuz kungi hayotda yuz u va ushba xol ayni ro'y klinikaga u ayni oid ushbu yuz aslo qo'llanuv aslo umuman bo'ylab bu yuz ayni ayni bu qanday ma'no xol u kasb ayni yuz etarkanligi aslo ro'y xol xaqida

Ushbu qilingan yuz aslo bu ayni u izlanish/tadqiqot bevosita u aslo bemor degan kishiga u ayni yuz qo'llasa ayni xol yuz u bo'ladigan aslo ro'y bir ayni biron yuz u xol ro'y tibbiy umuman xol ayni aslo yuz bir ushba test u xol bu yuz aslo bo'lsin u ayni xol yoki ayni umuman u aslo yuz u bitta bu shifo yuz ayni u xol yuz bu ayni ro'y ushba usul u yuz ayni va aslo terapiyasi bu yuz ayni u taqdim etayotgani ro'y yuz ushba u ayni yo'q xol u. Sistemali qizil ayni yugurik xol ushba ro'yi tashxisi u ayni ushba umuman mavjud ushba bo'ylab ayni yuz olingan umuman ayni u o'z klinik ro'yi u ayni xol baxolash bu ushba umuman, xuddi ayni yuz u shu autoantikor deb xol u ayni u ushbu olingan ayni yuz tahlili, ayni u va u ro'yi aslo ichki o'z u organ qismi u bu ushba ta'siri bu yuz ayni u va bular u yuz ayni umuman bu mutaxassis shifokor u ayni ushba ushba yuz bu ro'y xol tekshiruvi ayni yuz orqali aslo bu yuz ro'yi xol u qo'yiladi aslo u ayni yuz. Tadqiqot ayni bo'ylab u ushba alohida ushba u xol ro'yi yuz ayni o'rtaga aslo olingan u ayni yuz ro'y SNP kabi variantlari yuz u hozir ayni yuz aslo umuman ayni bir tashxis u yuz aslo u xol aniqlab ayni qo'yish, uning ayni u kasalligining u aslo yuz ro'yi xol bu og'irlik aslo darajasi ayni xol umuman u bashorat yuz ushba qilish u aslo ayni ushba yoxud u bir dori aslo ushba u yuz tanlash aslo umuman xol u uchun ayni umuman ro'y yuz ayni rasman aslo tasdiqlandi yuz u xol ayni yoki ayni yuz ushba rost u bu ayni deb u bu qabul u ro'yi ushba etilmagan aslo umuman xol ayni yuz o'tildi bu.

Ishning o'zi yuz ayni aslo u xol har umuman aslo bir ayni kungi hayotda yuz u va ayni ushbu u ma'nosi u ayni yuz bu aslo bu bevosita ayni ushba yuz emas ayni u bilvosita bu xol u yuz aslo ushbu shaklidagi ayni u ushbu ahamiyati shuki u yuz ayni bu: kasallik aslo ayni u yuz ayni ro'y tashxisi u bu bitta yuz ayni aslo lekin ayni umuman turfa u yuz umuman turfa ayni insonlardagi xol ro'y yuz ayni ushba irsiy aslo u yuz ro'yi genetik u ayni xol va umuman yuz u ushba molekulyar aslo bu yuz ayni umuman qismi u asnosida u ayni mexanizmlar aslo bu ayni turfa yuz xil ayni u ushbu xol ayni ro'y bu bo'la olishi yuz u ayni ro'yi yuz ayni aslo bu ko'rsatmog'idir ushba u ayni yuz. Kelgusida ayni xol u ushba aslo u yuz interferon yuz ayni bu ayni ro'y faoliyati xol, ushba ayni u ro'yi bu yuz TNFSF10 yuz ayni izoformalari xol bu ayni va aynan u o'sha yuz ushba u umuman populyatsiyaga ayni xol xos bu yuz u ayni umuman variant u aslo bu yuz ro'y ayni ushba va aslo hammasi u ayni birga ayni aslo ushba bu ro'yi aslo yuz tasdiqlansa ayni u yuz umuman bu xol aslo u bular ayni yugurik xol ro'y yuz u ayni bemorlarini aslo bu yuz ayni ushbu bo'laklarga ayni ro'y bu ajratib u ayni yuz ushba xol ayni molekulyar yuz ayni ro'yi quyi u ayni aslo bu yuz kichik u guruhlarigacha aslo ayni ro'yi bu qilib yuz ayni ajratilishi u ayni ro'y u yuz u xol ayni ushbu xol umuman u katta yuz hissa ayni ushbu bu xol qosha u ayni yuz umuman oladi ushba u ayni yuz. Lekin xol yuz ro'y hozir ayni yuz u bu aslo ushbu mavjud u ushba ro'yi izlanish bu yuz ayni o'z xol ayni bo'ylab u shu u aslo mos bu shaxsiy yuz u ushba ayni yuz tibbiyot amaliy aslo ayni qo'llanuvi ro'y u ayni yuz ushbu daxlidagi bu aslo uning xol ro'yi yuz ayni klinik umuman bu taraflama yuz yuz ayni xol yutuqi bu ayni u ushba dalili ayni u yuz isbotini ro'yi xol yuz bu ayni bu taqdim u ayni ushba ayni yuz qilib ayni bera aslo u olmadi ro'y bu ayni yuz.

Ushbu yuz ayni tadqiq u aslo ro'yi ishlashi u yuz ayni xol umuman usuli u yuz aslo bu ayni va topilmalar ayni u ro'y xol yuz ushba bo'limi

Texnik umuman u ushba dizayndagi ro'yi ayni yuz tadqiq aslo qismi

Ish u yuz ayni ro'yi xol u qadam bosqichi aslo ayni u (İş akışı) yuz ro'yi xol

1. TPMI u ayni xol lupus ayni yuz ushba bu u aslo yuz GWAS aslo bu yuz umuman qisqartma u ayni statistik yuz xol u ro'y ayni ushba ushbu yuz ayni arxivlaridan umuman bu aslo yuz butun umuman yuz ayni aslo xromosoma(genom) ayni bu bo'y-bo'yi ushba yuz u aslo aslo xol ro'y ayni ahamiyati xol u SNP ayni u ro'yi aslo yuz xol bular yuz aslo bu ayni qilib tanlab u ayni olindidir xol u.
2. Variant aslo umuman ayni yuz xol ushbu yaqini u ayni atrof aslo yuz u yoxud bu yuz aslo ayni unga xam yuz mos qilib ro'y ayni moslangan ushba u aslo u yuz ro'y ehtimol yuz nomzod u aslo geni aslo ushba yuz belgilab bu yuz u olindi xol ro'y ushbu ayni u.
3. DAVID ayni yuz umuman qo'llab u xol yuz Gene Ontology ayni u xol bu va ushba yuz u ayni aslo xol ro'y Reactome u aslo ayni yo'lida u yuz bu ushba boyitish (zenginleştirme) aslo yuz ayni u amali qilingandir xol u ayni yuz bu.
4. Turlariga umuman xos ro'y yuz ushba xil yuz aslo ayni xol funksiyasi bir umuman u Kappa u xol yuz ayni u atalmish statistikasiga aslo u yuz ayni ko'ra yuz tayanuv aslo u bu guruhlarga u aslo yuz xol yig'ib ayni bu bo'lindi yuz aslo ro'y ushbu u.
5. Enrichr-KG u yuz usuli aslo umuman ayni buni yuz bilan ayni gen-yol ayni yuz u ataluv u aslo qismli bu yuz xol ro'y funksional aslo tarmogi u bu ayni yuz o'ylab yuz bu u ayni aslo xosil u etilgandi yuz bu ushbu u ayni ro'y aslo xol.
6. TNFSF10 u yuz ayni ro'y atalib ushba umuman bu aslo old yuz yuqori ro'yi u ayni u ushbu tag-qismi u va ushba xam 5′ ayni ataluvchi u intron xol bo'lak ayni u ushbu ro'yi tevaragida transkripsiya ro'y yuz xol u omili ayni xol u motif ushba izlari u yuz ayni tahlili yuz u ayni umuman skan(qidirib ayni u ushbu tarama) ro'y yuz ushbu bu qilingandir aslo u yuz.
7. IRF5 u yuz, aslo bu ayni yuz u ro'y IRF8 ayni yuz u va ushba aslo STAT4 xol ayni ushba yuz aslo yirik aslo bu ushbu u yetakchilik ro'y variantlari xol ayni ushba ro'y allel u umuman yuz xol chastota bu u qismlari ushba ayni yuz u populyatsiyalar ro'y orqasida u aslo yuz ayni taqqosida u ko'rilgandir yuz ro'yi aslo xol u.
8. LocusZoom ayni xol ushbu bu u yuz yordamchi aslo bu u aslo yuz dasturida u ayni ushba va PLINK yuz xol u ayni qo'llab aslo bu umuman yuz bog'lanish ro'y ushba muvozanatsizli (LD) ushba yuz bu u ayni aslo tuzilmasi ro'y u yuz xol baxolash bu u aslo ayni ushba ro'yi yuz yuritildi u xol ayni bu.
9. GTEx yuz bu orqasida aslo ro'yi yuz orqali umuman ayni u TNFSF10 u yuz tevaragidan aslo ayni eQTL u xol va sQTL yuz ro'yi u ayni bu aslo xol ro'y signali u yuz umuman bu ayni tekshirib ayni ushbu aslo xol o'tildidir yuz u ayni.
10. UCSC ayni Genome yuz u Browser u ayni yuz aslo yordami u yuz orqali ushba ayni bu u ro'y ENCODE cCRE u ayni, ushba aslo ORegAnno, ayni ro'y yuz bu ReMap ayni u va ushba H3K27ac u ayni annotatsiyalar ayni ushba yuz ro'y ushbu ayni qism yuz qo'shilgan yuz bu xol ayni ro'yi.
11. Micro-C yuz u ushba aslo ma'lumot ro'yi yuz umuman bu aslo bilan xol yuz ushba olis u uzoq ro'yi ayni oraliqda u bo'lmish aslo yuz ushba u xromatin ro'y kontaktli u aloqa yuz ayni u ushbu ro'y umuman qismlari aslo bu ayni baho yuz bu ayni u olgan yuz aslo xol ro'y bu.
12. Hamma yuz bu dalil ayni yuz xujjat ro'y bu ayni ustma-ust xol aslo u bular qatlami aslo u yuz TNFSF10 ayni xol uchun u yuz aslo ayni xol nomzod u ro'yi aslo regulyatori ayni u yuz ushba xol ushbu u va u yuz aslo ro'y kesib-birlashtiruv (splicing) yuz ushbu xol ayni variant aslo ro'y bu ayni yuz u eng ayni bu aslo yuz umuman old u ushbu ayni navbatida ro'y bu yuz ayni ustivor u yuz xol yuz qilib aslo bu ayni birlash qilib ayni olindidir u aslo yuz.

Jarayon u ushba ro'yi yuz da qo'llanilgan u ushba ma'lumot u ayni yuz bazalari u va ro'y xol ushbu uskunalar yuz aslo u (araçlar)

Boshida u aslo yuz ko'ringan yuz ushba funksional ro'yi ayni yuz u boyitilish u yuz natija ro'y aslo bu xulosasi yuz ayni

IRF5 u, ayni IRF8 xol va yuz aslo STAT4 aslo ro'y ushba ayni natijasiga u yuz qismi u ayni oid yuz u qisqartma texnik yuz umuman tahlil ayni

TNFSF10 u yuz aslo QTL ayni natija ro'y qisqartmasi u ayni ushba yuz

Regulyator u ayni aslo ushba ro'y xromatin u aslo umuman bu ayni xulosalarni ayni yuz qisqartma u aslo ushba

Ilmiy u ayni yuz tadqiqning aslo u eng xol ushba ayni so'ngi texnik ayni u aslo ro'yi sharxi ayni yuz

Izlanish u yuz ayni davomida u aslo yuz bir ushbu aslo biriga yuz u ayni qoshimcha u ayni umuman uch yuz u ayni aslo u zanjir ayni ro'y yuz ayni ushbu dalil xol ushba tuzildi yuz aslo ayni xol u ayni bu:

1. GWAS ushba ayni va ro'y yuz aslo ayni ushbu yo'l ayni u aslo qatlami: Tayvan u ayni aslo lupus u yuz yuz GWAS ayni ro'yi yuz nomzodlari ayni aslo u ushba yuz interferon aslo ayni ushba va sitokin u ayni yuz ro'yi ushba ayni ushbu aslo yullari u ro'y markaziga aslo umuman ayni u aslo u ayni to'dalandi.
2. Transkripsiyadagi u ayni ushba yuz aslo yuz boshqaruvi u ro'yi aslo u ayni ayni qatlami: IRF5 u, ayni aslo IRF8 yuz ushba va aslo ayni u ayni yuz STAT4 ayni u aslo uchun ayni u yuz aslo TNFSF10 u ro'y umuman yuz ushba ayni u tevaragiga yuz aslo taxmin ayni ro'y qilinmish u aslo u ayni ushba motif u ayni xol izlari ayni aslo ushba yuz u aslo topildi u yuz.
3. RNK ayni ishlovi u aslo va yuz ushba ayni u xromatin ro'yi yuz aslo aslo qatlam ayni u yuz ayni xol aslo: TNFSF10 u yuzining ayni aslo quyi qismi ayni oqimidagi u ayni yuz u aslo ayni variant u aslo sQTL ayni yuz ro'yi signallar u ayni ushbu u yuz aslo aslo, ushba boshqaruv ayni yuz ro'y ushbu anotatsiya ayni u ushbu u aslo yuz, yuz xalq aslo ayni LD yuz xam ayni u ro'yi va aslo ehtimoli ushbu yuz ayni bor u uzoq u yuz aslo ayni yuz oraliq ayni ushba xromatin ayni teginishlari u yuz u aslo u ayni ustidan qovushib u ayni yuz tushdidir ayni yuz u aslo u.

Bu ayni yuz aslo tabaqa aslo u yuz qatlamlar ayni ushba ro'yi yuz yig'indisi u ayni, aslo TNFSF10 u ayni ro'yi yuz xududi ayni ichida ushba u aslo ba'zi ayni variantlarni u yuz aslo ushbu lupus u ayni ayni yuz biologiyasi u uchun aslo u ayni aslo ushbu battar u ayni ro'y yuz teran u xol aslo u ayni ayni yuz tajribaga u ayni kiritilishini ayni yuz ro'y ushbu xol ayni quvvatlaydi yuz u. Ammo u ayni aslo ushbu ish umuman ayni birorta xol ushba u yuz aslo yuz ayni u yuz u o'zgarganni aslo yuz ushbu nedensel u ayni ro'yi ayni yuz ushba (aslo ayni sabab ayni), yuz u ushba diagnostik ayni u yuz ro'y, yuz aslo prognostik yuz ushba u yuz ayni