PMMA, tam protez kaide materyali olarak uzun yıllardır en yaygın kullanılan polimerlerden biridir. Bunun nedeni laboratuvar işlemlerinin görece kolay olması, maliyetinin uygun olması, ağız ortamında kabul edilebilir kararlılık göstermesi ve estetik açıdan yeterli sonuç verebilmesidir. Ancak bu avantajlara rağmen PMMA’nın klinikte önemli bir zayıf noktası vardır: mekanik kırılganlık.

Makalenin merkezindeki problem tam olarak budur. Protez kaidesi ağız içinde sürekli olarak çiğneme kuvvetlerine, bükülme gerilmelerine, darbeye ve zamanla gelişen yorulma yüklerine maruz kalır. PMMA’nın eğilme dayanımının ve darbe direncinin sınırlı olması, protez kırıklarıyla sonuçlanabilir. Bu durum yalnızca materyal hasarı değil; hasta konforu, protezin kullanım ömrü, tamir ihtiyacı ve tedavi maliyeti açısından da önemlidir.

Bu nedenle araştırmacılar şu soruya odaklanmaktadır: PMMA, farklı türde silanize nanopartiküllerle güçlendirilirse eğilme dayanımı anlamlı biçimde artırılabilir mi? Artırılabiliyorsa bu etki her nanopartikülde aynı mıdır ve daha fazla nanopartikül eklemek her zaman daha iyi sonuç verir mi?

Bu problem neden önemli?

Protez kırıkları diş hekimliğinde oldukça yaygın klinik sorunlardan biridir. Özellikle tam protezlerde protez kaidesinin orta hatta kırılması, ince bölgelerde zayıflama veya fonksiyon sırasında gelişen bükülme gerilmeleri sık görülür. Bu nedenle protez kaidesinde kullanılan materyalin yalnızca estetik ve işlenebilir olması yetmez; aynı zamanda mekanik olarak da yeterince dayanıklı olması gerekir.

Nanoteknoloji bu noktada ilgi çekici hale gelmiştir. Çok küçük boyutlu inorganik dolgu partiküllerinin polimer matrise eklenmesiyle malzemenin dayanımı, sertliği, çatlak ilerlemesine karşı direnci ve bazen termal özellikleri geliştirilebilir. Ancak bu gelişmenin otomatik olmadığı da bilinmektedir. Nanopartiküller uygun dağılmazsa, topaklanırsa veya polimer matrise iyi bağlanmazsa beklenen güçlendirme yerine zayıflatıcı etki de gösterebilir.

İşte bu çalışma bu nedenle önemlidir. Çünkü sadece “nanopartikül eklendi” demekle yetinmiyor; dört farklı nanopartikülü üç farklı konsantrasyonda karşılaştırıyor ve hangi kombinasyonun daha mantıklı sonuç verdiğini göstermeye çalışıyor.

Çalışmanın literatürde cevap verdiği boşluk nedir?

Makalenin giriş bölümüne göre PMMA üzerine nano dolgu eklenmesiyle ilgili çok sayıda çalışma olmasına rağmen, hangi nanodolgunun eğilme dayanımını en iyi artırdığı ve konsantrasyon arttıkça etkinin nasıl değiştiği konusunda hâlâ net bir fikir birliği yoktur. Önceki çalışmalar TiO₂, ZrO₂, SiO₂, Al₂O₃ ve diğer metal oksit nanopartiküllerin potansiyel yararlarını göstermiştir; ancak sonuçlar her zaman aynı yönde değildir.

Bunun nedeni, nanokompozit davranışının çok sayıda değişkene bağlı olmasıdır. Partikül tipi, boyutu, şekli, yüzey enerjisi, polimerle kimyasal uyumu, matriste ne kadar homojen dağıldığı ve kullanılan konsantrasyon mekanik sonucu doğrudan etkiler. Yani bir nanopartikül düşük oranda yararlı olabilirken, daha yüksek oranda topaklanma yapıp malzemeyi zayıflatabilir.

Bu çalışma, bu belirsizliğe karşı daha sistematik bir karşılaştırma yaparak şu boşluğu hedeflemektedir: Aynı deney düzeni içinde, aynı PMMA sistemi üzerinde, dört farklı silanize nanopartikülün %1, %3 ve %5 yüklerde eğilme dayanımına etkisi nasıl değişiyor?

PMMA neden hâlâ bu kadar yaygın?

Polimetil metakrilat, yani PMMA, diş hekimliğinde özellikle protez kaidelerinde standart kabul edilen malzemelerden biridir. Bunun bazı temel nedenleri vardır: laboratuvar uygulaması görece kolaydır, hafiftir, ekonomik üretilebilir, ağız ortamında kabul edilebilir stabiliteye sahiptir, toksik değildir ve renk uyumu bakımından estetik avantaj sunar.

Buna rağmen PMMA kusursuz değildir. Makalede sayılan temel sınırlılıklar arasında yorulma kırığına düşük direnç, düşük termal iletkenlik, yüksek termal genleşme katsayısı, boyutsal doğruluk sorunları, protez kırığına yatkınlık ve yapay dişlerde aşınma yer alır. Yani PMMA pratik açıdan kullanışlı ama mekanik açıdan geliştirilmeye açık bir materyaldir.

Bu nedenle geçmişte kauçukla kopolimerizasyon, metal tel takviyesi, fiber eklenmesi ve metal oksit dolgu kullanımı gibi farklı yollar denenmiştir. Nanopartikül takviyesi bu çizginin daha güncel bir uzantısıdır.

Neden silanizasyon uygulanmış?

Makale, inorganik dolgu partiküllerinin genellikle yüksek yüzey enerjisine sahip olduğunu ve yüzeylerinin hidrofılik/iyonik karakter gösterebildiğini belirtir. Buna karşılık PMMA polimer matrisi daha hidrofobiktir. Bu iki yapı arasında yüzey uyumsuzluğu olursa partiküller polimer içinde iyi ıslanmaz, düzgün dağılmaz ve arayüz bağlanması zayıf kalır.

Bu problemi azaltmak için nanopartiküller γ-methacryloxypropyltrimethoxysilane (TMSPM) ile silanize edilmiştir. Silanizasyonun amacı partikül yüzeyini polimer matrise daha uyumlu hale getirmek, dağılmayı iyileştirmek ve dolgu ile PMMA arasında daha iyi bağlanma oluşturmaktır. Makalenin mantığına göre uygun yüzey işlemi olmadan nanopartikül eklemek tek başına yeterli değildir; asıl güçlendirme etkisi, partikül ile polimer arasındaki bağın iyi kurulmasına bağlıdır.

Çalışmanın yöntemi nasıl kurulmuş?

Bu araştırma bir in vitro çalışmadır. Toplam 13 grup oluşturulmuştur ve her grupta 15 örnek vardır. Böylece toplam örnek sayısı 195 olmuştur. Bir kontrol grubu yalnızca konvansiyonel PMMA’dan oluşmuştur. Geri kalan gruplarda dört farklı nanopartikül PMMA içine %1, %3 ve %5 ağırlıkça oranlarda eklenmiştir.

Kullanılan nanopartiküller şunlardır:

• TiO₂ — titanyum dioksit
• ZrO₂ — zirkonyum dioksit
• SiO₂ — silisyum dioksit
• Al₂O₃ — alüminyum oksit

Örnek boyutları ISO standardına uygun olarak 65 × 10 × 3 mm hazırlanmıştır. Kalıp 3D baskı ile PLA’dan üretilmiştir. Akrilik örnekler kompresyon kalıplama tekniğiyle hazırlanmış, ısı ile polimerize edilmiş, bitim ve polisaj işlemi yapılmış ve ardından üç gün boyunca 37°C distile suda bekletilmiştir. Bu bekletme, ağız içi koşulları kısmen taklit etmeyi amaçlamaktadır.

Sayfa 15’teki iş akışı şeması, örnek üretim sürecini açık biçimde göstermektedir: ISO ölçüsüne uygun kalıp üretimi, nanopartiküllerin silanizasyonu, PMMA ile karıştırma, akrilizasyon, deflasking, bitim-polisaj, test ve istatistiksel analiz adımlarının sıralı biçimde uygulandığı görülmektedir.

Eğilme dayanımı nasıl ölçülmüş?

Örnekler üç nokta eğme testi ile universal test cihazında değerlendirilmiştir. Destekler arasındaki açıklık 50 mm, yükleme hızı ise 5 mm/dk olarak verilmiştir. Yük örneğin orta noktasına uygulanmış ve örnek kırılana kadar artırılmıştır. Daha sonra kırılma anındaki maksimum yük üzerinden eğilme dayanımı hesaplanmıştır.

Makaledeki formül şöyledir:

\[ \sigma = \frac{3Pl}{2bd^2} \]

Burada:

• \(\sigma\): eğilme dayanımı,
• \(P\): kırılma anındaki uygulanan yük,
• \(l\): iki destek arasındaki açıklık,
• \(b\): örnek genişliği,
• \(d\): örnek kalınlığıdır.

Bu formülün fiziksel anlamı şudur: Malzeme bir kiriş gibi iki uçtan desteklenip ortadan yüklendiğinde, kırılma anındaki yük ve örnek geometrisi kullanılarak malzemenin bükülme altında ne kadar gerilmeye dayanabildiği hesaplanır. Protez kaidesi için bu önemli bir parametredir; çünkü protez ağız içinde benzer şekilde tekrarlayan bükülme yüklerine maruz kalır.

İstatistiksel analiz ne gösterdi?

Çalışmada varyans homojenliği için Levene testi uygulanmış ve F(1,182) = 1,80, p = 0,051 bulunmuştur. p değeri 0,05’in üzerinde olduğu için varyansların homojen kabul edildiği ve tek yönlü ANOVA kullanımının uygun olduğu belirtilmiştir.

Tüm gruplar arasında yapılan tek yönlü ANOVA sonucunda p < 0,001 bulunmuştur. Bu, gruplar arasındaki eğilme dayanımı farklarının tesadüfen ortaya çıkma olasılığının çok düşük olduğunu gösterir. Yani hem nanopartikül tipi hem de konsantrasyonu PMMA’nın eğilme dayanımını anlamlı biçimde etkilemektedir.

Daha sonra Tukey HSD testiyle ikili karşılaştırmalar yapılmıştır. Bu aşamada özellikle Z1 ve T1 gruplarının birbirinden anlamlı farklı olmadığı, ancak kontrol dahil diğer birçok gruptan anlamlı derecede daha yüksek olduğu belirtilmiştir. Bu sonuç, düşük konsantrasyondaki ZrO₂ ve TiO₂ takviyelerinin en etkili seçenekler olduğunu destekler.

Sayısal sonuçlar ne söylüyor?

Kontrol grubu yani yalnızca PMMA içeren grup ortalama 57,3 MPa eğilme dayanımı göstermiştir. Bu değer çalışmanın referans noktasıdır. Sayfa 16’daki çubuk grafikte de bu kontrol değeri açıkça gösterilmekte ve diğer gruplarla görsel karşılaştırma yapılmaktadır.

ZrO₂ grupları içinde en güçlü sonuç Z1 (%1 ZrO₂) grubunda görülmüştür: 69,0 MPa. Bu çalışmadaki en yüksek ortalama değerdir. Aynı nanopartikülün daha yüksek oranlarında da iyileşme devam etmiştir: Z2 (%3) için 64,3 MPa, Z3 (%5) için 64,4 MPa. Yani zirkonyum dioksit tüm yüklerde kontrol grubunun üstünde kalmış, ancak en iyi sonuç düşük konsantrasyonda elde edilmiştir.

TiO₂ grupları içinde T1 (%1 TiO₂) grubu 68,2 MPa ile çok güçlü sonuç vermiştir. Buna karşılık T2 (%3) grubu 61,2 MPa, T3 (%5) grubu ise 57,5 MPa olarak bulunmuştur. Bu, titanyum dioksitte düşük konsantrasyonun açık avantaj taşıdığını, yüksek oranlarda bu avantajın azaldığını gösterir.

Al₂O₃ grupları daha sınırlı bir iyileşme göstermiştir. A1 (%1) için değer 62,9 MPa iken, A2 (%3) için 59,0 MPa ve A3 (%5) için 57,5 MPa bulunmuştur. Yani alüminyum oksit düşük dozda faydalı görünse de konsantrasyon arttıkça kazanç kaybolmaktadır.

SiO₂ grupları içinde S1 (%1) orta düzeyde iyileşme sunmuş ve 64,0 MPa değerine ulaşmıştır. Fakat S2 (%3)55,5 MPa ve S3 (%5)54,1 MPa ile kontrolün altına düşmüştür. Bu, silisyum dioksitin yüksek konsantrasyonda bu deney düzeninde PMMA’yı zayıflatabileceğini düşündürmektedir.

Yüzdesel artış nasıl yorumlanmalı?

Makale özellikle Z1 ve T1 gruplarındaki artışı vurgulamaktadır. Yazarların yorumuna göre, kontrol grubuna kıyasla %1 TiO₂ yaklaşık %19,0, %1 ZrO₂ ise yaklaşık %20,4 eğilme dayanımı artışı sağlamıştır. Bu değerler, düşük miktarda uygun nanopartikül takviyesinin PMMA’nın bükülme direncinde anlamlı mekanik kazanç üretebildiğini gösterir.

Bu tür artışları anlamak için temel ilişki şu şekilde yazılabilir:

\[ \% \, artış = \frac{Yeni \, değer - Kontrol \, değeri}{Kontrol \, değeri} \times 100 \]

Bu formül, çalışmanın mantığını açıklamak için burada verilmiştir. Formülde kontrol değeri geleneksel PMMA’nın eğilme dayanımını, yeni değer ise nanopartikül takviyeli grubun ölçülen dayanımını gösterir. Böylece güçlendirme etkisinin sadece mutlak MPa farkı olarak değil, göreli kazanç olarak da yorumlanması mümkün olur.

Neden düşük konsantrasyon daha iyi sonuç verdi?

Makalenin en önemli mesajlarından biri şudur: Daha fazla nanopartikül her zaman daha fazla dayanım demek değildir. Çalışma, özellikle %1 yüklemenin yararlı olduğunu, %3 ve %5 seviyelerinde ise performansın çoğu grupta düştüğünü göstermektedir.

Yazarların yorumu buna dair oldukça nettir. Düşük konsantrasyonda nanopartiküller polimer matriste daha homojen dağılabilir ve çatlak ilerlemesini yavaşlatabilir. Özellikle ZrO₂ ve TiO₂ için bu etki belirgin görünmektedir. Ancak konsantrasyon arttığında partiküller aglomere olabilir, yani topaklanabilir; matriste boşluklar ve arayüz kusurları oluşabilir; bu da nanopartiküllerin güçlendirici olmasından çok gerilme yığılması noktaları gibi davranmasına yol açabilir.

Başka bir ifadeyle, az miktarda iyi dağılmış dolgu çatlak ilerlemesini durdurabilirken, fazla miktarda kötü dağılmış dolgu kırılmayı başlatan zayıf bölgeler oluşturabilir. Makalenin tartışma bölümü özellikle bu aglomerasyon ve arayüz bozukluğu riskine dikkat çekmektedir.

Hangi nanopartikül daha başarılı görünüyor?

Bu in vitro çalışma içinde en başarılı iki seçenek açıkça %1 ZrO₂ ve %1 TiO₂ olarak görünmektedir. Z1 ve T1 hem kontrol grubundan daha yüksektir hem de kendi daha yüksek konsantrasyonlu versiyonlarından daha iyi sonuç vermiştir. Ayrıca Z1 ve T1 birbirinden istatistiksel olarak anlamlı farklı bulunmamıştır.

Zirkonyum dioksit için makale, yüksek kırılma tokluğu ve çatlak ilerlemesini baskılama potansiyelini vurgular. Titanyum dioksit için ise dayanım, biyouyumluluk ve bazı ek yüzey özellikleri öne çıkarılır. Alüminyum oksit ve silisyum dioksit ise özellikle düşük konsantrasyonda fayda sunabilse de bu çalışmada ilk iki seçenek kadar etkili görünmemiştir.

Bu sonuç, tüm klinik durumlarda ZrO₂ ve TiO₂ kesinlikle en iyi seçenektir anlamına gelmez. Ancak bu deney tasarımında, bu PMMA sistemi içinde ve bu ağırlık oranlarında en güçlü mekanik kazanç bu iki dolgu ile elde edilmiştir.

Şekiller ve görseller ne anlatıyor?

Sayfa 13’teki örnek yerleşim görseli, kontrol ve tüm nanopartikül gruplarının fiziksel olarak hazırlandığını ve her konsantrasyon için çok sayıda dikdörtgen test örneği üretildiğini göstermektedir. Bu görsel, deneyin düzenli grup yapısını pratik olarak görselleştirir.

Sayfa 14’teki universal test cihazı fotoğrafı, üç nokta eğme testinin nasıl yapıldığını göstermektedir. Numunenin iki destek üzerine yerleştirildiği ve üstten tek bir yükleme ucuyla ortadan kuvvet uygulandığı açıkça görülmektedir. Bu görüntü, metindeki eğilme dayanımı formülünü ve test mantığını anlamayı kolaylaştırır.

Sayfa 15’teki akış şeması, örnek üretiminden test ve istatistiksel analize kadar tüm süreci özetlemektedir. Burada silanizasyon, PMMA ile karıştırma, akrilizasyon, deflasking, bitim-polisaj ve test sıralaması net biçimde gösterilmiştir. Bu, çalışmanın laboratuvar sürecinin düzenli ve standartlaştırılmış biçimde ilerlediğini destekler.

Sayfa 16’daki çubuk grafik, sonuçların en önemli görsel özetidir. Grafikte Z1 ve T1 gruplarının tepe değerleri açık biçimde kontrol grubunun üzerinde görünmektedir. Buna karşılık özellikle SiO₂ ve Al₂O₃ gruplarında konsantrasyon arttıkça çubukların aşağı indiği görülmektedir. Yani grafik, metindeki “düşük konsantrasyon daha etkili” sonucunu doğrudan desteklemektedir.

Çalışmanın güçlü yönleri

Çalışmanın önemli güçlü yönlerinden biri, farklı nanopartikül türlerini aynı deneysel düzen içinde karşılaştırmasıdır. Böylece ayrı çalışmalardan sonuç toplamak yerine, aynı koşullarda daha doğrudan bir kıyas yapılabilmiştir.

İkinci güçlü yön, üç farklı konsantrasyon seçilmesidir. Bu sayede yalnızca “işe yarıyor mu” sorusu değil, “hangi yükte daha mantıklı sonuç veriyor” sorusu da cevaplanabilmiştir.

Üçüncü güçlü yön, ISO standartlarına dayalı örnek boyutu ve test yönteminin kullanılmasıdır. Bu, mekanik testlerin daha düzenli ve karşılaştırılabilir yapılmasına katkı sağlar.

Dördüncü güçlü yön, silanizasyon uygulanmış olmasıdır. Çünkü yüzey işlemi olmadan yapılan dolgu karşılaştırmaları, polimer-dolgu uyumu açısından daha belirsiz kalabilir. Bu çalışmada partikül yüzey uyumunun özellikle dikkate alınmış olması önemlidir.

Çalışmanın sınırlılıkları

Makalenin kendi tartışma bölümünde de belirtildiği gibi en önemli sınırlılıklardan biri, seçilen konsantrasyon aralığının %1, %3 ve %5 ile sınırlı olmasıdır. Araştırmacılar, %0,25–%2 gibi daha düşük veya ara seviyelerin potansiyel olarak daha uygun olabileceğini ve bu çalışmanın bunları kapsamamış olabileceğini kabul etmektedir.

İkinci sınırlılık, çalışmanın in vitro olmasıdır. Laboratuvar ortamındaki üç nokta eğme testi, ağız içindeki gerçek koşulları tamamen yansıtmaz. Ağızda termal değişimler, tekrar eden döngüsel yükler, tükürük, mikrobiyal ortam, kimyasal maruziyet ve uzun dönem yaşlanma etkileri vardır. Dolayısıyla burada görülen mekanik kazançların klinikte aynı büyüklükte korunacağı garanti edilemez.

Üçüncü sınırlılık, çalışmanın sadece eğilme dayanımına odaklanmasıdır. Oysa protez kaidesi için darbe dayanımı, yorulma direnci, su emilimi, yüzey sertliği, renk stabilitesi ve biyouyumluluk gibi başka özellikler de klinik olarak önemlidir.

Dördüncü sınırlılık, makalenin hakem değerlendirmesinden geçmemiş olmasıdır. Bu nedenle sonuçlar dikkatle okunmalı ve özellikle klinik uygulamaya aktarım konusunda temkinli olunmalıdır.

Çalışma ne söylüyor, ne söylemiyor?

Bu çalışma şunu söylüyor: Uygun yüzey işlemi uygulanmış nanopartiküllerle PMMA’nın eğilme dayanımı laboratuvar koşullarında artırılabilir; ancak bu etki her nanopartikülde ve her konsantrasyonda aynı değildir. Özellikle %1 ZrO₂ ve %1 TiO₂ en iyi sonuçları vermiştir. Yüksek konsantrasyonlar ise çoğu zaman daha iyi değil, daha kötü sonuç üretmiştir.

Çalışma şunu söylemiyor: Bu nanopartikül takviyeli PMMA’lar klinikte kesin olarak daha uzun ömürlüdür ya da protez kırıklarını kesin önler. İnsanlarda uzun dönem kullanım, biyouyumluluk, partikül sızıntısı, doku yanıtı ve gerçek ağız içi dayanıklılık bu makalede gösterilmemiştir. Bu nedenle sonuçlar laboratuvar düzeyinde umut verici materyal geliştirme bulguları olarak görülmelidir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Deney düzeni

Eğilme dayanımı sonuçları

Temel teknik bulgular

Çalışmanın yöntemsel akışının anlamı

Makalenin iş akışı şemasına göre, araştırma yalnızca nanopartikül ekleyip test etmekten ibaret değildir. Önce ISO ölçüsüne uygun örnek geometrisi hazırlanmış, ardından nanopartiküller silanize edilerek PMMA ile homojen dağılım hedeflenmiş, standart ısı ile polimerizasyon uygulanmış, bitim-polisaj yapılmış, örnekler ağız içi benzetimi için suda bekletilmiş ve sonrasında mekanik test gerçekleştirilmiştir. Bu düzen, malzeme karşılaştırmasının gelişigüzel değil, kontrollü laboratuvar adımlarıyla yapıldığını göstermektedir.

Genel teknik sonuç

Bu çalışmanın teknik olarak ortaya koyduğu en net sonuç, PMMA protez kaide reçinesinin nanopartiküllerle güçlendirilebileceği; ancak bu etkinin partikül türüne ve özellikle yükleme oranına çok duyarlı olduğudur. Düşük yükte iyi dağılmış ve silanize edilmiş ZrO₂ ile TiO₂, eğilme dayanımını belirgin biçimde artırmıştır. Buna karşılık daha yüksek konsantrasyonlar, muhtemel aglomerasyon ve arayüz kusurları nedeniyle bu kazancı azaltmış, bazı gruplarda ters etki yaratmıştır.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu makale, Meenakshi U. Gawade, Abhijit A. Tambe, Monesh S. Sharma, Vinaykumar R. Kakatkar, Anuja Vanmali ve Mubeen Momin tarafından hazırlanan “In Vitro Evaluation of Flexural Strength of Conventional and Reinforced Polymethyl Methacrylate with Various Silanized Nanoparticles at Different Concentrations” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır. Çalışma, PMMA protez kaide materyalinin silanize ZrO₂, TiO₂, Al₂O₃ ve SiO₂ nanopartiküllerle laboratuvar ortamında güçlendirilmesini inceleyen bir in vitro araştırmadır.

Kaynak metin bir preprinttir ve metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Bu nedenle çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. Sonuçlar dikkatli okunmalı; özellikle klinik uygulamaya aktarımda temkinli olunmalıdır.

Bu içerik yalnızca PDF’de sunulan deney düzeni, tablolar, grafikler, yöntem ayrıntıları ve tartışmalar temel alınarak hazırlanmıştır. PDF’de olmayan klinik başarı garantisi, uzun dönem ağız içi dayanıklılık kanıtı, biyouyumluluk güvence ifadesi veya protez kırıklarının kesin olarak önleneceği yönünde iddialar eklenmemiştir.

Çalışma laboratuvar ortamında eğilme dayanımını incelemektedir. Ağız içi uzun dönem performans, termal döngüler, yorulma yükleri, mikrobiyal etki, nanopartikül sızıntısı ve doku yanıtı bu çalışmada doğrudan değerlendirilmemiştir. Makalenin kendi tartışma bölümünde de belirtildiği gibi, bu sonuçların klinik değeri için daha ileri in vivo çalışmalar ve randomize klinik araştırmalar gereklidir.