Sepsis, enfeksiyona karşı gelişen düzensiz ve zarar verici bağışıklık yanıtının organ işlev bozukluğuna yol açtığı ağır bir klinik tablodur. Sepsis sırasında stres hormonlarının ve katekolaminlerin yükselmesi kalp hızını artırabilir; bazı hastalarda yeni başlayan veya önceden var olan atriyal fibrilasyon, hızlı ventrikül yanıtıyla birlikte ortaya çıkabilir. Bu tablo kalbin çok hızlı ve düzensiz çalışmasına, ventriküllerin yeterince dolamamasına, kalp kasının oksijen gereksiniminin yükselmesine ve mevcut dolaşım bozukluğunun ağırlaşmasına neden olabilir.

Bununla birlikte sepsisteki hızlı kalp atımı her zaman yalnızca zararlı değildir. Taşikardi, düşen damar direnci ve dolaşım yetersizliğine karşı vücudun geliştirdiği telafi edici yanıtın bir parçası olabilir. Bu nedenle kalp hızını ilaçla azaltmak iki yönlü bir risk taşır: aşırı adrenerjik uyarıyı kontrol ederek kalbin çalışmasını iyileştirebilir veya hastanın dolaşımı sürdürebilmek için ihtiyaç duyduğu telafi mekanizmasını baskılayarak şoku ağırlaştırabilir.

Bu sistematik derleme ve meta-analiz, sepsisle ilişkili hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyonda beta blokerleri; amiodaron, nondihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, digoksin ve kontrol tedavisiyle karşılaştırmıştır. Altı veri tabanı ve ClinicalTrials.gov 27 Kasım 2025 tarihinde taranmış, 752 kayıt belirlenmiş ve nihai olarak sekiz çalışma derlemeye alınmıştır. Toplam örneklem 46.761 hastadır.

Dahil edilen sekiz çalışmanın altısı geriye dönük kohort, biri kesitsel çalışma ve yalnızca biri küçük, açık etiketli, çok merkezli randomize kontrollü çalışmadır. Meta-analizdeki hasta ağırlığının büyük bölümü 36.693 hastalık tek bir geriye dönük veri tabanı çalışmasından gelmiştir.

Beta blokerlerin bütün karşılaştırıcılarla birleştirildiği analizde mortalite risk oranı 0,86 bulunmuştur. %95 güven aralığı 0,72 ile 1,02 arasındadır. Güven aralığının 1 değerini içermesi, beta blokerlerin bütün alternatif tedavilere karşı istatistiksel olarak doğrulanmış bir mortalite üstünlüğünün gösterilemediği anlamına gelir. Sonuç beta blokerlerin mortaliteyi artırmadığı yönünde bir sinyal sunmakla birlikte, üstünlük kanıtı değildir.

Amiodaronla yapılan alt grup karşılaştırmasında beta bloker kullanımı daha düşük mortaliteyle ilişkili bulunmuştur: RR 0,69; %95 güven aralığı 0,55-0,87. Bu değer, incelenen çalışmalarda beta bloker grubundaki göreli ölüm riskinin amiodaron grubundakinden yaklaşık %31 daha düşük göründüğünü ifade eder. Ancak bu sonucun büyük ölçüde gözlemsel verilerden gelmesi, hastaların tedaviye rastgele atanmaması ve amiodaronun daha ağır durumdaki hastalarda tercih edilmiş olabilmesi nedeniyle nedensel bir tedavi etkisi olarak kabul edilmemesi gerekir.

Kalsiyum kanal blokerleriyle karşılaştırmada birleşik RR 1,05; %95 güven aralığı 0,72-1,53, digoksinle karşılaştırmada RR 1,25; %95 güven aralığı 0,43-3,63 bulunmuştur. Bu iki karşılaştırmada güven aralıkları 1 değerini içerdiği için anlamlı mortalite farkı gösterilmemiştir.

Beta blokerler bazı çalışmalarda ilk bir saat içinde daha hızlı kalp hızı kontrolü sağlamıştır. Altı saate gelindiğinde tedaviler arasındaki farklar azalmıştır. Hipotansiyon, vazopresör gereksinimi, bradikardi, yoğun bakımda kalış ve mekanik ventilasyon sonuçları ise çalışmalar arasında tutarlı değildir.

Birleşik mortalite analizindeki heterojenlik son derece yüksektir: I²=%91,9. Bu değer, çalışmaların tek ve ortak bir tedavi etkisini ölçüyormuş gibi güvenle birleştirilmesinin zor olduğunu göstermektedir. Çalışmalar sepsisi, atriyal fibrilasyonu ve hızlı ventrikül yanıtını farklı biçimlerde tanımlamış; hastalık şiddeti, şok oranı, kalp yetersizliği ve ek ilaç kullanımı gibi önemli değişkenleri farklı düzeylerde raporlamıştır.

Yanlılık riski değerlendirmesinde sekiz çalışmanın tamamı ciddi, kritik veya yüksek genel yanlılık riski taşımıştır. Yazarlar GRADE yaklaşımıyla mortalite kanıtının kesinliğini “çok düşük” olarak sınıflandırmıştır. Bu nedenle çalışma beta blokerlerin rutin olarak birinci seçenek olması gerektiğini kanıtlamamakta; yalnızca beta blokerlerin dikkatle seçilmiş hastalarda mortaliteyi artırıyor görünmediğini ve özellikle amiodaronla karşılaştırmada araştırılması gereken olası bir yarar sinyali bulunduğunu göstermektedir.

Sepsis sırasında kalp neden hızlanır?

Sepsis sırasında vücut, enfeksiyon ve dolaşım bozukluğuna karşı yoğun bir stres yanıtı oluşturur. Katekolaminler olarak adlandırılan adrenalin benzeri maddelerin düzeyi yükselir. Bu maddeler kalp hızını artırır, kalbin kasılmasını güçlendirmeye çalışır ve düşen kan basıncını telafi eden fizyolojik yanıtın parçası olur.

Ağır sepsiste bu yanıt başlangıçta yararlı olabilse de uzun sürdüğünde zararlı hâle gelebilir. Çalışmada tartışılan mekanizmalara göre sepsise bağlı kalp işlev bozukluğunda şu süreçler rol oynayabilir:

• Sitokinlere bağlı kalp kası toksisitesi,
• Kalp hücrelerinde kalsiyum kullanımının bozulması,
• Elektriksel uyarı ile mekanik kasılma arasındaki eşleşmenin zayıflaması,
• Mitokondri işlev bozukluğu ve enerji üretiminin bozulması,
• Otonom sinir sisteminin dengesizleşmesi,
• Aşırı beta-adrenerjik uyarı.

Kalbin çok hızlı çalışması, her atım arasında ventriküllerin dolması için kalan süreyi kısaltır. Diyastolik dolum süresi azaldığında kalbin her atımda pompaladığı kan miktarı düşebilir. Kalp kasının oksijen gereksinimi artarken koroner kanlanması yetersiz kalabilir.

Hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyon nedir?

Atriyal fibrilasyonda kalbin üst odacıkları olan atriyumlarda düzenli elektriksel aktivite kaybolur. Atriyumlar etkili biçimde kasılmak yerine düzensiz ve hızlı elektriksel dalgalanmalar gösterir. Bu elektriksel uyarıların bir bölümü atriyoventriküler düğüm üzerinden ventriküllere geçer.

Ventrikül hızının belirgin biçimde yükseldiği tablo hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyon olarak adlandırılır. Çalışmada kullanılan İngilizce kısaltma AFwRVR, “atrial fibrillation with rapid ventricular response” ifadesinden gelmektedir.

Dahil edilen araştırmalarda hızlı ventrikül yanıtı için tek bir sınır kullanılmamıştır. Bildirilen eşikler dakikada 95 ile 110 atım arasında değişmiştir. Bazı çalışmalar ise açık bir eşik bildirmemiştir. Bu farklılık, bir çalışmada tedavi gerektiren hasta kabul edilen kişinin başka bir çalışmada aynı sınıfa girmeyebileceği anlamına gelir.

Sepsiste atriyal fibrilasyon ne kadar sık görülüyor?

Çalışmanın giriş bölümünde aktarılan verilere göre atriyal fibrilasyon sepsis vakalarının yaklaşık %8-20’sinde görülmektedir. Septik şok gelişen hastalarda bu oran %23-44 düzeyine çıkabilmektedir.

Bazı hastalarda atriyal fibrilasyon sepsis öncesinde vardır. Bazılarında ise akut hastalık sırasında yeni başlayan atriyal fibrilasyon gelişir. İki grubun başlangıç riski, kalp yapısı, kullandığı ilaçlar ve tedaviye vereceği yanıt aynı olmayabilir.

Tedavi neden güç bir denge gerektiriyor?

Sepsis sırasında hızlı ventrikül yanıtı kontrol edilmediğinde ilerleyici dolaşım bozukluğu, miyokard iskemisi, kalp yetersizliği ve ölüm riski artabilir. Buna karşılık kalp hızını fazla düşürmek de kalp debisinin azalmasına ve şokun ağırlaşmasına yol açabilir.

Bu nedenle hekim şu iki olasılığı ayırmaya çalışır:

• Taşikardi dolaşımı sürdürmek için gerekli bir telafi yanıtı mı?
• Yoksa aşırı katekolamin uyarısı nedeniyle artık kalbin performansını bozan uyumsuz bir yanıt mı?

Derlemenin merkezindeki soru, beta blokerlerin bu hassas klinik dengede diğer ilaçlardan daha güvenli veya daha etkili olup olmadığıdır.

Karşılaştırılan ilaç grupları nasıl çalışır?

Beta blokerler

Beta blokerler beta-adrenerjik reseptörleri engelleyerek katekolaminlerin kalp üzerindeki etkisini azaltır. Atriyoventriküler düğüm iletimini yavaşlatır, kalp hızını düşürür ve kalbin kasılma gücünü azaltabilir.

Sepsiste olası yarar mekanizmaları şunlardır:

• Uyumsuz hâle gelmiş aşırı katekolamin etkisini azaltmak,
• Diyastolik dolum süresini uzatmak,
• Ventriküler dolumu iyileştirmek,
• Elektriksel aktivite ile mekanik kasılma arasındaki eşleşmeyi iyileştirmek,
• Kalbin oksijen gereksinimini azaltmak.

Temel risk, telafi edici sempatik yanıtın gereğinden fazla baskılanması ve kalp debisi ile kan basıncının düşmesidir.

Nondihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri

Diltiazem ve verapamil gibi ilaçlar atriyoventriküler düğüm iletimini yavaşlatır. Beta blokerler gibi negatif inotropik etki gösterebilir; başka bir ifadeyle kalbin kasılma gücünü azaltabilir.

Amiodaron

Amiodaron hem kalp hızını düşüren hem de ritim düzenleyici etkileri bulunan bir antiaritmiktir. QT aralığını uzatabilmesi önemli bir güvenlik konusudur. Klinik uygulamada dolaşımı daha kırılgan veya ritim kontrolü hedeflenen hastalarda tercih edilebilir.

Digoksin

Digoksin vagal etkiyi artırarak atriyoventriküler düğüm iletimini yavaşlatır. Kalp hızını azaltırken kalp kasılma gücü üzerinde hafif pozitif etki gösterebilir. Ancak sepsisteki yüksek katekolamin ortamında vagal mekanizmanın etkisi sınırlı kalabilir.

Araştırmanın temel sorusu

Derleme şu soruya yanıt aramıştır:

Sepsis veya septik şok sırasında hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyon gelişen erişkinlerde beta bloker kullanımı; amiodaron, kalsiyum kanal blokerleri, digoksin veya kontrol tedavisine kıyasla mortaliteyi, kalp hızı kontrolünü ve dolaşım güvenliğini nasıl etkiler?

Yazarlar birincil sonlanımı 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite olarak tanımlamıştır. Ancak dahil edilen çalışmaların önemli bölümü hastane içi mortalite veya farklı zaman pencereleri bildirmiştir. Bu nedenle nicel sentezde birleştirilen “mortalite” sonuçlarının zaman tanımları tamamen aynı değildir.

Literatür taraması nasıl yapıldı?

Araştırma önceden hazırlanmış bir protokole ve PRISMA raporlama ilkelerine göre yürütülmüştür. Tarama 27 Kasım 2025 tarihinde şu kaynaklarda gerçekleştirilmiştir:

• PubMed,
• OVID Medline,
• OVID Embase,
• Cochrane,
• Scopus,
• ClinicalTrials.gov.

Arama stratejisinde sepsis, septik şok, kritik hastalık, yoğun bakım, atriyal fibrilasyon, hızlı ventrikül yanıtı ve ilgili ilaç adları birlikte kullanılmıştır.

PRISMA şeması ne gösteriyor?

Çalışma seçim şemasına göre:

• 752 kayıt bulundu.
• 72 yinelenen kayıt çıkarıldı.
• 680 benzersiz kayıt başlık ve özet düzeyinde tarandı.
• 527 kayıt ilk incelemede dışlandı.
• 126 raporun tam metni arandı.
• 6 rapora ulaşılamadı.
• 120 rapor ayrıntılı uygunluk değerlendirmesine alındı.
• 112 rapor dışlandı.
• 8 çalışma sistematik derlemeye dahil edildi.

Tam metin değerlendirmesindeki gözlemciler arası Cohen kappa değeri 0,89’dur. Bu değer, iki değerlendiricinin çalışma seçimi konusunda yüksek düzeyde uyum gösterdiğini belirtir.

Bununla birlikte ana metin ile PRISMA şemasında İngilizce olmayan çalışmaların sayısı konusunda küçük bir tutarsızlık bulunmaktadır. Şemada bir, anlatı bölümünde iki İngilizce olmayan çalışmadan söz edilmektedir. Bu durum ana çalışma sonuçlarını değiştirmese de raporlama tutarlılığı açısından dikkate değerdir.

Hangi çalışmalar derlemeye alındı?

Toplam sekiz araştırma dahil edilmiştir:

• Walkey ve arkadaşları, 2016: 36.693 hastalık geriye dönük veri tabanı kohortu.
• Bosch ve arkadaşları, 2021: 666 hastalık eICU veri tabanı kohortu.
• Gillmann ve arkadaşları, 2022: 55 hastalık tek merkezli geriye dönük çalışma.
• Mansoor ve arkadaşları, 2022: 2.532 hastalık kesitsel COVID-19 kohortu.
• Asllanaj ve arkadaşları, 2023: 6.000 hastalık veri tabanı kohortu.
• Rehberg ve arkadaşları, 2024: 50 hastalık açık etiketli, çok merkezli randomize çalışma alt grubu.
• Huang ve arkadaşları, 2025: 488 hastalık eğilim skoru eşleştirilmiş MIMIC-IV kohortu.
• Weng ve arkadaşları, 2025: 277 hastalık MIMIC-IV kohortu.

Huang ve Weng çalışmaları aynı MIMIC-IV veri kaynağını kullanmıştır. Makale, iki analizin hasta düzeyindeki olası örtüşme derecesini nicel olarak açıklamamaktadır. Bu iki çalışma ana mortalite meta-analizine birlikte dahil edilmemiş olsa da anlatısal toplam kanıtın tamamen bağımsız örneklemlerden oluşmadığı ihtimali göz önünde tutulmalıdır.

Çalışma grupları neden birbirinden çok farklıydı?

Dahil edilen araştırmalarda sepsis tanısı farklı yöntemlerle konulmuştur:

• Sepsis-3 ölçütleri,
• Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu ölçütleri,
• ICD-9 veya ICD-10 kodları,
• Kıdemli hekim değerlendirmesi.

Atriyal fibrilasyon tanımları da standart değildir. Bazı çalışmalar yalnızca yeni başlayan atriyal fibrilasyonu incelemiş, bazıları önceden var olan atriyal fibrilasyonu da dahil etmiştir. Bazı araştırmalarda elektrokardiyografik tanım açıklanmış, bazılarında ise hemşire veya hekim kayıtları kullanılmıştır.

Hastalık şiddetinin raporlanması da değişkendir. Septik şok oranı bazı kohortlarda %18,9, bazılarında %64 düzeyindedir; beş çalışma ise şok oranını bildirmemiştir. Mekanik ventilasyon, vazopresör kullanımı, SOFA skoru, kalp yetersizliği ve kronik akciğer hastalığı gibi önemli değişkenler bütün araştırmalarda aynı ayrıntıyla verilmemiştir.

Yanlılık riski değerlendirmesi

Gözlemsel çalışmalar ROBINS-I V2, randomize çalışma ise RoB-2 aracıyla değerlendirilmiştir. Yazarların sonuçlarına göre sekiz çalışmanın dördünde ciddi, dördünde kritik veya yüksek genel yanlılık riski vardır.

Başlıca sorunlar şunlardır:

• Karıştırıcı değişkenlerin yetersiz kontrolü,
• Tedavi seçiminin rastgele olmaması,
• Eksik verilerin yetersiz raporlanması,
• Tedavilerin sınıflandırılmasındaki belirsizlik,
• Ek antiaritmik ilaçların analizlerde yeterince dikkate alınmaması,
• Sonuç seçimi ve analitik yaklaşım kaynaklı yanlılık.

Yanlılık değerlendirmesinin yalnızca bir araştırmacı tarafından yapılmış olması da değerlendirme hatası veya öznel yorum riskini artırabilir.

Karıştırıcı etki ve tedavi seçimine bağlı yanlılık

Gözlemsel çalışmalarda hastalar beta bloker veya amiodaron grubuna rastgele atanmaz. İlacı tedaviyi yürüten hekim seçer. Bu tercih hastanın kan basıncına, şok düzeyine, kalp işlevine, eşlik eden hastalıklarına ve hekimin klinik değerlendirmesine bağlıdır.

Örneğin dolaşımı daha kırılgan hastalarda amiodaron, daha stabil hastalarda beta bloker tercih edilmişse beta bloker grubundaki daha düşük mortalite ilacın etkisinden değil, başlangıçtaki daha düşük hastalık şiddetinden kaynaklanabilir. Bu olasılık “endikasyona bağlı karıştırma” olarak adlandırılır.

Eğilim skoru eşleştirmesi ve çok değişkenli düzeltmeler bilinen değişkenlerin etkisini azaltabilir. Ancak ölçülmemiş veya eksik kaydedilmiş hastalık şiddeti farklılıklarını tamamen ortadan kaldıramaz.

Risk oranı nasıl yorumlanır?

Çalışmada ikili sonuçlar için risk oranı kullanılmıştır. Çalışmanın kullandığı ölçünün mantığını açıklayan temel ilişki şöyledir:

\[ RR = \frac{P(\text{ölüm} \mid \text{beta bloker})}{P(\text{ölüm} \mid \text{karşılaştırıcı})} \]

Burada:

• RR, risk oranıdır.
• P(ölüm | beta bloker), beta bloker grubundaki ölüm olasılığıdır.
• P(ölüm | karşılaştırıcı), diğer tedaviyi alan gruptaki ölüm olasılığıdır.

RR=1, iki gruptaki riskin eşit olduğunu gösterir. RR<1 beta bloker grubunda daha düşük, RR>1 daha yüksek riskle uyumludur.

Amiodaron karşılaştırmasındaki RR=0,69 için göreli fark şu şekilde ifade edilebilir:

[ 1 - 0.69 = 0.31 ]

Bu hesap, beta bloker grubunda yaklaşık %31 daha düşük göreli mortalite ilişkisi bulunduğunu gösterir. Mutlak risk farkı hesaplanamaz; çünkü çalışmalarda ortak ve standart bir başlangıç mortalite riski bildirilmemiştir.

Bu formüller çalışmanın istatistiksel ölçüsünü açıklamak için verilmiştir. Gözlemsel veriler nedeniyle sonuç “beta blokerler ölümleri %31 azaltır” biçiminde nedensel bir tedavi iddiasına dönüştürülemez.

Birleşik mortalite sonucu

Meta-analize Walkey, Bosch ve Rehberg çalışmalarının uygun karşılaştırma kolları dahil edilmiştir. DerSimonian-Laird rastgele etkiler modeli kullanılmıştır.

Bütün karşılaştırıcıların birleştirildiği sonuç:

• RR: 0,86
• %95 güven aralığı: 0,72-1,02
• I²: %91,9

RR değerinin 1’in altında olması beta blokerler lehine bir eğilim göstermektedir. Ancak güven aralığının üst sınırı 1,02 olduğu için geleneksel istatistiksel anlamlılık sınırı aşılmamıştır.

Daha önemlisi I²=%91,9’dur. Bu düzeyde heterojenlik, gözlenen farklılıkların yalnızca rastlantısal örnekleme hatasıyla açıklanamayacağını; çalışma popülasyonları, tedaviler ve yöntemler arasında çok büyük farklılık bulunduğunu gösterir.

Amiodaronla karşılaştırma

Beta bloker ile amiodaronu karşılaştıran birleşik sonuç:

• RR: 0,69
• %95 güven aralığı: 0,55-0,87
• I²: %37,3

Bu alt analizde güven aralığı 1 değerini içermemektedir. Dolayısıyla incelenen verilerde beta bloker kullanımı istatistiksel olarak daha düşük mortaliteyle ilişkilidir.

Bununla birlikte bu sonuç iki büyük gözlemsel çalışmaya dayanmaktadır ve en yüksek ağırlık Walkey çalışmasından gelmektedir. Walkey çalışmasında amiodaron grubundaki hastaların şok ve mekanik ventilasyon oranları beta bloker grubundan belirgin biçimde daha yüksektir. Eğilim skoru eşleştirmesi uygulanmış olsa da tedavi gruplarının klinik olarak tamamen eşdeğer olduğu söylenemez.

Kalsiyum kanal blokerleriyle karşılaştırma

Birleşik sonuç:

• RR: 1,05
• %95 güven aralığı: 0,72-1,53
• I²: %60,8

Nokta tahmini 1’e çok yakındır ve güven aralığı hem olası yararı hem olası zararı kapsamaktadır. Beta blokerlerle kalsiyum kanal blokerleri arasında mortalite açısından güvenilir bir fark gösterilememiştir.

Digoksinle karşılaştırma

Birleşik sonuç:

• RR: 1,25
• %95 güven aralığı: 0,43-3,63
• I²: %84

Güven aralığının son derece geniş olması tahminin belirsizliğini gösterir. Sonuç beta blokerlerin digoksinden daha iyi veya daha kötü olduğunu güvenilir biçimde söylemeye izin vermemektedir.

Kontrol grubuyla karşılaştırılan randomize çalışma

Rehberg ve arkadaşlarının açık etiketli randomize çalışmasındaki ilgili AF alt grubunda:

• Beta bloker grubunda 26 hasta,
• Kontrol grubunda 24 hasta

bulunmuştur.

Mortalite için RR 0,83; %95 güven aralığı 0,41-1,69’dur. Örneklemin küçüklüğü nedeniyle güven aralığı geniştir ve mortalite farkı gösterilmemiştir.

Forest plot ne anlatıyor?

Forest plotta dikey referans çizgisi RR=1 değerini gösterir. Her çalışma kolundaki kare nokta tahminini, yatay çizgi %95 güven aralığını temsil eder. Bir güven aralığı RR=1 çizgisini kesiyorsa ilgili karşılaştırmada istatistiksel olarak belirgin fark gösterilememiştir.

Alt grupların elmas biçimindeki birleşik tahminleri incelendiğinde:

• Amiodaron karşılaştırmasının elması bütünüyle beta bloker lehindeki alandadır.
• Kalsiyum kanal blokeri ve digoksin elmasları RR=1 çizgisini kesmektedir.
• Bütün karşılaştırmaların birleşik elması RR=1 çizgisine ulaşmaktadır.

Grafik ayrıca Walkey çalışmasının diğer çalışmalardan çok daha büyük ağırlığa sahip olduğunu göstermektedir. Bu nedenle birleşik sonucun önemli bölümü tek bir veri tabanı kohortunun bulgularını yansıtmaktadır.

Duyarlılık analizi

Huni grafiğinin sınırlarının dışında kalan iki karşılaştırma kolu çıkarılarak analiz tekrarlanmıştır. Sonuç:

• RR: 0,88
• %95 güven aralığı: 0,77-1,01
• I²: %76,1

Nokta tahmini ana analizdeki 0,86 değerine yakın kalmıştır. Ancak güven aralığı yine 1 değerini içermiş, heterojenlik azalmasına rağmen yüksek kalmıştır.

Huni grafiği yayın yanlılığını dışlayabiliyor mu?

Yazarlar huni grafiğindeki noktaların görece simetrik dağıldığını belirtmiştir. Buna karşılık grafikte az sayıda veri noktası vardır ve standart hatası büyük küçük çalışmaların sayısı sınırlıdır.

Az sayıda çalışma olduğunda huni grafiği yayın yanlılığını güvenilir biçimde saptayamaz. Dolayısıyla grafik yayın yanlılığının bulunmadığını kanıtlamamaktadır. Küçük ve olumsuz sonuçlu araştırmaların yayımlanmamış olması ihtimali devam etmektedir.

Kalp hızı kontrolü

Bosch çalışmasında beta blokerler birinci saatte diğer ilaçlardan daha hızlı kalp hızı düşüşüyle ilişkilendirilmiştir:

• Beta bloker: medyan 115 atım/dakika,
• Kalsiyum kanal blokeri: 122 atım/dakika,
• Amiodaron: 122 atım/dakika,
• Digoksin: 124 atım/dakika.

Birinci saatte beta bloker grubunun kalp hızı bütün karşılaştırıcılardan anlamlı biçimde daha düşüktür.

Altıncı saatte:

• Beta bloker: 110 atım/dakika,
• Kalsiyum kanal blokeri: 110 atım/dakika,
• Amiodaron: 114 atım/dakika,
• Digoksin: 118 atım/dakika.

Bu zaman noktasında beta bloker yalnızca digoksine göre anlamlı derecede daha düşük kalp hızı sağlamıştır. Bulgular beta blokerlerin özellikle erken dönemde daha hızlı etki gösterebileceğini, ancak birkaç saat içinde tedaviler arasındaki farkların daralabildiğini düşündürmektedir.

Landiolol randomize çalışmasının sonuçları

Küçük randomize çalışmada kısa etkili bir beta bloker olan landiolol değerlendirilmiştir:

• Hedef kalp hızı yanıtı landiolol grubunda 11/26, yani %42,3 oranında sağlanmıştır.
• Kontrol grubunda hedef yanıt 4/24, yani %16,7 oranında sağlanmıştır.
• Yirmi dört saatte vazopresör dozunda artış gerekmemesi landiolol grubunda %61,5, kontrol grubunda %62,5’tir.
• Sinüs ritmine dönüş landiolol grubunda %23,1, kontrol grubunda %4,2 oranında görülmüştür.

Kalp hızı yanıtı beta bloker lehine görünse de çalışma yalnızca 50 kişilik bir AF alt grubunu içermektedir. Açık etiketli tasarım ve küçük örneklem klinik kesinliği sınırlar.

Hipotansiyon ve vazopresör güvenliği

Bosch çalışmasında ortalama arter basıncının 65 mmHg’nin altına düşmesi hipotansiyon olarak değerlendirilmiştir.

Beta blokere kıyasla:

• Digoksin grubunda hipotansiyon olasılığı daha düşüktür: aOR 0,20; %95 GA 0,07-0,63.
• Kalsiyum kanal blokerinde anlamlı fark yoktur: aOR 0,72; %95 GA 0,34-1,56.
• Amiodaronda anlamlı fark yoktur: aOR 0,72; %95 GA 0,34-1,54.

Landiolol çalışmasında vazopresör dozunun artırılmaması beta bloker ve kontrol gruplarında hemen hemen aynıdır. Bu bulgular beta blokerlerin vazopresör ihtiyacını sistematik olarak artırdığını göstermemektedir; ancak güvenlik verileri sınırlı ve heterojendir.

Bradikardi

Bosch çalışmasında kalp hızının 60 atım/dakikanın altına düşmesi:

• Beta bloker grubunda %3,0,
• Kalsiyum kanal blokeri grubunda %0,9,
• Amiodaron grubunda %4,5,
• Digoksin grubunda %5,4

oranında bildirilmiştir.

Bu oranlar beta blokerlerin çalışmadaki en yüksek bradikardi oranına sahip olmadığını göstermektedir. Ancak grupların başlangıç özellikleri ve ilaç dozları aynı değildir.

Yoğun bakım ve hastane kaynak kullanımı

Bosch çalışmasında hastanede kalış süreleri:

• Beta bloker: 8,1 gün,
• Kalsiyum kanal blokeri: 10,4 gün,
• Amiodaron: 9,0 gün,
• Digoksin: 9,4 gün

olarak bildirilmiş ve anlamlı grup farkı bulunmamıştır.

Huang çalışmasında ise yoğun bakımda kalış süresi beta bloker grubunda 10,31 gün, amiodaron grubunda 8,36 gündür; p=0,002. Yalnızca hastaneden sağ çıkanlar incelendiğinde fark 10,75 güne karşı 9,42 gün olmuş ve istatistiksel anlamlılık göstermemiştir; p=0,092.

Mekanik ventilasyon süresi beta bloker grubunda 69,37 saat, amiodaron grubunda 73,97 saattir; p=0,272. Anlamlı fark gösterilmemiştir.

Bu sonuçlar beta blokerlerin yoğun bakım kaynak kullanımını azalttığı veya artırdığı konusunda tutarlı bir kanıt sunmamaktadır.

İkinci antiaritmik ilaç kullanımı

Bosch çalışmasında beta bloker alan hastalara kıyasla ilk altı saat içinde ek bir atriyal fibrilasyon ilacına başlanma olasılığı:

• Kalsiyum kanal blokeri grubunda daha düşük: aOR 0,32; %95 GA 0,13-0,78.
• Amiodaron grubunda daha düşük: aOR 0,40; %95 GA 0,17-0,93.
• Digoksin grubunda anlamlı farklı değil: aOR 2,30; %95 GA 0,72-7,24.

Bu bulgu beta blokerlerin başlangıçta daha hızlı kalp hızı kontrolü sağlamasına rağmen bazı hastalarda ek ilaç ihtiyacının daha fazla olabileceğini düşündürmektedir. Ancak dahil edilen çalışmaların çoğu ikinci ilaç kullanımını zamanla değişen bir değişken olarak analiz etmemiştir.

Amiodaron ve digoksin karşılaştırması

Gillmann çalışmasında amiodaron ile digoksin karşılaştırılmıştır. CRP düzeyi daha yüksek olan, yani inflamasyonu daha belirgin hastalarda amiodaron 3., 6., 12. ve 24. saatlerde digoksinden daha büyük kalp hızı düşüşüyle ilişkilendirilmiştir.

Bu çalışma beta bloker karşılaştırması içermediğinden ana meta-analize alınmamış, anlatısal değerlendirmede kullanılmıştır.

Kanıt kesinliği neden “çok düşük” olarak sınıflandırıldı?

GRADE yaklaşımında kanıt kesinliğini düşüren temel sorunlar şunlardır:

• Kanıtın büyük bölümünün gözlemsel çalışmalardan gelmesi,
• Ciddi veya kritik yanlılık riski,
• Çok yüksek istatistiksel heterojenlik,
• Sepsis ve atriyal fibrilasyon tanımlarının standart olmaması,
• Hasta gruplarının hastalık şiddeti açısından farklı olması,
• Önemli karıştırıcıların eksik raporlanması,
• Randomize kanıtın küçük bir hasta grubuyla sınırlı kalması,
• Mortalite zaman pencerelerinin aynı olmaması.

“Çok düşük kesinlik”, gerçek etkinin mevcut tahminden önemli ölçüde farklı olma olasılığının yüksek olduğu anlamına gelir.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Sepsiste hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyon ilaçlarını birlikte inceleyen ilk kapsamlı sistematik derleme olarak sunulmuştur.
• Altı veri tabanı ve ClinicalTrials.gov taranmıştır.
• Çalışma seçimi iki bağımsız değerlendiriciyle yürütülmüştür.
• Gözlemciler arası uyum yüksektir; Cohen kappa 0,89’dur.
• PRISMA ilkelerine uygun çalışma seçim şeması sunulmuştur.
• Gözlemsel ve randomize çalışmalar için ayrı yanlılık araçları kullanılmıştır.
• GRADE ile kanıt kesinliği değerlendirilmiştir.
• Mortality, kalp hızı kontrolü, hipotansiyon, bradikardi, vazopresör ihtiyacı ve yoğun bakım kullanımı birlikte incelenmiştir.
• Rastgele etkiler modeli kullanılarak çalışmalar arası farklılık dikkate alınmaya çalışılmıştır.
• Huni grafiği ve aykırı kolların çıkarıldığı duyarlılık analizi sunulmuştur.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Preprinttir: Hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.
• Kanıtın çoğu geriye dönüktür: Sekiz çalışmanın yalnızca biri randomize tasarımdadır.
• Randomize örneklem küçüktür: İlgili AF alt grubu yalnızca 50 hastadır.
• Tek büyük çalışma sonuca hâkimdir: 36.693 hastalık Walkey kohortu toplam örneklemin yaklaşık %78’ini oluşturur.
• Karıştırma riski yüksektir: Tedavi seçimi hekim kararına dayanmıştır.
• Heterojenlik çok yüksektir: Genel analizde I²=%91,9’dur.
• Sepsis tanımları farklıdır: Sepsis-3, ICD kodları ve klinisyen tanısı birlikte kullanılmıştır.
• AF ve hızlı ventrikül yanıtı tanımları farklıdır: Kalp hızı eşikleri 95-110 atım/dakika arasında değişmiştir.
• Yeni başlayan ve önceden var olan AF karışıktır.
• Hastalık şiddeti standart raporlanmamıştır: Şok, SOFA, ventilasyon ve vazopresör verileri birçok çalışmada eksiktir.
• Ek ilaç kullanımı yeterince modellenmemiştir: Hastaların tedavi sırasında başka antiaritmikler alması sonuçları değiştirebilir.
• Mortalite zamanları tam uyumlu değildir: Birincil hedef 28 günlük mortalite olarak tanımlansa da hastane içi ve farklı zamanlı sonuçlar bir arada değerlendirilmiştir.
• Ölüm nedenleri bildirilmemiştir: İlaç yan etkisine, sepsise veya başka nedenlere bağlı ölümler ayrılamamıştır.
• İki çalışma aynı MIMIC-IV veri tabanını kullanmıştır: Hasta örtüşmesinin derecesi açıklanmamıştır.
• Bazı raporlar yalnızca özet düzeyinde ayrıntı sağlamıştır.
• Yanlılık değerlendirmesini tek araştırmacı yapmıştır.
• Prospektif sistematik derleme kayıt numarası bildirilmemiştir: Önceden belirlenmiş protokol olduğu söylenmekte, ancak kayıt bilgisi verilmemektedir.
• Huni grafiğinde çok az veri noktası vardır: Yayın yanlılığı güvenilir biçimde dışlanamaz.
• Metin içinde bazı sayısal yazım tutarsızlıkları bulunmaktadır: Ana değerlendirmede forest plot ve ayrıntılı tablolardaki değerler esas alınmalıdır.

Çalışma ne söylüyor?

• Beta blokerler sepsisle ilişkili hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyonda alternatif ilaçlara kıyasla artmış mortaliteyle ilişkilendirilmemiştir.
• Bütün karşılaştırıcıların birleşik analizinde beta bloker lehine bir eğilim vardır, ancak istatistiksel üstünlük gösterilmemiştir.
• Amiodaronla karşılaştırmada beta blokerler daha düşük mortaliteyle ilişkili bulunmuştur.
• Beta blokerler ilk bir saat içinde daha hızlı kalp hızı kontrolü sağlayabilir.
• Altı saatte tedaviler arasındaki kalp hızı farkları azalmaktadır.
• Beta blokerlerin vazopresör gereksinimini belirgin biçimde artırdığına dair tutarlı kanıt yoktur.
• Sonuçlar ciddi yanlılık, heterojenlik ve karıştırma riski taşımaktadır.
• Kanıt kesinliği çok düşüktür.

Çalışma ne söylemiyor?

• Beta blokerlerin sepsiste kesin olarak mortaliteyi azalttığı kanıtlanmamıştır.
• Beta blokerlerin bütün hastalarda birinci seçenek olması gerektiği gösterilmemiştir.
• Amiodaronun zararlı olduğu kanıtlanmamıştır.
• Gözlenen mortalite farkının ilaçların doğrudan etkisinden kaynaklandığı gösterilmemiştir.
• Hangi beta blokerin, hangi dozda ve hangi hasta grubunda en uygun olduğu belirlenmemiştir.
• Şokun hangi aşamasında kalp hızı kontrolüne başlanması gerektiği gösterilmemiştir.
• Kalp hızı için tek ve güvenli bir hedef belirlenmemiştir.
• Beta blokerlerin kardiyoversiyon, antikoagülasyon veya sepsis tedavisinin yerini aldığı söylenmemektedir.
• Bu derleme bireysel hasta için doğrudan ilaç önerisi sunmamaktadır.

Geçmiş, bugün ve gelecek açısından önemi

Geçmişte sepsiste taşikardi çoğunlukla dolaşımı destekleyen gerekli bir yanıt olarak değerlendirilmiş, beta blokerlerin şoku ağırlaştırabileceği endişesi ön planda olmuştur. Daha sonraki fizyolojik ve klinik araştırmalar, uzun süren aşırı adrenerjik uyarının da kalbe zarar verebileceğini göstermiştir.

Bugün klinik sorun hâlâ çözümlenmiş değildir. Mevcut kılavuzlar sepsisle ilişkili hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyonda beta bloker, amiodaron, kalsiyum kanal blokeri veya digoksinden hangisinin tercih edilmesi gerektiğine ilişkin kesin bir sıralama sunmamaktadır.

Bu derlemenin güncel katkısı, beta blokerlerin otomatik olarak tehlikeli kabul edilmemesi gerektiğini; ancak olası yarar sinyalinin de kesin kanıt gibi sunulmaması gerektiğini göstermesidir.

Gelecekteki araştırmaların şu özellikleri taşıması gerekir:

• Yeterli örneklem büyüklüğüne sahip prospektif randomize tasarım,
• Sepsis-3 ölçütlerinin standart kullanımı,
• Yeni başlayan ve önceden var olan AF’nin ayrı değerlendirilmesi,
• Hızlı ventrikül yanıtı için ortak kalp hızı eşiği,
• Şok ve vazopresör dozunun ayrıntılı kaydı,
• Beta bloker türü, dozu ve uygulama süresinin standartlaştırılması,
• Ek antiaritmiklerin zamanla değişen değişken olarak analizi,
• Kalp hızı kontrolünün yanında organ perfüzyonu ve kalp debisinin ölçülmesi,
• 28 günlük ve 90 günlük mortalitenin ayrı raporlanması,
• Ölüm nedenlerinin ayrıntılı sınıflandırılması,
• Yaşam kalitesi ve uzun dönem ritim sonuçlarının incelenmesi.

Gündelik yaşam ve hasta yakınları açısından anlamı

Yoğun bakımda monitörde çok yüksek ve düzensiz kalp hızı görülmesi, hasta yakınları için doğrudan “kalp hızı ne kadar hızlı düşürülürse o kadar iyi” düşüncesini doğurabilir. Sepsiste durum bu kadar basit değildir.

Kalp hızını düşürme kararı hastanın kan basıncı, kalp işlevi, şok düzeyi, vazopresör ihtiyacı, ritmin ne kadar süredir devam ettiği ve taşikardinin dolaşımı destekleyip desteklemediği birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Bu sistematik derleme beta blokerlerin dikkatle seçilmiş hastalarda kullanılabileceğini destekleyen bir güvenlik sinyali sunmaktadır. Ancak eldeki kanıt, hasta veya yakınının belirli bir ilacı talep etmesini ya da mevcut tedaviyi değiştirmesini sağlayacak kesinlikte değildir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Teknik çalışma tasarımı

Çalışma seçim süreci

Dahil edilen çalışmalar

Meta-analiz sonuçları

Duyarlılık analizi

Kalp hızı kontrolü ve güvenlik sonuçları

Kanıt kalitesinin özeti

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Shourye Dwivedi, Elise Smeath, Trent Hartshorne, Aleksandr Voskoboinik ve Sarah Gutman tarafından hazırlanan “Beta-blockers Versus Alternative Pharmacotherapies for Atrial Fibrillation with Rapid Ventricular Response in Sepsis: A Systematic Review with Meta-analysis” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Yazarların kurumları Avustralya’nın Melbourne kentindeki The Northern Hospital, Alfred Health, Baker Heart and Diabetes Institute ve Monash University ile ilişkilidir.

Bu yayın yeni hasta alınan bağımsız bir klinik çalışma değildir. Daha önce yayımlanmış altı geriye dönük kohort, bir kesitsel çalışma ve bir açık etiketli randomize çalışmayı bir araya getiren sistematik derleme ve meta-analizdir.

Çalışma SSRN’de yayımlanmış bir preprinttir. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Dolayısıyla çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.

Derlemenin birincil sonucu 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite olarak tanımlanmıştır. Bununla birlikte dahil edilen araştırmalarda hastane içi, 28 günlük ve farklı zaman pencerelerinde ölüm sonuçları kullanılmıştır. Bu durum birleşik mortalite sonucunun klinik homojenliğini sınırlar.

Genel meta-analiz beta blokerler için RR 0,86 sonucunu vermiş, ancak %95 güven aralığı 0,72-1,02 olduğu için istatistiksel üstünlük göstermemiştir. Amiodaronla karşılaştırmadaki RR 0,69 sonucu istatistiksel olarak beta bloker lehine olsa da kanıt büyük ölçüde gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır.

Genel analizde I²=%91,9 olması çalışmalar arasında son derece yüksek heterojenlik bulunduğunu göstermektedir. Dahil edilen çalışmalar sepsis, atriyal fibrilasyon, hızlı ventrikül yanıtı, hastalık şiddeti ve mortaliteyi farklı biçimlerde tanımlamıştır.

Çalışmaların tamamı ciddi, kritik veya yüksek yanlılık riski taşımaktadır. Yazarlar mortalite kanıtının GRADE kesinliğini “çok düşük” olarak değerlendirmiştir.

Derlemedeki toplam hasta sayısının büyük bölümü tek bir 36.693 hastalık geriye dönük veri tabanı çalışmasından gelmektedir. Bu nedenle birleşik sonuç bağımsız çalışmalar arasında dengeli biçimde dağılmış bir kanıt değildir.

Yazarlar araştırmanın herhangi bir kamu, ticari veya kâr amacı gütmeyen kurumdan özel finansman almadığını ve çıkar çatışması bulunmadığını bildirmiştir.

Bu makale yalnızca yüklenen PDF’deki yöntemler, tablolar, forest plot, huni grafiği, yanlılık değerlendirmesi, sayısal sonuçlar ve yazarların yorumları temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan ilaç önerisi, doz protokolü, tedavi garantisi veya beta blokerlerin bütün sepsis hastalarında üstün olduğu yönünde bir iddia eklenmemiştir.

Sonuçlar klinik uygulamayı tek başına değiştirecek düzeyde değildir. Sepsisle ilişkili hızlı ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyonda ilaç seçimi hastanın dolaşım durumu, şok düzeyi, kalp işlevi, vazopresör gereksinimi ve eşlik eden hastalıkları dikkate alınarak bireysel biçimde yapılmalıdır.