Primer merkezi sinir sistemi lenfoması, beyin, gözler, beyin zarları ve merkezi sinir sistemi yapılarıyla sınırlı gelişen, nadir ve agresif bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Bu araştırma, yüksek doz metotreksat, yüksek doz sitarabin, alkilleyici ilaçlar ve antrasiklinler içeren C5R kemoterapisi ile tüm beyin radyoterapisi uygulanmış hastaların 25–44 yıl sonraki durumunu incelemektedir.

Çalışmada, Fransa’daki Centre Léon Bérard’da 1982–2001 arasında C5R protokolüyle tedavi edilmiş 43 hasta değerlendirilmiştir. Veri kesim tarihi 1 Mart 2026’dır. Medyan takip süresi 35 yıl, takip aralığı ise 25–44 yıldır. Bu süre, primer merkezi sinir sistemi lenfomasında bildirilen en uzun takiplerden biri olarak sunulmaktadır.

Hastaların medyan genel sağkalımı 7,0 yıl, medyan progresyonsuz sağkalımı 4,7 yıl olarak hesaplanmıştır:

• Genel sağkalım: 7,0 yıl; %95 güven aralığı 1,9–12,1 yıl
• Progresyonsuz sağkalım: 4,7 yıl; %95 güven aralığı 0,33–9,01 yıl
• Nüks sonrası medyan sağkalım: 9,6 ay; %95 güven aralığı 2,0–16,8 ay

Üç hasta, tedaviden 27, 28 ve 44 yıl sonra hastalık bulgusu olmadan yaşamaktadır. Bunlardan biri hâlen profesyonel olarak çalışmakta, diğer ikisi emekli olarak kurum dışında bağımsız yaşamaktadır. Bu üç hasta, 43 kişilik kohortun yaklaşık %7’sini oluşturmaktadır.

Bununla birlikte uzun süreli sağkalım bütün hastalarda kalıcı iyileşme anlamına gelmemiştir. Tedavi sonunda tam veya kısmi yanıt elde eden 35 hastanın 24’ünde, yani %68,6’sında daha sonra nüks görülmüştür. Nükslerin 20’si beyin, beyin zarları veya gözlerde; dördü ise merkezi sinir sistemi dışındaki bölgelerde ortaya çıkmıştır. On yıldan sonra gelişen iki geç nüks bildirilmiştir.

Çalışmanın en önemli sonuçlarından biri, tedaviden yıllar sonra gelişen nörobilişsel bozulma ve ikinci primer kanserlerdir. Tıbbi kayıtlarda 14 hastada ilerleyici nörobilişsel kötüleşme saptanmış ve Kaplan–Meier yaklaşımıyla 20 yıllık kümülatif oran yaklaşık %60 olarak tahmin edilmiştir. Ancak hastalara düzenli ve standart nöropsikolojik test uygulanmadığı için bu oran yalnızca klinik kayıtlarda açıkça belirtilen vakaları yansıtmaktadır.

Altı hastada ikinci primer kanser görülmüştür. Bunlar iki meme adenokarsinomu, bir akciğer adenokarsinomu, bir safra yolu tümörü, bir melanom ve primer kaynağı belirlenemeyen bir karsinomdur. İkinci kanser tanısından sonraki medyan sağkalım yalnızca 0,4 yıl, yani altı aydan kısa bulunmuştur.

Belgelenen 39 ölümün başlıca nedenleri primer merkezi sinir sistemi lenfomasının nüksü veya ilerlemesi, tedaviye bağlı nörotoksisite, ikinci kanserler ve tedavi sırasındaki toksik ölümlerdir. Hastalığa bağlı ölüm erken ve orta dönemde baskınken, uzun yaşayan hastalarda nörobilişsel bozulma ve ikinci kanserler daha görünür hâle gelmiştir.

IELSG prognostik skoru, onlarca yıllık takipte dahi sağkalımla güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur. Uzun süre hayatta kalan üç hastanın başlangıç IELSG skorları 0, 1 ve 2’dir. Düşük riskli hastalar daha uzun sağkalım gösterirken 4–5 puanlı yüksek risk grubunda medyan sağkalım 2,7 yıl olarak bildirilmiştir.

Sonuçlar primer merkezi sinir sistemi lenfomasında çok uzun süreli remisyon ve olası kürün mümkün olduğunu, ancak bunun az sayıda hastada gerçekleştiğini göstermektedir. Tarihsel C5R yaklaşımının uzun dönem tümör kontrolü sağlayabildiği görülse de tedavi sırasındaki ölüm, geç nörotoksisite, çok geç nüks ve ikinci kanser yükü önemlidir.

Bu çalışma günümüzde kullanılan rituksimab içeren rejimlerin, MATRix tedavisinin, otolog kök hücre naklinin veya azaltılmış doz radyoterapinin üstünlüğünü test etmemektedir. İncelenen tedavi 1982–2001 dönemine aittir ve sonuçlar güncel tedavi protokollerine doğrudan aktarılmamalıdır.

Primer merkezi sinir sistemi lenfoması nedir?

Primer merkezi sinir sistemi lenfoması, merkezi sinir sistemi içinde başlayan ve başlangıçta vücudun diğer bölgelerinde lenfoma saptanmayan agresif bir extranodal non-Hodgkin lenfomadır. Beyin dokusu, beyin zarları, beyin omurilik sıvısı ve gözler hastalık tarafından etkilenebilir.

Çalışmadaki 43 hastanın 41’inde, yani %95,3’ünde histolojik tip diffüz büyük B hücreli lenfoma olarak bildirilmiştir. Hastalar HIV enfeksiyonu veya bilinen başka bir bağışıklık baskılanması bulunmayan kişilerden oluşmaktadır.

Hastalığın nadir olması, hasta sayılarının küçük kalmasına ve tedavilerin uzun dönem etkilerinin anlaşılmasını zorlaştırmaktadır. Güncel klinik araştırmaların takip süresi çoğunlukla birkaç yıl ile sınırlıdır. Bu çalışma ise bazı hastaları dört on yıldan uzun süre izleyerek çok geç nüks, bilişsel kayıp ve ikinci kanser gibi kısa takiplerde ortaya çıkmayan sonuçları görünür hâle getirmektedir.

Çalışmanın temel problemi nedir?

Primer merkezi sinir sistemi lenfomasında tedaviye erken yanıt elde edilmesi, hastanın kalıcı olarak iyileştiği anlamına gelmeyebilir. Hastalık yıllar sonra tekrar ortaya çıkabilir. Ayrıca tedavi, özellikle bütün beyne uygulanan radyoterapi, uzun vadede nörolojik ve bilişsel sorunlara yol açabilir.

Çalışmanın temel sorusu şu şekilde özetlenebilir:

Yüksek doz metotreksat temelli C5R tedavisinden sonra hastalar 25–44 yıl boyunca nasıl bir sağkalım, nüks, nörobilişsel bozulma ve ikinci kanser örüntüsü göstermektedir?

Araştırmacılar yalnızca “kaç kişi hayatta kaldı?” sorusunu değil, şu soruları da değerlendirmiştir:

• Hastalık ne kadar süre kontrol altında kaldı?
• Nüksler ne zaman ve hangi anatomik bölgelerde ortaya çıktı?
• Nüks sonrası sağkalım ne kadardı?
• Tedavi sonrası bilişsel ve nörolojik kötüleşme ne zaman görüldü?
• İkinci primer kanserler hangi sıklıkta ortaya çıktı?
• Hastalar hangi nedenlerle öldü?
• Başlangıçtaki IELSG risk sınıflaması onlarca yıl sonra da anlamlı mıydı?

C5R rejimi nedir?

C5R, primer merkezi sinir sistemi lenfoması için geliştirilen tarihsel bir kombine tedavi yaklaşımıdır. Çalışmada rejimin temel bileşenleri şu şekilde verilmektedir:

• Yüksek doz metotreksat — HDMTX
• Yüksek doz sitarabin — HD-ARA-C
• Alkilleyici kemoterapi ilaçları
• Antrasiklinler
• Tüm beyne 20 Gy radyoterapi
• Lenfomanın bulunduğu bölgeye 30 Gy ek radyoterapi dozu

Tüm beyin radyoterapisi 2 Gy’lik fraksiyonlarla toplam 20 Gy olarak uygulanmıştır. Tümör bölgesine ayrıca 30 Gy’lik bir “boost”, yani ek odak dozu verilmiştir. Metin, tedavinin ayrıntılı kemoterapi takvimini ek tabloda verdiğini belirtmekle birlikte bu ek tablo yüklenen PDF’de bulunmamaktadır. Bu nedenle ilaçların tam dozları ve uygulama günleri bu içerikte yeniden oluşturulmamıştır.

Bu tedavi neden tarihsel bir yaklaşım olarak görülmelidir?

Hastalar 1982–2001 arasında tedavi edilmiştir. Bu dönemde rituksimab, MATRix kombinasyonu, otolog kök hücre nakliyle konsolidasyon ve günümüzde kullanılan modern destek tedaviler rutin standartlar değildi.

Çalışmanın kendisi günümüzde:

• rituksimab içeren kemoterapilerin,
• yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin,
• azaltılmış doz tüm beyin radyoterapisinin,
• radyoterapinin ertelenmesi veya kullanılmamasının

uzun dönem nörotoksisiteyi azaltmak amacıyla değerlendirildiğini açıklamaktadır.

Bu nedenle C5R sonuçları modern tedavilerin doğrudan karşılaştırma kolu değildir. Çalışma, tarihsel bir tedavi stratejisinin çok uzun dönem sonuçlarına ilişkin referans noktası sunmaktadır.

Araştırma tasarımı

Bu yayın, daha önce tedavi edilmiş hastaların verilerini güncelleyen retrospektif bir kohort analizidir. İki hasta grubu birleştirilmiştir:

1. 1995’te yayımlanan ilk C5R çalışmasındaki 25 hasta
2. Aynı protokolle daha sonra tedavi edilen 18 hasta

İkinci gruptaki hastaların 15’i LNHCP93 protokolünde tedavi edilmiştir. Toplam 43 hasta analize alınmıştır.

Takip ve sağkalım bilgileri, bir hasta dışında bütün kohort için elde edilmiştir. Bu hasta tanıdan 75 ay sonra nüks etmiş ve daha sonra takipten çıkmıştır. Veri kesim tarihi 1 Mart 2026’dır.

Hasta grubunun temel özellikleri

Kohort görece genç bir hasta grubudur. Hastaların yaklaşık dörtte üçü 60 yaş veya altındadır. Bu durum, sonuçların daha yaşlı ve eşlik eden hastalıkları fazla olan genel hasta nüfusuna doğrudan aktarılmasını sınırlandırmaktadır.

Tedavi sonunda yanıt

Tedavi sonunda değerlendirilemeyen sekiz hastanın dördü tedavi toksisitesi nedeniyle ölmüş, biri hastalık ilerlemesi göstermiş, üçü ise toksisite nedeniyle protokolü tamamlayamamıştır. Bu üç hastada kemoterapi kürleri iptal edilmiş ve radyoterapi daha erken uygulanmıştır.

Tam yanıt elde eden hastalarda medyan genel sağkalım 8,4 yıl, kısmi yanıt elde edenlerde 3,9 yıl olarak bildirilmiştir. Aradaki fark log-rank testinde istatistiksel olarak anlamlıdır:

\[ p = 0{,}02 \]

Genel sağkalım neyi ifade ediyor?

Genel sağkalım, tanı tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süredir. Hastalığın ilerlemesi, tedavi toksisitesi, ikinci kanser veya hastalık dışı diğer nedenler aynı sonlanım içinde değerlendirilir.

Çalışmada genel sağkalım Kaplan–Meier yöntemiyle hesaplanmıştır. Kaplan–Meier tahmininin temel mantığı açıklama amacıyla şu formülle gösterilebilir:

\[ \hat{S}(t) = \prod_{t_i \leq t}\left(1-\frac{d_i}{n_i}\right) \]

Burada:

• \(\hat{S}(t)\), t zamanında hayatta kalma olasılığının tahminini,
• \(d_i\), belirli zamanda gerçekleşen ölüm sayısını,
• \(n_i\), o zamandan hemen önce takipte olan hasta sayısını

ifade eder.

Bu denklem makalede açıkça yazılmamıştır; kullanılan Kaplan–Meier yönteminin çalışma mantığını açıklamak için verilmiştir.

Genel sağkalım sonuçları

Medyan takip süresi 35 yıl, takip aralığı 25–44 yıldır. Değerlendirilebilir 42 hastanın 39’unda ölüm belgelenmiştir.

Medyan genel sağkalım:

\[ \mathrm{OS}_{medyan} = 7{,}0\ \text{yıl} \]

ve %95 güven aralığı:

\[ 1{,}9–12{,}1\ \text{yıl} \]

olarak hesaplanmıştır.

İlk C5R kohortu ile daha sonra aynı protokolle tedavi edilen ikinci kohort arasında genel sağkalım açısından anlamlı fark bulunmamıştır:

\[ p = 0{,}645 \]

20. sayfadaki genel sağkalım eğrisi ilk yıllarda hızlı biçimde düşmekte, yaklaşık 10. yıldan sonra daha yavaş azalan uzun bir kuyruk göstermektedir. Eğrinin 25–44 yıl boyunca sıfırın üzerinde kalması, az sayıda hastada çok uzun süreli sağkalım bulunduğunu göstermektedir.

25 yılı aşan üç sağkalım vakası

Üç hasta 27, 28 ve 44 yıl sonra hastalık bulgusu olmadan yaşamaktadır:

• Bir hasta 14 yaşında tanı almış, 44 yıl sonra hâlen profesyonel olarak çalışmaktadır.
• Bir hasta 30 yaşında tanı almış ve emekli olarak kurum dışında yaşamaktadır.
• Bir hasta 57 yaşında tanı almış ve emekli olarak kurum dışında yaşamaktadır.

Son iki hastanın başlangıç performans durumu 1’dir ve her ikisinde de derin yerleşimli lenfoma bulunmuştur.

Bu üç hastanın IELSG skorları 0, 1 ve 2’dir. Başka bir ifadeyle üçü de düşük veya orta risk grubundadır.

Üç uzun dönemli sağkalım vakası, primer merkezi sinir sistemi lenfomasında kalıcı remisyon veya olası kürün mümkün olabileceğini göstermektedir. Ancak oran yalnızca:

\[ \frac{3}{43} \times 100 \approx 7{,}0\% \]

düzeyindedir. Bu nedenle çalışma bütün hastalar için yüksek bir kür oranı göstermemektedir.

Progresyonsuz sağkalım

Progresyonsuz sağkalım, tanıdan hastalığın ilerlemesine, nükse veya herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süredir.

Medyan progresyonsuz sağkalım:

\[ \mathrm{PFS}_{medyan} = 4{,}7\ \text{yıl} \]

ve %95 güven aralığı:

\[ 0{,}33–9{,}01\ \text{yıl} \]

olarak bildirilmiştir.

20. sayfadaki progresyonsuz sağkalım eğrisi, genel sağkalım eğrisinden daha erken düşmektedir. Bu beklenen bir durumdur; çünkü progresyonsuz sağkalım yalnızca ölümü değil, hastalığın geri dönmesini veya ilerlemesini de olay olarak saymaktadır.

Üç uzun dönemli sağkalım hastası 27, 28 ve 44 yıldır progresyonsuz olarak yaşamaktadır.

Olaysız sağkalım

Olaysız sağkalım, tedavinin kesilmesi, hastalık ilerlemesi veya nüks gibi olayları içeren daha geniş bir sonlanımdır. Medyan olaysız sağkalım 6,1 yıl ve güven aralığı 0–12 yıl olarak verilmiştir.

Raporda olaysız sağkalımın progresyonsuz sağkalımdan daha uzun görünmesi dikkat gerektirmektedir. Tedavi kesilmesini de olay kabul eden daha geniş bir sonlanımın, aynı hasta grubunda PFS’den daha uzun olması olağan beklentiyle uyumlu değildir. Farklı analiz kümeleri veya olay tanımlarının uygulanmış olması mümkündür; ancak metin bu durumu açıklamamaktadır.

Nükslerin sıklığı ve yerleşimi

Tedaviyi tamamlayarak tam veya kısmi yanıt elde eden 35 hastanın 24’ünde nüks görülmüştür:

\[ \frac{24}{35} \times 100 = 68{,}6\% \]

Merkezi sinir sistemi dışındaki nüksler:

• İki hastada kemik iliği
• Bir hastada meme
• Bir hastada çok odaklı lenf düğümleri

olarak bildirilmiştir.

İki hastada tedaviden on yıldan daha uzun süre sonra nüks görülmüştür. Bunlardan biri merkezi sinir sisteminde, diğeri yalnızca gözde ortaya çıkmıştır.

Bu bulgu, uzun süre nükssüz kalmanın riski tamamen ortadan kaldırmadığını göstermektedir. Bununla birlikte çalışma düzenli görüntüleme takibinin çok geç nüksleri saptamada yaşam süresini uzattığını kanıtlamamaktadır.

Nüks sonrası sağkalım

Nüks sonrası medyan sağkalım 9,6 ay olarak hesaplanmıştır:

\[ \mathrm{Nüks\ sonrası\ medyan\ sağkalım} = 9{,}6\ \text{ay} \]

%95 güven aralığı 2,0–16,8 aydır.

20. sayfadaki nüks sonrası sağkalım eğrisi ilk yıllarda keskin biçimde düşmektedir. Hastaların önemli bölümü nüksten sonraki ilk birkaç yıl içinde hayatını kaybetmiştir. Bununla birlikte az sayıda hastada daha uzun sağkalım görülmektedir.

Bu tarihsel kohorttaki nüks tedavileri günümüzde kullanılan kurtarma tedavilerinden farklı olabilir. Çalışma nüks sonrası uygulanan bütün tedavileri ayrıntılı biçimde karşılaştırmamaktadır.

IELSG prognostik skoru nedir?

IELSG skoru, primer merkezi sinir sistemi lenfomasında başlangıç riskini sınıflandırmak için kullanılan prognostik bir sistemdir. Makaleye göre skor şu özellikleri içerir:

• Yaş
• Performans durumu
• Merkezi sinir sistemi içindeki hastalık yerleşimi
• Beyin omurilik sıvısı protein düzeyi
• Laktat dehidrogenaz düzeyi

Hastalar üç ana gruba ayrılmıştır:

21. sayfadaki Kaplan–Meier grafiğinde düşük riskli 0–1 puan grubu en yüksek sağkalım eğrisini, 4–5 puan grubu ise en düşük eğriyi göstermektedir. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır:

\[ p<0{,}005 \]

Skorun onlarca yıl sonra dahi sağkalım eğrilerini ayırabilmesi, başlangıçtaki hastalık ve hasta özelliklerinin uzun dönem sonuç üzerindeki etkisinin kalıcı olduğunu düşündürmektedir.

Yaş ve performans durumu

60 yaş ve altındaki hastalarda medyan genel sağkalım 8,0 yıl, 60 yaş üzerindekilerde 2,8 yıl olarak bildirilmiştir:

\[ p = 0{,}04 \]

Performans durumu 0–1 olan hastalarda medyan sağkalım 9,4 yıl, performans durumu 2–4 olanlarda 3,9 yıldır:

\[ p = 0{,}023 \]

Bu bulgular daha genç ve günlük işlevselliği daha iyi hastaların daha uzun yaşadığını göstermektedir. Ancak hasta sayısı küçük olduğu için yaş ve performans durumu alt gruplarının güven aralıkları geniştir.

Nörobilişsel bozulma nasıl değerlendirildi?

Çalışmanın tedavi döneminde hastalara düzenli ve ileriye dönük nöropsikolojik test uygulanmamıştır. Araştırmacılar yıllar sonra elektronik hasta kayıtlarını tarayarak hekimlerin tedaviyle ilişkili kabul ettiği ilerleyici nörobilişsel kötüleşmenin ilk kaydedildiği tarihi belirlemiştir.

Bu yöntem şu tür bozulmaları yakalayabilir:

• Hekim tarafından fark edilen belirgin bilişsel gerileme
• Günlük yaşam işlevinde görülen nörolojik kötüleşme
• Tıbbi kayıtlara girecek kadar ciddi bellek veya yürütücü işlev bozukluğu

Ancak hafif bilişsel sorunlar veya standart test olmadan fark edilmeyen değişiklikler kayıtlara geçmemiş olabilir.

Nörobilişsel bozulma sonuçları

Toplam 14 hastada nörobilişsel bozulma kaydı bulunmuştur. Kaplan–Meier yöntemiyle 20 yıllık kümülatif oran yaklaşık %60 olarak hesaplanmıştır.

Tanıdan nörobilişsel bozulmanın ilk raporlanmasına kadar geçen medyan süre:

\[ 15{,}3\ \text{yıl} \]

ve %95 güven aralığı:

\[ 2{,}4–28{,}2\ \text{yıl} \]

olarak bildirilmiştir.

Nörobilişsel bozulmanın ilk raporundan sonraki medyan sağkalım 6,1 yıldır:

\[ 95\%\ GA = 0–11{,}3\ \text{yıl} \]

22. sayfadaki ilk grafik, bozulma oranının ilk yıllarda yükseldiğini ve 20. yıl çevresinde yaklaşık %60’a ulaştığını göstermektedir. İkinci grafik, bilişsel bozulma kaydından sonra sağkalımın zaman içinde kademeli biçimde azaldığını göstermektedir.

Nörobilişsel bozulma yalnızca radyoterapiden mi kaynaklandı?

Çalışma nörobilişsel bozulmayı tedaviyle ilişkili bir geç toksisite olarak değerlendirmektedir. Özellikle tüm beyin radyoterapisinin uzun dönem bilişsel etkisi üzerinde durulmaktadır.

Bununla birlikte mevcut veri, bütün nörobilişsel bozulmaların yalnızca radyoterapiden kaynaklandığını kesin olarak göstermez. Diğer olası katkılar şunlardır:

• Hastalığın kendisi ve merkezi sinir sistemi içindeki hasar
• Gizli veya daha sonra ortaya çıkan nüks
• Yaşlanma
• Vasküler veya başka nörolojik hastalıklar
• Kemoterapinin uzun dönem etkileri

Nörobilişsel bozulma yaşayan 14 hastanın dokuzunda nüks belgelenmiştir. Bu dokuz hastanın beşinde nüks, bilişsel bozulma kaydından sonra teşhis edilmiştir. Bu ilişki, bazı hastalarda erken bilişsel değişimin yaklaşan nüksle bağlantılı olabileceğini düşündürse de nedensellik kanıtlamaz.

Yaşa göre nörobilişsel bozulma verisindeki tutarsızlık

Sonuç bölümünde nörobilişsel bozulmaya kadar geçen sürenin 60 yaş üzerindeki hastalarda daha kısa olduğu belirtilmekte; ancak hemen ardından verilen değerler 18,4 yıl ve 2,9 yıl şeklindedir.

18,4 yıl, 2,9 yıldan daha uzun olduğu için metindeki “daha kısa” ifadesi ile sayıların sırası birbiriyle uyumlu değildir. Hangi değerin yaşlı, hangisinin genç gruba ait olduğu revize edilmiş bir metinde açıklığa kavuşturulmalıdır. Bu içerikte değerlerin yönü düzeltilmemiştir.

İkinci primer kanserler

Takip sırasında altı hastada PCNSL dışında ikinci primer kanser teşhis edilmiştir:

PCNSL tanısından ikinci kansere kadar geçen medyan süre 11,1 yıldır.

İkinci kanser tanısından sonraki medyan sağkalım:

\[ 0{,}4\ \text{yıl} \]

ve %95 güven aralığı:

\[ 0–0{,}67\ \text{yıl} \]

olarak bildirilmiştir. Bu süre altı aydan kısadır. Yalnızca melanom teşhisi konan bir hastanın ikinci kanser tanısından 15 yıl sonra hayatta olduğu belirtilmiştir.

22. sayfadaki üçüncü grafik, ikinci kanserlerin çoğunlukla tedaviden yıllar sonra ortaya çıktığını ve kümülatif oranın uzun takip boyunca yükselmeye devam ettiğini göstermektedir.

İkinci kanser oranındaki farklı raporlamalar

Preprintin farklı bölümlerinde ikinci kanserlerin tahmini kümülatif oranı farklı biçimlerde verilmiştir:

• Özette 20 yılda %38
• Sonuç bölümünde 15 yılda %38
• Tartışma bölümünde %28
• Şekil 3C’de uzun dönemde yaklaşık %38 düzeyinde plato

Bu ifadeler aynı zaman noktasını ve aynı oranı tutarlı biçimde vermemektedir. Ham olarak ikinci kanser görülen hasta sayısı altı, oran ise:

\[ \frac{6}{43} \times 100 = 13{,}9\% \]

olarak kesindir. %28 veya %38 değerleri Kaplan–Meier benzeri zaman-aşımı tahminlerini ifade etmektedir ve küçük hasta sayısı nedeniyle belirsizlikleri yüksektir.

Ölüm nedenleri

Belgelenen 39 ölümün dağılımı şöyledir:

Hastalık nüksü veya ilerlemesi ölümlerin en büyük bölümünü oluşturmuştur. Bununla birlikte nörotoksisite ve ikinci kanserlerin her biri beş ölüme neden olmuştur. Bu durum, uzun dönem yaşayan hastalarda tedavinin geç etkilerinin ölüm nedenleri içinde önemli bir paya ulaşabildiğini göstermektedir.

Ölüm tablosundaki hesaplama farklılığı

Tablo 2’de PCNSL nüksüne bağlı 24 ölüm için %48,8 yazılmıştır. Ancak:

\[ \frac{24}{43} \times 100 = 55{,}8\% \]

olduğu için tabloda verilen yüzde aritmetik olarak uyumlu değildir. Özet bölümünde aynı sayı doğru biçimde %55,8 olarak verilmiştir.

Tabloda “hayatta” kategorisinde dört kişi gösterilmektedir. Bunlardan biri 75. ayda nüks sonrası takipten çıkan ve ölüm tarihi belgelenmeyen hastadır. Kesin olarak hastalıksız yaşadığı doğrulanan hasta sayısı üçtür.

Tedaviye bağlı ölüm oranındaki tutarsızlık

Çalışmanın “Highlights” bölümünde tedaviye bağlı mortalite %14 olarak belirtilmiştir. Buna karşılık özet, sonuç ve ölüm tablosunda tedavi sırasında dört ölüm bildirilmiştir:

\[ \frac{4}{43} \times 100 = 9{,}3\% \]

Tablo 2’de oran %9,2 olarak yuvarlanmıştır. %14 değerinin hangi payda veya ek vaka tanımıyla hesaplandığı açıklanmamıştır.

Tedavi sırasında gerçekleşen dört ölümden birinin hastalık ilerlemesi bağlamında olduğu tablo dipnotunda belirtilmektedir. Bu durum “toksik ölüm” ile “tedavi sırasında ölüm” tanımlarının aynı şekilde kullanılmamış olabileceğini düşündürmektedir.

Geç nüks raporlamasındaki fark

Sonuç bölümünde on yıldan sonra iki geç nüks bulunduğu belirtilmektedir. Tartışma bölümünde ise 15 yıldan sonra da nükslerin ortaya çıktığı yazılmıştır.

Bu ifadeler birbirini tamamen dışlamasa da iki geç nüksün tam zamanları ana metinde verilmediği için hangi nüksün 10, hangisinin 15 yılı aştığı açık değildir.

C5R ile modern tedaviler karşılaştırılabilir mi?

Çalışma, C5R sonuçlarını modern araştırmalardaki sağkalım sonuçlarıyla tartışmaktadır. Rituksimab içeren tedaviler, MATRix rejimi, otolog kök hücre nakli ve azaltılmış doz tüm beyin radyoterapisiyle daha yüksek kısa ve orta dönem sağkalım oranları bildirilmiştir.

Ancak farklı çalışmalar arasında doğrudan üstünlük karşılaştırması yapılamaz. Çünkü:

• Hasta yaşları ve performans durumları farklıdır.
• Görüntüleme ve tanı yöntemleri değişmiştir.
• Destek tedavileri gelişmiştir.
• Nüks tedavileri farklıdır.
• Modern araştırmaların takip süreleri çoğunlukla daha kısadır.
• Tarihsel C5R kohortu seçilmiş ve görece genç hastalardan oluşmaktadır.

Bu nedenle C5R’nin modern rejimlerden üstün veya onlara eşdeğer olduğu sonucu çıkarılamaz.

Çalışmanın güçlü yönleri

• Olağanüstü uzun takip: Medyan takip 35 yıl, minimum takip 25 yıldır.
• Dört on yılı aşan sağkalım verisi: Bir hastada 44 yıllık hastalıksız sağkalım belgelenmiştir.
• Ardışık hasta dahil edilmesi: Merkezde C5R alan bütün uygun hastaların analize alınması hedeflenmiştir.
• Ölüm nedenlerinin ayrıştırılması: Hastalık, nörotoksisite, ikinci kanser ve tedavi ölümleri ayrı gösterilmiştir.
• Geç olayların incelenmesi: On yıldan sonraki nüksler, nörobilişsel bozulma ve ikinci kanserler değerlendirilmiştir.
• Kaplan–Meier eğrileri: Genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım, nüks sonrası sağkalım ve geç toksisiteler zaman içinde gösterilmiştir.
• IELSG skorunun çok uzun dönem doğrulanması: Başlangıç risk sınıfı onlarca yıl sonra da sağkalımı ayırmıştır.
• İşlevsel sonuçların belirtilmesi: Uzun yaşayan hastaların çalışma ve bağımsız yaşama durumları raporlanmıştır.

Çalışmanın sınırlılıkları

• Küçük örneklem: Yalnızca 43 hasta bulunmaktadır.
• Tek merkez: Sonuçlar merkezin hasta seçimini ve klinik deneyimini yansıtabilir.
• Retrospektif güncelleme: Uzun dönem verilerin bir bölümü eski kayıtların geriye dönük incelenmesine dayanmaktadır.
• Tarihsel tedavi: Rituksimab ve modern konsolidasyon yaklaşımları kullanılmamıştır.
• Seçilmiş hasta grubu: Hastaların çoğu 60 yaşın altında ve modern toplum kohortlarına göre görece uygundur.
• Nöropsikolojik test yoktur: Bilişsel bozulma standart ve ileriye dönük testlerle ölçülmemiştir.
• Hafif bilişsel etkiler kaçmış olabilir: Yalnızca tıbbi kayıtlara geçen belirgin kötüleşmeler yakalanmıştır.
• Nörotoksisite nedenleri ayrıştırılamamıştır: Radyoterapi, kemoterapi, nüks ve yaşlanmanın katkıları ayrı ölçülmemiştir.
• İkinci kanser sayısı azdır: Altı olay üzerinden kümülatif oran tahmini yapılmıştır.
• Takipten çıkan hasta vardır: Bir hasta nüks sonrası uzun dönem izlenememiştir.
• Nüks sonrası tedaviler ayrıntılı değildir: Kurtarma tedavilerinin sonuçları karşılaştırılmamıştır.
• Modern tedavilerle doğrudan karşılaştırma yapılamaz: Randomize bir karşılaştırma değildir.
• Raporlama tutarsızlıkları vardır: Tedavi mortalitesi, ikinci kanser oranı, ölüm yüzdesi ve yaşa göre bilişsel bozulma ifadeleri aynı değildir.
• Güven aralıkları geniştir: Küçük örneklem özellikle sağkalım eğrisinin uzun kuyruk bölümünde belirsizliği artırmaktadır.
• Hakem değerlendirmesi yoktur: Bulgular henüz bağımsız bilimsel incelemeden geçmemiştir.

Çalışma ne söylüyor?

• C5R ile tedavi edilen bazı PCNSL hastalarında 25–44 yıllık hastalıksız sağkalım mümkündür.
• Medyan genel sağkalım 7,0 yıldır.
• Medyan progresyonsuz sağkalım 4,7 yıldır.
• Tam veya kısmi yanıt elde eden hastaların çoğunda daha sonra nüks görülmüştür.
• On yıldan sonra dahi nüks ortaya çıkabilir.
• Nüks sonrası medyan sağkalım kısadır.
• IELSG skoru çok uzun dönem sağkalımı ayırmaktadır.
• Üç hasta 27, 28 ve 44 yıl sonra hastalıksız yaşamaktadır.
• Nörobilişsel bozulma uzun dönem yaşayan hastalarda önemli bir sorun olabilir.
• İkinci primer kanserler yıllar sonra ortaya çıkabilir ve bu seride kötü prognoz göstermiştir.
• Hastalığın yanı sıra nörotoksisite ve ikinci kanserler de uzun dönem ölüm nedenleridir.

Çalışma ne söylemiyor?

• C5R rejiminin güncel standart tedaviden üstün olduğunu göstermemektedir.
• Bütün hastaların C5R ile kür olacağını göstermemektedir.
• Üç uzun dönemli sağkalım vakasının hangi biyolojik özellik nedeniyle iyileştiğini belirlememektedir.
• Tüm beyin radyoterapisinin bütün bilişsel bozulmalardan tek başına sorumlu olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Radyoterapinin çıkarılmasının aynı tümör kontrolünü sağlayacağını göstermemektedir.
• İkinci kanserlerin doğrudan C5R tedavisinden kaynaklandığını kanıtlamamaktadır.
• Düzenli beyin görüntülemesinin geç nükslerden ölümü azalttığını göstermemektedir.
• Modern rituksimab, MATRix veya otolog nakil tedavilerinin 25–40 yıllık sonuçlarını bildirmemektedir.
• Nörobilişsel bozulmanın ayrıntılı türünü veya şiddetini standart testlerle göstermemektedir.
• Bu tarihsel rejimin bugün aynı şekilde uygulanmasını önermemektedir.

Geçmiş açısından önemi

C5R, yüksek doz metotreksat ve sitarabin temelli ilk kuşak yoğun PCNSL tedavilerinden biridir. Bu rejimlerin geliştirilmesinden önce primer merkezi sinir sistemi lenfomasında uzun dönem sağkalım oldukça sınırlıydı.

Çalışma, tarihsel bir tedavinin bazı hastalarda onlarca yıllık hastalık kontrolü sağlayabildiğini göstermektedir. Aynı zamanda bu başarının ağır erken toksisite ve geç nörolojik sonuçlarla birlikte elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Bugün açısından önemi

Modern kanser tedavilerinde yalnızca ilk beş yıllık sağkalıma bakmak yeterli olmayabilir. Bir tedavi hastalığı uzun süre kontrol ederken 10–20 yıl sonra bilişsel bozulma veya ikinci kanser riskini artırabilir.

Bu çalışma, güncel PCNSL araştırmalarında şu sonuçların uzun süre izlenmesi gerektiğini göstermektedir:

• Genel ve progresyonsuz sağkalım
• Çok geç nüksler
• Bilişsel işlevler
• Bağımsız yaşam ve mesleğe dönüş
• İkinci primer kanserler
• Hastalığa bağlı olmayan geç ölümler

Gelecek açısından önemi

Modern rejimlerle tedavi edilen hastaların 20–30 yıllık sonuçları henüz büyük ölçüde bilinmemektedir. Gelecekte:

• Rituksimab ve MATRix tedavilerinin çok uzun dönem sonuçları,
• Otolog kök hücre nakli sonrası bilişsel işlev,
• Azaltılmış doz radyoterapinin uzun dönem nörotoksisitesi,
• Radyoterapi uygulanmayan hastalardaki çok geç nüksler,
• Uzun dönem yaşam kalitesi ve bağımsızlık,
• İkinci kanser riski,
• Çok uzun yaşayan hastaların biyolojik ve genetik özellikleri

ileri araştırmalarda değerlendirilmelidir.

Gündelik yaşama etkisi

Çalışmanın insan yaşamı açısından en güçlü verisi, üç hastanın tedaviden onlarca yıl sonra bağımsız yaşamını sürdürmesidir. Bir hasta 44 yıl sonra hâlen çalışmaktadır. Bu durum, ağır bir merkezi sinir sistemi kanserinden sonra uzun ve işlevsel bir yaşamın mümkün olabileceğini göstermektedir.

Öte yandan uzun yaşamak, tedavinin etkilerinin tamamen sona erdiği anlamına gelmemektedir. Bellek, dikkat, planlama, hareket ve günlük yaşam bağımsızlığındaki değişiklikler yıllar sonra ortaya çıkabilir. İkinci kanser riski de takip süresi uzadıkça önem kazanmaktadır.

Bu nedenle PCNSL sonrası takip yalnızca ilk birkaç yıl tümör nüksü aramakla sınırlı kalmamalı; bilişsel işlev, nörolojik durum, yaşam bağımsızlığı ve yeni kanser belirtileri de uzun dönemde değerlendirilmelidir. Çalışma belirli bir tarama takviminin üstünlüğünü test etmemiştir; takip planı hastanın yaşı, tedavisi ve klinik durumu doğrultusunda hekimler tarafından belirlenmelidir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Araştırma tasarımının teknik özeti

C5R tedavisinin bildirilen bileşenleri

Başlangıçtaki IELSG risk dağılımı

Skor 0 grubunda yalnızca üç hasta bulunduğundan 39,7 yıllık medyan tahmini son derece küçük bir örnekleme dayanmaktadır ve geniş belirsizlik içermektedir.

Temel sağkalım sonuçları

Nüks sonuçlarının teknik özeti

Geç toksisite ve ikinci kanser sonuçları

Ölüm nedenlerinin teknik özeti

Şekil 1’in anlattığı temel sonuç

20. sayfadaki dört grafik birlikte değerlendirildiğinde:

1. Genel sağkalım ilk yıllarda hızla azalmaktadır.
2. Progresyonsuz sağkalım genel sağkalımdan daha erken düşmektedir.
3. Toksik ölüm, ilerleme ve nüks olaylarının önemli bölümü ilk yıllarda birikmektedir.
4. Nüks sonrası sağkalım çoğu hasta için kısadır.
5. Az sayıda hastada 25–44 yıla uzanan bir sağkalım kuyruğu bulunmaktadır.

Şekil 2’nin anlattığı temel sonuç

21. sayfadaki IELSG grafiğinde düşük riskli 0–1 puan grubu uzun dönem boyunca en yüksek sağkalımı göstermektedir. 4–5 puanlı yüksek risk grubunun eğrisi ilk yıllarda hızla düşmekte ve yaklaşık 15. yıl civarında sıfıra ulaşmaktadır.

Bu görsel, IELSG skorunun yalnızca kısa dönem tedavi yanıtını değil, onlarca yıllık sağkalımı da ayırabildiğini göstermektedir.

Şekil 3’ün anlattığı temel sonuç

22. sayfadaki üç grafik:

• Nörobilişsel bozulmanın tedaviden yıllar sonra birikmeye devam ettiğini,
• Bozulma başladıktan sonra sağkalımın giderek azaldığını,
• İkinci kanserlerin çoğunlukla uzun gecikme sonrasında ortaya çıktığını

göstermektedir.

Bu grafikler, PCNSL tedavisinin başarısını yalnızca tümör kontrolüyle değerlendirmenin yetersiz olduğunu; çok uzun dönem nörolojik ve onkolojik sonuçların da hesaba katılması gerektiğini ortaya koymaktadır.

Teknik olarak en önemli yorum

Çalışma iki farklı gerçeği aynı anda göstermektedir:

1. Tarihsel ve yoğun bir tedaviyle az sayıda hastada 25–44 yıllık hastalıksız yaşam mümkündür.
2. Uzun takip, erken çalışmalarda görünmeyen ciddi geç nüks, nörobilişsel bozulma ve ikinci kanser yükünü ortaya çıkarmaktadır.

Bu nedenle çok uzun sağkalım ile düşük uzun dönem toksisite aynı şey değildir. Bir tedavi tümörü uzun süre kontrol ederken hastanın bilişsel işlevi, bağımsızlığı ve ikinci kanser riski üzerinde önemli sonuçlar oluşturabilir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu içerik, Jean-Yves Blay, Sylvain Lamure, Waisse Waissi, Marie-Pierre Sunyach, Haifa Bahri, Philippe Rey, Catherine Chassagne-Clement, Emmanuelle Nicolas-Virelizier, Amine Belhabri, Yann Guillermin, Pierre Biron, Catherine Sebban, Thierry Philip, Hervé Ghesquieres ve Anne-Sophie Michallet tarafından hazırlanan “Twenty-five years survival of primary central nervous system lymphomas treated with the C5R regimen” başlıklı çalışmaya dayanmaktadır.

Çalışma, 1982–2001 arasında C5R rejimiyle tedavi edilmiş 43 primer merkezi sinir sistemi lenfoması hastasının 1 Mart 2026’ya kadar güncellenen sonuçlarını inceleyen retrospektif çok uzun dönem kohort preprintidir. Yeni bir randomize klinik deney değildir.

Hastaların bir bölümü ilk C5R prospektif araştırmasından, bir bölümü ise aynı tedavinin uygulandığı sonraki protokollerden gelmektedir. Mevcut analiz eski çalışma verileri, elektronik hasta kayıtları ve uzun dönem ölüm/nüks bilgilerinin geriye dönük olarak birleştirilmesine dayanmaktadır.

Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ve “Preprint not peer reviewed” ifadeleri bulunmaktadır. Dolayısıyla çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir. PDF’de nihai dergi kabulü veya hakemli yayın statüsü doğrulanmamaktadır.

Araştırmanın ulusal sağlık otoriteleri tarafından Ekim 2025’te MR004 yöntemi kapsamında R201-004-230 numarasıyla onaylandığı belirtilmiştir. Anonim verilerin retrospektif kullanımı nedeniyle resmî etik kurul onayı ve bilgilendirilmiş onamdan feragat edildiği açıklanmıştır. Ölüm tarihi bulunmayan hastalardan ulaşılabilenlerle araştırmaya itirazları bulunup bulunmadığını doğrulamak amacıyla iletişim kurulmuştur.

Çalışma tarihsel bir tedavi rejimini değerlendirmektedir. Sonuçlar günümüzde kullanılan rituksimab içeren kemoterapiler, MATRix rejimi, otolog kök hücre nakli veya azaltılmış doz radyoterapiye doğrudan uygulanamaz.

Nörobilişsel işlevler tedavi döneminde standart testlerle ileriye dönük olarak ölçülmemiştir. Bildirilen nörobilişsel bozulmalar, elektronik hasta kayıtlarında hekimlerin klinik olarak anlamlı kabul ettiği kötüleşmelere dayanmaktadır. Bu nedenle gerçek bilişsel etkiler olduğundan az veya farklı tahmin edilmiş olabilir.

İkinci kanser oranı, tedavi mortalitesi, bazı ölüm yüzdeleri ve yaşa göre nörobilişsel bozulma süresi metnin farklı bölümlerinde tutarlı değildir. Bu içerikte bu farklılıklar gizlenmemiş, çalışma içinde bildirildikleri biçimde açıklanmıştır.

Uzun dönem sağkalım yalnızca üç kesin hastalıksız sağkalım vakasına dayanmaktadır. Bir başka hasta 75. ayda nüks ettikten sonra takipten çıkmıştır ve güncel yaşam durumu belgelenmemiştir.

Çalışma C5R’nin modern tedavilerden üstün olduğunu, bütün hastalarda kür sağladığını veya bütün nörobilişsel bozulmaların radyoterapiden kaynaklandığını göstermemektedir. İkinci kanserlerle tedavi arasında da doğrudan nedensellik kanıtı sunmamaktadır.

Bu makale yalnızca yüklenen PDF’deki hasta verileri, yöntemler, tablolar, Kaplan–Meier grafikleri, sonuçlar ve yazarların yorumlarına dayanılarak hazırlanmıştır. PDF’de bulunmayan tedavi üstünlüğü, güvenlik garantisi, kür garantisi veya güncel klinik uygulama önerisi eklenmemiştir.