Ushbu tadqiqot markazidagi ilmiy muammo 2-kinolinon deb ataladigan muhim geterotsiklik skeletlarni qanday qilib iqtisodiyroq, kamroq bosqichli va ekologik jihatdan yaxshiroq sharoitlarda sintez qilish mumkinligidir. 2-kinolinon yadrosi kimyoviy tuzilishida azot va karbonil guruhini saqlaydigan halqali qurilish blokidir. Tadqiqotda bu yadro tabiiy mahsulotlar va biologik faol molekulalarda keng uchrashi, saratonga qarshi, antibakterial va yalligʻlanishga qarshi faollik bilan bogʻlangan koʻplab birikmalar tarkibida mavjudligi bayon etiladi. Roquinimex, tasquinimod va rebamipide kabi misollar 2-kinolinon yoki kinolinon asosidagi skeletlar nega tibbiy kimyo nuqtai nazaridan qiziqish uygʻotishini koʻrsatadi.

Bu yerda ehtiyotkor farqlash zarur: tadqiqotda 2-kinolinon yadrosi biologik jihatdan muhim molekulalarda mavjudligi aytiladi; biroq ushbu tadqiqotning oʻzi yangi dorining klinik taʼsirini koʻrsatmaydi. Bu sintez usulini ishlab chiqish boʻyicha tadqiqotdir. Usulning biologik jihatdan muhim ayrim molekulalarga qoʻllanishi misollar bilan koʻrsatilgan; ammo odamlarda davolash taʼsiri, xavfsizlik yoki samaradorlik haqidagi daʼvo ilgari surilmagan.

Anʼanaviy 2-kinolinon sintezlarida muhim cheklovlar mavjud. Friedländer turidagi reaksiyalar, Knoevenagel turidagi kondensatsiyalar, Heck reaksiyalari va Buchwald–Hartwig qoʻshilishlari kabi yondashuvlardan foydalanish mumkin boʻlsa-da, ushbu usullarning ayrimlari oldindan tayyorlangan yoki maxsus funksionallashtirilgan boshlangʻich moddalarni talab qiladi. Masalan, haloanilinlar, yodlangan anilinlar yoki himoyalangan anilin hosilalaridan foydalanilishi mumkin. Bu esa sintezni uzaytiradi, chiqindi miqdorini oshiradi va atom iqtisodini pasaytirishi mumkin.

Atom iqtisodi sintez jarayonida boshlangʻich moddalardagi atomlarning qanchasi maqsad mahsulotga oʻtishini ifodalovchi muhim yashil kimyo mezonidir. Tadqiqot mantiqini tushuntirish uchun uni quyidagi asosiy munosabat orqali anglash mumkin:

\[ \text{Atom ekonomisi} = \frac{\text{Hedef ürünün mol kütlesi}}{\text{Reaksiyona giren maddelerin toplam mol kütlesi}} \times 100 \]

Bu formula tadqiqotda uzun matematik shaklda berilmagan boʻlsa-da, maqoladagi “atom economy” taqqoslashlarini tushunish uchun asosiy yashil kimyo munosabatidir. Bu yerda maqsad mahsulotning molyar massasi sintez qilinishi koʻzlangan asosiy mahsulotning massa hissasini; reaksiyaga kirishuvchi moddalarning umumiy molyar massasi esa jarayonga kiritilgan barcha reaktivlarning nazariy umumiy massasini anglatadi. Foiz qiymati oshgani sari ishlatilgan atomlarning kattaroq qismi maqsad mahsulotga qoʻshiladi. Bu, ayniqsa, chiqindini kamaytirish va samaraliroq sintezni loyihalash nuqtai nazaridan muhimdir.

Tadqiqot taʼkidlaydigan ikkinchi muhim tushuncha bosqich iqtisodidir. Bosqich iqtisodi maqsad molekulaga nechta reaksiya bosqichi orqali erishilishini bildiradi. Kamroq bosqich odatda kamroq ajratish, kamroq tozalash, kamroq erituvchi sarfi va qisqaroq operatsiyani anglatishi mumkin. Biroq kam bosqichli usul haqiqatan afzalmi yoki yoʻqmi, hosildorlik, xavfsizlik, selektivlik va masshtablash mumkinligi kabi boshqa parametrlar bilan birga baholanishi kerak.

Ushbu tadqiqotda taklif qilingan asosiy oʻzgarish oddiy anilinning α,β-toʻyinmagan ester bilan reaksiyaga kirishib, 2-kinolinon skeletini hosil qilishidir. Umumiy gʻoyani quyidagicha jamlash mumkin:

\[ \text{Anilin} + \alpha,\beta\text{-doymamış ester} \xrightarrow[\text{O}_{2},\,BQ]{\text{Pd/C},\,TsOH\cdot H_{2}O,\,Ac_{2}O,\,CPME} \text{2-kinolinon} \]

Ushbu sxematik ifoda tadqiqotdagi reaksiya mantiqini tushuntirish uchun soddalashtirilgan koʻrsatishdir. Pd/C geterogen katalizatorni anglatadi; BQ p-benzoxinonni, O₂ kislorodni, TsOH·H₂O p-toluensulfon kislotasi monogidratini, Ac₂O sirka angidridini, CPME esa reaksiya erituvchisini anglatadi. Reaksiya C–H funksionallashtirish va halqalanish orqali 2-kinolinon mahsulotiga olib keladi.

Tadqiqotning ajralib turadigan jihati gomogen palladiy yoki ruteniy katalizatorlari oʻrniga geterogen Pd/Cdan foydalanishidir. Gomogen katalizatorlar reaksiya muhitida erigan holatda boʻladi; bu ayrim reaksiyalarda yuqori faollik berishi mumkin boʻlsa-da, katalizatorni qayta olish va mahsulotlardan ajratish qiyinlashishi mumkin. Geterogen katalizda esa katalizator qattiq fazada boʻladi. Pd/C misolida palladiy uglerod tayanchida joylashadi. Bunday katalizatorlarni amalda osonroq ajratish va qayta olish mumkin; biroq ushbu tadqiqotdagi qayta foydalanish tajribalari takroriy ishlatishda katalizator faolligi jiddiy pasayganini ham koʻrsatdi.

Sxema 1 tadqiqotning butun motivatsiyasini bitta vizual oqimda jamlaydi. Birinchi qismda roquinimex, tasquinimod va rebamipide kabi 2-kinolinon yadrosini saqlaydigan biologik jihatdan muhim molekulalar koʻrsatiladi. Keyingi qismlarda avvalgi Ru-katalizli va Pd-katalizli C–H funksionallashtirish strategiyalari ushbu tadqiqot yondashuvi bilan taqqoslanadi. Tadqiqot yondashuvi anilinlarning keng qoʻllanish doirasi, chiqindi manbali yoki barqarorroq deb qaraladigan CPME reaksiya muhiti, oddiy geterogen Pd/C katalizatori, stexiometrik metall tuzi oksidlovchisini talab qilmaydigan oksidlanish tizimi va API sintezlariga qoʻllash imkoniyati kabi xususiyatlar bilan taqdim etilgan.

Model reaksiya anilin va etil akrilat oʻrtasida qurilgan. Dastlab toluol erituvchisida Pd/C bilan maqsad mahsulot 3a ga yuqori konversiya olingan. Ammo toluolning yonuvchanligi va toksikligi kabi xavfsizlik hamda ekologik muammolari sabab muqobil erituvchi izlangan. Etanol, GVL, 1,4-dioksan, 2-MeTHF va CPME kabi erituvchilar sinovdan oʻtkazilgan. CPME dastlab past konsentratsiyada cheklangan konversiya bergan boʻlsa-da, reaksiya konsentratsiyasi oshirilganda maqsad mahsulotga konversiya sezilarli ravishda koʻtarilgan.

Jadval 1 optimallashtirish jarayonining asosiy maʼlumotlarini koʻrsatadi. Toluolda Pd/C bilan 0,15 M sharoitda 3a ga %98 konversiya olingan. CPMEda 0,15 M sharoitda konversiya %34 boʻlsa, CPME konsentratsiyasi 1,0 M ga oshirilganda 3a konversiyasi %96 ga yetgan. Bu natija reaksiya muhiti faqat “erituvchi tanlash” jihatidan emas, balki konsentratsiya va massa uzatilishi kabi amaliy parametrlar nuqtai nazaridan ham muhim ekanini koʻrsatadi. Shu jadvalda gomogen Pd(OAc)₂ katalizatori CPMEda sinovdan oʻtkazilganda 3a uchun %37 konversiya bergan. Bu taqqoslash tadqiqot sharoitida Pd/C yaxshiroq ishlaganini qoʻllab-quvvatlaydi.

Optimallashtirilgan sharoitlarni quyidagicha jamlash mumkin:

• Anilin: 0,3 mmol
• Etil akrilat: 1,5 mmol, yaʼni 5,0 ekvivalent
• Pd/C: 10 wt% yuklamali, 10 mol%
• TsOH·H₂O: 1,5 ekvivalent
• Sirka angidridi: 2,0 ekvivalent
• p-Benzoxinon, BQ: 3,0 ekvivalent
• Erituvchi: CPME, 1 M
• Harorat: 100 °C
• Kislorod: ballon orqali berilgan O₂
• Davomiyligi: 24 soat

Jadval 2 standart sharoitlardan chetga chiqilganda reaksiya qanday oʻzgarishini koʻrsatadi. BQ miqdori 2,0 ekvivalentga tushirilganda maqsad mahsulotga konversiya %39 gacha pasaygan. TsOH·H₂O miqdorini yoki Ac₂O miqdorini kamaytirish ham konversiyani pasaytirgan. Kislorodsiz sharoitda maqsad mahsulot hosil boʻlishi davom etgan boʻlsa-da, konversiya standart sharoitga nisbatan pastroq boʻlgan. Reaksiya vaqtini 20 soatgacha qisqartirish yoki haroratni 80 °C gacha tushirish ham samaradorlikni kamaytirgan. Ushbu kuzatuvlar reaksiya oksidlanish tizimi, kislota, asetillash komponenti, harorat va vaqt kabi parametrlar taʼsiriga sezgir ekanini koʻrsatadi.

Substrat doirasi nuqtai nazaridan tadqiqot turli anilin hosilalarining reaksiyaga kirishishini tekshirgan. Sxema 2 da elektron beruvchi va elektron tortuvchi guruhlarga ega anilinlarning ishlashi taqqoslanadi. Elektron beruvchi guruhlar tutgan anilinlar odatda yaxshiroq hosil bergan. Bu holat anilinning nukleofilligi oshishi natijasida reaksiya osonroq borishi bilan izohlangan. Para holatida tert-butil, n-butil va izopropil kabi guruhlarga ega anilinlar yaxshi hosil bilan mahsulotlarga aylangan. Meta holatida metil yoki metoksi guruhiga ega anilinlar ham mahsulot bergan; biroq hosillar para-substitutsiyalangan misollarga qaraganda pastroq boʻlgan. Tadqiqotda bu holat meta-substitutsiyaning C–H aktivatsiyasida regioselektivlik va sterik toʻsiq taʼsirlari bilan bogʻliq boʻlishi mumkinligi bilan izohlangan.

Elektron tortuvchi guruhlarga ega anilinlarda qoʻllanish doirasi yanada cheklangan. Para-triflorometil anilin standart sharoitda mahsulot bera olgan; ammo para-galogenli anilinlar uchun toluolga asoslangan sharoitlar talab qilingan. Bu topilma muhim, chunki tadqiqot usuli keng doirani taklif qilsa-da, har bir anilin turi uchun ayni yashil erituvchi sharoitlari bir xil muvaffaqiyat bermasligini koʻrsatadi.

Sxema 3 α,β-toʻyinmagan karboksilat esterlarining doirasini koʻrsatadi. Etil metakrilat va etil krotonat kabi turli esterlar reaksiyada toqat qilingan va tegishli mahsulotlar oʻrtacha hosil bilan olingan. 7-metoksi-4-metilkinolin-2(1H)-on fluoressent zond dizaynida muhim fluoressent skelet sifatida alohida taʼkidlangan va %41 ajratilgan hosil bilan olingan. Etil sinnamat ishlatilganda 4-fenil-substitutsiyalangan 2-kinolinon mahsuloti hosil boʻlgan. Ammo ayrim para-substitutsiyalangan etil sinnamatlarda CPMEda eruvchanlik cheklanganligi sababli toluol ishlatish talab qilingan. Bu usulning amaliy cheklovlaridan biridir.

Tadqiqotning amaliy yoʻnalishi adabiyotda HBV ingibitori sifatida qayd etilgan 6-xloro-4-fenilkinolin-2(1H)-on sintezi bilan yanada aniq koʻrsatilgan. Anʼanaviy usullar ushbu maqsadga erishish uchun koʻp bosqichli sintezlar, oldindan funksionallashtirilgan boshlangʻich moddalar, yodlash, himoya guruhi strategiyalari, kuchli asoslar yoki qoʻshimcha ishlovlarni talab qilishi mumkin. Tadqiqotdagi taqqoslashga koʻra, yangi usul tijoratda mavjud 4-xloroanilin va etil sinnamatdan bir bosqichda maqsad birikmaga erisha oladi. Figure 1 anʼanaviy usullar bilan ushbu tadqiqot yondashuvini bosqichlar soni, atom iqtisodi va hosildorlik boʻyicha taqqoslaydi. Tadqiqot usuli bilan HBV ingibitori sintezida 1 bosqich, %70 atom iqtisodi va %58 hosil qayd etilgan. Anʼanaviy misollarda esa 2–5 bosqichli jarayonlar, turli atom iqtisodi va turli hosillar mavjud.

Bu yerda ham klinik nuqtai nazardan ehtiyotkor boʻlish kerak. Matnda tilga olingan HBV ingibitori ilgari HBV sirt antigeni ishlab chiqarilishini bostirishda oʻrtacha faollik koʻrsatgan birikmalar sinfi bilan bogʻlangan. Ushbu tadqiqot esa aynan shu birikmaga erishish uchun sintez usulini koʻrsatadi; HBV davolashda klinik samaradorlik dalilini taqdim etmaydi.

Sxema 4 2-kinolinonlardan biologik jihatdan muhim ikki molekulaga ikki bosqichli erishishni koʻrsatadi. 1-asetilkinolin-2(1H)-on selektiv anti-Acanthamoeba agenti sifatida adabiyotda maʼlum boʻlgan birikma misoli sifatida keltirilgan va 3a skeletidan umumiy %52,5 hosil bilan olinishi mumkinligi bildirilgan. Flucarbril esa 6-(triflorometil)kinolin-2(1H)-on orqali N-metillash bilan %99 gacha hosilda olinib, umumiy hosil %44,5 sifatida berilgan. Bu misollar usul faqat model reaksiya darajasida qolmay, keyingi funksionallashtirish uchun ishlatilishi mumkin boʻlgan 2-kinolinon oraliq mahsulotlarini bera olishini koʻrsatadi.

Reaksiya mexanizmi nuqtai nazaridan tadqiqot kinetik kuzatuvlar va adabiyot maʼlumotlariga mos yoʻlni taklif qiladi. Birinchi bosqichda anilin sirka angidridi bilan tez reaksiyaga kirishib, N-asetilanilin, yaʼni 5a oraliq mahsulotini hosil qiladi. Kinetik tadqiqotda 5a taxminan 5 daqiqa ichida deyarli toʻliq hosil boʻlishi aytilgan. Keyin 5a dan etil (E)-3-(2-asetamidofenil)akrilat, yaʼni 4a oraliq mahsuloti hosil boʻladi va taxminan 30 daqiqada %95 konversiya bilan maksimal darajaga yetadi. Vaqt oʻtishi bilan 4a kamayadi va maqsad 2-kinolinon mahsuloti ortadi. 24 soat oxirida 5a toʻliq sarflangan, 4a minimal darajaga tushgan va 3a %96 maksimal konversiyaga yetgan.

Tavsiya etilgan mexanizmni quyidagi bosqichlar bilan izohlash mumkin:

1. Anilin sirka angidridi bilan tez asetillanib N-asetilanilin 5a ni hosil qiladi.
2. 5a dagi asetil guruhi Pd(II) bilan koordinatsiya hosil qiladi va orto C–H aktivatsiyasini osonlashtiradi.
3. Hosil boʻlgan palladasiklik oraliq tur etil akrilat bilan oʻzaro taʼsirlashadi.
4. Migratsion qoʻshilishdan keyin β-gidrid eliminatsiyasi sodir boʻladi va 4a oraliq mahsuloti hosil boʻladi.
5. Pd(0) p-benzoxinon tomonidan Pd(II) ga qayta oksidlanadi.
6. Qaytarilgan gidroxinon kislorod mavjudligida yana benzoxinonga oksidlanishi mumkin.
7. TsOH mavjudligida ester karbonili protonlanadi, molekula ichidagi nukleofil hujum halqalanishni boshlaydi.
8. Oxirgi bosqichda gidroliz va tautomerlanish orqali 2-kinolinon mahsuloti olinadi.

Ushbu siklda BQ/O₂ tizimi ayniqsa muhim. Sxematik ravishda oksidlanish siklini quyidagicha tasavvur qilish mumkin:

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ} Pd^{II} \]

\[ HQ \xrightarrow{O_{2}} BQ \]

Bu yerda Pd⁰, qaytarilgan palladiy turini; Pd^II, katalitik siklda faol oksidlanish darajasiga qaytgan palladiy turini; BQ p-benzoxinonni; HQ esa gidroxinonni anglatadi. Bu munosabat reaksiyada metall tuzi oksidlovchilari oʻrniga organik oksidlovchi va kislorod kombinatsiyasidan foydalanishni tushuntiradi. Ammo bu tizim butunlay chiqindisiz degani emas; BQ, sirka angidridi, TsOH va ortiqcha ester kabi reaktivlar baribir ishlatiladi.

Katalizatorni qayta ishlatish tadqiqotning muhim cheklovlaridan birini koʻrsatadi. Pd/C geterogen boʻlgani uchun nazariy jihatdan oson ajratilishi va qayta ishlatilishi mumkin. Biroq tadqiqotda ikki katalitik sikldan soʻng 2-kinolinonga selektivlik %96 dan %44 gacha tushgani bildirilgan. Palladiyning sizib chiqishi birinchi sikldan keyin atigi %0,38, ikkinchi sikldan keyin %0,78 boʻlib oʻlchangan. Ushbu past sizib chiqish qiymatlari faollik yoʻqolishining asosiy sababi palladiyning eritmaga chiqib ketishi emasligini koʻrsatadi. Tadqiqotchilar TsOHdan kelib chiqadigan oltingugurtli turlar palladiy yuzasidagi faol markazlarga kuchli adsorbsiyalanib, katalizatorni zaharlashi mumkinligini ilgari surgan. CHNS elementar tahlilida ikki sikldan keyin qayta olingan Pd/Cda %1,046 oltingugurt aniqlanishi bu talqinni qoʻllab-quvvatlagan.

Tadqiqotning soʻnggi muhim yoʻnalishi fenoldan 2-kinolinonga teleskopik sintezdir. Sanoatda anilin odatda nitrobenzolning katalitik gidrogenlanishi orqali ishlab chiqariladi; bu jarayon yuqori bosimli vodorodni talab qilishi va xavfsizlik jihatidan ehtiyotkorlikni talab etishi mumkin. Fenol esa lignin biomassasida muhim strukturaviy motiv sifatida qaraladi va qayta tiklanuvchi aromatik qurilish bloki sifatida baholanadi. Tadqiqotda fenoldan boshlab gidrazin monogidrat yordamida anilin reaksiya muhitida hosil qilingani, soʻngra ushbu xom aralashmaga 2-kinolinon sintezi uchun zarur reaktivlar qoʻshilib 3a mahsulotiga %41 hosil bilan erishilgani bildirilgan. Bu oraliq mahsulotni ajratmasdan ishlatishni koʻrsatadigan ikki bosqichli teleskopik jarayondir.

Ushbu teleskopik yondashuvning qadri oraliq anilinni ajratmasdan keyingi reaksiyaga oʻtkazishdir. Bunday jarayonlar mos sharoitlarda tozalash bosqichlarini kamaytirishi mumkin. Ammo bu misolda erituvchi sifatida toluol ishlatilgan va hosil %41 boʻlgan. Shu sababli tadqiqot fenoldan 2-kinolinonga oʻtish mumkinligini koʻrsatsa-da, bu jarayon sanoat uchun tayyor yoki mutlaq ustun ekanini isbotlamaydi. Qoʻshimcha optimallashtirish, masshtabni oshirish, hayot sikli tahlili va jarayon xavfsizligini baholash talab qilinadi.

Tadqiqotning tarixiy ahamiyati 2-kinolinon sintezida C–H funksionallashtirish yondashuvini amaliyroq geterogen kataliz tomonga olib borishga urinishidadir. Bugungi ahamiyati metall tuzi oksidlovchilaridan foydalanishni kamaytiradigan, Pd/C kabi keng tarqalgan katalizatorga asoslangan va yaxshiroq erituvchi tanlashga eʼtibor qaratgan metodologiyani taqdim etishidadir. Kelajak nuqtai nazaridan esa ushbu ish qayta olinadigan katalizatorlar, biomassa hosilasi boʻlgan aromatik boshlangʻich moddalar, xavfsizroq erituvchilar va qisqaroq sintez yoʻllariga asoslangan yangi metodologiyalarga zamin yaratishi mumkin.

Kundalik hayotga taʼsiri toʻgʻridan-toʻgʻri “yangi dori topildi” shaklida emas. Toʻgʻriroq taʼsir dori tadqiqotlari va nozik kimyoviy ishlab chiqarish uchun kerak boʻlgan geterotsiklik tuzilmalarni qisqaroq, selektivroq va barqarorroq usullar bilan sintez qilish imkoniyatidir. Bunday usullar uzoq muddatda laboratoriya jarayonlarida xavfli erituvchilardan kamroq foydalanish, metall tuzi chiqindilarini kamaytirish, sodda ish oqimi va resurslardan samaraliroq foydalanish kabi yutuqlar berishi mumkin. Biroq ushbu tadqiqot preprint darajasida va hakamlik baholashi yakunlanmagan.

Tadqiqotning usuli va natijalari

Tadqiqot usuli model reaksiyani optimallashtirish, substrat doirasini oʻrganish, biologik jihatdan muhim maqsad molekulalarga qoʻllash, mexanistik baholash, katalizatorni qayta ishlatishni oʻrganish va fenoldan teleskopik sintez tajribasi kabi bir necha asosiy blokdan iborat.

Optimallashtirilgan standart reaksiya sharoitlari tadqiqotda quyidagicha berilgan:

Jadval 1 dagi erituvchi va katalizatorni optimallashtirishning asosiy natijalari quyidagicha:

Jadval 2 dagi standart sharoitdan chetga chiqishlar, reaksiyaning sezgirligini koʻrsatadi:

Substrat doirasi tadqiqotning amaliy qiymatini koʻrsatadigan asosiy boʻlimlardan biridir. Sxema 2 da anilin halqasida turli substituentlarga ega misollar keltirilgan. Ayrim muhim ajratilgan hosillar quyidagicha:

Ushbu jadval usul ayniqsa elektron beruvchi guruhlarga ega anilinlarda yaxshiroq ishlashini, elektron tortuvchi guruhlarda esa imkoniyatlar cheklanganroq ekanini koʻrsatadi. Bu natija tadqiqotning kuchli tomonlari va chegaralarini birgalikda koʻrsatishi jihatidan muhimdir.

α,β-toʻyinmagan esterlar doirasi Sxema 3 da baholangan:

HBV ingibitori sintezini taqqoslash tadqiqotning amaliy kuchini taʼkidlaydigan muhim boʻlimdir. Figure 1 da anʼanaviy usullar ushbu tadqiqot bilan taqqoslangan. Tadqiqot usuli tijoratda mavjud 4-xloroanilin va etil sinnamatdan bir bosqichda 6-xloro-4-fenilkinolin-2(1H)-on mahsulotini beradi. Taqqoslashda ushbu tadqiqot uchun atom iqtisodi %70, hosil %58 va bosqichlar soni 1 deb berilgan. Boshqa misollarda 2, 3 yoki 5 bosqichli yondashuvlar hamda turli atom iqtisodi/hosil qiymatlari koʻrsatilgan. Bu usul bosqich iqtisodi jihatidan kuchli misol taqdim etishini koʻrsatadi.

API va biologik jihatdan muhim molekulalar misollari Sxema 4 da berilgan:

Mexanizm taklifi Sxema 5 da berilgan. Reaksiyaning asosiy siklini quyidagicha tushunish mumkin:

\[ \text{Anilin} \xrightarrow{Ac_{2}O} \text{N-asetilanilin} \]

Bu ifoda anilinning sirka angidridi bilan tez asetillanib N-asetilanilinga aylanishini koʻrsatadi. N-asetil guruhi C–H aktivatsiyasida vaqtinchalik yoʻnaltiruvchi guruh kabi ishlaydi.

\[ Pd^{II} + \text{N-asetilanilin} \rightarrow \text{orto C-H aktivasyon ara türü} \]

Ushbu bosqichda Pd(II) asetil guruhi yordamida aromatik halqadagi orto C–H bogʻining aktivatsiyasini osonlashtiradi.

\[ Pd^{0} \xrightarrow{BQ/O_{2}} Pd^{II} \]

Bu ifoda katalitik siklda qaytarilgan palladiyning yana faol Pd(II) shakliga qaytarilishini anglatadi. BQ bevosita oksidlovchi vazifasini bajaradi; kislorod esa gidroxinonning yana BQ ga aylanishiga yordam berishi mumkin.

Kinetik kuzatuvlar mexanizmni qoʻllab-quvvatlaydi:

• N-asetilanilin 5a taxminan 5 daqiqa ichida deyarli toʻliq hosil boʻlgan.
• 4a oraliq mahsuloti taxminan 30 daqiqada %95 konversiya bilan maksimal darajaga yetgan.
• Vaqt oʻtishi bilan 4a kamaygan, 3a mahsuloti esa ortgan.
• 24 soat oxirida 5a toʻliq sarflangan, 4a %4 darajaga tushgan va 3a %96 konversiyaga yetgan.

Katalizatorni qayta ishlatish va deaktivatsiya tadqiqotning eng muhim cheklovlaridan biridir:

Fenoldan teleskopik ikki bosqichli sintez Sxema 6 da berilgan. Fenol avval gidrazin monogidrat, Pd/C, natriy format, 4 Å molekulyar elak va toluol sharoitida anilin oraliq mahsulotiga aylantiriladi. Keyin xom aralashmaga etil akrilat, Pd/C, TsOH·H₂O, Ac₂O, BQ va O₂ sharoitlari qoʻllanib 3a mahsuloti olinadi. Ushbu jarayonda 3a uchun %41 hosil bildirilgan.

Tadqiqotning asosiy natijalarini quyidagicha jamlash mumkin:

• Oddiy va himoyalanmagan anilinlardan 2-kinolinon sintezi uchun birinchi geterogen Pd/C katalizli yondashuv haqida xabar berilgan.
• BQ/O₂ oksidlanish tizimi ishlatilgan va stexiometrik metall tuzi oksidlovchilaridan qochilgan.
• CPME optimallashtirilgan model sharoitida maqsad 3a mahsulotiga %96 konversiya taʼminlagan.
• Turli funksionallashtirilgan 2-kinolinonlar sintez qilingan; tadqiqot yakunida 20 xil 2-kinolinon ishlab chiqarilgani qayd etilgan.
• Elektron beruvchi substituentlarga ega anilinlar odatda yaxshiroq hosil bergan.
• Elektron tortuvchi va galogenli ayrim anilinlarda CPME oʻrniga toluol talab qilingan; bu usulning barqaror erituvchi afzalligi har bir substratda bir xil saqlanmasligini koʻrsatadi.
• Adabiyotda HBV ingibitori sifatida maʼlum boʻlgan 2-kinolinon hosilasiga bir bosqichda erishish koʻrsatilgan va atom hamda bosqich iqtisodi nuqtai nazaridan anʼanaviy yondashuvlar bilan taqqoslangan.
• Flucarbril va selektiv anti-Acanthamoeba agenti kabi molekulalarga ikki bosqichli sintez misollari taqdim etilgan.
• Katalizatorni qayta ishlatishda yaqqol deaktivatsiya kuzatilgan va bu holat TsOHdan kelib chiqadigan oltingugurt zaharlanishi bilan bogʻlangan.
• Fenoldan boshlab anilin reaksiya muhitida hosil qilingan teleskopik ikki bosqichli jarayon orqali 3a mahsulotiga %41 hosil bilan erishilgan.

Manba va usul izohi

Ushbu mazmun Fan Huang, Giulia Brufani, Alireza Nazari Khodadadi, Dario Marchionni, Ejdi Cela, Daniela Lanari va Luigi Vaccaro tomonidan tayyorlangan “Heterogeneous Pd/C-Catalyzed Oxidative Annulation of Anilines toward 2-Quinolinones” nomli tadqiqot asosida tayyorlangan.

Manba turi preprint tadqiqot maqolasidir. Matnda ochiq ravishda “This preprint research paper has not been peer reviewed” iborasi mavjud. Shu sababli tadqiqot hakamlik baholashidan oʻtmagan. DOI, yakuniy jurnal qabul qilinishi yoki hakamlik jarayoni tugallanganini koʻrsatuvchi maʼlumot matn asosida tasdiqlanmaydi.

Maqoladagi bayon tadqiqotda berilgan reaksiya optimallashtirilishi, jadvallar, sxemalar, mexanizm taklifi, substrat doirasi, qoʻllash misollari va natijalarga asoslanib tayyorlangan. PDFda mavjud boʻlmagan klinik samaradorlik, davolash muvaffaqiyati, tijoriy masshtablash imkoniyati, sanoatda mutlaq ustunlik, xavfsizlik kafolati yoki dori ishlab chiqish muvaffaqiyati haqidagi daʼvolar qoʻshilmagan.

Ushbu tadqiqot klinik tadqiqot emas. Unda inson bemorlar guruhi, klinik sinov, davolash protokoli yoki xavfsizlik baholashi mavjud emas. Biologik jihatdan muhim molekulalarga erishish misollari sintez metodologiyasining qoʻllanish imkoniyatini koʻrsatish uchundir. HBV ingibitori, anti-Acanthamoeba agenti va flucarbril misollari tadqiqotning sintez usuli kontekstida koʻrib chiqilgan; bu molekulalarning klinik taʼsiri ushbu tadqiqotda sinovdan oʻtkazilmagan.

Ushbu ish eksperimental organik sintez va usul ishlab chiqish xususiyatiga ega. Geterogen Pd/C katalizi, BQ/O₂ oksidlanish tizimi, CPME erituvchisi, C–H funksionallashtirish, 2-kinolinon sintezi, substrat doirasi, mexanizm taklifi, katalizatorni qayta ishlatish va fenoldan teleskopik sintez kabi mavzular doirasida baholanishi kerak. Preprint maqomi tufayli natijalar hakamlik baholashidan keyin oʻzgarishi yoki qoʻshimcha tekshiruv talab qilishi mumkinligini hisobga olish lozim.