Нуқра бештар бо сатҳи баланди урати хун ва ҳамлаҳои такрории буғумӣ тавсиф мешавад. Аммо ҷараёни клиникии ду беморе, ки сатҳи урати хун дар онҳо яксон ё ба ҳам наздик аст, метавонад комилан фарқ кунад. Дар як бемор ҳамлаҳои зуд-зуд, пайдоиши тофус ва истифодаи зиёди хизматрасонии тиббӣ пешсаф бошад, дар бемори дигар, бо вуҷуди камтар будани такроршавии нуқра, хатари гурда, дилу раг, frailty ва марг метавонад бештар намоён бошад.

Ин таҳқиқот ҳадаф дошт, ки беморони нуқраро на танҳо аз рӯи сатҳи урати хун ё ҷудокунии «ҳамла ҳаст-ҳамла нест», балки бо истифода аз маълумоти лаборатории муқаррарӣ, ки аллакай дар сабтҳои саломатӣ мавҷуданд, ба зергуруҳҳои аз ҷиҳати клиникӣ маънодор ҷудо кунад. Муҳаққиқон ин равишро «фенотипсозии рақамӣ дар асоси маълумоти муқаррарӣ» номиданд.

Дар ин ҷо фенотипсозии рақамӣ маънои ҷамъоварии пайвастаи маълумот тавассути соати ҳушманд ё сенсорҳои телефони мобилиро надорад. Дар таҳқиқот фенотипи рақамӣ профили беморест, ки аз якҷоя кардани урати хун, нишондиҳандаҳои ҳуҷайраҳои хун ва арзишҳои муқаррарии лабораторӣ ба монанди глобулин дар сабтҳои электронии саломатӣ бо усулҳои компютерии шинохти намунаҳо ба даст оварда шудааст.

Ба таҳқиқот дар маҷмӯъ 21.235 бемори нуқра дохил карда шуданд. Намунаи якҷоя аз 10.599 нафар аз UK Biobank, 8.617 нафар аз когорти бисёрмарказии GoutRe дар Чин ва 2.019 нафар аз системаи сабтҳои беморхонавии MIMIC-IV иборат буд.

Дар марҳилаи аввал зиёда аз 40 тағйирёбандаи клиникии муқаррарӣ, ки бо демография, фаъолияти гурда, метаболизми урат, нишондиҳандаҳои гематологӣ, фаъолияти ҷигар, илтиҳоб ва захираи системавӣ алоқаманд буданд, арзёбӣ шуданд. Пас аз ба назар гирифтани мавҷудият дар когортиҳо, мувофиқати ченкунӣ, сатҳи маълумоти гумшуда ва тафсирпазирии клиникӣ, шаш тағйирёбанда интихоб шуд:

• Урати хун,
• Фоизи лимфоситҳо,
• Гемоглобини миёнаи эритросит, яъне MCH,
• Ҳаҷми миёнаи эритросит, яъне MCV,
• Гематокрит,
• Глобулин.

Такроршавии беморӣ, бистаришавӣ, бемориҳои ҳамроҳ, марг ё натиҷаҳои таҳлилҳои молекулавӣ ҳангоми кластербандӣ истифода нашуданд. Ин маълумот пас аз ташкил шудани зергуруҳҳо барои арзёбии он истифода шуд, ки оё гурӯҳҳо воқеан маънои клиникӣ ва биологии гуногун доранд. Бо ин роҳ кӯшиш карда шуд, ки иттилооти натиҷа аз ибтидо ба ташаккули кластерҳо ворид нашавад, яъне leakage-и натиҷа ба модел кам карда шавад.

Кластербандии бе назорат дар маълумоти UK Biobank се зергуруҳи клиникиро ошкор кард:

• C1 - Бори паст ва захираи нигоҳдошташуда: гурӯҳе бо тағйироти нисбатан ками илтиҳобӣ ва метаболикӣ ва бори умумии клиникии пасттар.
• C2 - Урат-метаболикӣ ва илтиҳобӣ: гурӯҳе бо урати баландтари хун, body mass index ва профили креатинин; стрессҳои renal-metabolic, бори кардиометаболикӣ ва баландтарин такроршавии нуқра.
• C3 - Frailty системавии вобаста ба пиршавӣ: гурӯҳе бо синни пешрафта, тағйироти нишондиҳандаҳои эритроситӣ, намунаҳои лимфоситӣ ва илтиҳобӣ, бори васеи бемориҳои ҳамроҳ ва зиндамонии бадтар.

Ин се гурӯҳ як тартиби одии «нуқраи сабук, миёна ва вазнин» нестанд. C2 гурӯҳест, ки такроршавии нуқра бештар дида мешавад. C3 метавонад нисбат ба C2 камтар такроршавӣ дошта бошад, аммо бемориҳои васеи системавӣ ва зиндамонии бадтар нишон диҳад. Ин фарқият нишон медиҳад, ки басомади ҳамлаҳои нуқра ва хатари умумии саломатии бемор як мафҳум нестанд.

Дар UK Biobank сатҳи такроршавии даҳсола дар C2 %34,5; дар C1 %19,2 ва дар C3 %19,7 буд. Ҳамин самти намуна дар когортиҳои арзёбии беруна низ дида шуд. Дар MIMIC-IV сатҳи такроршавӣ барои C2 %22,3, барои C1 %15,1 ва барои C3 %10,8; дар GoutRe бошад мутаносибан тақрибан %29,0, %24,8 ва %17,0 нишон дода шудааст.

Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки C2 дар муҳитҳои гуногуни ҷуғрофӣ ва клиникӣ ҳамчун зергуруҳи дорои бештарини сабтҳои такроршавӣ нигоҳ дошта мешавад. Аммо «такроршавӣ» ҳамчун мавҷуд будани ҳадди ақал як сабти мувофиқи пайгирӣ муайян шудааст. Таҳқиқот шумораи воқеии ҳамаи ҳамлаҳо, шиддати онҳо ё таъсири онҳо ба ҳаёти ҳаррӯзаи беморро бо як усули стандартии клиникӣ чен накардааст.

Дар гурӯҳи C3 махсусан марг ва бори бисёрбеморӣ ҷолиб буд. Дар нуқтаҳои охирини пайгирии каҷҳои марг дар Шакли 3, сатҳи марг барои UK Biobank дар C1 %15,3, C2 %12,5 ва C3 %21,7; барои MIMIC-IV дар C1 %42,6, C2 %30,9 ва C3 %49,8 нишондод шудааст. Ин арзишҳо дастгирӣ мекунанд, ки C3 ҳатто агар аз рӯи такроршавӣ гурӯҳи баландтарин набошад ҳам, метавонад зергуруҳи дорои баландтарин frailty-и умумии саломатӣ бошад.

Аммо дар бораи бистаришавии марбут ба нуқраи вазнин байни матн ва график як носозгории муҳим вуҷуд дорад. Матни натиҷа ва муҳокима мегӯяд, ки C3 баландтарин сатҳи бистаришавии марбут ба нуқраи вазнинро дорад. Баръакс, сутунҳои Шакли 3G барои C1 %1,3, C2 %2,9 ва C3 %1,5 нишон медиҳанд. Аз рӯи маълумоти шакл, сатҳи баландтарин дар C2 аст. То шарҳ додани ин носозгорӣ набояд бо итминон гуфта шавад, ки бистаришавии вазнин дар кадом зергуруҳ баландтарин аст.

Таҳлилҳои генетикӣ низ барои он ки C2 ва C3 шояд танҳо кластерҳои тасодуфии маълумоти лабораторӣ набошанд, асосҳои биологӣ пешниҳод карданд. C2 дар минтақаҳои генетикии вобаста ба интиқолдиҳандаҳои урат, аз ҷумла ABCG2, SLC2A9, SLC22A11 ва SLC22A12, намунаҳои равшантар нишон дод. C3 бошад бо роҳҳои биологии вобаста ба пиршавии ҳуҷайравӣ, ҷавоби осеби DNA, танзими chromatin ва frailty-и бофта алоқаманд буд.

Дар таҳлилҳои протеомикӣ ва метаболомикӣ C2 бо protein-ҳои NPL, PARP1, ELOA, TNFSF10 ва S100A12, ки бо илтиҳоб ва ҷавоби стресс алоқаманданд, инчунин бо зарраҳои атерогении VLDL, IDL ва LDL тавсиф шуд. Дар C3 бошад protein-ҳои BPIFB1, SPOCK1, PVR ва ACE2, ки бо стресси бофта ва азнавсозӣ алоқаманданд, инчунин тағйири phospholipid ва HDL бештар дида шуданд.

Муҳаққиқон барои осонтар таъин кардани кластерҳо дар амалияи ҳаррӯзаи клиникӣ decision tree-и шаффофе сохтанд, ки шаш тағйирёбандаи муқаррариро истифода мебарад. AUC-ҳои фарқкунии label-ҳои кластерӣ дар тестҳои дохилии UK Biobank барои C1 0,97, C2 0,97 ва C3 0,95 буданд. Дар GoutRe ин арзишҳо 0,98, 0,94 ва 0,92; дар MIMIC-IV бошад 0,96, 0,95 ва 0,90 буданд.

Ин AUC-ҳои баланд нишон медиҳанд, ки decision tree label-ҳои C1, C2 ва C3-ро, ки алгоритми кластербандӣ сохтааст, тақрибан бозсозӣ карда метавонад. Онҳо маънои онро надоранд, ки модел такроршавии нуқра, бистаришавӣ ё маргро бо ҳамин AUC пешгӯӣ мекунад. Илова бар ин, калибронии модел, decision curve analysis, фаъолияти он дар гурӯҳҳои демографии гуногун ва фоидаи воқеии он дар ҷараёни клиникӣ ҳанӯз нишон дода нашудааст.

Таҳлилҳои тарзи зиндагӣ нишон доданд, ки дар C2 намунаҳои вобаста ба фаъолияти ҷисмонӣ ва дар C3 нишондиҳандаҳои фарбеҳӣ ва таркиби бадан метавонанд равшантар бошанд. Аммо инҳо таҳлилҳои мушоҳидавӣ ва иктишофӣ мебошанд. Исбот нашудааст, ки зиёд кардани фаъолияти ҷисмонӣ танҳо дар C2 такроршавиро пешгирӣ мекунад ё кам кардани вазн танҳо дар C3 фоидаи клиникӣ медиҳад.

Паёми муҳимтарини клиникии таҳқиқот ин нест, ки аҳамияти марказии урати хун дар табобати нуқра рад карда шавад, балки нишон дода шавад, ки он танҳо барои сохтани профили пурраи бемор кофӣ нест. Дар C2 назорати урат ва пешгирии такроршавӣ метавонад афзалият дошта бошад, дар ҳоле ки дар C3 фаъолияти гурда, бемориҳои дилу раг, frailty, таркиби бадан, амнияти дору ва хатари марг метавонанд дар чаҳорчӯбаи васеътар арзёбӣ шаванд.

Аммо таҳқиқот фоидаи табобати махсус барои ҳар зергуруҳро насанҷидааст. Бемороне, ки тибқи C1, C2 ё C3 табобат гирифтаанд, бо беморони standard care муқоиса нашудаанд. Аз ин рӯ, натиҷаҳо наметавонанд ҳамчун системаи омодаи қарори клиникӣ ё дастури табобати махсус барои зергуруҳ истифода шаванд.

Шарҳи муфассал

Оё нуқра танҳо аз баландии кислотаи урикӣ иборат аст?

Нуқра як навъи артрити илтиҳобӣ аст, ки бо ҷамъшавии кристаллҳои monosodium urate дар буғумҳо ва бофтаҳои атроф алоқаманд аст. Сатҳи урати хун дар маркази ташаккули кристалл ва ҳадафи табобат қарор дорад. Расидан ба ҳадафҳои муайяншуда дар табобати коҳишдиҳандаи урат барои кам кардани бори кристалл ва пешгирии ҳамлаҳои оянда равиши асосӣ мебошад.

Бо вуҷуди ин, ҷараёни клиникии ҳамаи беморони дорои урати яксон як хел нест. Сабабҳои эҳтимолӣ метавонанд чунин бошанд:

• Давомнокӣ ва тақсимоти бори кристалл дар бофтаҳо метавонад фарқ кунад.
• Қобилияти гурда барои хориҷ кардани урат метавонад гуногун бошад.
• Фарбеҳӣ ва синдроми метаболикӣ метавонанд илтиҳобро таъсир диҳанд.
• Ҷавоби ҳуҷайраҳои масуният ба кристаллҳо байни одамон фарқ мекунад.
• Синну сол, frailty, захираи ғизоӣ ва бемориҳои ҳамроҳ метавонанд хатари умумиро тағйир диҳанд.
• Истифодаи дору, риояи табобат ва дастрасӣ ба хизматрасонии тиббӣ метавонанд фарқ кунанд.

Ин таҳқиқот пешниҳод мекунад, ки гуногунии нуқра ҳадди ақал дар ду меҳвари асосӣ арзёбӣ шавад:

• Майл ба такроршавӣ: эҳтимоли пайдо шудани сабтҳои нави нуқра ё ҳамлаҳо.
• Frailty системавӣ: майл ба натиҷаҳои васеи саломатӣ, ба монанди бистаришавӣ, бисёрбеморӣ ва марг.

C2 дар меҳвари аввал ва C3 дар меҳвари дуюм равшантар ба назар мерасанд.

Фенотипсозии рақамӣ дар асоси маълумоти муқаррарӣ чист?

Фенотип маҷмӯи хусусиятҳои клиникии мушоҳидашавандаи шахс аст. Фенотипсозии рақамӣ ин гирифтани ин хусусиятҳо аз сабтҳои электронӣ, сенсорҳо ё дигар манбаъҳои рақамӣ ва табдил додани онҳо ба намунаҳост.

Равиши фенотипсозии рақамӣ дар ин таҳқиқот аз се марҳила иборат буд:

1. Омода кардани тағйирёбандаҳои муқаррарии лабораторӣ дар миқёси муштарак,
2. Кластербандии беморони дорои профилҳои лаборатории монанд бо алгоритми бе назорат,
3. Баъдан маънодор кардани кластерҳо бо натиҷаҳои клиникӣ ва маълумоти молекулавӣ.

Ин усул аз он фарқ мекунад, ки духтур пешакӣ қоидаҳои қатъӣ гузорад, масалан «беморони хатари баланд бояд чунин хусусиятҳо дошта бошанд». Алгоритм аввал шабоҳатҳои маълумотро меёбад; баъд муҳаққиқон маънои клиникии кластерҳоро арзёбӣ мекунанд.

Кадом манбаъҳои маълумот истифода шуданд?

Таҳқиқот се манбаи хеле гуногуни маълумоти саломатиро муттаҳид кард.

Истифодаи ин се манбаъ барои кам кардани хатари он пешбинӣ шудааст, ки модел танҳо намунаи як системаи тандурустиро омӯзад. Аммо когортиҳо як намуди беморро намояндагӣ намекунанд. UK Biobank аз иштирокчиёни аҳолӣ ва ихтиёрӣ иборат аст, GoutRe беморони табобатшаванда дар беморхонаҳои махсусро ва MIMIC-IV шахсони бистаришуда ва дорои мушкилоти шадидтари саломатиро дар бар мегирад.

Ҷараёни иштирокчиён чӣ нишон медиҳад?

Дар UK Biobank аз 503.317 иштирокчӣ 10.911 нафар бо нишондиҳандаи нуқра дар манбаъҳои гуногун муайян шуданд. Пас аз хориҷ кардани 312 нафар бо malignancy-и гематологӣ, когорти кашфи 10.599 нафар ташкил шуд.

Дар GoutRe аз 27.602 беморе, ки дар шаш марказ санҷида шуданд, 17.547 нафар бинобар бемориҳои ревматологие, ки табобати anti-inflammatory талаб мекарданд, ё бистарии камтар аз се рӯз ва дигар меъёрҳо хориҷ шуданд. Аз 10.055 нафари боқимонда, 1.438 нафар аз сабаби набудани шаш тағйирёбандаи зарурӣ хориҷ шуданд ва 8.617 нафар ба таҳлил дохил гардиданд.

Дар MIMIC-IV аз 18.946 нафар бо diagnosis code-и марбут ба нуқра, 12.471 нафар бо меъёрҳои клиникии шабеҳ хориҷ шуданд. Аз 6.475 нафари боқимонда, 4.456 нафар аз сабаби набудани тағйирёбандаҳои зарурӣ хориҷ шуданд ва намунаи ниҳоӣ ба 2.019 нафар коҳиш ёфт.

Хусусан дар MIMIC-IV хориҷ шудани тақрибан ду-се ҳиссаи беморони мувофиқ бинобар набудани тағйирёбандаҳои зарурӣ манбаи муҳими интихоб мебошад. Беморони ба таҳлил дохилшуда метавонанд аз онҳое, ки маълумоти лаборатории гумшуда доштанд, аз рӯи вазъи саломатӣ ё шиддати табобат фарқ кунанд.

Оё таърифи нуқра дар когортиҳо яксон буд?

Не. Дар UK Biobank нуқра бо алгоритме муайян шуд, ки худгузориш, ташхисҳои primary care, ташхисҳои беморхона ва сабтҳои дорухатро муттаҳид мекард.

Иштирокчиёни GoutRe меъёрҳои таснифоти 2015 ACR/EULAR барои нуқраро қонеъ мекарданд. Когорти MIMIC-IV бошад аз code-ҳои ICD-и марбут ба нуқра ва маълумоти клиникӣ ташкил шуд.

Таърифҳои гуногун метавонанд гуногунии ҷаҳони воқеиро инъикос намуда, барои арзёбии интиқолпазирӣ кумак кунанд. Аммо онҳо инчунин маъно доранд, ки беморон бо дақиқии ташхисии якхела муайян нашудаанд ва эҳтимоли таснифоти нодуруст метавонад байни когортиҳо фарқ кунад.

Чаро ченкуниҳои ибтидоӣ метавонанд пурра муқоисашаванда набошанд?

Дар UK Biobank тағйирёбандаҳои кластербандӣ аз арзёбии ибтидоӣ ё наздиктарин сабти пеш аз натиҷа гирифта шуданд. Дар GoutRe ва MIMIC-IV бошад ченкуниҳои барвақти лабораторӣ аз аввалин бистарии мувофиқ истифода шуданд.

Ҳангоми бистарӣ:

• Илтиҳоби шадид,
• Камобӣ ё додани зиёди моеъ,
• Сироят,
• Доруҳо,
• Тағйироти муваққатии фаъолияти гурда метавонанд арзишҳои лабораториро таъсир диҳанд.

Аз ин рӯ, профилҳои лаборатории когортиҳои беруна аз ҷиҳати биологӣ дар шароити комилан яксон бо ченкуниҳои аҳолии UK Biobank гирифта нашудаанд.

Чаро танҳо шаш тағйирёбанда интихоб шуд?

Муҳаққиқон дар ибтидо зиёда аз 40 тағйирёбандаро арзёбӣ карданд. Аммо барои интиқоли системаи клиникӣ ба беморхонаҳои гуногун, ченкуниҳо бояд дар ҳамаи марказҳо дастрас ва ба таври монанд муайяншаванда бошанд.

Дар интихоби шаш тағйирёбанда меъёрҳои зерин истифода шуданд:

• Мавҷудият дар се когорти,
• Имкони ҳамоҳангсозии ченкунӣ ва воҳидҳо,
• Сатҳи қобили қабули маълумоти гумшуда,
• Тафсирпазирӣ барои духтурон.

Ин интихоб амалӣ будани равишро зиёд кард. Аммо истифода нашудани мустақими дигар тағйирёбандаҳои муҳими клиникӣ, ба монанди CRP, нишондиҳандаҳои фаъолияти гурда, body mass index ё маълумоти табобат, маъно дорад, ки ҳамаи ҷанбаҳои беморӣ ба модел ворид нашудаанд.

Шаш тағйирёбанда чиро ифода мекунанд?

Ҳеҷ яке аз ин тағйирёбандаҳо танҳо худ аз худ ташхиси C1, C2 ё C3-ро ташкил намедиҳад. Зергуруҳ аз намунаи бисёрченакаи ҳамаи шаш арзиш ба даст меояд.

Маълумот чӣ гуна стандартӣ карда шуд?

Ченкуниҳои гуногуни лабораторӣ воҳидҳо ва миқёсҳои гуногун доранд, бинобар ин онҳоро мустақиман муқоиса кардан мумкин нест. Масалан, урати хун метавонад садҳо µmol/L бошад, дар ҳоле ки гематокрит ҳамчун таносуб ё фоиз сабт мешавад.

Барои шарҳи усули таҳқиқот стандартизатсияро метавон бо муносибати асосии зерин нишон дод:

\[ z = \frac{x-\mu_{UKB}}{\sigma_{UKB}} \]

Дар ин ҷо:

• x, ченкунии бемор,
• μ_UKB, миёнаи когорти кашфи UK Biobank,
• σ_UKB, инҳирофи стандартӣ дар UK Biobank,
• z, нишон медиҳад, ки ченкунӣ нисбат ба когорти кашф то чӣ андоза баланд ё паст аст.

Маълумоти GoutRe ва MIMIC-IV низ бо ҳамон параметрҳои табдилдиҳии аз UK Biobank гирифташуда стандартӣ карда шуданд. Барои когортиҳои беруна аз рӯи миёна ва инҳирофи стандартии худи онҳо аз нав миқёсбандӣ нашуд. Ин равиш барои татбиқи системаи кашф дар муҳити беруна бетағйир пешбинӣ шудааст.

Кластербандии бе назорат чӣ гуна анҷом дода шуд?

Муҳаққиқон шумораи гуногуни кластерҳоро аз k=2 то k=10 арзёбӣ карданд. Усулҳои K-means, partitioning around medoids ва hierarchical clustering муқоиса шуданд.

Ҳалли K-means бо се кластер аз рӯи арзёбии якҷояи меъёрҳои зерин интихоб шуд:

• Паҳншавӣ дар дохили кластерҳо,
• Паҳноии миёнаи silhouette,
• Устувории кластер бо bootstrap resampling,
• Соддагии модел,
• Тафсирпазирии клиникӣ дар когортиҳои беруна.

Ҳадафи асосии усули K-means барои шарҳ чунин нишон дода мешавад:

\[ \underset{C_1,\ldots,C_K}{\operatorname{min}}\sum_{k=1}^{K}\sum_{i \in C_k}\lVert x_i-\mu_k\rVert^2 \]

Дар ин ҷо:

• K, шумораи кластерҳо,
• C_k, кластер k,
• x_i, профили шаштағйирёбандаи бемор,
• μ_k, маркази кластерро ифода мекунад.

Алгоритм ҳар беморро тавре гурӯҳбандӣ мекунад, ки ба маркази кластери худ то ҳадди имкон наздик бошад. Ин формула дар мақола мустақиман дода нашудааст; барои шарҳи мантиқи усули истифодашуда илова шудааст.

Маҳдудиятҳои усули K-means кадоманд?

K-means:

• Ба миқёсбандӣ ҳассос аст.
• Аз арзишҳои канорӣ таъсир мегирад.
• Тамоюл дорад фарз кунад, ки кластерҳо тақрибан шакли кура ва паҳншавии монанд доранд.
• Вобаста ба марказҳои ибтидоӣ метавонад ҳалли гуногун диҳад.
• Метавонад спектри пайвастаи биологиро бо ҳадҳои сунъӣ ба гурӯҳҳо ҷудо кунад.

Муқоисаи усулҳои алтернативии кластербандӣ, шумораи гуногуни кластерҳо ва устувории bootstrap аз ҷониби муҳаққиқон барои кам кардани ин мушкилот истифода шудааст; аммо ин исбот намекунад, ки кластерҳо дар табиат намудҳои беморие ҳастанд, ки бо хатҳои қатъӣ аз ҳам ҷудо мешаванд.

C1: Зергуруҳи бори паст ва захираи нигоҳдошташуда

C1 дар UK Biobank аз 3.270 нафар иборат буда, %30,9 когорти кашфро ташкил дод.

Дар тавсифи клиникии пас аз кластербандӣ ин зергуруҳ бо:

• Профили нисбатан нигоҳдошташудаи лимфосит ва глобулин,
• Тағйироти ками илтиҳобӣ,
• Бори метаболикии паст,
• Хатари умумии клиникии нисбатан паст алоқаманд буд.

C1 маънои «нуқраи бе хатар»-ро надорад. Дар UK Biobank сатҳи такроршавии даҳсола ҳанӯз %19,2 буд. Гурӯҳ ҳолати истинодии бори пасттарро барои тафсири ду зернамуди дигар намояндагӣ мекунад.

C2: Зергуруҳи урат-метаболикӣ ва илтиҳобӣ

C2 дар UK Biobank бо 3.710 нафар %35,0 когорти кашфро ташкил дод.

Дар тавсифи васеъ пас аз кластербандии шаш тағйирёбанда, C2 бо:

• Баландтарин урати хун,
• Body mass index баландтар,
• Креатинини баландтар,
• Стресси renal-metabolic,
• Бори кардиометаболикӣ,
• Protein-ҳои илтиҳобӣ,
• Профили атерогении lipoprotein алоқаманд буд.

Body mass index ва креатинин дар байни шаш тағйирёбандаи кластербандӣ нестанд. Инҳо хусусиятҳое мебошанд, ки пас аз ташаккули C2 дар тавсифи фенотипӣ пайдо шуданд. Аз ин рӯ, номи C2 на танҳо аз тағйирёбандаҳои воридшуда ба алгоритм, балки аз намунаи васеи клиникии баъдтар мушоҳидашуда гирифта шудааст.

C2 дар ҳамаи се когорти зергуруҳи дорои баландтарин сатҳи такроршавӣ буд.

C3: Зергуруҳи frailty системавии вобаста ба пиршавӣ

C3 дар UK Biobank бо 3.619 нафар %34,1 когорти кашфро ташкил дод.

Дар тавсифи пас аз кластербандӣ C3 бо:

• Синни пешрафта,
• Тағйироти намоёни нишондиҳандаҳои эритроситӣ,
• Фарқияти таркиби лимфоситҳо,
• Илтиҳоби системавӣ,
• Хусусиятҳои вобаста ба frailty ва осебпазирии бофта тавсиф шуд.

Синну сол низ аз тағйирёбандаҳои кластербандӣ набуд. Кӯҳансолтар будани C3 дар муқоисаи клиникии баъд аз кластербандӣ мушоҳида шуд.

Хусусияти муҳими C3 бештар аз шумораи такроршавӣ, бори васеи системавии хатар мебошад. Ин нишон медиҳад, ки арзёбии нуқра танҳо аз рӯи ҳамлаҳои буғумӣ метавонад баъзе беморони frail-ро хатари паст нишон диҳад.

Оё тақсимоти зергуруҳҳо дар когортиҳои беруна яксон буд?

Не. Таносуби зергуруҳҳо вобаста ба муҳити саломатӣ хеле фарқ кард.

Ин фарқият нишон медиҳад, ки зергуруҳҳо дар аҳолӣ таносуби собит надоранд. Ҷуғрофия, тақсимоти синну сол, меъёрҳои бистаришавӣ, амалияи лабораторӣ ва равандҳои интихоб метавонанд таносуби гурӯҳҳоро тағйир диҳанд.

Иддаои интиқолпазирӣ ба якхела будани фоизҳои зергуруҳҳо асос намеёбад, балки ба он асос меёбад, ки C2 профили урат-метаболикӣ ва C3 профили пиршавӣ ва frailty-и системавиро дар когортиҳои беруна асосан нигоҳ медоранд.

Таъин ба когортиҳои беруна чӣ гуна анҷом дода шуд?

Беморони GoutRe ва MIMIC-IV аз сифр дубора кластербандӣ нашуданд. Ҳар бемор ба яке аз се маркази кластерие, ки дар UK Biobank ба даст омада буданд, аз рӯи наздиктарин масофа таъин шуд.

Муносибати асосии усул барои шарҳ чунин аст:

\[ C^{*}=\underset{c \in \{C1,C2,C3\}}{\operatorname{argmin}}\lVert z-\mu_c\rVert \]

Дар ин ҷо:

• z, профили бемори когорти берунаи стандартшуда аз рӯи миқёси UK Biobank,
• μ_c, маркази кластер аз UK Biobank,
• C*, зергуруҳи наздиктарине мебошад, ки бемор ба он таъин шудааст.

Ин равиш татбиқшавии таснифоти кашфро дар когортиҳои дигар месанҷад. Аммо он исбот намекунад, ки се кластери монанд дар маълумоти беруна пурра мустақилона аз нав кашф шудаанд. Фарқи байни «арзёбии беруна» ва «кашфи мустақили дубора» муҳим аст.

Такроршавӣ чӣ гуна муайян шуд?

Натиҷаи асосии дарозмуддат мавҷуд будани ҳадди ақал як сабти мувофиқи такроршавии нуқра дар пайгирӣ буд.

Мантиқи ҳисобе, ки дар таҳқиқот истифода шудааст, чунин нишон дода мешавад:

\[ Nüks\ oranı = \frac{En\ az\ bir\ uygun\ nüks\ kaydı\ bulunan\ kişi\ sayısı}{Alt\ gruptaki\ toplam\ kişi\ sayısı}\times100 \]

Барои UK Biobank таносубҳо дар равзанаи пайгирии даҳсола ҳисоб шуданд. Дар таҳлилҳои Kaplan-Meier санаи аввалин такроршавӣ ҳамчун вақти ҳодиса истифода шуд.

Ин натиҷа:

• Шумораи дақиқи ҳамлаҳои беморро,
• Шиддати ҳамлаҳоро,
• Тасдиқи духтурии ҳар ҳамларо,
• Ҳамлаҳои дар хона табобатшуда ва ба сабт вориднашударо пурра нишон намедиҳад.

Бемороне, ки бештар аз хизматрасонии тиббӣ истифода мебаранд, метавонанд эҳтимоли бештар барои гирифтани сабти такроршавӣ дошта бошанд.

Сатҳи такроршавӣ чӣ нишон дод?

Дар UK Biobank фарқи мутлақ байни C2 ва C1 15,3 банди фоизӣ аст. Сатҳи такроршавӣ дар C2 тақрибан 1,8 маротиба аз C1 бештар аст. Ин арзиши дуюм аз фоизҳои гузоришшуда барои шарҳ ҳисоб шудааст; дар таҳқиқот ҳамчун ченаки алоҳидаи таъсир дода нашудааст.

Мушкилоти хатари рақобаткунандаи байни такроршавӣ ва марг

Шахсоне, ки пеш аз такроршавӣ фавтиданд, дар санаи марг censored шуданд. Марг ҳамчун competing event моделсозӣ нашудааст.

Ин усул метавонад фарз кунад, ки марг аз эҳтимоли такроршавӣ мустақил аст. Аммо дар C3 марг баландтар ба назар мерасад. Агар бемор пеш аз рушди такроршавӣ фавтад, дигар дар оянда такроршавӣ дошта наметавонад.

Аз ин рӯ, қисми сатҳи пасттари такроршавии C3 метавонад аз омезиши зерин ба вуҷуд ояд:

• Воқеан камтар будани такроршавии нуқра,
• Зиндамонии кӯтоҳтар,
• Марг пеш аз пайдо шудани сабти такроршавӣ,
• Фарқият дар истифодаи хизматрасонии тиббӣ.

Бе истифодаи competing-risk model, ба монанди Fine-Gray, наметавон бо итминон гуфт, ки фарқи такроршавӣ байни C2 ва C3 комилан аз марг мустақил аст.

Дар C3 кадом бемориҳои ҳамроҳ бештар буданд?

Таҳлилҳои ҳодиса дар Шакли 3 нишон медиҳанд, ки C3 дар бисёр системаҳо бори васеътари беморӣ дорад. Соҳаҳои таҳлилшуда инҳоро дар бар мегирифтанд:

• Бемориҳои дилу раг,
• Бемориҳои гурда,
• Бемориҳои autoimmune,
• Бемориҳои системаи ҳозима,
• Бемориҳои системаи нафас,
• Бемориҳои musculoskeletal.

Ин намуна нишон медиҳад, ки C3 на танҳо «гурӯҳи беморони калонсол», балки профили клиникиест, ки метавонад дар якчанд системаи физиологӣ аз даст рафтани захираро нишон диҳад. Аммо гуфта намешавад, ки таъсири синну сол ва бемориҳои ҳамроҳи ибтидоӣ пурра бартараф шудааст.

Носозгорӣ дар бистаришавии марбут ба нуқраи вазнин

Матни таҳқиқот C3-ро ҳамчун гурӯҳи дорои баландтарин бори бистаришавии марбут ба нуқраи вазнин тавсиф мекунад. Баръакс, дар Шакли 3G:

• C1: %1,3,
• C2: %2,9,
• C3: %1,5 нишон дода шудааст.

Агар график дуруст бошад, сатҳи баландтарин дар C2 аст. Агар матн дуруст бошад, дар график метавонад хатои label ё value вуҷуд дошта бошад. Ин носозгорӣ бояд дар версияи ниҳоии нашршуда шарҳ дода шавад.

Таҳлилҳои геномӣ чӣ илова карданд?

Гарчанде кластерҳо бо маълумоти муқаррарии лабораторӣ сохта шуда буданд, муҳаққиқон баъд genome-wide association analyses анҷом доданд, ки ҳар зергуруҳро бо controls-и UK Biobank бе нуқра муқоиса мекард.

Минтақаҳои генҳои интиқолдиҳандаи урат, ки дар C2 бештар намоён буданд:

• ABCG2,
• SLC2A9,
• SLC22A11,
• SLC22A12.

Ин генҳо бо интиқол ва хориҷ шудани урат тавассути рӯда ё гурда алоқаманданд. Намунаи генетикии C2 аз ҷиҳати биологӣ бо профили клиникии урати баланд ва майл ба такроршавӣ мувофиқ аст.

Дар C3 бошад:

• Пиршавии ҳуҷайравӣ,
• Ҷавоби осеби DNA,
• Азнавсозии chromatin,
• Қобилияти навсозии бофта,
• Роҳҳои вобаста ба frailty-и системавӣ бештар буданд.

Натиҷаҳои heritability

Ин арзишҳо дар observed scale ва мувофиқи prevalence-и зергуруҳ дар намунаи таҳқиқот ҳисоб шудаанд. Онҳоро набояд мустақиман чунин тафсир кард, ки «%1,31 бемории C3 генетикӣ аст». Heritability як тахмини оморӣ аст, ки қисми тағйирёбии фенотипро дар аҳолии муайян, ки бо genetic variation алоқаманд аст, ифода мекунад.

Polygenic risk scores чӣ нишон доданд?

Polygenic risk score барои урати хун дар ҳамаи се зергуруҳ умуман бо урати ченшуда дар як самт алоқаманд буд. Аммо таъсири хатари генетикӣ ба натиҷаи такроршавӣ вобаста ба зергуруҳ фарқ мекард.

Дар C3 робитаи genetic risk-и вобаста ба body mass index бо такроршавӣ ва марг бо зиёд шудани frailty қавитар шуд. Ин бозёфт нишон медиҳад, ки натиҷаи клиникии ҳамон genetic predisposition метавонад ба захираи физиологии шахс вобаста бошад.

Ин таҳлилҳо мушоҳидавӣ мебошанд ва истифодаи polygenic risk score-ро дар табобати инфиродии бемор тасдиқ намекунанд.

Натиҷаҳои протеомикӣ: C2

Дар байни protein-ҳое, ки дар C2 баландтар буданд, инҳо буданд:

• NPL,
• PARP1,
• ELOA,
• TNFSF10,
• S100A12.

Pathway analyses дар C2 нишон доданд, ки:

• Фаъолшавии ҳуҷайраҳои myeloid,
• Фарқгузории granulocyte,
• Ҷавоби илтиҳобӣ,
• Барномаҳои вобаста ба clotting ва coagulation пурзӯр шудаанд.

Ин бозёфтҳо барои тафсири C2 ҳамчун ҳолати илтиҳобие, ки бо нуқраи такроршаванда ва бори кардиометаболикӣ алоқаманд аст, асоси биологӣ медиҳанд.

Натиҷаҳои метаболомикӣ: C2

Дар C2 зерсинфҳои атерогении зарраҳои VLDL, IDL ва LDL баландтар буданд. Ин намуна нишон медиҳад, ки робитаи нуқра бо dyslipidemia ва хатари дилу раг метавонад дар C2 меҳвари метаболикии равшантар дошта бошад.

Дар дохили C2 баъзе metabolite-ҳои вобаста ба VLDL ва protein-ҳои илтиҳобӣ бо такроршавӣ алоқаманд буданд. IL1RN бошад бо такроршавӣ робитаи баръакс дошт.

Муҳаққиқон аз metabolite-ҳо composite score сохтанд ва қобилияти онро барои ҷудо кардани такроршавии сесола ба таври иктишофӣ арзёбӣ карданд. Ин score аз санҷиши мустақили клиникӣ нагузаштааст.

Натиҷаҳои протеомикӣ ва метаболомикӣ: C3

Protein-ҳои бештар намоён дар C3 инҳо буданд:

• BPIFB1,
• SPOCK1,
• PVR,
• ACE2.

Таҳлилҳои метаболомикӣ ба азнавсозии phospholipid ва HDL ишора карданд. Илова бар ин:

• Метаболизми oxidative,
• Detoxification,
• Catabolism-и small molecules,
• Робита бо барномаҳои stress ва remodeling-и бофта гузориш шуд.

Дар exploratory score-ҳое, ки хатари панҷсолаи маргро дар дохили C3 арзёбӣ карданд, protein-ҳои PVR ва ACE2 ва зерфраксияҳои phospholipid бештар намоён буданд. Ин таҳлилҳо низ biomarkers-и омода барои истифодаи клиникӣ нестанд.

Чаро натиҷаҳои multi-omics муҳиманд?

Кластерҳое, ки танҳо аз санҷишҳои муқаррарии хун сохта шудаанд, метавонанд ҷудокуниҳои математикии бе маънои биологӣ бошанд. Муҳаққиқон барои кам кардани ин эҳтимол кластерҳоро баъдан бо маълумоти генетикӣ, protein ва metabolite муқоиса карданд.

Алоқамандии C2 бо интиқоли урат, илтиҳоби метаболикӣ ва lipoprotein-ҳои атерогенӣ; ва C3 бо пиршавӣ, stress-и бофта ва phospholipid remodeling нишон медиҳад, ки кластерҳои клиникӣ метавонанд ба меҳварҳои биологии гуногун пайваст бошанд.

Бо вуҷуди ин, қисми зиёди таҳлилҳои multi-omics танҳо дар зернамунаҳои UK Biobank анҷом дода шуданд, ки ин маълумот дар онҳо мавҷуд буд. Нишон дода нашудааст, ки ин натиҷаҳо дар GoutRe ва MIMIC-IV дар сатҳи молекулавӣ такрор шудаанд.

Decision tree-и шаштағйирёбанда чӣ гуна кор мекунад?

Усули кластербандӣ метавонад барои ҳар бемор дар клиника ҳисобҳои компютерӣ талаб кунад. Аз ин рӯ, муҳаққиқон decision tree таҳия карданд, ки аз арзишҳои хоми лабораторӣ сар шуда, ба эҳтимоли C1, C2 ё C3 мерасонад.

Тағйирёбандаҳои decision tree:

• Урати хун,
• MCV,
• MCH,
• Гематокрит,
• Фоизи лимфоситҳо,
• Глобулин.

Дар variable importance, урати хун, MCV ва MCH ҳамчун қавитарин ҷудокунандаҳо намоён шуданд. Дар баъзе шохаҳои дарахт урати баланд ва тағйироти маҳдуди нишондиҳандаҳои эритроситӣ ба C2; тағйироти намоёни эритроситӣ ва хусусиятҳои илтиҳобӣ ба C3 роҳнамоӣ мекунанд.

Натиҷаҳои AUC чӣ гуна тафсир мешаванд?

Ин AUC-ҳо фаъолияти «як зергуруҳ дар муқобили ҳамаи гурӯҳҳои дигар»-ро нишон медиҳанд. Масалан, AUC-и C2 қобилияти decision tree-ро барои ҷудо кардани бемороне, ки C2 кластер шудаанд, аз C1 ва C3 нишон медиҳад.

Ин арзишҳо:

• AUC-и такроршавии нуқра нестанд.
• AUC-и хатари марг нестанд.
• Ҷавоб ба табобатро пешгӯӣ намекунанд.
• Исбот намекунанд, ки decision tree фоидаи клиникӣ медиҳад.

Пеш аз истифода модел бояд барои calibration, decision curve, зергуруҳҳои синну сол-ҷинс-этникӣ ва ҷараёни воқеии клиникӣ арзёбӣ шавад.

Web application дар Шакли 7 чиро нишон медиҳад?

Дар таҳқиқот намунаи интерфейси веб нишон дода шудааст, ки бо ворид кардани шаш тағйирёбандаи лабораторӣ эҳтимолҳои C1, C2 ва C3-ро намоиш медиҳад.

Ин интерфейс дастгоҳи тиббии тасдиқшуда барои истифодаи воқеии клиникӣ нест. Муҳаққиқон низ онро prototype-и эҳтимолӣ барои арзёбии ояндаи workflow тавсиф карданд.

Пешниҳоди визуалии интерфейс:

• Нишон медиҳад, ки натиҷаро метавон ба духтур бо шакли фаҳмо пешниҳод кард,
• Ҳадафи таснифоти шаффоф ва на black-box буданро нишон медиҳад,
• Имкони техникии тавлиди профили бемор аз санҷишҳои муқаррариро нишон медиҳад.

Аммо исбот нашудааст, ки prototype идоракунии беморро беҳтар мекунад.

Таҳлилҳои тарзи зиндагӣ чӣ мегӯянд?

Дар таҳлилҳои тарзи зиндагӣ ғизо, фаъолияти ҷисмонӣ, рафтори sedentary, фарбеҳӣ ва ченкуниҳои таркиби бадан аз рӯи зергуруҳҳо таҳлил шуданд.

Дар C2 gradients-и равшантар байни сатҳи фаъолияти ҷисмонӣ ва бори такроршавӣ дида шуданд. Ин нишон медиҳад, ки дар профили урат-метаболикӣ ва илтиҳобӣ ҳаракат, саломатии метаболикӣ ва такроршавӣ метавонанд алоқаманд бошанд.

Дар C3:

• Body mass index,
• Даври камар,
• Фоизи чарби бадан,
• Даври миён,
• Чарби тана ва пойҳо нишондиҳандаҳои равшантар нишон доданд.

Ин натиҷаҳо нишон медиҳанд, ки дар C3 на танҳо паст кардани урат, балки frailty, тақсимоти мушак-чарб ва захираи умумии метаболикӣ низ бояд дар таҳқиқоти оянда арзёбӣ шаванд.

Чаро аз бозёфтҳои тарзи зиндагӣ сабабият бароварда намешавад?

Фаъолияти ҷисмонӣ ва таркиби бадан randomized нашудаанд. Шахсони солимтар метавонанд бештар ҳаракат кунанд; беморони дорои ҳамлаҳои зуд-зуд метавонанд аз сабаби дард камтар ҳаракат кунанд.

Ба ҳамин монанд, фарбеҳӣ метавонад:

• Илтиҳоби системавиро зиёд кунад,
• Қобилияти ҳаракатро кам кунад,
• Сабаб ё натиҷаи бемориҳои ҳамроҳ бошад,
• Аз доруҳои истифодашуда таъсир гирад.

Аз ин рӯ, таҳлилҳо далели омода барои интихоби intervention-и тарзи зиндагӣ аз рӯи зергуруҳ нестанд; онҳо hypothesis барои таҳқиқоти назоратшавандаи оянда тавлид мекунанд.

Афзалиятҳои нигоҳубин, ки таҳқиқот барои санҷиши оянда пешниҳод мекунад

Равишҳои ин ҷадвал қоидаҳои исботшудаи табобати зергуруҳҳо нестанд. Онҳо hypothesis-ҳои идоракунии оянда мебошанд, ки муҳаққиқон санҷиши prospective-и онҳоро пешниҳод мекунанд.

Ҷиҳатҳои қавии таҳқиқот

• Намунаи бузурги 21.235 бемори нуқра истифода шудааст.
• Когорти аҳолӣ, бисёрмарказии беморхонавӣ ва inpatient якҷоя арзёбӣ шуданд.
• Натиҷаҳо ва маълумоти молекулавӣ ҳангоми кластербандӣ истифода нашуданд.
• Тағйирёбандаҳо дар амалияи муқаррарии клиникӣ васеъ дастрасанд.
• Дар се когорти ҳамон қоидаҳои standardization ва matching истифода шуданд.
• Ғайр аз K-means, усулҳои алтернативии кластербандӣ низ муқоиса шуданд.
• Барои шумораи кластерҳо parsimony, separation ва bootstrap stability арзёбӣ шуданд.
• Зергуруҳҳо аз рӯи такроршавӣ, истифодаи хизматрасонии тиббӣ, бемориҳои ҳамроҳ ва марг таҳлил шуданд.
• Бо таҳлилҳои генетикӣ, протеомикӣ ва метаболомикӣ асоси биологӣ ҷустуҷӯ шуд.
• Бо decision tree равиши шаффофи клиникии таснифот таҳия шуд.
• Дар тестҳои дохилӣ ва ду когорти беруна фаъолияти ҷудокунии label-ҳои кластерӣ арзёбӣ шуд.
• Hypothesis-ҳои тарзи зиндагӣ ва таркиби бадан аз рӯи зергуруҳҳо таҳлил шуданд.
• Маҳдудиятҳои мушоҳидавӣ ва hypothesis-generating дар матн то андозае қабул шудаанд.
• Барои гузоришдиҳӣ STROBE ва TRIPOD+AI ба назар гирифта шуданд.

Маҳдудиятҳои таҳқиқот

• Peer review вуҷуд надорад: таҳқиқот ҳанӯз preprint аст.
• Тарҳи мушоҳидавӣ: робитаҳои байни зергуруҳҳо ва натиҷаҳо сабабиятро нишон намедиҳанд.
• Таърифҳои когорти фарқ мекунанд: нуқра дар UK Biobank, GoutRe ва MIMIC-IV бо усули яксон муайян нашудааст.
• Вақтҳои ченкунӣ фарқ мекунанд: UK Biobank ченкуниҳои ибтидоии аҳолиро, когортиҳои беруна ченкуниҳои ҳангоми бистариро истифода карданд.
• Таъсири бемории шадид: арзишҳои лаборатории ҳангоми бистарӣ метавонанд аз илтиҳоби муваққатӣ ва тағйироти моеъ таъсир гирифта бошанд.
• Хориҷкунии зиёди маълумоти гумшуда: махсусан дар MIMIC-IV бисёр беморон бинобар набудани тағйирёбандаҳо хориҷ шуданд.
• Танҳо шаш тағйирёбанда: модел амалӣ аст, аммо ҳамаи determinants-и биологияи нуқраро дар бар намегирад.
• Ҳадҳои кластер метавонанд сунъӣ бошанд: беморӣ метавонад спектри пайваста бошад.
• Арзёбии беруна re-clustering-и мустақил нест: беморон ба наздиктарин марказҳои UK Biobank таъин шуданд.
• Prevalence-и зергуруҳҳо тағйирёбанда аст: таносуби C1, C2 ва C3 байни муҳитҳои саломатӣ хеле фарқ кард.
• Такроршавӣ record-based аст: ҳамлаҳои сабтнашуда ва фарқияти healthcare utilization метавонанд натиҷаро таъсир диҳанд.
• Марг ҳамчун competing risk моделсозӣ нашудааст: махсусан сатҳи зоҳиран пасттари такроршавии C3 метавонад аз марги бештар таъсир гирифта бошад.
• Гузориши бистаришавии вазнин носозгор аст: матн C3-ро, аммо Шакли 3G C2-ро баландтарин нишон медиҳад.
• Маълумоти multi-omics дар зернамунаҳои маҳдуд аст: барои ҳамаи иштирокчиён molecular data мавҷуд нест.
• Molecular validation дар когортиҳои беруна анҷом нашудааст: omics associations асосан ба UK Biobank такя мекунанд.
• Decision tree label-и кластерро пешгӯӣ мекунад: он модели мустақими такроршавӣ ё марг нест.
• Calibration нопурра аст: ҳарчанд AUC баланд аст, дақиқии эҳтимолҳои клиникӣ нишон дода нашудааст.
• Decision curve вуҷуд надорад: net benefit барои қарорҳои клиникӣ арзёбӣ нашудааст.
• Subgroup fairness арзёбӣ нашудааст: фаъолият аз рӯи синну сол, ҷинс, этникӣ ва системаҳои гуногуни лабораторӣ муфассал санҷида нашудааст.
• Таҳлилҳои тарзи зиндагӣ exploratory мебошанд: таъсири intervention-и махсус барои зергуруҳ нишон дода нашудааст.
• Таърихи табобат маҳдуд арзёбӣ шудааст: давомнокӣ, dose ва расидан ба target-и urate-lowering therapy метавонанд кластерҳо ва натиҷаҳоро таъсир диҳанд.
• Таснифот бо як ченкунӣ: тағйироти лабораторӣ бо мурури вақт ё гузариши бемор аз як зергуруҳ ба дигар таҳлил нашудааст.
• Code repository ҳанӯз нашр нашудааст: гуфта шудааст, ки код пеш аз нашр дастрас мешавад, аммо дар матни мавҷуда permanent repository link дода нашудааст.

Таҳқиқот чӣ мегӯяд?

• Маълумоти лаборатории муқаррарӣ метавонанд беморони нуқраро ба се профили клиникӣ ҷудо кунанд.
• Се зергуруҳ танҳо аз тартиби сатҳи урати хун иборат нестанд.
• C1 ҳолати бори паст ва захираи нигоҳдошташударо намояндагӣ мекунад.
• C2 профили урат-метаболикӣ, илтиҳобӣ ва майл ба такроршавӣ аст.
• C3 профили вобаста ба пиршавӣ ва frailty-и системавӣ аст.
• C2 дар ҳар се когорти баландтарин сатҳи такроршавиро нишон дод.
• C3 метавонад бо вуҷуди такроршавии камтар бори васеи бемориҳои ҳамроҳ ва марг дошта бошад.
• Профили биологии C2 бо gen-ҳои интиқолдиҳандаи урат, илтиҳоб ва lipoprotein-ҳои атерогенӣ алоқаманд аст.
• Профили биологии C3 бо пиршавии ҳуҷайравӣ, stress-и бофта ва phospholipid remodeling алоқаманд аст.
• Decision tree-и шаштағйирёбанда label-ҳои кластериро дар когортиҳои гуногун бо AUC баланд ҷудо кард.
• Фаъолияти ҷисмонӣ барои C2, фарбеҳӣ ва таркиби бадан барои C3 самтҳои таҳқиқи идоракунӣ мебошанд.
• Арзёбии хатари нуқра бояд дар баробари шумораи ҳамлаҳо frailty-и умумии системавиро низ ба назар гирад.

Таҳқиқот чӣ намегӯяд?

• Исбот намекунад, ки C1, C2 ва C3 намудҳои дақиқ ва тағйирнопазири биологии беморӣ ҳастанд.
• Аҳамияти урати хунро дар табобат кам намекунад.
• Нишон намедиҳад, ки ҳамаи беморони C2 зуд-зуд такроршавӣ хоҳанд дошт.
• Нишон намедиҳад, ки ҳамаи беморони C3 барвақт фавт хоҳанд кард.
• Намегӯяд, ки яке аз зергуруҳҳо дар маънои умумӣ аз дигаре вазнинтар аст.
• Нишон намедиҳад, ки decision tree нүқаро бо дақиқии зиёда аз %90 пешгӯӣ мекунад.
• Нишон намедиҳад, ки web application барои клиника омода аст.
• Исбот намекунад, ки exercise дар C2 ҳатман такроршавиро кам мекунад.
• Исбот намекунад, ки weight loss дар C3 хатари маргро кам мекунад.
• Нишон намедиҳад, ки интихоби дору аз рӯи зергуруҳ нисбат ба standard care натиҷаи беҳтар медиҳад.
• Нишон намедиҳад, ки ин таснифот метавонад ҷойи арзёбии духтурро гирад.
• Исбот намекунад, ки дар кишварҳои гуногун бо ҳамон threshold-ҳо мустақиман истифода бурдан мумкин аст.

Усул ва натиҷаҳои таҳқиқот

Ҷараёни техникии таҳқиқот

Муқоисаи техникии се зергуруҳ

Хулосаи намунаҳои такроршавӣ ва марг

Натиҷаҳои арзёбии берунаи decision tree

Ин арзишҳои фаъолият ба таснифи label-ҳои зергуруҳи сохташуда бо кластербандӣ тааллуқ доранд, на ба натиҷаҳои клиникӣ.

Хулосаи усулҳои оморӣ

• Тағйирёбандаҳои пайваста вобаста ба мувофиқат бо analysis of variance ё Kruskal-Wallis test муқоиса шуданд.
• Тағйирёбандаҳои категориявӣ бо chi-square ё Fisher exact test арзёбӣ шуданд.
• Вақт то такроршавӣ бо Kaplan-Meier curves ва log-rank test таҳлил шуд.
• Дар таҳлилҳое, ки proportional hazards assumptions мувофиқ буданд, Cox regression истифода шуд.
• All-cause mortality бо Kaplan-Meier ва Cox analyses-и алоҳида арзёбӣ шуд.
• Дар multiple testing ислоҳи Benjamini-Hochberg false discovery rate истифода шуд.
• Two-sided P<0,05 ҳамчун ҳадди аҳамияти оморӣ истифода шуд.

Мантиқи асосии модели Cox барои шарҳи усул чунин нишон дода мешавад:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\beta X} \]

Дар ин ҷо h(t|X) суръати ҳодиса дар вақти t барои бемори дорои хусусиятҳои муайян, h₀(t) hazard-и асосӣ ва β coefficients-и хусусиятҳои клиникиро ифода мекунад. Ин формула дар мақола мустақиман дода нашудааст; барои шарҳи survival analysis истифода шудааст.

Этика, дастрасии маълумот ва маблағгузорӣ

Таҳқиқоти UK Biobank аз ҷониби North West Multi-centre Research Ethics Committee тасдиқ шудааст ва аз иштирокчиён written informed consent гирифта шудааст. Таҳқиқот дар доираи UK Biobank application 92668 гузаронида шуд.

GoutRe аз ҷониби ethics committees-и марказҳои иштироккунанда бо рақамҳои NFEC-2023-562, NFEC-2023-577, TY-ZKY2024-081-01, 202409-K3-0 ва PJ[2025]73 тасдиқ шудааст. Барои de-identified retrospective data талаботи written consent бекор карда шуд.

Маълумоти MIMIC-IV аз ҷониби authorized users дар доираи PhysioNet data use agreement таҳлил шуд. Дастрасии database бо сабти рақами 63866361 тасдиқ шудааст.

Таҳқиқот аз ҷониби Guangzhou Traditional Chinese Medicine Major Science and Technology Project, joint fund-и National Natural Science Foundation of China ва China Postdoctoral Science Foundation дастгирӣ шудааст. Гузориш шудааст, ки маблағгузорон дар design, data collection, analysis, interpretation, writing ё publication decision нақш надоштанд.

Муаллифон бархӯрди манфиатҳоро эълон накардаанд.

Ёддошти манбаъ ва усул

Ин муҳтаво ба таҳқиқоти Hui Zhang, Ruifeng Lin, Mingyang Jiang, Fei Zhong, Xiaoling Chen, Qingqing Zhang, Wenxia Lin, Jiani Liu, Danqi Xie, Tianfu Pang, Qingyun Li, Han Xiong, Siqi Zhang, Tao Wang, Chulan Li, Peiying Wang, Yiwen Liao, Junqing Zhu, Shixian Chen, Guichuan Lai, Yuying Zhang, Juan Li ва Meng Li бо унвони “Routine-data digital phenotyping identifies externally transportable clinical subsets of gout: an observational discovery and external evaluation study” асос ёфтааст.

Таҳқиқот preprint-и дар SSRN пешниҳодшуда ва аз peer review нагузашта мебошад. Дар матн ошкоро “This preprint research paper has not been peer reviewed” гуфта шудааст. Бозёфтҳо, таҳлилҳо ва тафсирҳо метавонанд пас аз peer review ё дар версияҳои баъдӣ тағйир ёбанд.

Таҳқиқот randomized clinical trial нест. Он ба observational analysis-и UK Biobank, GoutRe ва MIMIC-IV, unsupervised clustering, centroid-based matching ба когортиҳои беруна ва secondary analysis-и molecular data-и мавҷуда асос ёфтааст.

Зергуруҳҳои C1, C2 ва C3 diagnosis codes ё established medical disease classes нестанд. Онҳо research phenotypes мебошанд, ки аз statistical patterns-и шаш routine laboratory variable дар таҳқиқот ба даст омадаанд.

Беморони когортиҳои external evaluation пурра мустақилона re-clustered нашудаанд, балки ба наздиктарин profile-и cluster centers-и UK Biobank таъин шудаанд. Аз ин рӯ, таҳқиқот барои transportability дастгирӣ пешниҳод мекунад, вале исбот намекунад, ки ҳамон се natural subgroup дар ҳамаи population-ҳо мустақилона аз нав кашф мешаванд.

AUC-ҳои баланди decision tree ба discrimination-и label-ҳои C1, C2 ва C3 тааллуқ доранд. Ин арзишҳо performance-и prediction барои recurrence, death ё treatment response нестанд. Calibration, net clinical benefit ва impact дар real workflow ҳанӯз нишон дода нашудааст.

Дар recurrence analysis, марг пеш аз recurrence ҳамчун competing event моделсозӣ нашуда, бемор дар санаи марг censored шудааст. Аз сабаби баландтар будани марг дар C3, recurrence-и пасттаре, ки дар ин гурӯҳ дида мешавад, метавонад аз competing mortality таъсир гирифта бошад.

Дар бораи severe gout-related hospitalization байни матни таҳқиқот ва Шакли 3G носозгории дохилӣ вуҷуд дорад. Матн C3-ро баландтарин гурӯҳ меномад, дар ҳоле ки шакл барои C2 %2,9 ва барои C3 %1,5 нишон медиҳад. То шарҳ шудани ин масъала тафсири қатъии зергуруҳ набояд дода шавад.

Натиҷаҳои genetics, proteomics ва metabolomics барои зергуруҳҳои клиникӣ асоси биологӣ медиҳанд; аммо таҳлилҳо асосан ба subset-ҳои UK Biobank, ки molecular data доранд, такя мекунанд. Ин molecular signatures дар independent external cohorts тасдиқ нашудаанд.

Таҳлилҳои тарзи зиндагӣ ва body composition exploratory ва observational мебошанд. Таҳқиқот фоидаи physical activity, weight loss, dietary change ё subgroup-specific drug strategy-ро насанҷидааст.

Ин муҳтаво танҳо дар асоси матн, усулҳо, ҷадвалҳо, cohort flow diagrams, phenotype graphs, recurrence and mortality curves, genomic-proteomic-metabolomic analyses, decision-tree results, lifestyle figures ва limitations-и таҳқиқоти боршуда омода шудааст. Иддаоҳои дар PDF набуда дар бораи treatment superiority, clinical-use guarantee, precise individual risk ё causality илова нашудаанд.