Ин таҳқиқот барои ҷудо кардани генҳое, ки воқеан бо ихтилоли спектри аутизм (ASD) робитаи генетикии қавӣ нишон медиҳанд, аз генҳое, ки бо ихтилолҳои умумии нейроинкишофӣ алоқаманданд, аз чаҳорчӯбаи Evaluation of Autism Gene Link Evidence (EAGLE) истифода мебарад. Муҳаққиқон 222 гени номзадро арзёбӣ кардаанд; дар натиҷаҳои асосӣ робитаи 78 ген бо ASD дар сатҳи далели “definitive”, 43 ген дар сатҳи “moderate” ва 99 ген дар сатҳи “limited” гузориш шудааст. Дар таҳқиқот 10 гени дорои баландтарин EAGLE score бо тартиби NRXN1, SCN2A, MECP2, CHD8, RNU4-2, DDX3X, SHANK3, PTEN, FOXP1 ва MBD5 оварда шудаанд.

Фарқи асосии EAGLE дар он аст, ки робитаи як ген бо intellectual disability ё дигар neurodevelopmental disorder ба таври автоматӣ ҳамчун “autism gene” қабул намешавад. Система дар шахсоне, ки genetic variants гузориш шудаанд, дараҷаи тасдиқи ASD diagnosis, variant class, inheritance pattern, population frequency ва experimental evidence-ро якҷоя score мекунад. Муҳаққиқон бар онанд, ки ин равиш имкон медиҳад робитаи gene–ASD дар як шкалаи доимии қувваи далел арзёбӣ шавад.

Илова ба gene curation, таҳқиқот rare variants дар cohort-ҳои MSSNG, Simons Simplex Collection (SSC) ва SPARK; variant-ҳои такроршаванда дар genetic ancestry groups-и гуногун; biological functions-и генҳо; developmental expression patterns дар human brain; neuronal expression profiles дар single-cell level ва мавҷудияти mouse models ва protein research tools-ро меомӯзад. Гузориш шудааст, ки генҳое, ки аз ҷониби EAGLE бо ASD робитаи қавӣ доранд, махсусан дар biological clusters-и марбут ба prenatal brain development, regulation of gene expression, neurogenesis, synaptic processes, learning ва behavior pattern-ҳои назаррас нишон медиҳанд.

Аз нигоҳи Туркия, таҳқиқот дар тафсири genetic test reports ва research-oriented “autism gene panel” lists як фарқи консептуалии муҳимро нишон медиҳад: робитаи қавии ген бо гурӯҳи васеи neurodevelopmental disorders маънои онро надорад, ки ҳамон ген бо ASD низ бо ҳамон қувва ва specificity алоқаманд аст. Бо вуҷуди ин, EAGLE classification ба танҳоӣ нишон намедиҳад, ки individual variant pathogenic аст, шахс ҳатман autism инкишоф медиҳад ё treatment-и муайян мувофиқ аст. Барои clinical genetics practice дар Туркия local laboratory validation, current clinical guidelines, variant-level interpretation ва specialist assessment алоҳида заруранд.

Масъалаи асосие, ки таҳқиқот мехоҳад ҳал кунад, чист?

Дар autism genetics бисёр gene lists истифода мешаванд; аммо research groups ва clinical resources-и гуногун ҳамон генҳоро дар як сатҳи evidence classification намекунанд. Муҳаққиқон мегӯянд, ки ин метавонад аз андозаи genome cohorts, sequencing technologies-и истифодашуда ва махсусан омехта шудани ASD бо категорияи васеътари neurodevelopmental disorder (NDD) ба вуҷуд ояд.

Neurodevelopmental disorders категорияи васеъест, ки ғайр аз ASD intellectual disability, language disorders, learning disorders, epilepsy ва attention-deficit/hyperactivity disorder-ро низ дар бар мегирад. Ин disorders метавонанд бисёр вақт якҷоя дида шаванд; аммо assumption-и асосии таҳқиқот ин аст, ки арзёбии genetic evidence то ҳадди имкон specific ба ASD phenotype метавонад аз ҷиҳати clinical ва biological маълумоти иловагӣ диҳад.

EAGLE чист?

EAGLE ихтисораи “Evaluation of Autism Gene Link Evidence” аст. Система аз ClinGen gene–disease validity approach истифода мекунад, аммо ба scoring-и genetic evidence инчунин дараҷаи тасдиқи ASD phenotype-ро илова мекунад.

Дар case evidence-и дорои score-и баланд, ба дастгирии ASD diagnosis бо framework-ҳои қабулшудаи diagnostic ба мисли ADOS, ADI-R ё DSM аҳамият дода мешавад. Ҳамин тавр, variant дар case-е, ки танҳо “neurodevelopmental delay” ё “intellectual disability” гузориш шудааст, ба таври автоматӣ ҳамчун ASD-specific evidence ҳамон вазнро намегирад.

Генҳо чӣ гуна score мешаванд?

Дар EAGLE curation genomic evidence ва experimental evidence ҳамчун components-и ҷудогона арзёбӣ мешаванд. Дар case-level genomic scoring ин омилҳо ба назар гирифта мешаванд:

• proposed mutation mechanism,
• genotyping method,
• functional variant class,
• inheritance pattern,
• allele frequency дар population,
• дараҷаи тасдиқи ASD phenotype.

Experimental evidence низ бо EAGLE experimental evidence matrix score мешавад; case scores аз independent cases бо experimental scores ҷамъ карда шуда total EAGLE score-и ген ҳосил мешавад.

Source аз шаш possible classification level ёд мекунад: definitive, strong, moderate, limited, disputed ва refuted. Хусусияти дигари EAGLE ин аст, ки баъд аз расидан ба “definitive” ҳам бо омадани new evidence score метавонад боло равад. Аз ин рӯ дар дохили як category ҳам depth of evidence байни strong genes муқоиса мешавад.

Дар арзёбии 222 ген чӣ ёфт шуд?

Main text-и таҳқиқот мегӯяд, ки 222 candidate gene бо EAGLE manual curation шудаанд. Дар main results:

• 78 ген: definitive evidence,
• 43 ген: moderate evidence,
• 99 ген: limited evidence

гузориш шудаанд. Илова бар ин MSL3 ҳамчун “strong”, RELN ҳамчун “disputed” ва CNTNAP2 ҳамчун “refuted” алоҳида таъриф шудаанд.

Бояд махсус қайд кард, ки ин categories дар source аз ҷиҳати рақамӣ пурра reconciled нашудаанд. Abstract ва discussion 99 limited genes мегӯянд, аммо panel-и дахлдори Figure 1 унвони “EAGLE Limited (N=100)” дорад. Илова бар ин, агар ба 78 definitive, 43 moderate ва 99 limited, categories-и strong, disputed ва refuted алоҳида илова карда шаванд, total reported 222 mathematically мувофиқат намекунад. Аз ин рӯ дар ин ҷо source-надошта reclassification анҷом дода нашудааст.

Генҳои дорои баландтарин EAGLE score кадомҳоянд?

Дар source top 10 genes чунин тартиб дода шудаанд:

1. NRXN1
2. SCN2A
3. MECP2
4. CHD8
5. RNU4-2
6. DDX3X
7. SHANK3
8. PTEN
9. FOXP1
10. MBD5

Дар main text exact numeric scores-и баъзе генҳо низ оварда шудаанд. Барои NRXN1 143,75, барои SCN2A 109,3, барои CHD8 97,65, барои SHANK3 74,85 ва барои PTEN 63,15 EAGLE score дода шудааст. Examples-и PTCHD1-AS 33,6; ASTN2 15,75 ва CACNA1D 12,7 низ барои нишон додани он, ки method variant mechanisms-и гуногунро арзёбӣ карда метавонад, муҳокима мешаванд.

“Definitive ASD gene” чӣ маъно дорад?

Дар context-и EAGLE “definitive” gene-level classification аст, ки нишон медиҳад scientific relationship байни гени муайян ва ASD бо strong case ва experimental evidence дастгирӣ мешавад. Ин маънои онро надорад, ки ҳар variant дар ин ген disease-causing аст ё ҳар шахси дорои variant ASD инкишоф медиҳад.

Масалан, таҳқиқот таъкид мекунад, ки дар дохили як ген variant classes-и гуногун метавонанд тавассути mechanisms-и гуногун relationship нишон диҳанд. Барои BRAF ва CACNA1D gain-of-function mechanisms; барои NRXN1 махсусан N-terminal deletions; барои SHANK3 бошад LoF, missense ва structural variants муҳокима мешаванд.

Кадом genome cohorts-и калон таҳлил шуданд?

Барои арзёбии rare variant frequency аз ҳар оила як affected individual гирифта шуда, се ASD cohort-и калон таҳлил шуд:

Ҷамъи ин се гурӯҳ 10.801 unrelated ASD cases мебошад. Барои de novo variant analysis аз сабаби зарурати genotype data-и ҳам mother ва father subgroup-и алоҳидаи 9.123 нафар истифода шудааст: MSSNG 3.368, SSC 2.393 ва SPARK 3.362.

Азбаски EAGLE relationship-и CNTNAP2 бо ASD-ро refuted кардааст, дар rare variant analysis аз 222 ген 221 ген арзёбӣ шудаанд.

Кадом variant types таҳқиқ шуданд?

Таҳқиқот ба rare variants бо gnomAD allele frequency камтар аз %1 диққат медиҳад. Classes-и баррасишуда:

• loss-of-function (LoF) single-nucleotide variants,
• missense variants,
• insertions ва deletions хурдтар аз 50 base pairs,
• copy-number variants (CNV), ки exons-ро таъсир медиҳанд

мебошанд.

Оё дар genetic ancestry groups-и гуногун ҳамон генҳо дида мешаванд?

Муҳаққиқон dominated будани genetic discoveries аз ҷониби samples-и European ancestry-ро limitation-и муҳим ҳисоб карда, такрор шудани rare variants дар ancestry groups-и гуногунро омӯхтаанд.

Барои ancestry estimation principal component analysis ва Random Forest classifier истифода шудааст. Reference groups African, South Asian, East Asian, European, Middle Eastern ва Indigenous American ancestry-ро дар бар мегиранд. Sample вақте ба group таъин шудааст, ки Random Forest prediction probability аз %50 зиёд бошад.

Мувофиқи rates-и reported in source:

• дар 37 аз 78 definitive genes (%47,4),
• дар 12 аз 43 moderate genes (%27,9),
• дар 17 аз limited genes-и 99 reported in source (%17)

variant дар зиёда аз як genetic ancestry group дида шудааст.

NRXN1 deletions, SCN2A LoF variants ва CHD8 missense variants ҳамчун examples-и recurring across ancestries оварда шудаанд. Дар MBD5 ва DMD deletion ва duplication; дар CHD2 ва EHMT1 duplication ва LoF; дар SHANK3 LoF ва missense variants дар зиёда аз як ancestry group гузориш шудаанд.

Ин analysis исбот намекунад, ки risk дар ҳамаи ancestry groups баробар аст. Муҳаққиқон махсусан таъкид мекунанд, ки whole-genome sequencing data барои ASD дар non-European populations ҳанӯз маҳдудтар аст.

Чаро байни EAGLE, SFARI ва ClinGen фарқ пайдо мешавад?

EAGLE танҳо evidence-и verified ASD phenotype-ро score мекунад, дар ҳоле ки ClinGen ID/ASD approach метавонад intellectual disability ва/ё ASD phenotypes-ро якҷоя арзёбӣ кунад. SFARI-Gene бошад curation framework-и дигар дорад.

Дар таҳқиқот барои comparative calculations бо EAGLE ду main list сохта шудааст:

• EAGLE-definitive: n=78,
• ID-predominant: n=69 genes, ки дар EAGLE limited ҳастанд, аммо дар ClinGen ё SFARI definitive/high-confidence ҳисоб шудаанд.

Муҳаққиқон hypothesis-ро месанҷанд, ки list-и дуюм мумкин аст бештар аз intellectual disability ё broad NDD phenotype роҳбарӣ шавад, на ASD. Номи “ID-predominant” analytical classification-и ҳамин study аст; маънои онро надорад, ки генҳо бо ASD ягон relationship надоранд.

Дар муқоисаи SFARI чӣ ёфт шуд?

Гуфта мешавад, ки то October 2025 дар SFARI 240 high-confidence genes мавҷуд буд ва 171-и онҳо аз ҷониби EAGLE низ curated шудаанд. Аз ин 171 genes:

• 68 (%39,8) EAGLE-definitive,
• 39 (%22,8) EAGLE-moderate,
• 63 (%36,8) EAGLE-limited,
• 1 (%0,6) disputed

гузориш шудааст. Азбаски ин sub-counts ҷамъан 171 мешаванд, comparison аз ҷиҳати arithmetic internally consistent аст.

Оё дар ClinGen comparison масъалаи рақамӣ дар дохили source ҳаст?

Бале. Дар text навишта шудааст, ки аз genes-и definitive аз ҷониби ClinGen ID/ASD-GCEP 94 genes аз EAGLE низ curated шудаанд. Аммо дар ҷумлаи баъдӣ 49 genes definitive, 23 moderate ва 25 limited гуфта шудааст. Ҷамъи ин се рақам 97 аст.

Илова бар ин percentages-и %50,5, %23,7 ва %25,8 ҷамъан %100 буда, бо distribution-и 49/23/25 мувофиқанд. Source фарқи 94 ва 97-ро шарҳ намедиҳад. Аз ин рӯ дар explanation-и Verianla ин values якҷоя карда шуда, number-и нав сохта нашудааст.

Оё biological functions-и генҳо яксонанд?

Не. Муҳаққиқон бо истифода аз g.Profiler ва Cytoscape Enrichment Map муқоиса кардаанд, ки EAGLE-definitive ва ID-predominant genes дар кадом biological processes enriched ҳастанд.

Ҳамагӣ 24 gene-set clusters муайян шудааст ва 16-и онҳо танҳо дар EAGLE-definitive genes enriched будаанд. Ягон functional cluster specific ба ID-predominant genes муайян нашудааст.

Main shared enriched areas барои ҳар ду list:

• neurogenesis ва neuron differentiation,
• central nervous system development,
• synapse specialization ва regulation of neuronal processes,
• chromatin binding.

Clusters-и махсусан фарқкунанда дар EAGLE-definitive genes regulation of DNA-templated transcription, epigenetic regulation of gene expression, regulation of methyltransferase activity, learning-memory-cognition-behavior ва regulation of phosphorylation-ро дар бар мегиранд.

Figure 2 чӣ нишон медиҳад?

Figure 2 enriched biological gene sets-ро ҳамчун network нишон медиҳад. Ҳар node як gene set-ро ва functions-и наздик clusters-и калонтарро ифода мекунанд. Васеътар ва зичтар будани network-и марбут ба EAGLE-definitive genes дар бисёр regions differences-и quantitative enrichment analysis-ро visually ҷамъбаст мекунад.

Бо вуҷуди ин, ин network ба танҳоӣ исбот намекунад, ки biological pathway-и муайян ASD-ро ба вуҷуд меорад. Analysis нишон медиҳад, ки predefined gene lists дар кадом functional annotations аз ҷиҳати statistically overrepresented ҳастанд.

Gene expression дар human brain чӣ гуна омӯхта шуд?

Аз BrainSpan database RNA sequencing data барои 42 human brain samples истифода шуд, ки дар оғоз 26 cortical ва subcortical structures-ро дар бар мегирифт. Samples дар панҷ developmental period гурӯҳбандӣ шуданд:

• fetal period,
• infancy,
• childhood,
• adolescence,
• adulthood.

Бо шарти будани sufficiently independent samples, analysis то 18 brain structures кам карда шуд. Азбаски барои PTCHD1-AS BrainSpan expression data нест, дар EAGLE-definitive expression analysis ба ҷойи 78, 77 genes истифода шуданд.

Дар prenatal period кадом brain regions фарқ карданд?

Гузориш шудааст, ки EAGLE-definitive genes нисбат ба ID-predominant genes махсусан дар prenatal development higher relative expression patterns доранд. Source махсусан:

• primary motor cortex (M1C),
• primary somatosensory cortex (S1C),
• inferior parietal cortex (IPC)

ро таъкид мекунад.

Баъд аз таваллуд кадом structure диққат ҷалб мекунад?

Дар postnatal period relative expression-и EAGLE-definitive genes дар cerebellum дар ҳамаи four postnatal developmental periods баланд монда, greatest difference дар infancy гузориш шудааст.

Figure 3 relative expression patterns-и ду gene list-ро дар lateral ва midsagittal brain views аз fetal period то adulthood муқоиса мекунад. Ин maps маънои онро надоранд, ки genes танҳо дар specific brain region expressed мешаванд; онҳо relative differences дар standardized mean expression patterns-и gene lists-ро нишон медиҳанд.

Дар single-cell level кадом data истифода шуд?

Барои cellular analysis developing human neocortex atlas-и BRAIN Initiative Cell Atlas Network истифода шудааст. Source dataset 232.328 nuclei аз prefrontal cortex ва primary visual cortex ва 33 cell types-и transcriptomically defined-ро дар бар мегирад.

Ин nuclei аз 38 human neocortex samples омада, first trimester, second trimester, third trimester, infancy ва adolescence-ро фаро мегиранд.

Дар кадом cell types фарқ дида шуд?

Дар second trimester EAGLE-definitive genes махсусан дар intermediate progenitor cell (IPC-EN) group-и excitatory neurons ва newborn glutamatergic excitatory neurons distinct expression patterns нишон доданд.

Дар дараҷаи маҳдудтар, immature intratelencephalic ва non-intratelencephalic excitatory neurons низ increased relative expression specific ба EAGLE-definitive list нишон доданд. Дар inhibitory neuron groups, immature cells derived from dorsal lateral ganglionic eminence ва caudal ganglionic eminence higher expression дар EAGLE-definitive genes нишон доданд.

Дар third trimester oligodendrocyte precursor cells ва microglia дар байни cell groups бо variable expression differences-и калонтарин байни ду gene lists буданд.

Mouse models чӣ гуна арзёбӣ шуданд?

Муҳаққиқон 78 EAGLE-definitive genes-ро starting point гирифта, genetic mouse models-и мавҷуд дар literature-ро curated карданд. Behaviors ба панҷ group ҷудо шуданд:

• social interaction,
• social communication / ultrasonic vocalization,
• repetitive behavior,
• learning ва memory,
• motor functions.

Аз top 10 EAGLE genes, ғайр аз Ddx3x ва Rnu4-2, барои ҳашттояш social-interaction abnormalities дар available mouse models гузориш шудаанд. Аммо бисёр models дар ҳамаи social tests same phenotype нишон надодаанд.

Масалан, баъзе models бо Nrxn1α, Scn2a, Chd8 ё Shank3 mutations дар simple sociability tests normal behavior нишон додаанд, аммо дар more challenging tasks ба мисли social novelty preference differences доранд. Models targeting different isoforms of same gene низ phenotypes-и гуногун ба вуҷуд оварда метавонанд.

Ин mouse results direct model-и ASD diagnosis дар humans нестанд. Мақсади таҳқиқот mapping of available biological tools барои mechanistic ва preclinical study-и specific genes мебошад.

X chromosome ва sex analysis чӣ нишон дод?

Дар EAGLE 25 X-linked genes арзёбӣ шуданд. Дар case-level evidence component 381 males ва 299 females буданд; 8 genes definitive, 4 moderate ва 13 limited classification гирифтанд.

Баъд аз хориҷ кардани MECP2 ва DDX3X, male:female ratio дар case counts барои definitive ва moderate X-linked genes 6,89 дода шудааст: 262 males ва 38 females; two-sided Wilcoxon rank-sum test p=7,339×10⁻⁴.

Барои definitive autosomal genes source ratio-и 2,96 гузориш мекунад: 2.247 males ва 758 females; p=2,367×10⁻¹¹. Дар ID-predominant autosomal genes ratio 4,05 дода шудааст: 300 males ва 74 females; p=3,253×10⁻¹².

Ин numbers epidemiological ratios нестанд, ки ASD prevalence-ро дар population аз нав чен кунанд. Онҳо distribution-и individuals-ро, ки ба EAGLE case-level evidence evaluation дохил шудаанд, муқоиса мекунанд.

Барои preclinical research боз кадом resources ҷамъоварӣ шуданд?

Илова ба mouse models, муҳаққиқон protein resources-ро curated кардаанд, ки study-и EAGLE-definitive genes-ро дар cellular ва translational research осон карда метавонанд.

Аз Structural Genomics Consortium, Protein Data Bank, UniProt ва YCharOS experimental protein structures, PDB records, resolved protein regions, recombinant expression systems, availability of purified proteins ва knock-out-validated renewable antibodies ҷамъоварӣ шуданд.

Links ба induced pluripotent stem cell ва organoid resources дар Simons Searchlight низ дода шуданд. Инҳо new organoid ё mouse experiments-и laboratory-и таҳқиқот нестанд; scientific curation of existing preclinical resources мебошанд.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ мекунад

• EAGLE protocol-based curation approach пешниҳод мекунад, ки gene–ASD relationship-ро на танҳо broad NDD category, балки evidence based on verified ASD phenotype арзёбӣ мекунад.
• Main text definitive EAGLE evidence барои ASD дар 78 genes гузориш мекунад.
• NRXN1, SCN2A, MECP2, CHD8, RNU4-2, DDX3X, SHANK3, PTEN, FOXP1 ва MBD5 top 10 highest-scoring genes мебошанд.
• Recurring rare variants across ancestry groups дар definitive genes нисбат ба moderate ва limited groups бештар гузориш шудаанд.
• EAGLE-definitive ва ID-predominant lists дар biological pathways, brain development ва cell-type expression patterns фарқ доранд.
• Prenatal cortical ва postnatal cerebellar expression patterns дар EAGLE-definitive genes назаррасанд.
• Таҳқиқот available mouse models ва protein-based research tools барои definitive genes-ро барои planning of preclinical research ҷамъ меорад.

Натиҷаҳое, ки таҳқиқот дастгирӣ ё исбот намекунад

• Доштани ягон variant дар яке аз ин genes ба танҳоӣ маънои ASD diagnosis надорад.
• Definitive classification-и gene маънои pathogenic будани ҳамаи variants-и он генро надорад.
• Таҳқиқот дар prospective patient group clinical diagnostic sensitivity ё specificity-и истифодаи 78 genes-ро насанҷидааст.
• EAGLE clinical variant classification system-ро иваз намекунад; study evidence of gene–phenotype relationship-ро curated мекунад.
• Brain ва single-cell expression differences ба танҳоӣ нишон намедиҳанд, ки specific cell types ASD-ро causally ба вуҷуд меоранд.
• Social ё repetitive behavior changes дар mouse models direct equivalents-и autism дар humans нестанд.
• Таҳқиқот new ASD treatment-ро насанҷида ва treatment efficacy нишон надодааст.
• Дидани variant дар ancestry groups-и гуногун исбот намекунад, ки variant дар ҳамаи populations same penetrance ё effect дорад.

Усул ва Натиҷаҳои Таҳқиқот

Компонентҳои асосии таҳқиқот

Рақамҳои асосии reported in source дар EAGLE classification

Азбаски category totals-и source internally fully reconciled нестанд, ин table scientific reporting-ро ҳамон тавр нишон медиҳад; numbers аз ҷониби Verianla reclassified нашудаанд.

Rare variant analysis

Total-и de novo subgroup набояд ҳамчун direct subset relationship-и cohort counts дар column-и умумии “one affected individual per family” хонда шавад; source available parental genetic data барои de novo analysis-ро алоҳида таъриф мекунад.

Genetic ancestry groups

Main trend observed in source ин аст, ки recurring rare variants across genetic ancestry groups дар group бо stronger EAGLE evidence for gene–ASD relationship бештар reported шудаанд.

Gene-set enrichment analysis

BrainSpan analysis

BICAN single-nucleus transcriptomic analysis

Муҳимтарин numeric ва reporting issues дар source

Mismatch between 222 genes and category totals: Source мегӯяд 222 genes curated шудаанд, 78 definitive, 43 moderate ва 99 limited genes ёфт шудаанд. MSL3 strong, RELN disputed ва CNTNAP2 refuted низ алоҳида дода шудаанд. Агар ҳамаи categories independent ҳисоб шаванд, total бо 222 мувофиқат намекунад.

Limited gene count: Text 99 limited genes мегӯяд, аммо title-и relevant panel дар Figure 1 N=100 менависад.

Definitive percentage: Results section барои 78 definitive genes %34,6 медиҳад; ин percentage бо total n=222 дар ҳамон paragraph дақиқ мувофиқат намекунад. Source сабабро шарҳ намедиҳад.

ClinGen comparison: Text мегӯяд 94 common definitive ClinGen genes ҳастанд, аммо EAGLE subclasses 49 definitive + 23 moderate + 25 limited мебошанд, яъне total 97 genes.

Definitive threshold display: Text definitive classification threshold-ро score=12 мегӯяд, аммо Figure 1 panel title “Score >12” менависад. Ин difference дар exact boundary condition дар source шарҳ дода нашудааст.

Ин differences маънои онро надоранд, ки main EAGLE approach invalid аст; аммо пеш аз табдил додани published category counts ба direct clinical list дар secondary use, updated curation records-и source authors бояд санҷида шаванд.

Эзоҳи Манбаъ ва Усул

Номи пурраи аслии кор: Genes/variants for diagnostic testing and pre-clinical research in autism spectrum disorder

Муаллифон: Nelson Bautista Salazar; Olivia Rennie; Worrawat Engchuan; Julian Moran; Vinicius Furlan; Xiaopu Zhou; Natalia Rivera-Alfaro; Jennifer L. Howe; Ny Hoang; Kristian Torres-Bonilla; Kristof Bosovicar; Katlin Brauer Massirer; Carl Laflamme; Aled Edwards; Karun K. Singh; Sangyoon Y. Ko; Marla Mendes de Aquino; Jacob A.S. Vorstman; Stephen W. Scherer.

Тартиби муаллифон: Тартиби боло original author order-и source мебошад.

Equal contribution: Дар source equal first authorship ё equal contribution statement нишон дода нашудааст.

Corresponding authors: Jacob A.S. Vorstman — jacob.vorstman@sickkids.ca; Stephen W. Scherer — stephen.scherer@sickkids.ca.

Institutional affiliations: Genetics and Genome Biology Program, The Hospital for Sick Children; Department of Molecular Genetics, University of Toronto; Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto; The Centre for Applied Genomics, The Hospital for Sick Children; Department of Genetic Counselling, The Hospital for Sick Children; Autism Research Unit, The Hospital for Sick Children; Structural Genomics Consortium, Campinas, Brazil; Center for Medicinal Chemistry (CQMED) ва Center for Molecular Biology and Genetic Engineering (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas; Structural Genomics Consortium, University Health Network/University of Toronto; Structural Genomics Consortium, Montreal Neurological Institute-Hospital, McGill University; School of Pharmaceutical Sciences, Faculty of Medicine, University of Ottawa; Krembil Research Institute, University Health Network ва Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto; Program in Neurosciences & Mental Health, The Hospital for Sick Children; Department of Brain and Cognitive Sciences, KAIST; Department of Psychiatry, The Hospital for Sick Children; Department of Psychiatry, Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto; McLaughlin Centre, Toronto.

Навъи source: Preprint; manual scientific curation, secondary analysis of existing genome cohorts, bioinformatics analysis ва preclinical resource compilation.

Peer-review status: Ин work preprint аст ва peer review нашудааст. Source ошкор мегӯяд, ки study набояд барои guiding clinical practice истифода шавад.

Publication platform: medRxiv.

Peer-reviewed journal: Дар ин version peer-reviewed journal publication нишон дода нашудааст.

Original publisher: Азбаски ин version journal article нест, peer-reviewed journal publisher надорад; work дар medRxiv ҳамчун preprint distributed шудааст.

Version: medRxiv v1.

Publication date: 22 June 2026.

DOI:10.64898/2026.06.19.26356063

Official source:medRxiv official preprint record

License: Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0).

Ethics approval: The Hospital for Sick Children Research Ethics Board, REB# 1000080561.

Funding: Support аз University of Toronto McLaughlin Centre, Canadian Institutes of Health Research, Genome Canada/Ontario Genomics Institute, Canada Foundation for Innovation, Autism Speaks, Ontario Brain Institute ва SickKids Foundation гузориш шудааст. Jacob A.S. Vorstman SickKids Psychiatry Associates Chair in Developmental Psychopathology ва Stephen W. Scherer Northbridge Chair in Paediatric Research мебошанд.

Data availability: Гуфта шудааст, ки data generated ва analyzed дар article ва supplementary materials ҳастанд. Individual EAGLE gene curation files метавонанд аз corresponding authors дархост шаванд ва EAGLE curations мунтазам updated мешаванд.

Code availability: Барои code used in raw-data processing ва analysis source EAGLE_Manuscript GitHub repository медиҳад.

Author contributions: Jacob A.S. Vorstman ва Stephen W. Scherer дар conceptualization ва development-и EAGLE framework; Nelson Bautista Salazar ва Olivia Rennie дар manual curation of 222 genes; Worrawat Engchuan дар BrainSpan ва BICAN gene-expression analyses; Marla Mendes de Aquino дар rare-variant analysis иштирок кардаанд. Contributions-и дигар authors барои protein annotation, antibody research, data interpretation, writing, review ва editing дар source муфассал оварда шудаанд.

Conflict of interest: Stephen W. Scherer disclosed кардааст, ки дар давраи study дар Scientific Advisory Committees-и Population Bio, Deep Genomics ва Diploid Genomics хизмат кардааст ва баъзе intellectual property rights аз research at The Hospital for Sick Children ба Athena Diagnostics ва Population Bio licensed шудаанд. Jacob A.S. Vorstman гуфтааст, ки барои design of clinical study in children with 22q11.2 deletion ба NoBias Therapeutics Inc. consultancy додааст. Source мегӯяд, ки ин relationships interpretation ё presentation of data-ро таъсир надодаанд. Other authors conflict of interest гузориш накардаанд.

Ин explanation-и Verianla барои scientific findings танҳо ба version-и пешниҳодшудаи Bautista Salazar ва ҳамкорон асос ёфтааст. External verification танҳо барои identity of preprint, DOI ва current publication status истифода шуда, new ASD gene, clinical diagnostic rate ё biological result аз берун илова нашудааст.

Main study-и uploaded ба Supplementary Figure 1–6 ва Supplementary Table S1–S6 ишора мекунад; ҳамаи ин supplementary files дар 39-page main document-и пешниҳодшуда нестанд. Аз ин рӯ Verianla text танҳо numeric results-и directly readable in main study-ро истифода мебарад ва аз unseen supplementary tables gene ё data тахмин намекунад.

Дар source баъзе internal inconsistencies дар category distribution of total 222 genes, limited gene count, definitive percentage, ClinGen common gene count ва definitive score threshold display ҳастанд. Ин differences хомӯшона ислоҳ нашудаанд. Махсусан, агар gene list барои clinical ё diagnostic purpose сохта шавад, updated EAGLE records ва independent clinical variant assessment бояд алоҳида checked шаванд.