Дар бозистии рефрактерии дил танҳо дубора ба кор даровардани гардиши хун кофӣ нест. Ҳатто агар гардиш барқарор карда шавад, муддати тӯлонӣ дучор шудани майна ба ҷараёни ками хун ва норасоии оксиген метавонад боиси марги бемор ё маъюбии вазнини неврологӣ гардад. Реаниматсияи экстракорпоралии дилу шуш, яъне ECPR, бо дастгирии муваққатии механикии гардиш ва оксигенатсия дар бозистии рефрактерии дил имкони наҷот медиҳад. Аммо пас аз оғози ECPR ҳанӯз дақиқ муайян нашудааст, ки сатҳи гази карбони артериалӣ бояд дар кадом ҳудуд нигоҳ дошта шавад.

Дар ин таҳқиқоти таҷрибавӣ, пас аз ба вуҷуд овардани фибриллятсияи дарозмуддати меъдачаҳо ва реаниматсияи анъанавии дилу шуш дар 12 хук ECPR истифода шуд. Пас аз барқарор шудани гардиши худҷӯш ҳайвонот ба ду гурӯҳ ҷудо шуданд. Дар гурӯҳи нормокапния фишори гази карбони артериалӣ дар 35-45 mmHg ва дар гурӯҳи гиперкапнияи сабук дар 50-55 mmHg нигоҳ дошта шуд. Фишори оксигени бофтаи майна, фишори дохили косахонаи сар, электроэнсефалография, микродиализи майна, биомаркерҳои хун ва ифодаи генҳо дар бофтаи майна дар давоми 12 соат омӯхта шуданд.

Дар гурӯҳи гиперкапнияи сабук сатҳи глюкозае, ки дар моеъи атрофи ҳуҷайраҳои майна чен карда шуд, ба таври аҳаммиятнок баландтар буд. Фишори оксигени бофтаи майна низ дар гурӯҳи гиперкапния ба ҳисоби миёна баландтар буд, аммо ин фарқ ба ҳадди аҳаммияти оморӣ нарасид. Аз рӯи фишори дохили косахонаи сар, фаъолияти электрикии кортекс, таносуби лактат/пируват ва биомаркерҳои гардишкунандаи осеби майна байни гурӯҳҳо фарқи аҳаммиятнок дида нашуд. Ифодаи гени каспаза-8 дар лобаи париеталӣ дар гурӯҳи гиперкапния пасттар буд.

Натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки гиперкапнияи сабук метавонад дар давраи аввали пас аз ECPR ба расонидани глюкоза ва эҳтимолан оксиген ба майна таъсир расонад ва баъзе сигналҳои марги ҳуҷайраро тағйир диҳад. Аммо таҳқиқот танҳо 12 ҳайвонро дар бар гирифт, пайгирӣ бо 12 соат маҳдуд буд, ҷараёни хуни майна мустақиман чен нашуд ва натиҷаҳои дарозмуддати неврологӣ арзёбӣ нашуданд. Аз ин рӯ, таҳқиқот исбот намекунад, ки гиперкапнияи сабук дар одамон муфид ё бехатар аст; он танҳо сигналҳои барвақти тавлидкунандаи фарзияро барои таҷрибаҳои калонтар ва таҳқиқоти клиникии оянда пешниҳод мекунад.

Шарҳи Муфассал

Дар бозистии рефрактерии дил мушкили асосӣ танҳо дубора ба кор даровардани дил нест

Бозистии дил ҳолати вазнинест, ки дар натиҷаи қатъ шудани насоси самараноки хун аз ҷониби дил ба майна ва дигар узвҳо ҷараёни кофии хун намерасад. Ҳолатҳое, ки бо вуҷуди реаниматсияи анъанавии дилу шуш ва кӯшишҳои дефибриллятсия гардиш барқарор намешавад, бозистии рефрактерии дил номида мешаванд. Дар чунин беморон ECPR бо истифодаи системаи гардиши берунибаданӣ имкон медиҳад, ки хуни оксигендор дубора ба гардиш ворид карда шавад.

Гарчанде ECPR метавонад гардишро аз нав барқарор кунад, осеби ба майна расидаро худкор аз байн намебарад. Дар модели истифодашудаи таҳқиқот ҳайвонот аввал 5 дақиқа ба фибриллятсияи меъдачаҳои табобатнашуда ва баъдан 25 дақиқа ба реаниматсияи анъанавии дилу шуш дучор шуданд. Аз ин рӯ, ECPR 30 дақиқа пас аз оғози бозистии дил фаъол карда шуд. Ин раванд маънои онро дорад, ки майна аввал ба давраи “бе ҷараён”, ки дар он ҷараёни хун комилан қатъ аст, ва баъдан ба давраи “ҷараёни паст”, ки бо фишорҳои қафаси сина гардиши маҳдуд таъмин мешавад, дучор шудааст.

Вақте гардиш аз нав оғоз мешавад, мушкили дуюм пайдо мешавад: осеби ишемия-реперфузия. Боз расидани хун ба бофтаҳое, ки муддати дароз хун ва оксигени кофӣ нагирифтаанд, барои ҳаёт зарур аст, аммо ин тағйири босуръат инчунин метавонад стрессҳои оксидативӣ, вайроншавии тавозуни ионҳои ҳуҷайра, ихтилоли нейротрансмиттерҳо, илтиҳоб ва равандҳои марги барномарезишудаи ҳуҷайраро ангезад. Тамаркузи таҳқиқот ба он аст, ки оё сатҳи гази карбон дар ин давраи барвақти пас аз барқарор шудани гардиш метавонад физиологияи майнаро тағйир диҳад.

Чаро гази карбон метавонад ба гардиши майна таъсир расонад?

Фишори артериалии гази карбон, яъне PaCO₂, яке аз тағйирёбандаҳои асосии физиологист, ки ба диаметри рагҳои майна таъсир мерасонад. Вақте сатҳи гази карбон паст мешавад, рагҳои майна майл ба тангшавӣ доранд ва ҷараёни хуни майна метавонад кам шавад. Ҳангоми боло рафтани гази карбон рагҳо метавонанд васеъ шаванд ва миқдори хуне, ки ба майна мерасад, зиёд гардад.

Мувофиқи чаҳорчӯбаи физиологие, ки муаллифон овардаанд, дар одамони солим ҳар 1 mmHg зиёд шудани PaCO₂ метавонад ҷараёни хуни майнаро тақрибан 1-2 mL/100 g/дақиқа зиёд кунад. Аммо ин муносибат барои гардиши солим муайян шудааст. Аз сабаби бозистии дарозмуддати дил, ECPR, осеби ишемия-реперфузия ва вайроншавии авторегулятсияи майна маълум нест, ки ҳамин ҷавоб дар ин ҳолати вазнин то чӣ андоза нигоҳ дошта мешавад.

Фоидаи эҳтимолии гиперкапнияи сабук метавонад танҳо бо васеъшавии рагҳо маҳдуд набошад. Дар асосноккунии таҳқиқот, ки ба корҳои таҷрибавии қаблӣ такя мекунад, инчунин гуфта шудааст, ки гиперкапния метавонад стрессҳои оксидативӣ ва эксайтотоксикӣ вобаста ба нейротрансмиттерҳои ҳаяҷоноварро кам кунад. Аз тарафи дигар, зиёд шудани гази карбон боиси кислоташавии хун ва бофтаҳо мегардад. Ацидоз метавонад фаъолияти электрикии ҳуҷайраҳои асабро пахш кунад ва дар баъзе беморон бо зиёд кардани ҳаҷми хун дар дохили косахонаи сар хатари баланд шудани фишори дохили косахонаро ба вуҷуд оварад. Аз ин рӯ, гиперкапния механизми муҳофизатии яксамта ва бечунучаро нест; фоидаҳо ва зарарҳои эҳтимолӣ бояд якҷо арзёбӣ шаванд.

Таҳқиқот ба кадом холигии адабиёти илмӣ ҷавоб меҷӯяд?

Гиперкапнияи сабук пас аз бозистии дил қаблан дар таҳқиқоти таҷрибавӣ, мушоҳидавӣ ва рандомизатсияшудаи клиникӣ омӯхта шудааст. Таҳқиқоти TAME, ки дар ин кор баррасӣ мешавад, дар гурӯҳи калони бемороне, ки пас аз бозистии дили берун аз беморхона дар кома монда буданд, нишон надод, ки гиперкапнияи сабук нисбат ба нормокапния натиҷаи неврологиро беҳтар мекунад.

Аммо муҳаққиқон таъкид мекунанд, ки гурӯҳи беморони ECPR метавонад аз бемороне, ки гардиши онҳо бо реаниматсияи стандартӣ барқарор шудааст, фарқ кунад. Дар беморони ECPR давраи ҷараёни паст метавонад дарозтар, осеби майна вазнинтар ва хатари марг баландтар бошад. Аз ин рӯ, саволи ҷудогонаи илмӣ ин аст, ки оё стратегияи гази карбоне, ки дар аҳолии умумии бозистии дил фоида нишон надод, дар гурӯҳи вазнинтари ECPR таъсири физиологии дигар дошта метавонад.

Ин таҳқиқот барои ҷавоб додан ба натиҷаҳои клиникӣ тарҳрезӣ нашудааст, балки барои омӯхтани таъсири чунин стратегия ба физиологияи барвақти майна, мубодилаи энергия, фаъолияти электрикӣ ва нишондиҳандаҳои молекулавии осеб сохта шудааст.

Модели таҷрибавӣ чӣ гуна сохта шуд?

Ба таҳқиқот 12 хуки шашмоҳа, аз ҳар ду ҷинс, бо вазни 45-55 kg дохил шуданд. Модели хук аз сабаби андозаи бадан, системаи гардиш ва имконияти истифодаи таҷҳизоти ECPR дар миқёси клиникӣ дар таҳқиқоти ҳайвоноти калон як зинаи муҳими миёнаро фароҳам меорад. Аммо бояд дар хотир дошт, ки майна ва системаи дилу раги хук бо инсон яксон нест.

Пас аз анҷоми седация, интубатсия, канюлятсияи рагҳо ва омодасозии мониторинги бисёрмодалии неврологӣ дар ҳайвонот фибриллятсияи меъдачаҳо ба вуҷуд оварда шуд. Пас аз панҷ дақиқаи бе табобат 25 дақиқа реаниматсияи анъанавӣ идома ёфт, дар дақиқаи 30 ECPR оғоз шуд ва то баргаштани гардиши худҷӯш дефибриллятсия гузаронида шуд. Дар ҳамаи 12 ҳайвони таҳқиқот гардиши худҷӯш барқарор шуд.

Ҳайвонот бо рандомизатсияи оддӣ дар таносуби 1:1 ба ду гурӯҳ ҷудо шуданд:

• Гурӯҳи нормокапния: Ҳадафи PaCO₂ 35-45 mmHg, n=6.
• Гурӯҳи гиперкапнияи сабук: Ҳадафи PaCO₂ 50-55 mmHg, n=6.

Сатҳҳои ҳадафии PaCO₂ бо танзими ҷараёни sweep gas дар контури ECPR ва танзимоти вентилятсияи механикӣ нигоҳ дошта шуданд. Ҳарорати бадан дар ҳар ду гурӯҳ дар ҳудуди 37-38°C нигоҳ дошта шуд. Бо ин роҳ кӯшиш шуд, ки фарқҳои идоракунии ҳарорат ба натиҷаҳои майна таъсир нарасонанд.

Оё гурӯҳҳо дар оғози таҷриба муқоисашаванда буданд?

Дар ҷадвали ибтидоӣ вазни бадан, ҳарорати бадан, дебити дил, фишори миёнаи артериалӣ, фишори оксиген ва гази карбони артериалӣ, лактати хун, глюкозаи хун, ҳарорати майна, фишори оксигени бофтаи майна ва фишори дохили косахонаи сар муқоиса шуданд. Дар ҳеҷ яке аз ин тағйирёбандаҳо дар оғоз фарқи омории аҳаммиятнок байни гурӯҳҳо набуд.

Ин муқоисашавандагӣ муҳим аст, зеро эҳтимоли он ки фарқҳои баъди таҷриба аз беҳтар будани гардиш, глюкозаи баландтар ё оксигени майнаи баландтар дар як гурӯҳ дар оғоз пайдо шудаанд, кам мекунад. Бо вуҷуди ин, азбаски дар ҳар гурӯҳ танҳо шаш ҳайвон буд, “фарқи оморӣ нест” маънои онро надорад, ки гурӯҳҳо аз рӯи ҳамаи хусусиятҳо комилан баробар буданд.

Оё мудохилаи гиперкапния воқеан ба вуҷуд оварда шуд?

Пас аз барқарор шудани гардиши худҷӯш, миёнаи PaCO₂ дар гурӯҳи гиперкапния 55,4 mmHg ва дар гурӯҳи нормокапния 40,8 mmHg буд. Фарқи миёна байни гурӯҳҳо 14,67 mmHg буд ва ин фарқ аз ҷиҳати оморӣ равшан буд; фосилаи эътимоди %95 12,5-16,8 mmHg ва p<0,0001 гузориш шудааст.

Ин натиҷа нишон медиҳад, ки тафовути физиологии пешбинишуда воқеан ба вуҷуд оварда шудааст. Миёнаи pH дар гурӯҳи гиперкапния 7,31 ва дар гурӯҳи нормокапния 7,43 буд. Фарқи pH низ аҳаммиятнок буд; p=0,006. Ба ибораи дигар, гиперкапния танҳо болоравии рақами гази карбон дар варақаи ченкунӣ набуд, балки мувофиқи интизор муҳити физиологии кислотарро ба вуҷуд овард.

Аз рӯи фишори оксигени артериалӣ ва ҳарорати бадан фарқи аҳаммиятнок набуд. Дебити дил, фишори миёнаи артериалӣ, ниёз ба норадреналин ва лактати хун низ байни гурӯҳҳо ба таври аҳаммиятнок фарқ накарданд. Аз ин рӯ, шарҳ додани фарқҳои натиҷаҳои майна бо бартарии возеҳи фишори системавии хун ё гардиши умумӣ душвор мешавад.

Фишори оксигени бофтаи майна: Арзиши баландтар ҳаст, аммо далели қатъӣ нест

Фишори оксигени бофтаи майна, PbtO₂, фишори қисмии оксигенро дар бофтаи майна дар атрофи проб нишон медиҳад. Ин арзиш танҳо ба он вобаста нест, ки ба майна чӣ қадар хун мерасад. Мазмуни оксигени артериалӣ, майли гемоглобин ба раҳо кардани оксиген ба бофтаҳо, микросиркулятсия, паҳншавии оксиген дар бофта ва истеъмоли оксиген аз ҷониби ҳуҷайраҳо низ метавонанд ба ченкунӣ таъсир расонанд.

Дар пайгирии дувоздаҳсоата миёнаи PbtO₂ дар гурӯҳи гиперкапния 49,9 mmHg ва дар гурӯҳи нормокапния 36,4 mmHg буд. Фарқи рақамии тақрибан 13,5 mmHg ба фоидаи гиперкапния менамояд. Аммо арзиши p 0,13 буд ва фосилаи эътимоди %95 сифрро дар бар мегирифт. Аз ин рӯ, таҳқиқот ба таври қатъӣ нишон надод, ки гиперкапния оксигени бофтаи майнаро зиёд мекунад.

Ин натиҷаро ҳамчунин набояд ҳамчун “фарқи аҳаммиятнок нест, пас умуман таъсир нест” хонд. Аз сабаби намунаи хурд қудрати омории таҳқиқот барои ошкор кардани фарқи воқеии андозаи миёна маҳдуд буд. Тафсири дуруст ин аст, ки сигнали PbtO₂-и баландтар дар гурӯҳи гиперкапния вуҷуд дошт, аммо ин сигнал аз тасодуф бо эътимоди кофӣ ҷудо карда нашуд.

PbtO₂-и баландтар ҳатман маънои ҷараёни бештари хуни майнаро надорад

Муҳаққиқон тахмин карданд, ки тамоюли PbtO₂-и баландтар метавонад перфузияи зиёдшудаи майнаро дар натиҷаи таъсири васеъкунандаи рагҳои гази карбон инъикос кунад. Ин тафсир бо баландтар будани глюкозаи майна дар гурӯҳи гиперкапния дастгирӣ мешавад; зеро афзоиши ҳамзамони оксиген ва глюкоза метавонад нишон диҳад, ки хун ва субстрати метаболикии бештар ба бофта мерасад.

Аммо дар таҳқиқот ҷараёни хуни майна мустақиман чен нашуд. Аз ин рӯ, ба хулосаи “гиперкапния ҷараёни хуни майнаро зиёд кард” расидан мумкин нест. Як қисми афзоиши PbtO₂ метавонад ба он вобаста бошад, ки pH-и пасти ҳамроҳи гиперкапния каҷи ҷудошавии гемоглобин-оксигенро ба рост мебарад. Дар ин ҳолат, ки ҳамчун таъсири Bohr маълум аст, гемоглобин оксигенро ба бофтаҳо осонтар раҳо мекунад. Ҳамин тавр, ҳатто бе тағйири назарраси ҷараёни воқеии хун фишори оксиген дар атрофи проб метавонад баланд шавад.

Дар таҳқиқоти оянда чен кардани мустақими ҷараёни хуни майна дар баробари PbtO₂ барои фарқ кардани он зарур аст, ки афзоиш аз васеъшавии рагҳо, раҳо шудани оксиген аз гемоглобин, тағйироти микросиркулятсия ё омезиши ин механизмҳо ба вуҷуд омадааст.

Чаро фишори дохили косахонаи сар махсус пайгирӣ шуд?

Вақте гиперкапния рагҳои майнаро васеъ мекунад, ҳаҷми хун дар дохили косахонаи сар метавонад зиёд шавад. Азбаски косахонаи сари организми калонсол сохтори баста ва васеънашаванда аст, зиёд шудани ҳаҷми рагҳо дар баъзе ҳолатҳо метавонад фишори дохили косахонаро баланд кунад. Ин ҳолат махсусан дар беморони дорои варами майна ё қобилияти вайроншудаи мутобиқшавии дохили косахона аз ҷиҳати клиникӣ муҳим аст.

Миёнаи фишори дохили косахонаи сар дар гурӯҳи нормокапния 19,9 mmHg ва дар гурӯҳи гиперкапния 22,6 mmHg буд. Фарқ аз ҷиҳати оморӣ аҳаммиятнок набуд; p=0,42. Дар графики вақт, гарчанде гурӯҳи гиперкапния дар баъзе ченкуниҳои барвақт баландтар менамуд, бо гузашти соатҳо хатҳо ба ҳам наздик шуданд.

Ин натиҷа нишон медиҳад, ки сатҳи гиперкапнияи сабуки омӯхташуда дар шароити таҷрибаи 12-соата афзоиши равшани фишори дохили косахонаро ба вуҷуд наовард. Аммо аз сабаби гурӯҳи шашҳайвонӣ, пайгирии кӯтоҳ ва муҳити назоратшудаи таҷриба ин бозёфтро ҳамчун далели бехатарӣ дар одамон ё истифодаи дарозмуддат тафсир кардан мумкин нест.

Микродиализи майна чиро чен кард?

Микродиализ тавассути катетери борике, ки дар бофтаи майна гузошта мешавад, имкон медиҳад молекулаҳои хурд аз моеъи байниҳуҷайравӣ намуна гирифта шаванд. Ин усул имконият медиҳад, ки на танҳо моддаҳои хун, балки муҳити метаболикии бевосита дар атрофи ҳуҷайраҳои майна омӯхта шавад.

Дар таҳқиқот глюкоза, лактат, пируват, глутамат ва глицерол чен карда шуданд; инчунин таносуби лактат/пируват ҳисоб шуд:

• Глюкоза: Яке аз субстратҳои асосии метаболикӣ барои истеҳсоли энергия дар ҳуҷайраҳои майна.
• Лактат ва пируват: Бо ҳолати мубодилаи энергияи ҳуҷайра ва гликолиз вобастаанд.
• Таносуби лактат/пируват: Нишондиҳандае мебошад, ки дар бораи мубодилаи оксидативии бофта ва тавозуни редоксии ҳуҷайра маълумот медиҳад.
• Глутамат: Нейротрансмиттери ҳаяҷоноварест, ки барои иртиботи муқаррарии асаб зарур аст, аммо дар ҳолати ҷамъшавии аз ҳад зиёд метавонад ба осеби эксайтотоксикӣ мусоидат кунад.
• Глицерол: Молекулаест, ки метавонад бо вайроншавии мембранаи ҳуҷайра ва осеби сохтории ҳуҷайра вобаста бошад.

Бозёфти равшантарини метаболикӣ: Баланд шудани глюкозаи майна

Миёнаи консентратсияи глюкозаи байниҳуҷайравии майна дар гурӯҳи нормокапния 1,6 mg/L ва дар гурӯҳи гиперкапния 3,9 mg/L буд. Фарқи байни гурӯҳҳо аз ҷиҳати оморӣ аҳаммиятнок буд; p=0,01. Дар таҳқиқот фарқи миёна бо самти нормокапния минус гиперкапния -2,3 mg/L ва фосилаи эътимоди %95 аз -4,0 то -0,63 mg/L дода шудааст.

Графики глюкоза дар гурӯҳи гиперкапния дар соатҳои аввали пас аз барқарор шудани гардиши худҷӯш болоравии равшан нишон медиҳад ва арзишҳо дар қисми зиёди давраи пайгирӣ аз гурӯҳи нормокапния боло мемонанд. Ин натиҷа метавонад ба зиёд шудани расонидани глюкоза ба бофтаи майна ишора кунад.

Аммо сатҳи глюкозаи байниҳуҷайравӣ танҳо ба миқдори глюкозаи бо хун овардашуда вобаста нест. Агар истеъмоли глюкоза аз ҷониби ҳуҷайраҳо кам шавад, глюкозаи берунҳуҷайравӣ низ метавонад зиёд шавад. Бо дарназардошти он ки гиперкапния ва ацидоз метавонанд фаъолияти ҳуҷайраҳои асабро пахш кунанд, қисми болоравӣ метавонад аз истифодаи метаболикии камшуда ба вуҷуд омада бошад. Азбаски таҳқиқот истеҳсол, интиқол ва истеъмоли глюкозаро алоҳида чен накард, механизми дақиқи глюкозаи баланд муайян нашуд.

Тағйир наёфтани таносуби лактат/пируват чӣ мегӯяд?

Бо вуҷуди афзоиши аҳаммиятноки глюкоза, дар лактат, пируват ва таносуби лактат/пируват байни гурӯҳҳо фарқи аҳаммиятнок набуд. Барои лактат p=0,52, барои пируват p=0,94 ва барои таносуби лактат/пируват p=0,80 гузориш шудааст.

Ин нишон медиҳад, ки мавҷудияти глюкозаи бештари берунҳуҷайравӣ дар гурӯҳи гиперкапния дар давраи барвақти пайгиришуда бо беҳбудии ченшавандаи буҳрони энергетикӣ ё тағйироти тавозуни редоксии ҳуҷайра ҳамроҳ набуд. Ба ибораи дигар, афзоиши глюкоза сигнали муҳими метаболикӣ аст, аммо худ аз худ исбот намекунад, ки ҳуҷайраҳо беҳтар кор мекунанд ё осеби майна кам шудааст.

Барои глицерол p=0,22 ва барои глутамат p=0,26 пайдо шуд. Гарчанде глутамат дар гурӯҳи гиперкапния, махсусан дар баъзе ченкуниҳои барвақт ва миёна, аз ҷиҳати рақамӣ пасттар менамуд, ин фарқ аз ҷиҳати оморӣ тасдиқ нашуд. Дар графики глицерол низ дар гурӯҳи гиперкапния арзишҳои аз ҷиҳати рақамӣ баландтар дида шуданд, аммо аз сабаби тағйирёбии васеъ ва намунаи хурд фарқи боэътимоди гурӯҳӣ нишон дода нашуд.

Натиҷаҳои EEG: Беҳбудии электрикӣ нишон дода нашуд

Электроэнсефалографияи доимӣ барои назорати фаъолияти электрикии кортекси майна истифода шуд. Муҳаққиқон амплитудаи миёнаи сигнали EEG, инҳирофи стандартӣ, куртоз ва асимметрияро таҳлил карданд. Дар ҳеҷ яке аз ин ченакҳо байни гурӯҳҳо фарқи омории аҳаммиятнок пайдо нашуд.

Муаллифон мегӯянд, ки дар гурӯҳи гиперкапния дар давраи барвақт тамоюли амплитудаи миёнаи пасттар ва куртозу асимметрияи баландтар вуҷуд дошт. EEG-и гурӯҳи гиперкапния дар оғоз пахшшудатар менамуд ва ба намунаи фосилавии suppression-burst сусттар мегузашт. Аммо ин мушоҳидаҳо аҳаммияти оморӣ надоштанд.

Ин намуди натиҷа метавонад нишон диҳад, ки ду механизми гуногун ҳамзамон амал мекунанд. Афзоиши ҷараёни хун ва расонидани субстрат метавонад барқароршавии электрикиро дастгирӣ кунад, дар ҳоле ки гиперкапния ва ацидоз метавонанд ҳаяҷонпазирии ҳуҷайраҳои асабро пахш кунанд. Набудани фарқи аҳаммиятнок дар вояи седативҳо ва аналгетикҳо ва чуқурии анестезия байни гурӯҳҳо эҳтимоли онро кам мекунад, ки фарқи EEG танҳо бо седацияи бештар шарҳ дода шавад.

Бо вуҷуди ин, амплитудаи пасти EEG дар ин таҳқиқот мустақиман маънои осеби камтари майнаро надорад. Пахшшавии электрикӣ метавонад бо муҳофизати муваққатии метаболикӣ, боздории нейронӣ аз ацидоз, ихтилоли шадиди фаъолияти майна ё омезиши онҳо вобаста бошад. Азбаски арзёбии дарозмуддати неврологӣ анҷом дода нашуд, муайян кардан мумкин нест, ки кадом тафсир дуруст аст.

Чаро натиҷаи каспаза-8 ҷолиб аст?

Дар охири таҷриба ифодаи генҳои гуногун дар бофтаҳои майнаи аз лобаҳои фронталӣ ва париеталӣ гирифташуда омӯхта шуд. Аз рӯи ифодаи генҳои MAP2, GFAP, CD11β, PECAM-1, каспаза-3 ва HO-1 байни гурӯҳҳо фарқи аҳаммиятнок набуд.

Ифодаи гени каспаза-8 дар лобаи париеталӣ дар гурӯҳи нормокапния ба таври аҳаммиятнок баландтар буд; p=0,04. Аз ин рӯ, дар гурӯҳи гиперкапнияи сабук ифодаи каспаза-8 пасттар буд.

Каспазаҳо оилаи сафедаҳое мебошанд, ки дар равандҳои марги барномарезишудаи ҳуҷайра иштирок мекунанд. Каспаза-8 махсусан бо марҳилаҳои аввали роҳҳои апоптозие, ки бо сигналҳои марг аз беруни ҳуҷайра оғоз мешаванд, вобаста аст. Аз ин рӯ, ифодаи пасттари гени каспаза-8 метавонад ҳамчун нишонаи эҳтимолии пахш шудани баъзе роҳҳои марги ҳуҷайра дар гиперкапния тафсир шавад.

Аммо ифодаи ген бо миқдори сафедаи фаъол ё марги воқеии ҳуҷайра як чиз нест. Фаъолияти сафедаи каспаза-8, миқдори марги ҳуҷайра, масоҳати осеби гистологӣ ё талафоти нейронҳо дар таҳқиқот чен нашудаанд. Илова бар ин, дар ифодаи гени каспаза-3 фарқ набуд. Азбаски дар намунаи хурд бисёр тағйирёбандаҳои молекулавӣ санҷида шуданд, муаллифон ошкоро мегӯянд, ки фарқи каспаза-8 метавонад натиҷаи мусбати бардурӯғ, яъне хатои навъи I бошад.

Чаро биомаркерҳои хун фарқ нишон надоданд?

Дар таҳқиқот glial fibrillary acidic protein, neurofilament light chain ва neuron-specific enolase чен карда шуданд:

• GFAP: Сафедае, ки асосан дар астроцитҳо мавҷуд буда, бо осеби ҳуҷайраҳои глиалӣ вобаста аст.
• NfL: Яке аз ҷузъҳои сохтории аксонҳо буда, пас аз осеби аксон метавонад ба гардиши хун гузарад.
• NSE: Яке аз биомаркерҳои дар ҷисми ҳуҷайраҳои нейрон мавҷудбуда ва дар арзёбии пешгӯии неврологӣ пас аз бозистии дил истифодашаванда мебошад.

Сатҳҳои GFAP ва NfL дар оғоз, 1, 6 ва 12 соат пас аз барқарор шудани гардиши худҷӯш чен карда шуданд; таъсири гурӯҳ-вақт мутаносибан p=0,38 ва p=0,28 буд. Аксари арзишҳои NSE дар оғоз аз ҳадди поёнии ошкоркунии усул паст буданд ва дар соати 12 низ байни гурӯҳҳо фарқи аҳаммиятнок набуд.

Муаллифон қайд мекунанд, ки қуллаи GFAP тақрибан дар 12-48 соат ва қуллаи NSE ва NfL аксаран дар 72 соат ё дертар пайдо мешавад. Азбаски таҷриба танҳо 12 соат давом кард, шояд давраи пурраи болоравии биомаркерҳо фаро нарасидааст. Аз ин рӯ, набудани фарқи биомаркерӣ маънои онро надорад, ки осеби дарозмуддати майна дар ду гурӯҳ ҳатман яксон аст.

Графикҳоро чӣ гуна якҷо хондан лозим аст?

Дар графики натиҷаҳои физиологӣ фарқи асосие, ки байни гурӯҳҳо мақсад буд, равшан дида мешавад: PaCO₂ дар гурӯҳи гиперкапния тақрибан дар ҳудуди 50-60 mmHg ва дар гурӯҳи нормокапния тақрибан 35-45 mmHg нигоҳ дошта шуд. Ҳамзамон pH дар гурӯҳи гиперкапния пасттар монд.

Хатҳои ҳарорати бадан, фишори оксигени артериалӣ, дебити дил, вояи норадреналин ва лактати хун асосан ба ҳам мепайванданд. Гарчанде фишори миёнаи артериалӣ дар гурӯҳи гиперкапния баъзан пасттар менамуд, таъсири гурӯҳ-вақт p=0,07 гузориш шуда, ба ҳадди аҳаммияти оморӣ нарасид.

Дар графики PbtO₂ гурӯҳи гиперкапния пас аз болоравӣ ҳангоми барқарор шудани гардиши худҷӯш дар тамоми пайгирӣ аз гурӯҳи нормокапния боло мемонад. Аммо васеъии error bars ва ҳампӯшонии гурӯҳҳо номуайянии баландро нишон медиҳанд. Хатҳои фишори дохили косахона бо идомаи пайгирӣ ба ҳам наздик мешаванд.

Дар графикҳои микродиализ фарқи равшантарин дар глюкоза дида мешавад. Болоравии барвақти лактат ва пируват дар ҳар ду гурӯҳ ва баъдан пастшавии онҳо ҷавоби умумии метаболикии пас аз ишемия-реперфузияро инъикос мекунад. Таносуби лактат/пируват низ барвақт боло рафт, баъд кам шуд ва ба охири таҷриба тамоюли афзоиши дубора нишон дод; аммо раванди фарқкунандаи гурӯҳӣ нишон дода нашуд.

Дар box plot-ҳои GFAP ва NfL бо вақт болоравӣ дида мешавад, аммо тақсимоти гурӯҳҳо ба таври васеъ ҳампӯшанд. Хусусан дар намунаи хурд дида мешавад, ки чанд арзиши баланд ё паст метавонанд ба миёнаи гурӯҳ таъсири назаррас расонанд.

Ҷиҳатҳои қавии таҳқиқот

• Модели ҳайвони калон истифода шудааст, ки ҳолати аз ҷиҳати клиникӣ вазнини бозистии рефрактерии дил ва ECPR-ро якҷо ифода мекунад.
• Ҳайвонот ба гурӯҳҳои нормокапния ва гиперкапния рандомизатсия шуданд.
• Ҳадафҳои PaCO₂ аз ҳам равшан ҷудо шуданд ва татбиқи физиологии мудохила тасдиқ гардид.
• Тағйирёбандаҳои омехтакунанда, аз ҷумла ҳарорати бадан, оксигенатсия, фишори хун, дастгирии гардиш, седация ва аналгезия пайгирӣ шуданд.
• Майна танҳо бо як ченак арзёбӣ нашуд; PbtO₂, фишори дохили косахона, EEG, микродиализ, биомаркерҳои хуноба ва ифодаи генҳо якҷо омӯхта шуданд.
• Гуфта шудааст, ки расмиёти таҷрибавӣ аз ҷониби кумитаи этикаи ҳайвонот тасдиқ ва мутобиқи принсипҳои гузоришдиҳии ARRIVE 2.0 анҷом дода шудаанд.

Маҳдудиятҳои таҳқиқот

• Намунаи хеле хурд: Дар ҳар гурӯҳ танҳо шаш ҳайвон буд. Ин номуайянии тахминҳои таъсирро зиёд карда, метавонад ба ошкор нашудани фарқҳои воқеии андозаи миёна оварда бошад.
• Ҳисоби пешакии қудрат вуҷуд надорад: Аз сабаби тарҳи ҷустуҷӯӣ ва принсипи кам кардани истифодаи ҳайвоноти таҷрибавӣ ҳисоби расмии андозаи намуна анҷом дода нашуд.
• Танҳо 12 соат пайгирӣ: Марги дерини нейронҳо, варами майна, болоравии дерини биомаркерҳо, барқароршавии неврологӣ ва зиндамонии дарозмуддат арзёбӣ нашуданд.
• Ченкунии мустақими ҷараёни хуни майна вуҷуд надорад: Гарчанде PbtO₂ ва глюкозаи баландтар перфузияи беҳтарро нишон дода метавонанд, ин механизм тасдиқ нашуд.
• Гистология ва иммуногистохимия вуҷуд надорад: Талафоти нейронҳо, минтақаи инфаркт, апоптози ҳуҷайра ва осеби сохтории майна мустақиман нишон дода нашуданд.
• Танҳо ду ҳудуди PaCO₂ муқоиса шуданд: Таъсири сатҳҳои пасттар ё баландтари гази карбон ва муносибати дозавӣ-ҷавобӣ омӯхта нашуд.
• Модели назоратшудаи ҳайвонот: Гуногунии синну сол, бемориҳои ҳамроҳ, сабаби arrest, доруҳо, давомнокии гардиш ва амалияи реаниматсия, ки дар беморони ECPR-и инсон дида мешавад, дар ин модел вуҷуд надорад.
• Нишондиҳандаҳои зиёди натиҷа: Дар натиҷаҳои ягонаи аҳаммиятнок, ба монанди каспаза-8, эҳтимоли бозёфти мусбати бардурӯғ вуҷуд дорад.
• Камбуди тафсилоти иловагии техникӣ: Баъзе ҷузъиёти канюлятсия, омодасозии ECMO, расмиёти бозистии дил, таҳлили маълумот ва шаклҳои иловагӣ ба “Supplemental Appendix” фиристода шудаанд; ин ҳуҷҷати иловагӣ дар PDF-и баррасишуда вуҷуд надошт.

Таҳқиқот чӣ мегӯяд?

• Нигоҳ доштани PaCO₂ дар 50-55 mmHg дар модели таҷрибавии ECPR тафовути физиологии иҷрошавандаро ба вуҷуд овард.
• Гиперкапнияи сабук сатҳи глюкозаи байниҳуҷайравии майнаро ба таври аҳаммиятнок баланд кард.
• PbtO₂ дар гурӯҳи гиперкапния баландтар буд, аммо фарқ аз ҷиҳати оморӣ тасдиқ нашуд.
• Ифодаи гени каспаза-8 дар лобаи париеталӣ дар гурӯҳи гиперкапния пасттар буд.
• Аз рӯи фишори дохили косахона, ченакҳои EEG, таносуби лактат/пируват ва биомаркерҳои барвақти осеби асаб дар хуноба фарқи аҳаммиятнок нишон дода нашуд.

Таҳқиқот чӣ намегӯяд?

• Исбот нашудааст, ки гиперкапнияи сабук дар беморони инсонии ECPR давомнокии ҳаёт ё барқароршавии неврологиро беҳтар мекунад.
• Ба таври қатъӣ нишон дода нашудааст, ки гиперкапния ҷараёни хуни майнаро зиёд мекунад.
• Исбот нашудааст, ки глюкозаи баландтари майна истеҳсоли энергияи ҳуҷайравӣ ё фаъолияти нейронҳоро беҳтар мекунад.
• Нишон дода нашудааст, ки кам шудани ифодаи гени каспаза-8 ба кам шудани воқеии марги ҳуҷайра табдил меёбад.
• Исбот нашудааст, ки истифодаи дарозмуддати гиперкапнияи сабук фишори дохили косахона ё дигар мушкилоти бехатариро ба вуҷуд намеорад.
• Таҳқиқот протоколи клиникии табобат, тавсияи ҳадафи PaCO₂ ё дастури қатъии назди бистар пешниҳод намекунад.

Аҳаммияти имрӯз ва оянда

Аҳаммияти муосири ин таҳқиқот дар он аст, ки он тағйирёбандаеро меомӯзад, ки дар идоракунии вентилятсия пас аз ECPR ба осонӣ тағйир дода мешавад. PaCO₂-ро бо танзимоти вентилятор ва sweep gas-и ECPR нисбатан зуд танзим кардан мумкин аст. Аз ин рӯ, агар ҳадафи муайян воқеан фоидаи неврологӣ дошта бошад, стратегияи навро бе таҳияи доруи нави гарон тавассути таҷҳизоти мавҷудаи реаниматсия татбиқ кардан мумкин мешавад.

Аммо ин таҳқиқот ҳанӯз ба он марҳила нарасидааст. Бозёфтҳо танҳо ба тағйироти барвақти метаболикӣ ва молекулавӣ ишора мекунанд. Таҷрибаҳои оянда бояд ҳайвоноти бештарро дар бар гиранд, ҷараёни хуни майнаро мустақиман чен кунанд, гистология анҷом диҳанд, сатҳҳои гуногуни PaCO₂-ро муқоиса кунанд ва пайгирии неврологиро дар тӯли рӯзҳо ё ҳафтаҳо гузаронанд.

Дар таҳқиқоти инсонӣ на танҳо биомаркерҳо ё арзишҳои монитор, балки зиндамонӣ, сатҳи ҳушёрӣ, зиндагии мустақилона, фаъолияти маърифатӣ ва таъсирҳои номатлуб бояд арзёбӣ шаванд. Илова бар ин, беморони ECPR бояд аз рӯи давомнокии arrest, сабаби arrest, ритми аввал, синну сол ва вазнинии осеби майна ба зергурӯҳҳо ҷудо карда шаванд. Таъсири эҳтимолии гиперкапния метавонад дар ҳамаи беморон яксон набошад.

Аз нуқтаи назари зиндагии ҳаррӯза, ҳадафи ниҳоии чунин таҳқиқот ин аст, ки одамони аз бозистии дил наҷотёфта на танҳо дилашон дубора кор кунад, балки қобилияти фикр кардан, муошират ва зиндагии мустақилонаро низ нигоҳ доранд. Аммо таҷрибаи ҳозира далели беҳбудии ин вазифаҳои ҳаррӯзаро пешниҳод намекунад; он танҳо як қадами физиологии таҳқиқот ба сӯи ин ҳадаф аст.

Усул ва Натиҷаҳои Таҳқиқот

Ҷараёни техникии таҷриба

1. 12 хуки шашмоҳа, бо вазни 45-55 kg ва аз ҳар ду ҷинс ба омодасозии таҷрибавӣ дохил шуданд.
2. Седация, интубатсия, канюлятсияи гардиш ва мониторинги бисёрмодалии нейро истифода шуданд.
3. Фибриллятсияи меъдачаҳо ба вуҷуд оварда шуда, дар давоми 5 дақиқа табобат дода нашуд.
4. Сипас 25 дақиқа реаниматсияи анъанавии дилу шуш гузаронида шуд.
5. Дар дақиқаи 30-и бозистии дил ECPR оғоз шуд.
6. То барқарор шудани гардиши худҷӯш дефибриллятсия гузаронида шуд.
7. Ҳайвонот бо таносуби 1:1 ба гурӯҳи нормокапния ё гиперкапнияи сабук рандомизатсия шуданд.
8. Ҳарорати бадан дар ҳар ду гурӯҳ дар ҳудуди 37-38°C нигоҳ дошта шуд.
9. Газҳои хун дар оғоз, ҳангоми барқарор шудани гардиши худҷӯш ва баъдан ҳар соат чен карда шуданд.
10. Намунаҳои хун дар оғоз, ҳангоми барқарор шудани гардиш ва дар соатҳои 1., 6. ва 12. гирифта шуданд.
11. Микродиализи майна дар оғоз ва баъд аз барқарор шудани гардиш ҳар соат анҷом дода шуд.
12. Дар соати дувоздаҳум ҳайвонот эвтаназия шуда, бофтаҳои лобаҳои фронталӣ ва париеталӣ барои таҳлили молекулавӣ гирифта шуданд.

Хусусиятҳои ибтидоӣ

Натиҷаҳои асосӣ

Дигар натиҷаҳои таҷрибавӣ

• Дар ҳамаи ҳайвонот гардиши худҷӯш барқарор шуд.
• Медианаи кӯшишҳои дефибриллятсия дар гурӯҳи гиперкапния 4 ва дар гурӯҳи нормокапния 2 буд; p=0,4.
• Дар арзишҳои end-tidal carbon dioxide ҳангоми cardiopulmonary resuscitation фарқи аҳаммиятнок дида нашуд.
• Дар дастгирии вентилятсия, танзимоти sweep gas-и ECPR, вояи седативҳо ва аналгетикҳо ва чуқурии анестезия фарқи аҳаммиятнок гузориш нашуд.
• Таъсири гурӯҳ-вақт барои дебити дил p=0,66, барои фишори миёнаи артериалӣ p=0,07, барои вояи норадреналин p=0,75 ва барои лактати хун p=0,76 буд.
• Тавозуни умумии моеъ дар гурӯҳи гиперкапния 11.868 ± 1.724 mL ва дар гурӯҳи нормокапния 8.573 ± 758 mL буд; p=0,12.
• Дар гемоглобин, лейкоситҳо, тромбоцитҳо, азоти мочевинаи хун, креатинин, GOT, GPT, LDH, билирубин, тропонин I ва CPK фарқи аҳаммиятноки гурӯҳӣ набуд.
• Дар ифодаи генҳои MAP2, GFAP, CD11β, PECAM-1, каспаза-3 ва HO-1 дар лобаҳои фронталӣ ё париеталӣ фарқи аҳаммиятнок пайдо нашуд.

Равиши оморӣ

Таҳқиқот ҳамчун таҳқиқоти ҷустуҷӯӣ тарҳрезӣ шудааст. Мувофиқи принсипи 3R, ки истифодаи ҳайвоноти таҷрибавиро кам кардан мехоҳад, ҳисоби расмии пешакии андозаи намуна ё қудрати оморӣ анҷом дода нашуд ва фарз карда шуд, ки шаш ҳайвон барои ҳар гурӯҳ барои муайян кардани сигнали аз ҷиҳати клиникӣ муҳим кофӣ хоҳад буд.

Тағйирёбандаҳои пайваста вобаста ба тақсимот ҳамчун миёна ва инҳирофи стандартӣ ё медиана ва фосилаи байни чорякҳо пешниҳод шуданд. Барои муқоисаи ду гурӯҳ вобаста ба мувофиқат t test ё Mann-Whitney test ва барои тағйирёбандаҳои категориявӣ Fisher exact test ё chi-square test истифода шуданд.

Дар ченкуниҳои такрорӣ бо гузашти вақт mixed-effects model бо ислоҳи Greenhouse-Geisser истифода шуд. Вақт, гурӯҳ ва таъсири гурӯҳ-вақт ҳамчун fixed effect ва ҳар ҳайвон ҳамчун random effect ба модел дохил шуданд. Пас аз фарқи аҳаммиятнок дар муқоисаи нуқтаҳои вақт тартиби хаттии думарҳилаи Benjamini, Krieger ва Yekutieli истифода шуд. Ҳадди аҳаммияти оморӣ p<0,05 муайян гардид.

Дар таҳқиқот модели математикии физиология ё муодилаи мустақил пешниҳод нашудааст. Аз ин рӯ, формулае, ки дар PDF вуҷуд надорад, ҳамчун усули аслии таҳқиқот ба мақола илова нашудааст.

Ёддошт оид ба Манбаъ ва Усул

Ин муҳтаво бар таҳқиқоте асос ёфтааст, ки Anthony Moreau, Fuhong Su, Lorenzo Ferlini, Nicolas Gaspard, Francesca Pischiutta, Elisa Zanier, Jacques Creteur, Filippo Annoni ва Fabio Silvio Taccone бо унвони “Effects of systemic mild hypercapnia on brain function in a refractory cardiac arrest model treated with extracorporeal cardiopulmonary resuscitation” омода кардаанд.

Муҳаққиқон дар воҳидҳои реаниматсия, неврология ва таҳқиқоти таҷрибавии осеби майнаи Hôpital Universitaire de Bruxelles, Université libre de Bruxelles, Yale University ва Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS фаъолият мекунанд.

Таҳқиқот preprint мебошад, ки тавассути SSRN дастрас шудааст. Дар матн ба таври ошкор “This preprint research paper has not been peer reviewed” гуфта шудааст. Аз ин рӯ, натиҷаҳо аз арзёбии ҳамтоён нагузаштаанд. Дар матн DOI-и тасдиқшаванда ё қабули маҷалла нишон дода нашудааст.

Ин таҳқиқоти инсон ё беморони клиникӣ нест, балки таҳқиқоти таҷрибавии рандомизатсияшуда ва назоратшавандаи ҳайвони калон мебошад, ки дар 12 хук анҷом дода шудааст. Бозёфтҳо набояд ҳамчун далели фоидаи клиникӣ, муваффақияти табобат, бехатарӣ ё беҳбудии неврологӣ дар беморони инсонии ECPR тафсир шаванд.

Расмиёти таҷрибавӣ аз ҷониби Шӯрои муассисавии баррасии нигоҳубини ҳайвоноти Université libre de Bruxelles бо рақами 731 N тасдиқ шуда, гузориш шудааст, ки мутобиқи принсипҳои ARRIVE 2.0 анҷом дода шудаанд. Муаллифон бархӯрди манфиатҳоро рад карданд. Гуфта шудааст, ки Anthony Moreau ва Fabio Silvio Taccone аз ҷониби Fonds Erasme pour la Recherche Médicale дастгирӣ шудаанд.

Дар PDF-и баррасишуда баъзе ҷузъиёти омодасозии ҷарроҳӣ, канюлятсия, насби ECMO, расмиёти бозистии дил, таҳлили маълумот ва натиҷаҳои иловагӣ ба ҳуҷҷати ҷудогонаи “Supplemental Appendix” ишора мекунанд. Азбаски ин ҳуҷҷати иловагӣ дар файли боршуда мавҷуд набуд, ҷузъиёти техникии дастнорас аз нав сохта ё тахмин карда нашуданд.

Ин мақола танҳо бар усулҳо, натиҷаҳои рақамӣ, шаклҳо, ҷадвалҳо, баҳсҳои муҳаққиқон ва маҳдудиятҳои ошкоро зикршудаи таҳқиқоти боршуда асос ёфтааст. Ягон тавсияи клиникӣ, натиҷаи қатъии табобат, иддаои бехатарӣ дар одамон ё механизми сабабӣ, ки дар PDF вуҷуд надорад, илова нашудааст.