Podaqra çox vaxt yüksək serum urat səviyyəsi və təkrarlanan oynaq tutmaları ilə müəyyən edilir. Bununla belə, eyni və ya bir-birinə yaxın serum urat səviyyələrinə malik iki xəstənin klinik gedişi tamamilə fərqli ola bilər. Bir xəstədə tez-tez tutmalar, tofus əmələ gəlməsi və səhiyyə xidmətindən istifadə ön plana çıxarkən, başqa xəstədə daha az podaqra residivi müşahidə olunsa da böyrək, ürək-damar sistemi, frajillik və ölüm riski daha aydın ola bilər.

Bu tədqiqat podaqra xəstələrini yalnız serum urat dəyərinə və ya “tutma var-tutma yoxdur” ayrımına görə qiymətləndirmək əvəzinə, rutin səhiyyə qeydlərində artıq mövcud olan laborator məlumatlardan istifadə edərək klinik baxımdan mənalı alt qruplar müəyyən etməyi hədəfləmişdir. Araşdırmaçılar bu yanaşmanı “rutin məlumatlara əsaslanan rəqəmsal fenotipləşdirmə” adlandırmışdır.

Buradakı rəqəmsal fenotipləşdirmə ağıllı saat və ya mobil telefon sensorları ilə davamlı məlumat toplanması demək deyil. Tədqiqatda rəqəmsal fenotip; elektron səhiyyə qeydlərindəki serum urat, qan hüceyrəsi indeksləri və qlobulin kimi rutin laborator dəyərlərin kompüter dəstəkli nümunə tanıma üsulları ilə birləşdirilməsi nəticəsində yaradılan xəstə profilidir.

Araşdırmaya ümumilikdə 21.235 podaqra xəstəsi daxil edilmişdir. Birləşdirilmiş nümunə; UK Biobank-dan 10.599, Çindəki çoxmərkəzli GoutRe kohortundan 8.617 və MIMIC-IV xəstəxana qeyd sistemindən 2.019 iştirakçıdan ibarətdir.

İlk mərhələdə demoqrafiya, böyrək funksiyası, urat metabolizması, hematoloji göstəricilər, qaraciyər funksiyası, iltihab və sistemik rezervlə əlaqəli 40-dan çox rutin klinik dəyişən qiymətləndirilmişdir. Kohortlar arasında mövcudluq, ölçmə uyğunluğu, çatışmayan məlumat nisbəti və klinik şərh edilə bilmə nəzərə alındıqdan sonra altı dəyişən seçilmişdir:

• Serum urat,
• Limfosit faizi,
• Orta eritrosit hemoqlobini, yəni MCH,
• Orta eritrosit həcmi, yəni MCV,
• Hematokrit,
• Qlobulin.

Xəstəliyin residivi, xəstəxanaya yerləşdirmələr, yanaşı xəstəliklər, ölüm və ya molekulyar analiz nəticələri klasterləşdirmə zamanı istifadə edilməmişdir. Bu məlumatlar alt qruplar yaradıldıqdan sonra qrupların həqiqətən fərqli klinik və bioloji məna daşıyıb-daşımadığını qiymətləndirmək üçün araşdırılmışdır. Beləliklə nəticə məlumatının əvvəlcədən klasterləri formalaşdırması, yəni nəticə məlumatının modelə sızması azaldılmağa çalışılmışdır.

UK Biobank məlumatlarında nəzarətsiz klasterləşdirmə üç klinik alt qrup ortaya çıxarmışdır:

• C1 - Aşağı yük və qorunmuş rezerv: Daha aşağı iltihabi və metabolik sapma göstərən, ümumi klinik yükü nisbətən az qrup.
• C2 - Urat-metabolik iltihabi: Daha yüksək serum urat, bədən kütlə indeksi və kreatinin profili; renal-metabolik stress, kardiometabolik yük və ən yüksək podaqra residivi ilə əlaqələndirilən qrup.
• C3 - Yaşlanma ilə əlaqəli sistemik kövrəklik: Daha irəli yaş, eritrosit indekslərində sapma, limfosit və iltihab nümunələri, geniş yanaşı xəstəlik yükü və daha pis sağqalım ilə əlaqələndirilən qrup.

Bu üç qrup sadəcə “yüngül, orta və ağır podaqra” sıralaması deyil. C2 ən çox podaqra residivinin görüldüyü qrupdur. C3 isə C2-dən daha az residiv yaşasa belə daha geniş sistemik xəstəliklər və daha pis sağqalım göstərə bilər. Bu fərq podaqra tutmalarının tezliyi ilə xəstənin ümumi sağlamlıq riskinin eyni anlayış olmadığını göstərir.

UK Biobank-da on illik residiv nisbəti C2-də %34,5; C1-də %19,2 və C3-də %19,7-dir. Eyni istiqamətli nümunə xarici qiymətləndirmə kohortlarında da görülmüşdür. MIMIC-IV-də residiv nisbətləri C2 üçün %22,3, C1 üçün %15,1 və C3 üçün %10,8; GoutRe-də isə müvafiq olaraq təxminən %29,0, %24,8 və %17,0 göstərilmişdir.

Bu nəticələr C2-nin fərqli coğrafi və klinik mühitlərdə ən çox residiv qeydi olan alt qrup kimi qaldığını düşündürür. Bununla belə, “residiv” ən azı bir uyğun izləmə qeydinin olması kimi müəyyən edilmişdir. Tədqiqat bütün tutmaların həqiqi sayını, ağırlığını və ya xəstənin gündəlik həyatına təsirini eyni standart klinik üsulla ölçməmişdir.

C3 qrupunda xüsusilə ölüm və çoxsaylı yanaşı xəstəlik yükü diqqət çəkmişdir. Şəkil 3-də göstərilən ölüm əyrilərinin son izləmə nöqtələrində UK Biobank üçün ölüm nisbətləri C1-də %15,3, C2-də %12,5 və C3-də %21,7; MIMIC-IV üçün C1-də %42,6, C2-də %30,9 və C3-də %49,8 olaraq işarələnmişdir. Bu dəyərlər C3-ün residiv baxımından ən yüksək qrup olmasa da ümumi sağlamlıq kövrəkliyinin ən yüksək olduğu alt qrup ola biləcəyini dəstəkləyir.

Lakin ağır podaqra ilə əlaqəli xəstəxanaya yerləşdirmə məsələsində mətnlə qrafik arasında mühüm uyğunsuzluq vardır. Nəticə və müzakirə mətni C3-ün ən yüksək ağır podaqra ilə əlaqəli yerləşdirmə nisbətinə malik olduğunu bildirir. Buna qarşılıq Şəkil 3G-dəki sütunlar C1 üçün %1,3, C2 üçün %2,9 və C3 üçün %1,5 göstərir. Şəkildəki məlumatlara görə ən yüksək nisbət C2-dədir. Bu uyğunsuzluq düzəldilmədən ağır xəstəxanaya yerləşdirmənin dəqiq olaraq hansı alt qrupda ən yüksək olduğu söylənməməlidir.

Genetik analizlər də C2 və C3-ün yalnız laborator məlumatlardan ibarət təsadüfi klasterlər olmaya biləcəyinə dair bioloji əsaslar təqdim etmişdir. C2; ABCG2, SLC2A9, SLC22A11 və SLC22A12 kimi urat daşıyıcıları ilə əlaqəli genetik bölgələrdə daha aydın nümunələr göstərmişdir. C3 isə hüceyrə yaşlanması, DNT zədəsinə cavab, xromatin tənzimlənməsi və toxuma kövrəkliyi ilə əlaqəli bioloji yollarla əlaqələndirilmişdir.

Proteomik və metabolomik analizlərdə C2; NPL, PARP1, ELOA, TNFSF10 və S100A12 kimi iltihab və stress cavabı ilə əlaqəli zülallarla, eləcə də aterogen VLDL, IDL və LDL hissəcikləri ilə xarakterizə edilmişdir. C3-də isə BPIFB1, SPOCK1, PVR və ACE2 kimi toxuma stressi və yenidənqurma ilə əlaqəli zülallar, həmçinin fosfolipid və HDL yenidən şəkillənməsi ön plana çıxmışdır.

Araşdırmaçılar klasterləri gündəlik klinik praktikada daha asan təyin etmək üçün altı rutin dəyişəndən istifadə edən şəffaf qərar ağacı hazırlamışdır. Bu modelin klaster etiketlərini ayırdetmə AUC dəyərləri UK Biobank daxili testində C1 üçün 0,97, C2 üçün 0,97 və C3 üçün 0,95-dir. GoutRe-də dəyərlər 0,98, 0,94 və 0,92; MIMIC-IV-də isə 0,96, 0,95 və 0,90-dır.

Bu yüksək AUC dəyərləri qərar ağacının klasterləşdirmə alqoritminin yaratdığı C1, C2 və C3 etiketlərini təxminən yenidən istehsal edə bildiyini göstərir. Modelin podaqra residivini, xəstəxanaya yerləşdirməni və ya ölümü eyni AUC dəyərləri ilə proqnozlaşdırdığı mənasına gəlmir. Bundan əlavə, modelin kalibrasiyası, qərar əyrisi analizi, müxtəlif demoqrafik qruplardakı performansı və real klinik iş axınındakı faydası hələ göstərilməmişdir.

Həyat tərzi analizləri C2-də fiziki aktivliklə əlaqəli nümunələrin, C3-də isə piylənmə və bədən kompozisiyası göstəricilərinin daha aydın ola biləcəyini düşündürmüşdür. Lakin bunlar müşahidə xarakterli və kəşfiyyat məqsədli analizlərdir. Fiziki aktivliyin artırılmasının yalnız C2-də residivi önlədiyi və ya çəki azaltmanın yalnız C3-də klinik fayda təmin etdiyi sübut edilməmişdir.

Tədqiqatın ən mühüm klinik mesajı serum uratın podaqra müalicəsindəki mərkəzi əhəmiyyətini inkar etmək deyil, təkbaşına kifayət qədər xəstə profili yaratmadığını göstərməkdir. C2-də urat nəzarəti və residivin qarşısının alınması prioritet ola bildiyi halda C3-də böyrək funksiyası, ürək-damar xəstəlikləri, frajillik, bədən kompozisiyası, dərman təhlükəsizliyi və ölüm riski daha geniş çərçivədə qiymətləndirilməli ola bilər.

Lakin tədqiqat alt qrupa xüsusi müalicənin faydasını sınaqdan keçirməmişdir. C1, C2 və ya C3 təsnifatına görə müalicə alan xəstələrlə standart qulluq alan xəstələr müqayisə edilməmişdir. Buna görə nəticələr hazır klinik qərar sistemi və ya alt qrupa xüsusi müalicə təlimatı kimi istifadə edilə bilməz.

Ətraflı İzah

Podaqra yalnız yüksək sidik turşusundan ibarətdirmi?

Podaqra monosodium urat kristallarının oynaq və ətraf toxumalarda yığılması ilə əlaqəli iltihabi artrit növüdür. Serum urat səviyyəsi kristal əmələ gəlməsinin və müalicə hədəfinin mərkəzindədir. Uratı azaldan müalicədə müəyyən edilmiş hədəflərə çatmaq kristal yükünü azaltmaq və gələcək tutmaların qarşısını almaq baxımından əsas yanaşmadır.

Bununla belə, serum uratı eyni olan hər xəstənin klinik gedişi eyni deyil. Bunun bir neçə səbəbi ola bilər:

• Kristal yükünün müddəti və toxumalardakı paylanması fərqli ola bilər.
• Böyrəklərin uratı xaric etmə qabiliyyəti dəyişə bilər.
• Piylənmə və metabolik sindrom iltihabı təsirləndirə bilər.
• İmmun hüceyrələrin kristallara verdiyi cavab fərddən fərdə dəyişə bilər.
• Yaş, frajillik, qidalanma rezervi və yanaşı xəstəliklər ümumi riski dəyişdirə bilər.
• Dərman istifadəsi, müalicəyə uyğunluq və səhiyyə xidmətinə çıxış fərqli ola bilər.

Bu tədqiqat podaqradakı müxtəlifliyin ən azı iki əsas ox üzrə qiymətləndirilə biləcəyini irəli sürür:

• Residiv meyli: Yeni podaqra qeydlərinin və ya tutmaların ortaya çıxma ehtimalı.
• Sistemik kövrəklik: Xəstəxanaya yerləşdirmə, çoxsaylı yanaşı xəstəlik və ölüm kimi daha geniş sağlamlıq nəticələrinə meyillilik.

C2 birinci oxda, C3 isə ikinci oxda daha aydın görünür.

Rutin məlumatlara əsaslanan rəqəmsal fenotipləşdirmə nədir?

Fenotip bir şəxsin müşahidə edilə bilən klinik xüsusiyyətlərinin bütövlüyüdür. Rəqəmsal fenotipləşdirmə isə bu xüsusiyyətlərin elektron qeydlər, sensorlar və ya rəqəmsal məlumat mənbələrindən əldə edilərək nümunələrə çevrilməsidir.

Bu tədqiqatda istifadə olunan rəqəmsal fenotipləşdirmə yanaşması üç mərhələdən ibarətdir:

1. Rutin laborator dəyişənlərin ümumi miqyasda hazırlanması,
2. Oxşar laborator profillərə malik xəstələrin nəzarətsiz alqoritmlə klasterləşdirilməsi,
3. Yaranan klasterlərin klinik nəticələr və molekulyar məlumatlarla sonradan mənalandırılması.

Bu üsul həkimin əvvəlcədən “yüksək riskli xəstələr bu xüsusiyyətləri daşımalıdır” şəklində dəqiq qaydalar qoymasından fərqlidir. Alqoritm əvvəlcə məlumatdakı oxşarlıqları tapır; araşdırmaçılar isə daha sonra klasterlərin klinik mənasını qiymətləndirir.

Hansı məlumat mənbələri istifadə edildi?

Tədqiqat bir-birindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənən üç səhiyyə məlumat mənbəyini birləşdirmişdir.

Bu üç mənbənin istifadəsi modelin yalnız bir səhiyyə sistemindəki nümunəni öyrənmə riskini azaltmağı hədəfləmişdir. Lakin kohortlar eyni xəstə tipini təmsil etmir. UK Biobank əhali əsaslı və könüllü iştirakçılardan ibarət olduğu halda, GoutRe ixtisaslaşmış xəstəxanalarda müalicə alan xəstələri, MIMIC-IV isə xəstəxanaya yatırılmış və daha kəskin sağlamlıq problemi olan şəxsləri əhatə edir.

İştirakçı axını nə göstərir?

UK Biobank-da 503.317 iştirakçı arasından müxtəlif mənbələrdə podaqra göstəricisi olan 10.911 nəfər müəyyən edilmişdir. Hematoloji bədxassəli xəstəliyi olan 312 nəfər çıxarıldıqdan sonra 10.599 nəfərlik kəşf kohortu yaradılmışdır.

GoutRe-də altı mərkəzdən yoxlanılan 27.602 xəstənin 17.547-si; yanaşı, antiinflamatuvar müalicə tələb edən revmatoloji xəstəliklər və ya üç gündən qısa xəstəxana yatışı kimi meyarlarla xaric edilmişdir. Qalan 10.055 nəfərdən altı lazımi dəyişəni çatışmayan 1.438 nəfər çıxarılmış və 8.617 nəfər analizə daxil edilmişdir.

MIMIC-IV-də podaqra ilə əlaqəli diaqnoz kodu olan 18.946 nəfərin 12.471-i oxşar klinik xaricetmə meyarları ilə çıxarılmışdır. Qalan 6.475 nəfərin 4.456-da lazımi dəyişənlər çatışmadığı üçün yekun nümunə 2.019 nəfərə enmişdir.

Xüsusilə MIMIC-IV-də uyğun hesab edilən xəstələrin təxminən üçdə ikisinin lazımi dəyişən çatışmazlığı səbəbindən çıxarılması mühüm seçim mənbəyidir. Analizə qalan xəstələr laborator məlumatı çatışmayan xəstələrdən sağlamlıq vəziyyəti və ya müalicə intensivliyi baxımından fərqli ola bilər.

Podaqra tərifi kohortlarda eyni idimi?

Xeyr. UK Biobank-da podaqra şəxsin öz bildirişi, ilkin səhiyyə diaqnozları, xəstəxana diaqnozları və resept qeydlərinin birləşdirildiyi alqoritmlə müəyyən edilmişdir.

GoutRe iştirakçıları 2015 ACR/EULAR podaqra təsnifat meyarlarını qarşılamışdır. MIMIC-IV kohortu isə podaqra ilə əlaqəli ICD diaqnoz kodları və klinik məlumatlardan yaradılmışdır.

Fərqli təriflər real dünyadakı müxtəlifliyi əks etdirərək daşına bilmə qiymətləndirməsinə töhfə verə bilər. Digər tərəfdən xəstələrin eyni diaqnostik dəqiqliklə müəyyən edilmədiyi və yanlış təsnifat ehtimalının kohortlar arasında fərqli ola biləcəyi mənasına da gəlir.

Başlanğıc ölçmələri niyə tam müqayisə edilə bilməyə bilər?

UK Biobank-da klasterləşdirmə dəyişənləri başlanğıc qiymətləndirməsindən və ya nəticədən əvvəlki ən yaxın qeyddən götürülmüşdür. GoutRe və MIMIC-IV-də isə ilk uyğun xəstəxana yatışının erkən laborator ölçmələri istifadə edilmişdir.

Xəstəxanaya yatış zamanı:

• Kəskin iltihab,
• Maye itkisi və ya artıq maye verilməsi,
• İnfeksiya,
• Dərmanlar,
• Böyrək funksiyasında müvəqqəti dəyişikliklər laborator dəyərlərə təsir edə bilər.

Buna görə xarici kohortlardakı laborator profillər əhali əsaslı UK Biobank ölçmələri ilə bioloji baxımdan tam eyni şəraitdə alınmamışdır.

Niyə yalnız altı dəyişən seçildi?

Araşdırmaçılar əvvəlcə 40-dan çox dəyişəni qiymətləndirmişdir. Lakin klinik sistemin müxtəlif xəstəxanalara daşına bilməsi üçün istifadə olunan ölçmələrin bütün mərkəzlərdə mövcud olması və oxşar şəkildə müəyyən edilə bilməsi lazımdır.

Altı dəyişənin seçilməsində aşağıdakı meyarlar istifadə edilmişdir:

• Üç kohortda mövcudluq,
• Ölçmə və vahidlərin uyğunlaşdırıla bilməsi,
• Çatışmayan məlumat səviyyəsinin qəbul edilə bilməsi,
• Həkimlər tərəfindən şərh edilə bilməsi.

Bu seçim praktikliyi artırmışdır. Lakin CRP, böyrək funksiyası göstəriciləri, bədən kütlə indeksi və ya müalicə məlumatı kimi klinik əhəmiyyətli başqa dəyişənlərin klasterlərin yaradılmasında birbaşa istifadə edilməməsi xəstəliyin bütün ölçülərinin modelə daxil olmadığı mənasına gəlir.

Altı dəyişən nəyi təmsil edir?

Bu dəyişənlərin heç biri təkbaşına C1, C2 və ya C3 diaqnozu yaratmır. Alt qrup altı dəyərin birlikdə yaratdığı çoxölçülü nümunədən əldə edilir.

Məlumatlar necə standartlaşdırıldı?

Fərqli laborator ölçmələr müxtəlif vahid və böyüklüklərdə olduğundan birbaşa müqayisə edilə bilməz. Məsələn, serum urat yüzlərlə µmol/L səviyyəsində ola bilər, hematokrit isə nisbət və ya faiz kimi qeydə alına bilər.

Tədqiqatın metodunu izah etmək məqsədilə standartlaşdırma aşağıdakı əsas əlaqə ilə göstərilə bilər:

\[ z = \\frac{x-\\mu_{UKB}}{\\sigma_{UKB}} \]

Burada:

• x, xəstənin ölçməsini,
• μ_UKB, UK Biobank kəşf kohortundakı ortalamanı,
• σ_UKB, UK Biobank-dakı standart sapmanı,
• z, ölçmənin kəşf kohortuna görə nə qədər yüksək və ya aşağı olduğunu göstərir.

GoutRe və MIMIC-IV məlumatları da UK Biobank-dan alınan eyni transformasiya parametrləri ilə standartlaşdırılmışdır. Xarici kohortların öz orta və standart sapmalarına görə yenidən miqyaslama aparılmamışdır. Bu yanaşma kəşf sisteminin xarici mühitdə dəyişdirilmədən tətbiqini hədəfləyir.

Nəzarətsiz klasterləşdirmə necə aparıldı?

Araşdırmaçılar k=2 ilə k=10 arasında müxtəlif klaster saylarını qiymətləndirmişdir. K-means, medoid ətrafında bölmə və iyerarxik klasterləşdirmə üsulları müqayisə edilmişdir.

Üç klasterli K-means həlli aşağıdakı meyarların birlikdə qiymətləndirilməsi ilə seçilmişdir:

• Klaster daxilindəki paylanma,
• Orta siluet eni,
• Bootstrap yenidən nümunələmə ilə klaster sabitliyi,
• Modelin sadəliyi,
• Xarici kohortlarda klinik şərh edilə bilməsi.

K-means üsulunun izah məqsədli əsas hədəfi belədir:

\[ \\underset{C_1,\\ldots,C_K}{\\operatorname{min}}\\sum_{k=1}^{K}\\sum_{i \\in C_k}\\lVert x_i-\\mu_k\\rVert^2 \]

Burada:

• K, klaster sayını,
• C_k, k nömrəli klasteri,
• x_i, xəstənin altı dəyişənli profilini,
• μ_k, klasterin mərkəz nöqtəsini ifadə edir.

Alqoritm hər xəstəni öz klaster mərkəzinə mümkün qədər yaxın olacaq şəkildə qruplaşdırır. Bu formul tədqiqatda açıq yazılmamış; istifadə olunan üsulun məntiqini izah etmək üçün əlavə edilmişdir.

K-means üsulunun məhdudiyyətləri nələrdir?

K-means:

• Miqyaslamaya həssasdır.
• Kənar dəyərlərdən təsirlənə bilər.
• Klasterlərin təxminən sferik və oxşar yayılmaya malik olduğunu fərz etməyə meyllidir.
• Başlanğıc mərkəzlərə görə fərqli həllər yarada bilər.
• Əslində fasiləsiz bioloji spektri süni sərhədlərlə qruplara ayıra bilər.

Araşdırmaçıların alternativ klasterləşdirmə üsullarını, fərqli klaster saylarını və bootstrap sabitliyini qiymətləndirməsi bu problemləri azaltmağa çalışmışdır; lakin klasterlərin təbiətdə bir-birindən kəskin sərhədlərlə ayrılan xəstəlik növləri olduğunu sübut etmir.

C1: Aşağı yük və qorunmuş rezerv alt qrupu

C1 UK Biobank-da 3.270 nəfəri və kəşf kohortunun %30,9-unu təşkil etmişdir.

Alt qrup klasterləşdirmədən sonrakı klinik xarakterizasiyada:

• Nisbətən qorunmuş limfosit və qlobulin profili,
• Aşağı iltihabi sapma,
• Aşağı metabolik yük,
• Nisbətən aşağı ümumi klinik risklə əlaqələndirilmişdir.

C1 “risksiz podaqra” demək deyil. UK Biobank-da on illik residiv nisbəti yenə %19,2-dir. Qrup digər iki alt tipi şərh etmək üçün daha aşağı yük daşıyan referans vəziyyəti təmsil edir.

C2: Urat-metabolik iltihabi alt qrup

C2 UK Biobank-da 3.710 nəfərlə kəşf kohortunun %35,0-ını təşkil etmişdir.

Altı dəyişənə əsaslanan klasterləşdirmədən sonra aparılan geniş xarakterizasiyada C2:

• Ən yüksək serum urat,
• Daha yüksək bədən kütlə indeksi,
• Daha yüksək kreatinin,
• Renal-metabolik stress,
• Kardiometabolik yük,
• İltihabi zülallar,
• Aterogen lipoprotein profili ilə əlaqələndirilmişdir.

Bədən kütlə indeksi və kreatinin klasterləşdirmədə istifadə olunan altı dəyişən arasında deyil. Bunlar C2 yaradıldıqdan sonra aparılan fenotipik qiymətləndirmədə ortaya çıxan xüsusiyyətlərdir. Buna görə C2-nin adı yalnız alqoritmə daxil olan dəyişənlərdən deyil, sonradan görünən daha geniş klinik nümunədən götürülmüşdür.

C2 hər üç kohortda ən yüksək residiv nisbətinə malik alt qrupdur.

C3: Yaşlanma ilə əlaqəli sistemik kövrəklik alt qrupu

C3 UK Biobank-da 3.619 nəfərlə kəşf kohortunun %34,1-ini təşkil etmişdir.

Klasterləşdirmədən sonrakı xarakterizasiyada C3:

• Daha irəli yaş,
• Eritrosit indekslərində aydın sapma,
• Limfosit tərkibində fərqlilik,
• Sistemik iltihab,
• Frailty və toxuma kövrəkliyi ilə əlaqəli xüsusiyyətlərlə xarakterizə edilmişdir.

Yaş da klasterləşdirmə dəyişənlərindən biri deyil. C3-ün daha yaşlı qrup olduğu sonrakı klinik müqayisədə görülmüşdür.

C3-ün mühüm xüsusiyyəti residiv sayından daha çox, daha geniş sistemik risk yüküdür. Bu vəziyyət podaqranın yalnız oynaq tutmaları əsasında qiymətləndirilməsinin bəzi kövrək xəstələri aşağı riskli göstərə biləcəyini düşündürür.

Alt qrupların bölgüsü xarici kohortlarda eyni idimi?

Xeyr. Alt qrup nisbətləri səhiyyə mühitinə görə aydın şəkildə dəyişmişdir.

Bu fərqlilik alt qrupların əhalidə sabit nisbətlərə malik olmadığını göstərir. Coğrafiya, yaş bölgüsü, xəstəxanaya yerləşdirmə meyarları, laborator praktikalar və seçim prosesləri qrup nisbətlərini dəyişdirə bilər.

Daşına bilmə iddiası alt qrup faizlərinin eyni çıxmasına deyil, C2-nin urat-metabolik; C3-ün isə yaşlanma və sistemik kövrəklik profillərini xarici kohortlarda böyük ölçüdə qorumasına əsaslanır.

Xarici kohortlara təyinat necə aparıldı?

GoutRe və MIMIC-IV xəstələri sıfırdan yenidən klasterləşdirilməmişdir. Hər xəstə UK Biobank-da tapılan üç klaster mərkəzindən özünə ən yaxın olana təyin edilmişdir.

Metodun izah məqsədli əsas əlaqəsi belədir:

\[ C^{*}=\\underset{c \\in \\{C1,C2,C3\\}}{\\operatorname{argmin}}\\lVert z-\\mu_c\\rVert \]

Burada:

• z, xarici kohortdakı xəstənin UK Biobank miqyasına görə standartlaşdırılmış profilini,
• μ_c, UK Biobank-da əldə edilən klaster mərkəzini,
• C*, xəstənin təyin edildiyi ən yaxın alt qrupu göstərir.

Bu yanaşma kəşf təsnifatının başqa kohortlarda tətbiq edilə bilməsini sınayır. Lakin xarici məlumatda üç oxşar klasterin tam müstəqil şəkildə yenidən kəşf edildiyini sübut etmir. “Xarici qiymətləndirmə” ilə “müstəqil yenidən kəşf” arasındakı bu fərq vacibdir.

Residiv necə müəyyən edildi?

Birincili uzunmüddətli nəticə izləmə zamanı ən az bir uyğun podaqra residiv qeydinin olmasıdır.

Tədqiqatda istifadə edilən hesablama məntiqi belə ifadə oluna bilər:

\[ Nüks\\ oranı = \\frac{En\\ az\\ bir\\ uygun\\ nüks\\ kaydı\\ bulunan\\ kişi\\ sayısı}{Alt\\ gruptaki\\ toplam\\ kişi\\ sayısı}\\times100 \]

UK Biobank üçün nisbətlər on illik izləmə pəncərəsində hesablanmışdır. Kaplan-Meier analizlərində ilk residiv tarixi hadisə vaxtı kimi istifadə olunmuşdur.

Bu nəticə:

• Bir xəstənin neçə dəfə tutma keçirdiyini,
• Tutmaların nə qədər ağır olduğunu,
• Tutmaların həkim tərəfindən təsdiqlənib-təsdiqlənmədiyini,
• Evdə müalicə edilən və qeydlərə düşməyən tutmaları tam göstərmir.

Səhiyyə xidmətindən daha tez-tez istifadə edən xəstələrin residiv qeydi alma ehtimalı da daha yüksək ola bilər.

Residiv nisbətləri nə göstərdi?

UK Biobank-da C2 ilə C1 arasındakı mütləq fərq 15,3 faiz bəndidir. C2-dəki residiv nisbəti C1-in təxminən 1,8 qatıdır. Bu ikinci dəyər bildirilən faizlərdən hesablanan izah xarakterli nisbətdir; tədqiqatda ayrıca təsir ölçüsü kimi verilməmişdir.

Residiv ilə ölüm arasındakı rəqabət edən risk problemi

Residiv baş verməzdən əvvəl ölən şəxslər ölüm tarixində senzura edilmişdir. Ölüm rəqabət edən hadisə kimi modelləşdirilməmişdir.

Bu üsul ölümün residiv ehtimalından müstəqil olduğu fərziyyəsinə əsaslana bilər. Lakin C3 qrupunda ölüm daha yüksək görünür. Xəstə residiv inkişaf etmədən ölərsə, gələcəkdə residiv yaşaya bilməz.

Buna görə C3-də daha aşağı görünən residiv nisbətinin bir hissəsi:

• Həqiqətən daha aşağı podaqra residivi,
• Daha qısa sağqalım müddəti,
• Residiv qeydi yaranmazdan əvvəl ölüm,
• Səhiyyə xidmətindən istifadə tərzində fərqlərin kombinasiyasından qaynaqlana bilər.

Fine-Gray kimi rəqabət edən risk modelləri istifadə edilmədən C2 ilə C3 arasındakı residiv fərqinin ölümdən tam müstəqil olduğu dəqiqləşdirilə bilməz.

C3-də hansı yanaşı xəstəliklər önə çıxdı?

Şəkil 3-dəki hadisə analizləri C3-ün çoxsaylı sistemlərdə daha geniş xəstəlik yükü daşıdığını göstərir. Araşdırılan sahələr arasında:

• Ürək-damar xəstəlikləri,
• Böyrək xəstəlikləri,
• Autoimmun xəstəliklər,
• Həzm sistemi xəstəlikləri,
• Tənəffüs sistemi xəstəlikləri,
• Əzələ-skelet sistemi xəstəlikləri vardır.

Bu nümunə C3-ün yalnız “daha yaşlı xəstə qrupu” deyil, çoxsaylı fizioloji sistemlərdə rezerv itkisi göstərə bilən klinik profil olduğunu düşündürür. Lakin yaşın və başlanğıcdakı yanaşı xəstəliklərin təsirinin tam aradan qaldırıldığı deyilə bilməz.

Ağır podaqra ilə əlaqəli xəstəxanaya yerləşdirmədə uyğunsuzluq

Tədqiqatın təsviri mətni C3-ü ən yüksək ağır podaqra ilə əlaqəli yerləşdirmə yükünə malik qrup kimi tanıdır. Buna qarşılıq Şəkil 3G-də:

• C1: %1,3,
• C2: %2,9,
• C3: %1,5 göstərilmişdir.

Qrafik doğrudursa ən yüksək nisbət C2-dədir. Mətn doğrudursa qrafikdə etiketləmə və ya dəyər xətası ola bilər. Tədqiqatın nəşr olunmuş yekun versiyasında bu uyğunsuzluğun izah edilməsi lazımdır.

Genomik analizlər nə əlavə etdi?

Klasterlər rutin laborator məlumatlarla yaradılmış olsa da, araşdırmaçılar daha sonra hər alt qrupu podaqrası olmayan UK Biobank nəzarətləri ilə müqayisə edən genom miqyaslı əlaqələndirmə analizləri aparmışdır.

C2-də önə çıxan urat daşıyıcı gen bölgələri bunlardır:

• ABCG2,
• SLC2A9,
• SLC22A11,
• SLC22A12.

Bu genlər uratın bağırsaq və ya böyrəklər vasitəsilə daşınması və orqanizmdən xaric edilməsi ilə əlaqəlidir. C2-dəki genetik nümunə qrupun yüksək urat və residivə meylli klinik profili ilə bioloji baxımdan uyğundur.

C3-də isə:

• Hüceyrə yaşlanması,
• DNT zədəsinə cavab,
• Xromatin yenidən tənzimlənməsi,
• Toxuma bərpa qabiliyyəti,
• Sistemik kövrəkliklə əlaqəli yollar önə çıxmışdır.

İrsilik nəticələri

Bu dəyərlər müşahidə olunan miqyasda və tədqiqat nümunəsindəki alt qrup prevalensiyalarına görə hesablanmışdır. “C3 xəstəliyin %1,31-i genetikdir” şəklində birbaşa şərh edilməməlidir. İrsilik müəyyən populyasiyadakı fenotip dəyişkənliyinin genetik variasiya ilə əlaqələndirilən hissəsinə yönəlik statistik təxmindir.

Poligenik risk skorları nə göstərdi?

Serum urat üçün yaradılmış poligenik risk skoru üç alt qrupun hamısında ölçülən serum uratla ümumilikdə eyni istiqamətdə əlaqəli idi. Lakin genetik riskin residiv nəticəsinə əks olunması alt qruplara görə fərqlənmişdir.

C3-də bədən kütlə indeksi ilə əlaqəli genetik riskin residiv və ölümlə əlaqəsi frajillik səviyyəsi artdıqca güclənmişdir. Bu nəticə eyni genetik meylin klinik nəticəsinin şəxsin fizioloji rezervindən asılı olaraq dəyişə biləcəyini düşündürür.

Bu analizlər müşahidə xarakterlidir və poligenik risk skorunun fərdi xəstə müalicəsində istifadəsini doğrulamır.

Proteomik nəticələr: C2

C2-də daha yüksək olan zülallar arasında:

• NPL,
• PARP1,
• ELOA,
• TNFSF10,
• S100A12 vardır.

Yol analizləri C2-də:

• Mieloid hüceyrə aktivləşməsi,
• Qranulosit diferensiasiyası,
• İltihabi cavab,
• Laxtalanma və koaqulyasiya ilə əlaqəli proqramların gücləndiyini göstərmişdir.

Bu tapıntılar C2-nin təkrarlanan podaqra və kardiometabolik yüklə əlaqəli iltihabi vəziyyət kimi şərh edilməsinə bioloji dəstək verir.

Metabolomik nəticələr: C2

C2-də VLDL, IDL və LDL hissəciklərinin aterogen alt sinifləri daha yüksək tapılmışdır. Bu nümunə podaqra ilə dislipidemiya və ürək-damar riski arasındakı əlaqənin C2-də daha aydın metabolik ox yarada biləcəyini düşündürür.

C2 daxilində bəzi VLDL ilə əlaqəli metabolitlər və iltihabi zülallar residivlə əlaqəli olmuşdur. IL1RN isə residivlə əks istiqamətli əlaqə göstərmişdir.

Araşdırmaçılar metabolitlərdən kompozit skor yaratmış və üç illik residivi ayırdetmə qabiliyyətini kəşfiyyat məqsədilə qiymətləndirmişdir. Bu skor müstəqil klinik doğrulamadan keçməmişdir.

Proteomik və metabolomik nəticələr: C3

C3-də önə çıxan zülallar arasında:

• BPIFB1,
• SPOCK1,
• PVR,
• ACE2 vardır.

Metabolomik analizlər fosfolipid və HDL yenidən şəkillənməsinə işarə etmişdir. Bundan əlavə:

• Oksidativ metabolizm,
• Detoksifikasiya,
• Kiçik molekul katabolizmi,
• Toxuma stressi və yenidənqurma proqramları ilə əlaqələr bildirilmişdir.

C3 daxilində beş illik ölüm riskini qiymətləndirən kəşfiyyat skorlarında PVR və ACE2 kimi zülallar, həmçinin fosfolipid alt fraksiyaları önə çıxmışdır. Bu analizlər də klinik istifadəyə hazır biomarkerlər deyil.

Çoxomik nəticələr niyə vacibdir?

Yalnız rutin qan testlərindən ibarət klasterlər bioloji məna daşımayan riyazi bölmələr ola bilər. Araşdırmaçılar bu ehtimalı azaltmaq üçün klasterləri daha sonra genetik, zülal və metabolit məlumatları ilə müqayisə etmişdir.

C2-nin urat daşınması, metabolik iltihab və aterogen lipoproteinlərlə; C3-ün yaşlanma, toxuma stressi və fosfolipid yenidən şəkillənməsi ilə əlaqələndirilməsi klinik klasterlərin fərqli bioloji oxlara bağlana biləcəyini düşündürür.

Bununla belə, çoxomik analizlərin böyük hissəsi yalnız UK Biobank-ın bu məlumatların mövcud olduğu alt nümunələrində aparılmışdır. Nəticələrin GoutRe və MIMIC-IV-də molekulyar səviyyədə təkrarlandığı göstərilməmişdir.

Altı dəyişənli qərar ağacı necə işləyir?

Klasterləşdirmə üsulu klinik praktikada hər xəstə üçün hesablama tələb edə bilər. Araşdırmaçılar buna görə xam laborator dəyərlərdən başlayaraq C1, C2 və ya C3 ehtimalına aparan qərar ağacı hazırlamışdır.

Qərar ağacında istifadə olunan dəyişənlər:

• Serum urat,
• MCV,
• MCH,
• Hematokrit,
• Limfosit faizi,
• Qlobulindir.

Dəyişən əhəmiyyət sıralamasında serum urat, MCV və MCH ən güclü göstəricilər kimi görünür. Qərar ağacının bəzi budaqlarında yüksək serum urat və eritrosit indekslərinin məhdud sapması C2-yə; aydın eritrosit indeks sapması və iltihabi xüsusiyyətlər C3-ə yönəldir.

AUC nəticələri necə şərh edilməlidir?

Bu AUC dəyərləri “bir alt qrup ilə bütün digər qrupları ayırma” performansıdır. Məsələn, C2 AUC-si qərar ağacının C2 kimi klasterləşdirilmiş xəstələrlə C1 və C3 xəstələrini ayırma qabiliyyətini göstərir.

Bu dəyərlər:

• Podaqra residivinin AUC-si deyil.
• Ölüm riskinin AUC-si deyil.
• Müalicə cavabını proqnozlaşdırmır.
• Qərar ağacının klinik fayda təmin etdiyini sübut etmir.

Model istifadə edilməzdən əvvəl kalibrasiya, qərar əyrisi, yaş-cins-etnik mənşə alt qrupları və real vaxt klinik iş axını baxımından qiymətləndirilməlidir.

Şəkil 7-dəki veb tətbiqi nəyi göstərir?

Tədqiqatda altı laborator dəyişən daxil edildikdə C1, C2 və C3 ehtimallarını göstərən nümunə veb interfeysi təqdim edilmişdir.

Bu interfeys real klinik istifadə üçün təsdiqlənmiş tibbi cihaz deyil. Araşdırmaçılar da tətbiqi gələcəkdə iş axını qiymətləndirilməsində istifadə edilə biləcək prototip kimi tanıtmışdır.

İnterfeysin vizual təqdimatı:

• Nəticənin həkim tərəfindən anlaşılan şəkildə göstərilə biləcəyini,
• Qara qutu olmayan təsnifat hədəfləndiyini,
• Rutin testlərdən xəstə profili yaratmağın texniki olaraq mümkün ola biləcəyini göstərir.

Lakin prototipin xəstə idarəçiliyini yaxşılaşdırdığı göstərilməmişdir.

Həyat tərzi analizləri nə deyir?

Həyat tərzi analizlərində qidalanma, fiziki aktivlik, oturaq davranış, piylənmə və bədən kompozisiyası ölçüləri alt qruplara görə araşdırılmışdır.

C2-də fiziki aktivlik səviyyələri ilə residiv yükü arasında daha aydın qradientlər görülmüşdür. Bu vəziyyət urat-metabolik iltihabi profildə hərəkət, metabolik sağlamlıq və residivin əlaqəli ola biləcəyini düşündürür.

C3-də:

• Bədən kütlə indeksi,
• Bel çevrəsi,
• Bədən yağ faizi,
• Bud çevrəsi,
• Gövdə və ayaq yağ kütləsi kimi bədən kompozisiyası göstəriciləri daha aydın əlaqələr göstərmişdir.

Bu nəticələr C3-də yalnız serum uratı azaltmağa deyil, frajillik, əzələ-yağ bölgüsü və ümumi metabolik rezervi qiymətləndirməyə yönəlik tədqiqatların lazım ola biləcəyini düşündürür.

Həyat tərzi nəticələrində niyə səbəb-nəticə qurmaq olmur?

Fiziki aktivlik və bədən kompozisiyası randomizə edilməmişdir. Daha sağlam şəxslər daha çox hərəkət edə bilər; tez-tez tutma yaşayanlar ağrı səbəbindən daha az hərəkət edə bilər.

Eyni şəkildə piylənmə:

• Sistemik iltihabı artıra bilər,
• Hərəkət qabiliyyətini azalda bilər,
• Yanaşı xəstəliklərin nəticəsi və ya səbəbi ola bilər,
• İstifadə olunan dərmanlardan təsirlənə bilər.

Buna görə analizlər alt qrupa görə həyat tərzi müdaxiləsi seçmək üçün hazır sübut deyil, gələcək nəzarətli tədqiqatlar üçün hipotez yaradır.

Tədqiqatın təklif etdiyi gələcək qulluq prioritetləri

Bu cədvəldəki yanaşmalar müalicədə sübut olunmuş alt qrup qaydaları deyil. Araşdırmaçıların gələcəkdə prospektiv olaraq sınaqdan keçirilməsini təklif etdiyi idarəetmə hipotezləridir.

Tədqiqatın güclü tərəfləri

• Ümumilikdə 21.235 podaqra xəstəsindən ibarət geniş nümunə istifadə edilmişdir.
• Əhali əsaslı, çoxmərkəzli xəstəxana əsaslı və stasionar kohortlar birlikdə qiymətləndirilmişdir.
• Nəticə və molekulyar məlumatlar klasterləşdirmə zamanı istifadə edilməmişdir.
• Dəyişənlər rutin klinik praktikada geniş mövcuddur.
• Üç kohortda eyni standartlaşdırma və uyğunlaşdırma qaydaları tətbiq edilmişdir.
• K-means-dən başqa alternativ klasterləşdirmə üsulları da müqayisə edilmişdir.
• Klaster sayı üçün parsimoniya, ayrılma və bootstrap sabitliyi qiymətləndirilmişdir.
• Alt qruplar residiv, səhiyyə xidmətindən istifadə, yanaşı xəstəlik və ölüm baxımından araşdırılmışdır.
• Genetik, proteomik və metabolomik analizlərlə bioloji əsas axtarılmışdır.
• Qərar ağacı ilə daha şəffaf klinik təsnifat yanaşması hazırlanmışdır.
• Daxili və iki xarici kohortda klaster etiketi ayırdetmə performansı qiymətləndirilmişdir.
• Həyat tərzi və bədən kompozisiyası tədqiqat hipotezləri alt qruplara görə araşdırılmışdır.
• Tədqiqatın müşahidə xarakterli və hipotez yaradan məhdudiyyətləri mətndə böyük ölçüdə qəbul edilmişdir.
• Hesabat üçün STROBE və TRIPOD+AI prinsipləri nəzərə alınmışdır.

Tədqiqatın məhdudiyyətləri

• Ekspert resenziyası yoxdur: Tədqiqat hələ ekspert qiymətləndirməsindən keçməmiş preprintdir.
• Müşahidə dizaynı: Alt qruplarla nəticələr arasındakı əlaqələr səbəb-nəticə göstərmir.
• Kohort tərifləri fərqlidir: Podaqra UK Biobank, GoutRe və MIMIC-IV-də eyni üsulla müəyyən edilməmişdir.
• Ölçmə vaxtları fərqlidir: UK Biobank əhali başlanğıc ölçmələrini, xarici kohortlar isə xəstəxana yatışındakı ölçmələri istifadə etmişdir.
• Kəskin xəstəlik təsiri: Xəstəxanada alınan laborator dəyərlər müvəqqəti iltihab və maye dəyişikliklərindən təsirlənmiş ola bilər.
• Yüksək çatışmayan məlumat xaricetməsi: Xüsusilə MIMIC-IV-də çox sayda xəstə lazımi dəyişənlərin çatışmaması səbəbindən çıxarılmışdır.
• Yalnız altı dəyişən: Model praktik olsa da podaqra biologiyasının bütün müəyyənedicilərini ehtiva etmir.
• Klaster sərhədləri süni ola bilər: Xəstəlik əslində fasiləsiz spektr göstərə bilər.
• Xarici qiymətləndirmə müstəqil yenidən klasterləşdirmə deyil: Xəstələr UK Biobank mərkəzlərinə ən yaxın profilə təyin edilmişdir.
• Alt qrup prevalensiyaları dəyişkəndir: C1, C2 və C3 nisbətləri səhiyyə mühitinə görə böyük fərqlər göstərmişdir.
• Residiv qeydə əsaslanır: Qeydlərə düşməyən tutmalar və səhiyyə xidmətindən istifadə fərqləri nəticəyə təsir edə bilər.
• Ölüm rəqabət edən risk kimi modelləşdirilməyib: Xüsusilə C3-də residiv nisbəti daha yüksək ölümdən təsirlənmiş ola bilər.
• Ağır yerləşdirmə hesabatı uyğunsuzdur: Mətn C3-ü, Şəkil 3G isə C2-ni ən yüksək qrup kimi göstərir.
• Çoxomik məlumatlar məhdud alt nümunələrdədir: Bütün iştirakçılar üçün molekulyar məlumat yoxdur.
• Molekulyar doğrulama xarici kohortlarda aparılmayıb: Omik əlaqələr əsasən UK Biobank-a söykənir.
• Qərar ağacı klaster etiketini proqnozlaşdırır: Birbaşa residiv və ya ölüm proqnoz modeli deyil.
• Kalibrasiya çatışmır: AUC yüksək olsa da ehtimal təxminlərinin klinik dəqiqliyi hələ göstərilməyib.
• Qərar əyrisi yoxdur: Modelin klinik qərar baxımından xalis faydası qiymətləndirilməyib.
• Alt qrup ədaləti qiymətləndirilməyib: Yaş, cins, etnik mənşə və fərqli laborator sistemlərdə performans ətraflı araşdırılmayıb.
• Həyat tərzi analizləri kəşfiyyat xarakterlidir: Alt qrupa xüsusi müdaxilə təsiri göstərilməyib.
• Müalicə tarixçələri məhdud qiymətləndirilib: Urat azaldan müalicənin müddəti, dozası və hədəfə çatma vəziyyəti klasterləri və nəticələri təsirləndirə bilər.
• Tək ölçmə ilə təsnifat: Laborator dəyərlərin zamanla dəyişməsi və ya xəstənin bir alt qrupdan digərinə keçidi araşdırılmayıb.
• Kod deposu hələ yayımlanmayıb: Kodun nəşrdən əvvəl ictimaiyyətə açılacağı bildirilib, mövcud mətndə daimi repo bağlantısı yoxdur.

Tədqiqat nə deyir?

• Rutin laborator məlumatlar podaqra xəstələrini üç klinik profilə ayıra bilir.
• Üç alt qrup yalnız serum urat səviyyəsinin sıralanmasından ibarət deyil.
• C1 daha aşağı yük və qorunmuş rezerv vəziyyətini təmsil edir.
• C2 urat-metabolik iltihabi və residivə meylli profildir.
• C3 yaşlanma və sistemik kövrəkliklə əlaqəli profildir.
• C2 üç kohortda da ən yüksək residiv nisbətini göstərmişdir.
• C3 daha aşağı residivə baxmayaraq daha geniş yanaşı xəstəlik və ölüm yükü göstərə bilər.
• C2-nin bioloji profili urat daşıyıcı genlər, iltihab və aterogen lipoproteinlərlə əlaqəlidir.
• C3-ün bioloji profili hüceyrə yaşlanması, toxuma stressi və fosfolipid yenidən şəkillənməsi ilə əlaqəlidir.
• Altı dəyişənli qərar ağacı klaster etiketlərini müxtəlif kohortlarda yüksək AUC ilə ayıra bilmişdir.
• Fiziki aktivlik C2, piylənmə və bədən kompozisiyası C3 üçün araşdırıla biləcək idarəetmə sahələridir.
• Podaqra risk qiymətləndirməsi tutma sayının yanında ümumi sistemik kövrəkliyi də nəzərə almalıdır.

Tədqiqat nə demir?

• C1, C2 və C3-ün dəqiq və dəyişməz bioloji xəstəlik növləri olduğunu sübut etmir.
• Serum uratın müalicədəki əhəmiyyətini azaltmır.
• C2 xəstələrinin hamısının tez-tez residiv yaşayacağını göstərmir.
• C3 xəstələrinin hamısının erkən öləcəyini göstərmir.
• Alt qruplardan birinin digərindən ümumi mənada daha ağır olduğunu demir.
• Qərar ağacının residivi %90-dan yüksək dəqiqliklə proqnozlaşdırdığını göstərmir.
• Veb tətbiqinin klinik istifadəyə hazır olduğunu göstərmir.
• C2-də məşqin residivi qəti şəkildə azaltdığını sübut etmir.
• C3-də arıqlamanın ölüm riskini azaltdığını sübut etmir.
• Alt qrupa görə dərman seçməyin standart müalicədən daha yaxşı nəticə verdiyini göstərmir.
• Bu təsnifatın həkim qiymətləndirməsini əvəz edə biləcəyini göstərmir.
• Fərqli ölkələrdə eyni hədlərlə birbaşa istifadə oluna biləcəyini sübut etmir.

Tədqiqatın Metodu və Nəticələri

Texniki tədqiqat axını

Üç alt qrupun texniki müqayisəsi

Residiv və ölüm nümunələrinin xülasəsi

Qərar ağacının xarici qiymətləndirmə nəticələri

Bu performans dəyərləri klinik nəticələrin deyil, klasterləşdirmə ilə yaradılan alt qrup etiketlərinin təsnifatına aiddir.

Statistik üsulların xülasəsi

• Davamlı dəyişənlər uyğunluğa görə variasiya analizi və ya Kruskal-Wallis testi ilə müqayisə edilmişdir.
• Kateqorik dəyişənlər ki-kvadrat və ya Fisher dəqiq testi ilə qiymətləndirilmişdir.
• Residivə qədər keçən müddət Kaplan-Meier əyriləri və log-rank testi ilə araşdırılmışdır.
• Proporsional hazard şərtlərinin uyğun olduğu analizlərdə Cox reqressiyası istifadə edilmişdir.
• Bütün səbəblərə bağlı ölüm ayrıca Kaplan-Meier və Cox analizləri ilə qiymətləndirilmişdir.
• Çoxsaylı testlərdə Benjamini-Hochberg yanlış kəşf nisbəti düzəlişi tətbiq edilmişdir.
• İkitərəfli P<0,05 statistik əhəmiyyətlilik həddi kimi istifadə edilmişdir.

Cox modelinin əsas məntiqi metodu izah etmək məqsədilə belə göstərilə bilər:

\[ h(t|X)=h_0(t)e^{\\beta X} \]

Burada h(t|X) müəyyən xüsusiyyətlərə malik xəstənin t zamanındakı hadisə sürətini, h₀(t) baza hazardını və β klinik xüsusiyyətlərin əmsallarını ifadə edir. Bu formul məqalədə açıq şəkildə verilməmiş; istifadə olunan sağqalım analizini izah etmək üçün əlavə edilmişdir.

Etik, məlumat çıxışı və maliyyələşdirmə

UK Biobank tədqiqatı North West Multi-centre Research Ethics Committee tərəfindən təsdiqlənmiş və iştirakçılardan yazılı məlumatlandırılmış razılıq alınmışdır. Araşdırma UK Biobank 92668 nömrəli müraciət çərçivəsində aparılmışdır.

GoutRe tədqiqatı iştirakçı mərkəzlərin etik komitələri tərəfindən NFEC-2023-562, NFEC-2023-577, TY-ZKY2024-081-01, 202409-K3-0 və PJ[2025]73 nömrələri ilə təsdiqlənmişdir. Şəxsiyyətsizləşdirilmiş retrospektiv məlumatlar istifadə olunduğuna görə yazılı razılıq tələbi ləğv edilmişdir.

MIMIC-IV məlumatları PhysioNet məlumat istifadə müqaviləsi çərçivəsində səlahiyyətli istifadəçilər tərəfindən araşdırılmışdır. Verilənlər bazasına giriş 63866361 nömrəli qeyd altında təsdiqlənmişdir.

Araşdırma Guangzhou Traditional Chinese Medicine Major Science and Technology Project, Çin Milli Təbiət Elmləri Fondunun birgə fondu və China Postdoctoral Science Foundation tərəfindən dəstəklənmişdir. Maliyyələşdirən qurumların dizayn, məlumat toplama, analiz, şərh, yazı və ya nəşr qərarında rol almadığı bildirilmişdir.

Müəlliflər maraqlar toqquşması bəyan etməmişdir.

Mənbə və Metod Qeydi

Bu məzmun Hui Zhang, Ruifeng Lin, Mingyang Jiang, Fei Zhong, Xiaoling Chen, Qingqing Zhang, Wenxia Lin, Jiani Liu, Danqi Xie, Tianfu Pang, Qingyun Li, Han Xiong, Siqi Zhang, Tao Wang, Chulan Li, Peiying Wang, Yiwen Liao, Junqing Zhu, Shixian Chen, Guichuan Lai, Yuying Zhang, Juan Li və Meng Li tərəfindən hazırlanmış “Routine-data digital phenotyping identifies externally transportable clinical subsets of gout: an observational discovery and external evaluation study” adlı tədqiqata əsaslanır.

Tədqiqat SSRN-də təqdim olunmuş, ekspert qiymətləndirməsindən keçməmiş preprintdir. Mətndə açıq şəkildə “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadəsi vardır. Tapıntılar, analizlər və şərhlər ekspert qiymətləndirməsi və ya sonrakı versiyalarda dəyişə bilər.

Araşdırma randomizə klinik tədqiqat deyil. UK Biobank, GoutRe və MIMIC-IV səhiyyə qeydlərinin müşahidə xarakterli analizinə; nəzarətsiz klasterləşdirməyə; xarici kohortlara mərkəz əsaslı uyğunlaşdırmaya və mövcud molekulyar məlumatların ikincili analizinə əsaslanır.

C1, C2 və C3 alt qrupları klinik diaqnoz kodları və ya qəbul edilmiş tibbi xəstəlik təsnifatları deyil. Tədqiqatda istifadə olunan altı rutin laborator dəyişənin statistik nümunələrindən əldə edilmiş araşdırma fenotipləridir.

Xarici qiymətləndirmə kohortlarındakı xəstələr tam müstəqil şəkildə yenidən klasterləşdirilməmiş, UK Biobank-da tapılan klaster mərkəzlərinə ən yaxın profilə görə təyin edilmişdir. Buna görə tədqiqat daşına bilməyə dair dəstək verir, lakin eyni üç təbii alt qrupun bütün cəmiyyətlərdə müstəqil şəkildə yenidən kəşf edildiyini sübut etmir.

Qərar ağacının yüksək AUC dəyərləri C1, C2 və C3 etiketlərini ayırdetmə performansına aiddir. Bu dəyərlər residiv, ölüm və ya müalicə cavabı proqnoz performansı deyil. Modelin kalibrasiyası, xalis klinik faydası və real iş axınındakı təsiri hələ göstərilməmişdir.

Residiv analizində residivdən əvvəl ölüm rəqabət edən hadisə kimi modelləşdirilməmiş, xəstə ölüm tarixində senzura edilmişdir. C3-də ölüm daha yüksək olduğuna görə bu qrupun daha aşağı görünən residiv nisbəti rəqabət edən ölüm riskindən təsirlənmiş ola bilər.

Ağır podaqra ilə əlaqəli xəstəxanaya yerləşdirmə məsələsində tədqiqat mətni ilə Şəkil 3G arasında daxili uyğunsuzluq vardır. Mətn C3-ü ən yüksək qrup kimi təqdim etdiyi halda, şəkil C2 üçün %2,9, C3 üçün %1,5 göstərir. Bu məsələ aydınlaşdırılmadan qəti alt qrup şərhi verilməməlidir.

Genetik, proteomik və metabolomik nəticələr klinik alt qruplara bioloji əsas verir; lakin analizlər əsasən UK Biobank-ın mövcud molekulyar məlumatı olan alt nümunələrinə söykənir. Bu molekulyar imzalar müstəqil xarici kohortlarda doğrulanmamışdır.

Həyat tərzi və bədən kompozisiyası analizləri kəşfiyyat xarakterli və müşahidəvidir. Tədqiqat fiziki aktivlik, çəki itkisi, qidalanma dəyişikliyi və ya alt qrupa xüsusi dərman strategiyasının klinik faydasını sınaqdan keçirməmişdir.

Bu məzmun yalnız yüklənmiş tədqiqatın mətni, metodları, cədvəlləri, kohort axın sxemləri, fenotip qrafikləri, residiv və ölüm əyriləri, genomik-proteomik-metabolomik analizləri, qərar ağacı nəticələri, həyat tərzi şəkilləri və məhdudiyyətləri əsasında hazırlanmışdır. PDF-də olmayan müalicə üstünlüyü, klinik istifadə zəmanəti, dəqiq fərdi risk və ya səbəb-nəticə iddiası əlavə edilməmişdir.