Bu çalışma, geçici iskemik atak ile küçük iskemik inmeyi birlikte kapsayan Akut İskemik Serebrovasküler Sendromun (Acute Ischemic Cerebrovascular Syndrome, AICS), benzer nörolojik belirtiler oluşturan taklit durumlardan ayrılmasına yardımcı olabilecek oksidatif stres göstergelerini araştırmıştır. İnme benzeri yakınmalarla Royal Adelaide Hospital’a başvuran 107 hastadan belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde plazma alınmış; hastaların 63’ü geçici iskemik atak veya küçük iskemik inme, 44’ü ise AICS taklidi olarak sınıflandırılmıştır. Oksilipinler sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisiyle, plazmadaki karbonilasyonla ilişkili optik sinyal ise IVOS adlı etiketsiz biyosensörle ölçülmüştür.

Oksilipin analizi için uygun örnek bulunan 70 hastada, 4(RS)-4-F4t-NeuroP adlı nöroprostanın ikincil kütle spektrometrisi fragmanı AICS grubunda ortalama 197,15 nM, taklit grubunda 78,59 nM olarak ölçülmüştür. Tahmini ortalama oranı 2,21 ve p değeri 0,0427’dir. Ancak araştırmacıların yöntem bölümünde 25 oksilipin karşılaştırması için belirlediği Bonferroni düzeltilmiş anlamlılık eşiği 0,002’dir. Dolayısıyla p=0,0427 değeri bu eşiği geçmemekte ve bulgu kesin bir tanısal biyobelirteç kanıtı oluşturmamaktadır.

IVOS ölçümü yapılabilen 104 hastada ortalama floresans ve kök ortalama kare değerleri AICS grubunda yaklaşık %6 daha yüksek bulunmuştur. Düzeltilmiş ortalama oranları sırasıyla 1,06 olup p değerleri 0,0132 ve 0,0135’tir. Buna karşılık toplam standart sapma ve kök ortalama kare hatası gruplar arasında farklı değildir. Sonuçlar, sensörün ölçtüğü sinyal genliğinde bir grup farkı olabileceğini göstermekte; fakat bireysel hastayı doğru sınıflandırdığına dair duyarlılık, özgüllük, ROC eğrisi, AUC veya klinik karar eşiği sunmamaktadır.

Çalışma küçük örneklemli, tek merkezli ve keşifsel niteliktedir. Oksilipin örneklerinin saklama ve analiz zamanına duyarlı olması, örneklerin en fazla 48 saatlik geniş bir zaman aralığında alınması, kütle spektrometrisi analizinin hesaplanan örnek büyüklüğüne ulaşamaması ve klinik karıştırıcıların kapsamlı biçimde modellenmemesi sonuçları sınırlandırmaktadır. IVOS cihazı veya 4(RS)-4-F4t-NeuroP fragmanı mevcut durumda inme tanısı koyan testler değildir ve görüntüleme ile nöroloji değerlendirmesinin yerini alamaz.

Araştırmanın temel problemi nedir?

Geçici iskemik atak ve küçük iskemik inme, belirtilerin hafif veya kısa süreli olabilmesi nedeniyle erken değerlendirmede migren, epileptik nöbet, işlevsel nörolojik belirtiler ve başka nörolojik durumlarla karıştırılabilir. Araştırmacılar bu iki iskemik tabloyu ortak damar mekanizmaları ve benzer klinik yönetimleri nedeniyle Akut İskemik Serebrovasküler Sendrom başlığı altında birleştirmiştir.

Geçici iskemik atak, beyin, omurilik veya retinayı besleyen dolaşımda geçici iskemiye bağlı nörolojik işlev bozukluğunu ifade eder ve tanım gereği akut enfarktüs kanıtı bulunmaz. Küçük iskemik inmede ise genellikle hafif, işlev kaybı yaratmayan veya sınırlı nörolojik bulgularla birlikte görüntülemede enfarktüs vardır. Çalışmada küçük inme için Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği değerinin çoğunlukla 3 veya altında olduğu çerçeve esas alınmıştır.

Bu iki tablonun erken dönemde birbirinden ve taklitlerinden ayrılması yalnızca isimlendirme meselesi değildir. Gerçek bir iskemik olayın gözden kaçması tedaviyi geciktirebilir; inme olmayan bir hastanın inme kabul edilmesi ise gereksiz veya riskli işlemlere yol açabilir. Çalışmada ilk değerlendirme ile kesinleşmiş nörolojik tanı arasında 21 hastada farklılık bulunması, toplam örneklemin %19,6’sında başlangıç sınıflandırmasının değiştiğini göstermiştir.

Oksidatif stres neden araştırılmıştır?

İskemide beyin dokusuna ulaşan oksijen azalır. Hücresel enerji üretimi bozulurken reaktif oksijen ve azot türleri artabilir. Antioksidan sistemler bu molekülleri yeterince uzaklaştıramadığında lipidler, proteinler ve nükleik asitler oksidatif hasara uğrar.

Hücre zarlarındaki çoklu doymamış yağ asitlerinin enzim dışı oksidasyonu sonucunda oksilipin adı verilen lipid peroksidasyon ürünleri oluşabilir. Araştırmada incelenen başlıca sınıflar şunlardır:

• Araşidonik asitten oluşan F2-izoprostanlar
• Eikosapentaenoik asitten oluşan F3-izoprostanlar
• Dokosahekzaenoik asitten oluşan F4-nöroprostanlar
• Adrenik asitten oluşan dihomo-izoprostan ve dihomo-izofuranlar
• Prostaglandin F2-alfa

Dokosahekzaenoik asit beyin dokusunda yoğun bulunduğu için bundan oluşan nöroprostanlar, sinir dokusundaki oksidatif süreçlerin olası göstergeleri olarak araştırılmaktadır. Bununla birlikte kanda ölçülen bir nöroprostanın yalnızca beyinden kaynaklandığı veya doğrudan doku hasarının miktarını gösterdiği bu çalışma tarafından kanıtlanmamıştır.

IVOS sensörü neyi ölçmeye çalışmaktadır?

IVOS, “in vivo oxidative status” ifadesinin kısaltmasıdır. Cihaz, plazma içindeki karbonil gruplarıyla ilişkili optik değişkenliği ve floresans genliğini etiketsiz biçimde ölçmek üzere geliştirilmiş deneysel bir biyosensördür. Protein karbonilasyonu, amino asitlerin doğrudan oksidasyonu veya lipid peroksidasyonu ürünleriyle ikincil reaksiyonlar sonucunda oluşabilir.

Sensörün uç kısmında özel bir polimer kaplı cam optik fiber bulunmaktadır. Fiber plazmaya batırılmış, polimer 488 nm dalga boyundaki mavi ışıkla uyarılmış ve 515–520 nm aralığındaki emisyon kaydedilmiştir. Algılama sistemi yaklaşık 350–1000 nm spektral aralığını kapsayan CMOS tabanlı bir düzeneğe sahiptir.

Her örnekte kısa zaman aralıklarıyla 20 teknik tekrar gerçekleştirilmiştir. Ölçümler keyfî floresans birimi olarak ifade edilen ARBU ile raporlanmış ve aynı gün ölçülen %0,9’luk salin kontrolüne göre normalleştirilmiştir.

IVOS için dört türetilmiş ölçüt hesaplanmıştır:

• Ortalama floresans: Ölçümlerin genel sinyal düzeyi
• Kök ortalama kare (RMS): Sinyal genliğini yansıtan ölçüt
• Toplam standart sapma: Teknik tekrarlar arasındaki değişkenlik
• Kök ortalama kare hatası (RMSE): Tekrar serisindeki hata veya dalgalanma ölçütü

Çalışmada grup farkı bulunan göstergeler ortalama floresans ve RMS olmuştur. Toplam standart sapma ile RMSE farklı bulunmamıştır. Bu ayrım önemlidir: Veriler sensör sinyalinin genlik düzeyinde bir farkı desteklemekte, ölçüm değişkenliğinin veya dalgalanmasının AICS’ye özgü olduğunu göstermemektedir.

Hastalar nasıl seçildi ve tanı nasıl belirlendi?

Temmuz 2019 ile Nisan 2024 arasında Royal Adelaide Hospital’a inme ile uyumlu belirtilerle başvuran hastalar çalışmaya alınmıştır. Belirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde 9 mL plazma örneği toplanmış ve İnsan Proteom Organizasyonu örnek işleme ilkelerine göre saklanmıştır.

Tanısal sınıflandırma iki damar nöroloğu tarafından birbirinden bağımsız olarak yapılmıştır. Görüş ayrılığı olması durumunda üçüncü ve kıdemli bir damar nöroloğu nihai değerlendirmeyi gerçekleştirmiştir. Klinik veriler ve radyolojik inceleme sonucunda hastalar şu şekilde sınıflandırılmıştır:

AICS grubunda kadınların 3’ü geçici iskemik atak, 27’si küçük inme; erkeklerin 4’ü geçici iskemik atak, 29’u küçük inme olarak sınıflandırılmıştır. Taklit grubunda 26 kadın ve 18 erkek bulunmuştur. Yaş aralığı gruplara göre 32 ile 94 arasında değişmektedir.

Oksilipinler laboratuvarda nasıl ölçüldü?

Toplam 25 birincil analit ve ikincil kütle spektrometrisi fragmanı hedeflenmiştir. Dondurulup çözdürülmüş plazma örneklerine oksidasyonu sınırlamak amacıyla metanol içinde %1 butilhidroksitoluen, 100 ng/mL iç standart ve 1 M potasyum hidroksit eklenmiştir. Örnekler karıştırıldıktan sonra 40°C’de 30 dakika bekletilmiştir.

Oksilipinler Bond Elut Olexa PAX katı faz ekstraksiyon kartuşuyla ayrıştırılmıştır. Kartuşlar sırasıyla su, metanol ve %75 hekzan-%25 etil asetatla yıkanmış; hedef bileşenler formik asitle asitlendirilmiş hekzan-etil asetat ve metanol çözeltileriyle alınmıştır. Çözücüler azot altında uzaklaştırılmış ve kuru kalıntı 150 µL asetonitril-su karışımında yeniden çözülmüştür.

Kromatografik ayrım C18 kolonda, 50°C sıcaklıkta ve dakikada 400 µL akışla yapılmıştır. Ölçüm AB Sciex 6500+ üçlü kuadrupol kütle spektrometresinde negatif iyon ve çoklu reaksiyon izleme modunda gerçekleştirilmiştir. On dakikalık kayıtlar MultiQuant 3.1 yazılımıyla işlenmiş, miktarlar standart eğrilerle karşılaştırılarak nanomolar cinsinden hesaplanmıştır.

Tablolardaki “Q” işareti, birincil oksilipinin kendisini değil, ikincil çoklu reaksiyon izleme geçişinde oluşan ürün iyonunu veya fragmanı belirtmektedir. Çalışmanın öne çıkardığı 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q sonucu bu tür bir fragman ölçümüdür.

Örnek sayıları neden analizlere göre farklıdır?

İlk aşamada 50 hasta değerlendirilmiştir. Bu ön veriden hareketle %80 istatistiksel güç için oksilipin analizinde 74, IVOS analizinde 100 örneğe ihtiyaç olduğu hesaplanmıştır. Araştırmacılar daha sonra 57 hasta daha dâhil ederek toplam örneklemi 107’ye çıkarmıştır.

Bununla birlikte tüm plazmalar her analiz için uygun değildir:

• Oksilipin analizi için yeterli hacme sahip ve daha önce dondurup çözme döngüsüne girmemiş 70 örnek kullanılabilmiştir.
• IVOS ölçümü için toplam 104 örnek kullanılabilmiştir.
• Oksilipin kolu için hesaplanan 74 örneklik hedefe dört örnek eksik kalınmıştır.

Örnek uygunluğuna bağlı bu farklılıklar, aynı hastaların tüm moleküler ve optik analizlerde birlikte değerlendirilmediği anlamına gelmektedir.

İstatistiksel analiz nasıl yapıldı?

Veriler normal dağılmadığı için analiz öncesinde logaritmik dönüşüm uygulanmıştır. Geçici iskemik atak ve küçük iskemik inme hastaları AICS grubu altında birleştirilmiş ve taklit grubuyla karşılaştırılmıştır.

Oksilipinler ve IVOS ölçütleri için ayrı tek değişkenli doğrusal regresyon modelleri kullanılmıştır. IVOS ölçümlerinde kullanılan sensör modele bağımsız değişken olarak eklenerek sensörler arasındaki farklılık için düzeltme yapılmıştır.

Yöntem bölümünde 25 oksilipin karşılaştırıldığı için Bonferroni düzeltmesi uygulanmış ve alfa değeri 0,002 olarak belirlenmiştir. Bu eşik, yanlış pozitif sonuç olasılığını çoklu karşılaştırmalar karşısında azaltmayı amaçlar.

Oksilipin sonuçları ne göstermektedir?

Ana veri kümesinde önce ortalamaları ve standart hataları görünür biçimde farklı görünen dört oksilipin fragmanı istatistiksel karşılaştırmaya alınmıştır:

4(RS)-4-F4t-NeuroP Q fragmanının ortalama düzeyi AICS grubunda yaklaşık 2,5 kat daha yüksek görünmektedir. Logaritmik regresyon sonucunda tahmini ortalama oranı 2,21’dir ve güven aralığı 1’in hemen üzerinde başlamaktadır.

Ancak çalışmanın yönteminde alfa eşiği 0,002 olarak belirlenmiştir. 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q için p=0,0427 değeri geleneksel 0,05 eşiğini geçse de Bonferroni düzeltilmiş 0,002 eşiğini geçmemektedir. Makalenin tablo, özet, tartışma ve sonuç bölümlerinde bu değer “anlamlı” olarak tanımlanmış; düzeltilmiş eşikle arasındaki uyuşmazlık açıklanmamıştır.

Bu nedenle bilimsel olarak en güvenli yorum şudur: Çalışmada 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q için takip araştırmasını hak eden bir grup farkı görülmüştür, ancak mevcut analiz bunu çoklu karşılaştırma sonrası doğrulanmış bir biyobelirteç olarak göstermemektedir.

IVOS sonuçları ne göstermektedir?

AICS grubundaki RMS ve ortalama floresans değerleri taklit grubundan yaklaşık %6 daha yüksektir. Teknik tekrarlar arasındaki varyasyon katsayısı %0,3 ile %2,9 arasında kalmıştır; bu değer ölçüm tekrarlarının kendi içinde tutarlı olduğunu göstermektedir.

Bununla birlikte teknik tekrarlanabilirlik, klinik tanısal doğrulukla aynı şey değildir. Çalışma IVOS için bir karar eşiği belirlememiş, ROC eğrisi oluşturmamış, AUC hesaplamamış ve bireysel hastalarda yanlış pozitif veya yanlış negatif oranlarını raporlamamıştır. Dolayısıyla sensörün iki grubun ortalama sinyalini ayırması, yeni bir hastanın tanısını güvenilir biçimde belirleyebildiği anlamına gelmez.

Ön veri kümesi ana sonuçları destekledi mi?

İlk 50 hastalık veri kümesinde hiçbir oksilipin Bonferroni düzeltilmiş 0,002 eşiğine ulaşmamıştır. 18-F3t-IsoP taklit grubunda daha yüksek olma eğilimi göstermiş, ancak p değeri 0,0633 olarak bulunmuştur.

IVOS ölçümlerinde ise RMS için p=0,0148, ortalama floresans için p=0,0146 elde edilmiş; her iki ölçüt de AICS grubunda daha yüksek bulunmuştur. Bu yönün daha büyük ana veri kümesinde de görülmesi IVOS sinyalinin tekrarlanabilirliği açısından olumlu bir işarettir.

Ön örneklemde IVOS RMS ölçümü ile 18-F3t-IsoP ve onun Q fragmanı arasında yaklaşık r=0,41 ve p=0,0034 düzeyinde korelasyon bulunmuştur. Ancak ana veri kümesinde farklı sensörlerin kullanılması nedeniyle benzer korelasyon analizi yapılamamıştır. Bu nedenle ön örneklem korelasyonu bağımsız olarak doğrulanmış değildir.

Örnek alma zamanı neden kritik olabilir?

Plazma örnekleri belirtilerin başlamasından sonraki herhangi bir zamanda, en geç 48 saat içinde alınmıştır. Oksilipinler sabit bir hızla yükselip aynı düzeyde kalan moleküller değildir. Bazı lipid peroksidasyon ürünleri ilk saatlerde yükselip daha sonra antioksidan yanıt ve metabolizma nedeniyle azalabilir.

Çalışmada daha önce inmeyle ilişkilendirilmiş 15-F2t-IsoP, 2,3-dinor-15-F2t-IsoP ve 5-F2t-IsoP için grup farkı bulunmamıştır. Araştırmacılar bunun, önceki araştırmalarda kullanılan dokunun farklı olması, iskeminin nedeninin değişmesi veya örneklerin daha erken saatlerde alınmasıyla ilişkili olabileceğini tartışmaktadır.

Bu sonuç, belirli bir oksilipinin hiçbir zaman inme göstergesi olmadığı anlamına gelmez. Daha çok, 48 saate kadar uzanan geniş örnekleme penceresinde kısa süreli yükselişlerin kaçırılmış olabileceğini göstermektedir. Gelecek çalışmalarda 0–6 saat, 6–12 saat, 12–24 saat ve 24–48 saat gibi zaman pencerelerinin ayrı analiz edilmesi gerekir.

4(RS)-4-F4t-NeuroP biyolojik olarak ne ifade edebilir?

4(RS)-4-F4t-NeuroP, beyin dokusunda yüksek miktarda bulunan dokosahekzaenoik asidin enzim dışı oksidasyonuyla oluşan bir nöroprostane sınıfına aittir. Araştırmacılar bu nedenle kandaki yükselişin iskemik nörolojik hasarla bağlantılı olabileceğini ileri sürmektedir.

Ancak makale nöroprostanın kaynağını doğrudan göstermemiş, beyin dokusunda ölçüm yapmamış ve molekül düzeyini enfarktüs hacmiyle karşılaştırmamıştır. Ayrıca tabloda ölçülen sonuç ana molekül değil, ikincil kütle spektrometrisi geçişinde oluşan Q fragmanıdır.

Yazarlar nöroprostanların bazı deneysel koşullarda mitokondri zar potansiyelini koruyabildiğini ve antioksidan yanıtları destekleyebildiğini; buna karşılık yüksek hidrojen peroksit ortamında daha zararlı ürünlere dönüşebileceğini tartışmaktadır. Mevcut klinik çalışma bu koruyucu veya zararlı mekanizmaları doğrudan test etmemiştir.

Çalışmanın güçlü yönleri nelerdir?

• Hastalar inme benzeri belirtilerin ardından gerçek klinik ortamda toplanmıştır.
• Tanılar iki bağımsız damar nöroloğu ve gerektiğinde üçüncü kıdemli nörolog tarafından değerlendirilmiştir.
• Oksilipinler hedeflenmiş üçlü kuadrupol kütle spektrometrisiyle ölçülmüştür.
• IVOS teknolojisiyle moleküler ölçümden farklı, hızlı ve etiketsiz bir optik yaklaşım sınanmıştır.
• Ön örneklemden hareketle istatistiksel güç hesaplaması yapılmıştır.
• IVOS analizinde kullanılan sensörün etkisi istatistiksel modele eklenmiştir.
• Ön ve ana veri kümelerinde IVOS ortalama ve RMS sonuçlarının yönü birbirine benzer bulunmuştur.
• Başlangıç tanısıyla nihai tanı arasındaki farklılık açık biçimde raporlanmıştır.

Çalışmanın temel sınırlılıkları nelerdir?

• Preprint durumu: Çalışma bağımsız hakem değerlendirmesinden geçmemiştir.
• Küçük örneklem: Toplam 107 hasta bulunmakla birlikte oksilipin analizi yalnızca 70 hastada yapılmıştır.
• Hedef örnek sayısına ulaşılamaması: Oksilipin kolunda hesaplanan 74 örnek yerine 70 örnek analiz edilmiştir.
• İstatistiksel eşik uyuşmazlığı: p=0,0427 sonucu, açıklanan Bonferroni eşiği olan 0,002’yi karşılamamasına rağmen anlamlı olarak yorumlanmıştır.
• Tek merkez: Hastalar tek bir Avustralya hastanesinden alınmıştır.
• Geniş örnekleme zamanı: Kan alınması belirtilerden sonraki 48 saate kadar uzanmıştır.
• Saklama ve parti etkileri: Oksilipinler sıcaklık, saklama süresi ve dondurup çözmeye duyarlıdır.
• Analizler arasındaki zaman farkı: Kütle spektrometrisi ölçümleri arasında 16 aylık bir süre bulunmuştur.
• Farklı sensörler: IVOS ölçümlerinde yeni sensör kullanılması ana veri kümesinde oksilipin-sensör korelasyon analizini engellemiştir.
• Sınırlı karıştırıcı kontrolü: Yaş, cinsiyet, diyabet, obezite, ilaçlar ve diğer oksidatif stres nedenleri kapsamlı çok değişkenli klinik modellerde değerlendirilmemiştir.
• Tanısal performans ölçütlerinin olmaması: Duyarlılık, özgüllük, pozitif öngörü değeri, negatif öngörü değeri, AUC ve karar eşiği raporlanmamıştır.
• Hemorajik inme karşılaştırmasının olmaması: Çalışma iskemik olayları kanamalı inmeden ayırmayı test etmemiştir.
• Sağlıklı kontrol bulunmaması: Sonuçlar sağlıklı bireylerdeki referans değerlerle karşılaştırılmamıştır.
• Oksidatif stres özgüllüğünün düşük olabilmesi: Diyabet, obezite ve nörodejeneratif hastalıklar da karbonilasyon ve oksidatif stres göstergelerini artırabilir.

Çalışma neyi desteklemektedir?

• AICS hastalarıyla AICS taklitleri arasında bazı optik floresans ölçütlerinde ortalama grup farkı bulunabileceğini desteklemektedir.
• IVOS ortalama ve RMS ölçütlerinin daha büyük çalışmalarda sınanmaya değer olduğunu göstermektedir.
• 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q fragmanının takip çalışmalarında araştırılabilecek aday bir sinyal olduğunu göstermektedir.
• Oksilipin değerlendirmesinde örnek alma zamanının kritik olabileceğini göstermektedir.
• İlk klinik değerlendirme ile nihai nörolojik tanı arasındaki uyuşmazlığın nesnel yardımcı test ihtiyacını güçlendirdiğini göstermektedir.

Çalışma neyi kanıtlamamaktadır?

• IVOS sensörünün geçici iskemik atak veya küçük inme tanısı koyabildiğini kanıtlamamaktadır.
• 4(RS)-4-F4t-NeuroP fragmanının doğrulanmış veya kliniğe hazır bir biyobelirteç olduğunu kanıtlamamaktadır.
• Sensörün migren, epilepsi ve diğer tüm taklitleri ayrı ayrı ayırt edebildiğini göstermemektedir.
• İskemik inme ile hemorajik inmeyi ayırabildiğini göstermemektedir.
• Görüntüleme, damar nöroloğu değerlendirmesi veya standart acil inme protokollerinin yerine geçebileceğini göstermemektedir.
• Oksidatif sinyal artışının yalnızca beyin iskemisinden kaynaklandığını göstermemektedir.
• Türkiye’de aynı moleküler değerlerin veya sensör eşiklerinin geçerli olduğunu göstermemektedir.

Türkiye açısından bilimsel ve klinik anlamı nedir?

Türkiye’de acil servis ve inme merkezlerinde geçici nörolojik belirtilerin doğru sınıflandırılması önemli bir klinik sorundur. Bu nedenle hızlı bir kan veya optik yardımcı test fikri Türkiye açısından anlamlıdır. Araştırma, yalnızca Avustralya’daki hastalık sıklığını betimlemek yerine evrensel bir tanısal mekanizmayı ve ölçüm yöntemini incelemektedir.

Bununla birlikte Türkiye’de kullanım için çok merkezli, prospektif ve daha büyük bir doğrulama çalışması gerekir. Böyle bir araştırmada farklı yaşlar, eşlik eden diyabet ve kalp-damar hastalıkları, kullanılan ilaçlar, semptom başlangıcından örnek alınmasına kadar geçen süre ve inme taklitlerinin türleri ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Türkiye’de geliştirilecek bir doğrulama çalışması yalnızca grup ortalamalarını karşılaştırmamalı; ROC analizi, AUC, duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif öngörü değerleri, karar eşikleri ve mevcut klinik skorlara ek katkıyı raporlamalıdır. Ayrıca cihazın ambulans, acil servis veya inme ünitesindeki gerçek çalışma süresi, numune hazırlama ihtiyacı, maliyeti, sensörler arası değişkenliği ve yanlış sınıflandırmanın klinik sonuçları değerlendirilmelidir.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Ana bulguların teknik özeti:

• 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q fragmanı AICS grubunda daha yüksek görünmüştür; ancak sonuç çoklu karşılaştırma sonrası anlamlılık eşiğini geçmemektedir.
• IVOS ortalama floresans ve RMS ölçütleri AICS grubunda yaklaşık %6 daha yüksektir.
• IVOS değişkenlik ölçütleri olan toplam standart sapma ve RMSE grupları ayırmamıştır.
• Teknik tekrarların varyasyon katsayısı %0,3–%2,9 aralığındadır.
• İlk klinik tanı ile nihai nörolojik sınıflandırma 21 hastada farklılaşmıştır.
• Mevcut çalışma yalnızca grup düzeyinde sinyal üretmiş, klinik tanısal test performansı göstermemiştir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Çalışmanın tam özgün adı: Oxylipin Profiles and an Optical Assay to Distinguish Acute Ischemic Cerebrovascular Syndrome (AICS: Transient Ischemic Attacks and Minor Ischemic Stroke) from Mimics

Yazarların eksiksiz ve özgün sırası: SA Barnes, R Kostecki, D Sharma, AG Milton, PJ Trim, S Edwards, JJ Mahadevan, C Kurunawai, J Jannes, TJ Kleinig, SA Koblar, MA Hamilton-Bruce, E Mas, T Rozek, C Oger, JM Galano, T Durand ve E Noschka.

Yazar adlarıyla ilgili not: Yüklenen çalışma yazarların adlarını baş harfleriyle vermektedir. Doğrulanmayan ad açılımları eklenmemiştir.

Eş birinci yazar: Eş katkı veya eş birinci yazarlık beyanı bulunmamaktadır.

Sorumlu yazar: Associate Professor Erik Noschka.

Özel yazarlık notu: E Mas, çalışmada ölümünden sonra yazar olarak “posthumous” işaretiyle belirtilmiştir.

Kurumsal bağlantılar:

• School of Animal and Veterinary Sciences, Adelaide University, Avustralya
• Sensrz Pty Ltd, Adelaide, Avustralya
• School of Physics, Chemistry and Earth Science, Adelaide University, Avustralya
• Institute for Photonics and Advanced Sensing, Adelaide University, Avustralya
• South Australian Health and Medical Research Institute, Avustralya
• Adelaide Medical School, Adelaide University, Avustralya
• School of Public Health, Adelaide University, Avustralya
• Department of Neurology, Central Adelaide Local Health Network, Avustralya
• Genetics and Molecular Pathology, SA Pathology, Avustralya
• Institut des Biomolécules Max Mousseron, UMR 5247 CNRS, Université de Montpellier ve ENSCM, Fransa

DOI:10.2139/ssrn.6959344

Resmî preprint bağlantısı:SSRN çalışma kaydı

Yayın platformu: SSRN.

Dergi: Hakemli dergi sürümü doğrulanmamıştır.

Özgün dergi yayınevi: Bulunmamaktadır; incelenen sürüm SSRN preprintidir.

Yayın yılı: 2026.

Kaynak türü: Prospektif klinik örneklemden yararlanan keşifsel tanısal biyobelirteç ve bakım noktası optik sensör çalışması.

Hakemlik durumu: Bu çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş bir preprinttir; sonuçları bu sınırlılık dikkate alınarak okunmalıdır.

Etik onay: Central Adelaide Local Health Network Human Research Ethics Committee; HREC/18/CALHN/384 ve R20180618.

Finansman: Çalışmanın ilk aşaması Australian Research Council Centre of Excellence for Nanoscale Biophotonics, sonraki aşaması Sensrz Pty Ltd tarafından desteklenmiştir. Ayrıca The Hospital Research Foundation “Cure for Stroke Australia” ve Health Services Charitable Gifts Board Waltham Estate hibeleri kullanılmıştır.

Çıkar çatışmasıyla ilgili not: R Kostecki, IVOS teknolojisiyle bağlantılı Sensrz Pty Ltd kurumunda görev yapmaktadır ve yazar katkıları bölümünde kendisi için rekabet eden çıkar beyanı bulunduğu belirtilmektedir. Bununla birlikte yüklenen sürümde ayrıntılı çıkar çatışması metni ayrı bir bölüm hâlinde sunulmamıştır. Sensrz Pty Ltd çalışmanın sonraki aşamasına finansman sağlamıştır.

Bu Türkçe bilimsel anlatım yüklenen çalışmanın ana metni, tabloları ve ek tabloları temel alınarak hazırlanmıştır. Çalışmada bulunmayan tanısal başarı, klinik kullanım, tedavi yararı veya hasta sonucu iddiası eklenmemiştir.

Çalışmanın en önemli yöntemsel sorunu, 4(RS)-4-F4t-NeuroP Q fragmanı için p=0,0427 değerinin, yöntem bölümünde belirtilen Bonferroni düzeltilmiş alfa=0,002 eşiğini karşılamamasına rağmen anlamlı olarak sunulmasıdır. Bu nedenle fragman doğrulanmış biyobelirteç olarak değil, daha büyük ve önceden planlanmış araştırmalarda yeniden sınanması gereken bir aday olarak değerlendirilmelidir.

IVOS sonuçları ortalama grup sinyalinde farklılık göstermiştir; ancak testin bireysel tanısal doğruluğu belirlenmemiştir. Cihaz mevcut durumda görüntüleme, nöroloji değerlendirmesi, inme protokolü veya acil klinik kararların yerine kullanılamaz.

Türkiye’de uygulama için çok merkezli yerel doğrulama, semptom başlangıcına göre dar örnekleme zamanları, hemorajik inme ve farklı taklit grupları, önceden belirlenmiş eşikler, ROC analizi, duyarlılık, özgüllük, kalibrasyon ve klinik net yarar değerlendirmesi gereklidir.