Yumurtalık patolojileri benign kistler, endometriozis ilişkili lezyonlar, teratomlar, fibromlar, tubo-ovaryan apseler, borderline tümörler ve malign yumurtalık kanserleri gibi çok geniş bir klinik yelpazeyi kapsar. Bu yelpazenin en kritik kısmı yumurtalık kanseridir; çünkü yumurtalık kanseri çoğu zaman sessiz başlar, belirgin ve özgül semptomlar vermeden ilerleyebilir ve hastaların önemli bir bölümü ileri evrede tanı alır. Çalışmada, erken evre yumurtalık kanserinde sağkalımın çok daha yüksek olduğu; buna karşılık olguların büyük çoğunluğunun evre III/IV gibi ileri evrelerde saptandığı vurgulanmaktadır.

Bu klinik sorun, erken ve düşük yük getiren tarama veya triyaj araçlarına duyulan ihtiyacı artırır. Mevcut klinik araçların güçlü yanları olmakla birlikte sınırlılıkları vardır. Serum CA-125, yumurtalık kanseriyle ilişkili önemli bir biyobelirteçtir; ancak özellikle erken evre hastalıkta ve premenopozal kadınlarda duyarlılık ve özgüllük sorunları yaşayabilir. CA-125; endometriozis, pelvik inflamatuvar hastalık, benign jinekolojik durumlar ve menstruasyon gibi kanser dışı nedenlerle de yükselebilir. Transvajinal ultrasonografi ise anatomik değerlendirme sağlar; fakat toplum taraması bağlamında düşük pozitif prediktif değer ve gereksiz cerrahi riskleri gibi sorunlar doğurabilir.

Çalışmanın çıkış noktası bu boşluktur: Yumurtalık patolojisi için daha hızlı, daha ucuz, daha az invaziv ve operatör bağımlılığı daha düşük bir triyaj basamağı geliştirilebilir mi? Araştırmacılar bu soruya nefes analizi üzerinden yaklaşmaktadır. Nefesle verilen uçucu organik bileşikler, vücuttaki metabolik süreçlerin gaz fazına taşınan izleri olarak düşünülebilir. Kan dolaşımına geçen uçucu moleküller, yüksek buhar basınçları sayesinde akciğer alveollerinden nefese geçebilir. Bu nedenle nefes, sistemik metabolik durumun ve bazı hastalık süreçlerinin izlerini taşıyabilecek biyolojik bir örnek türüdür.

Kanser biyolojisi açısından VOC yaklaşımının mantığı şudur: Tümör hücreleri metabolik yeniden programlama geçirir. Artmış glikoliz, lipid peroksidasyonu, oksidatif stres, tümör mikroçevresiyle etkileşim ve inflamatuvar süreçler uçucu metabolit üretimini değiştirebilir. Bu değişiklik tek bir molekülde değil, birçok uçucu bileşiğin oluşturduğu genel kimyasal imzada görülebilir. Çalışmanın yaklaşımı da tam olarak buna dayanır: tek bir VOC bileşiğini “yumurtalık patolojisi biyobelirteci” olarak tanımlamaya çalışmak yerine, tüm VOC profilini bir kimyasal parmak izi olarak ele alır.

Bu nokta çalışmanın metodolojik karakterini belirler. Geleneksel biyobelirteç yaklaşımında belirli bir molekül seçilir, ölçülür ve eşik değer üzerinden yorumlanır. Bu çalışmada ise araştırmacılar tek tek bileşik kimliğiyle ilgilenmemiştir. GC-FAIMS/GC-IMS sistemi her örnek için retansiyon zamanı, kompanzasyon voltajı ve iyon yoğunluğu eksenlerinde karmaşık bir sinyal matrisi üretmiştir. Bu matris, hastalık durumuyla ilişkili olabilecek genel VOC örüntüsünü taşır. Yapay zekâ modelleri de bu örüntüleri sağlıklı kontrol ve yumurtalık patolojisi grupları arasında ayırt etmeye çalışmıştır.

Çalışmanın temel veri yapısı şu şekilde özetlenebilir: 40 sağlıklı kadın ve 40 yumurtalık patolojisi bulunan kadın karşılaştırılmıştır. Gruplar yaş, beden kitle indeksi, hormonal kontrasepsiyon kullanımı, komorbiditeler ve ailede kanser öyküsü bakımından istatistiksel olarak benzer bulunmuştur. Yaş kontrol grubunda 50,3 ± 13,8 yıl, yumurtalık patolojisi grubunda 54,5 ± 14,6 yıldır; p=0,315’tir. BMI kontrol grubunda 24,6 ± 4,5 kg/m², yumurtalık patolojisi grubunda 24,9 ± 4,4 kg/m² olarak verilmiştir; p=0,730’dur.

Bununla birlikte iki değişkende gruplar arasında anlamlı fark vardır. Risk maruziyeti, örneğin asbest veya pestisit gibi çevresel maruziyetler, kontrol grubunda 1 kişide (%2,5), yumurtalık patolojisi grubunda 5 kişide (%12,5) görülmüş ve p=0,049 olarak bildirilmiştir. Habitüel ilaç kullanımı da kontrol grubunda 17 kişide (%42,5), yumurtalık patolojisi grubunda 27 kişide (%67,5) bulunmuş ve p=0,025’tir. Bu farklar önemlidir; çünkü ilaçlar ve çevresel maruziyetler VOC profilini yumurtalık patolojisinden bağımsız olarak etkileyebilir. Araştırmacılar da bu nedenle artık karıştırıcılığın tamamen dışlanamayacağını belirtmiştir.

Yumurtalık patolojisi grubunun histopatolojik yapısı çalışmanın klinik yorumunu belirler. 40 OP olgusunun 24’ü (%60) benign, 16’sı (%40) malign olarak sınıflandırılmıştır. Benign grup endometriozis, teratom, kistadenofibrom, over/cellular fibrom, tubo-ovaryan apse, benign kistler ve myomları içermektedir. Malign grup yüksek dereceli seröz karsinomlar, müsinöz karsinomlar, borderline tümörler ve stromal tümörlerden oluşmuştur. Malign olguların 9’u evre I, 1’i evre II, 4’ü evre III ve 2’si evre IV’tür. Bu dağılım, kohortta erken evre malign hastalıkların özellikle görünür olduğunu göstermektedir.

Nefes örnekleme protokolü çalışmanın güvenilirliği açısından kritik önemdedir. Katılımcılar örnekleme öncesinde en az 4 saat aç kalmış, en az 2 saat sigara içmemiş ve ağız hijyeni uygulamamıştır. Ayrıca örnekleme günü yüz kremi veya parfüm kullanılmaması istenmiştir. Bu önlemler, dış kaynaklı uçucu bileşiklerin nefes VOC profilini bozmasını azaltmaya yöneliktir. Nefes örnekleri ReCIVA sistemiyle toplanmış, katılımcı maske aracılığıyla nefes alıp verirken CASPER sistemi aktif kömür filtresiyle temiz hava sağlamıştır. Temiz hava akış hızı 500 mL/dakika olarak verilmiştir.

Her katılımcıdan dört tekrarlı termal desorpsiyon tüpüne nefes örneği alınmıştır. Tüpler Tenax TA ve Carbograph 5TD sorbentleri içermektedir ve her toplama işlemi 2 litre tam tidal ekshale nefesi kapsamaktadır. Bu ayrıntı önemlidir; çünkü nefes analizinde yalnızca ölçüm cihazı değil, örneğin nasıl toplandığı, hangi hacimde toplandığı, çevresel havanın nasıl kontrol edildiği ve tekrarlı örneklerin nasıl işlendiği sonuçları doğrudan etkiler.

VOC analizi Lonestar GC-IMS sistemiyle yapılmıştır. Gaz kromatografisi tarafında Trace 1310 GC ve HP-PLOT U kolon kullanılmıştır. Program 40°C’de 2 dakika tutulmuş, ardından 10°C/dakika hızla 130°C’ye çıkarılmış ve toplam 30 dakikalık izotermal çalışma sağlanmıştır. FAIMS dedektörü %45 dispersiyon alanında ve -6 V ile +6 V arasında kompanzasyon voltajı taramasıyla çalışmıştır. Bu süreç her nefes örneği için retansiyon zamanı, kompanzasyon voltajı ve iyon yoğunluğundan oluşan bir sinyal matrisi üretmiştir.

Bu sinyal matrisi, çalışmanın ana biyolojik verisidir. Çalışmada tek tek VOC bileşikleri tanımlanmamıştır. Bunun hem avantajı hem sınırlılığı vardır. Avantajı, klinik sınıflandırma için tüm örüntünün kullanılabilmesidir; tek bir bileşiğin izole edilmesine, kimyasal olarak doğrulanmasına ve biyolojik yorumlanmasına bağlı kalınmaz. Sınırlılığı ise hangi biyokimyasal yolların, hangi moleküllerin veya hangi tümör/metabolik süreçlerin ayrım gücüne katkı verdiği doğrudan açıklanamaz. Bu nedenle çalışma güçlü bir tanımsal sinyal gösterse de biyolojik mekanizma çözümlemesi sınırlıdır.

Yapay zekâ analizinde iki ana yaklaşım kullanılmıştır. Birincisi MetaboAnalyst üzerinde SVM sınıflandırmasıdır. Her katılımcının dört tekrarlı nefes ölçümü, model geliştirmeden önce tek bir temsilî kromatograma birleştirilmiştir. Bu, veri sızıntısını önlemek açısından önemlidir; çünkü aynı katılımcının tekrarlı örneklerinin farklı eğitim veya test bölümlerine dağılması performansı yapay biçimde yükseltebilir. Çalışmada analizlerin katılımcı düzeyinde yapıldığı ve hiçbir katılımcının tekrarlı örneklerinin farklı alt kümelere bölünmediği belirtilmiştir.

SVM yani Support Vector Machine, iki sınıf arasındaki ayrım sınırını en uygun şekilde bulmaya çalışan denetimli bir makine öğrenmesi yöntemidir. Bu çalışmada sınıflar “sağlıklı kontrol” ve “yumurtalık patolojisi”dir. Model 10 katlı çapraz doğrulamayla değerlendirilmiştir. Çapraz doğrulama, verinin farklı parçalara bölünerek modelin farklı eğitim-test kombinasyonlarında sınanması anlamına gelir. Bu yaklaşım küçük veri setlerinde performans tahminini daha dengeli hale getirebilir; ancak dış doğrulama kohortu yerine geçmez.

İkinci yaklaşım görüntü tabanlı CNN başlangıç modelidir. Araştırmacılar GC-IMS sinyal matrislerini üç boyutlu yüzey grafikleri olarak görselleştirmiş ve bu görselleri ResNet-18 tabanlı bir konvolüsyonel sinir ağına vermiştir. Görüntülere CLAHE uygulanmış, veri artırma kullanılmamıştır; çünkü kimyasal bilgiyi bozma riski vardır. Modelde erken konvolüsyon blokları dondurulmuş, son residual blok ve sınıflandırıcı ince ayarlanmıştır. Giriş görselleri 224 × 224 piksele ölçeklenmiş ve ImageNet kanal istatistikleriyle normalize edilmiştir.

CNN değerlendirmesi on bağımsız 70/15/15 eğitim-doğrulama-test bölünmesiyle yapılmıştır. Her çalıştırmada 56 eğitim örneği, 12 doğrulama örneği ve 12 test örneği kullanılmıştır. Eğitimde Adam optimizer, 1 × 10⁻⁴ öğrenme oranı, 1 × 10⁻⁵ weight decay, cross-entropy loss, 16 batch size, en fazla 50 epoch ve doğrulama kaybına göre 10 sabırlı erken durdurma kullanılmıştır. Sonuçlar 10 çalıştırmanın ortalama ve standart sapması olarak verilmiş, ayrıca 120 test tahmini havuzlanmıştır.

Model performansını anlamak için birkaç temel ölçüt açıklanmalıdır. Bu formüller çalışmada açıkça verilmemiştir; burada kullanılan performans metriklerinin ne anlama geldiğini okuyucuya açıklamak için temel sınıflandırma ilişkileri olarak sunulmaktadır:

\[ \text{Duyarlılık} = \frac{\text{Doğru Pozitif}}{\text{Doğru Pozitif} + \text{Yanlış Negatif}} \]

Duyarlılık, yumurtalık patolojisi bulunan kişilerin model tarafından ne kadarının doğru yakalandığını gösterir. Bu çalışmada SVM ve CNN için duyarlılık %100 olarak verilmiştir; yani değerlendirme setlerinde modelin OP olgularını kaçırmadığı raporlanmıştır.

\[ \text{Özgüllük} = \frac{\text{Doğru Negatif}}{\text{Doğru Negatif} + \text{Yanlış Pozitif}} \]

Özgüllük, sağlıklı kontrollerin model tarafından ne kadarının doğru biçimde sağlıklı olarak sınıflandırıldığını gösterir. SVM’de özgüllük %90, CNN’de %86,7 ± %12,5 olarak verilmiştir. Bu, yanlış pozitiflerin hâlâ bulunduğunu gösterir.

\[ \text{Doğruluk} = \frac{\text{Doğru Pozitif} + \text{Doğru Negatif}}{\text{Tüm Örnekler}} \]

Doğruluk, tüm sınıflandırmalar içinde doğru olanların oranıdır. Çalışmada SVM doğruluğu %95, CNN doğruluğu %93,3 ± %6,2 olarak verilmiştir.

\[ \text{NPV} = \frac{\text{Doğru Negatif}}{\text{Doğru Negatif} + \text{Yanlış Negatif}} \]

Negatif prediktif değer, test negatif çıktığında kişinin gerçekten kontrol grubunda olma olasılığına işaret eder. Bu çalışmada her iki model için NPV %100 olarak verilmiştir. Ancak vaka-kontrol tasarımında grup oranı yapay olarak 50/50 olduğu için bu değer gerçek toplum taraması popülasyonuna doğrudan taşınamaz.

Çalışmanın Şekil 1’i, sağlıklı kontrol ile yumurtalık patolojisi bulunan bir hasta arasındaki GC-FAIMS nefes profillerini karşılaştırır. Görselde hem iki boyutlu kromatogramlar hem de bir boyutlu yoğunluk projeksiyonları bulunur. Yumurtalık patolojisi örneğinde daha belirgin sinyal yoğunlukları ve daha fazla ayırt edici pik izlenir. Bu, modelin yalnızca soyut sayılardan değil, görsel olarak da farklılaşabilen global VOC örüntülerinden beslendiğini gösterir. Ancak şekil tekil örnekleri temsil eder; tüm popülasyon için tek başına kanıt değildir.

Şekil 2, SVM modelinin ROC eğrisini gösterir. Eğrinin altında kalan alan yani AUC 0,967 ve %95 güven aralığı 0,9-1,0 olarak verilmiştir. ROC eğrisi, farklı eşiklerde duyarlılık ve yanlış pozitif oranı arasındaki ilişkiyi gösterir. AUC değeri 0,5’e yakınsa modelin ayrım gücü rastlantıya yaklaşır; 1’e yaklaştıkça ayırt etme gücü artar. Bu çalışmadaki 0,967 değeri veri seti içinde çok güçlü bir ayrım performansına işaret eder. Fakat dış doğrulama olmadığı için bu performansın gerçek klinik ortamda aynı kalacağı garanti edilemez.

SVM modelinin performans sonuçları oldukça dikkat çekicidir: doğruluk %95, duyarlılık %100, özgüllük %90, pozitif prediktif değer %90,9, negatif prediktif değer %100 ve AUC 0,967’dir. Bu, modelin sağlıklı kontrol ve yumurtalık patolojisi gruplarını bu veri setinde açık biçimde ayırabildiğini gösterir. Özellikle duyarlılığın %100 olması klinik açıdan ilgi çekicidir; çünkü potansiyel bir triyaj aracında hastalığı kaçırmamak çok değerlidir. Ancak bu sonuç 80 kişilik dengeli vaka-kontrol kohortundan gelmektedir; düşük prevalanslı tarama popülasyonlarında performans ve prediktif değerler farklılaşabilir.

CNN modeli de benzer sonuçlar üretmiştir. Görüntü tabanlı modelin doğruluğu %93,3 ± %6,2, duyarlılığı %100 ± %0, özgüllüğü %86,7 ± %12,5, pozitif prediktif değeri %89,3 ± %9,6, negatif prediktif değeri %100 ± %0 ve AUC değeri 0,983 ± 0,033’tür. 120 test tahmininde 8 sınıflandırma hatası görülmüş ve bunların tamamı yanlış pozitiftir; yanlış negatif yoktur. Bu, GC-IMS görsellerinin bile ayırt edici bilgi taşıdığını ve hastalık sinyalinin yalnızca belirli elle seçilmiş özelliklerde değil, global sinyal örüntüsünde yer aldığını düşündürür.

Buradaki önemli bilimsel ayrım şudur: Modelin OP varlığını sağlıklı kontrolden ayırabilmesi, malign kanseri benign patolojiden ayırabildiği anlamına gelmez. Çalışmanın 3.3 bölümünde nefes VOC analizinin benign ve malign lezyonları güvenilir şekilde ayırt edemediği belirtilmiştir. Bu, klinik uygulama açısından kritik bir sınırdır. Bir nefes testi pozitif çıktığında bu, “malign yumurtalık kanseri var” anlamına gelmemelidir; yalnızca daha ileri değerlendirme gerektirebilecek bir yumurtalık patolojisi sinyali olabilir.

Benign-malign ayrımında CA-125 farklı bir bilgi sağlamıştır. Tablo 4’e göre benign patolojilerde CA-125 ortalaması 12,93 U/mL, medyanı 11,40 U/mL, standart sapması 8,53, minimum 2,00 ve maksimum 35,40’tır. Malign grupta ise ortalama 303,47 U/mL, medyan 81,95 U/mL, standart sapma 455,68, minimum 5,70 ve maksimum 1243,00 olarak verilmiştir. Bu geniş dağılım, özellikle malign grupta CA-125 değerlerinin heterojen olduğunu gösterir; ancak grup düzeyinde malign patolojilerde belirgin yükselme vardır. Çalışma bu nedenle breathomics ile CA-125’in tamamlayıcı bilgi sağlayabileceğini savunur.

Çalışmanın klinik açıdan en dengeli yorumu şu olmalıdır: Nefes VOC analizi bu küçük vaka-kontrol kohortunda yumurtalık patolojisi varlığını sağlıklı durumdan ayırmada güçlü görünmektedir. Fakat malignite ayrımı için tek başına yeterli değildir. CA-125 ise benign-malign ayrımında yardımcı olabilir. Bu nedenle gelecekte en anlamlı yaklaşım, nefes VOC profili, CA-125, görüntüleme, klinik risk faktörleri ve hastanın semptomlarının birlikte değerlendirildiği entegre bir triyaj modeli olabilir.

Çalışmanın geçmiş açısından önemi, yumurtalık kanseri erken saptama alanındaki uzun süredir devam eden zorluğa yeni bir non-invaziv teknoloji katmanı eklemesidir. UKCTOCS gibi büyük tarama çalışmalarında CA-125 ve transvajinal ultrasonografi kombinasyonları yüksek özgüllük gösterebilmiş olsa da mortaliteyi azaltamamış ve yanlış pozitifler, maliyet ve gereksiz girişimler önemli sınırlılıklar oluşturmuştur. Nefes analizi bu açıdan, hasta için ağrısız ve hızlı örnekleme sağlayabilecek tamamlayıcı bir teknoloji olarak dikkat çeker.

Bugün açısından çalışmanın önemi, yapay zekâ destekli breathomics yaklaşımının yalnızca akciğer hastalıkları için değil, jinekolojik patolojiler için de araştırılabileceğini göstermesidir. Nefes örneği almak kan almak veya doku biyopsisi yapmak kadar invaziv değildir. Eğer standartlaştırılabilir, doğrulanabilir ve maliyet etkin hale gelirse, ileride düşük riskli veya belirsiz semptomlu kadınlarda ileri değerlendirme gereksinimini belirleyen bir ön eleme aracı olabilir. Ancak bu çalışma bu klinik uygulamanın hazır olduğunu göstermez.

Gelecek açısından en önemli ihtiyaç, çok merkezli, prospektif ve gerçek dünya prevalansını yansıtan doğrulama çalışmalarıdır. Bu çalışmada OP ve kontrol sayısı eşittir; bu araştırma tasarımında model performansı ve özellikle prediktif değerler klinik tarama popülasyonlarına göre daha olumlu görünebilir. Gerçek tarama ortamında yumurtalık kanseri ve bazı yumurtalık patolojilerinin prevalansı çok daha düşüktür; bu durumda yanlış pozitiflerin sayısı ve klinik yönetim etkisi dikkatle değerlendirilmelidir.

Ayrıca çevresel maruziyet, ilaç kullanımı, diyet, mikrobiyom, sigara, yaş, hormonal durum, komorbiditeler ve örnekleme koşulları VOC profilini etkileyebilir. Bu çalışmada gruplar yaş ve BMI bakımından dengeli olsa da risk maruziyeti ve habitual ilaç kullanımı farklıdır. Küçük örneklem nedeniyle bu karıştırıcıların etkisi güçlü biçimde ayarlanamamıştır. Bu nedenle nefes profilindeki ayrımın ne kadarının doğrudan yumurtalık patolojisinden, ne kadarının diğer yaşam/sağlık değişkenlerinden kaynaklandığı daha büyük veri setlerinde sınanmalıdır.

Çalışmanın güçlü yönleri arasında prospektif örnek toplama, standartlaştırılmış ReCIVA nefes örnekleme sistemi, tedavi öncesi OP katılımcılarının dahil edilmesi, histopatolojik doğrulama, hem klasik makine öğrenmesi hem derin öğrenme yaklaşımının kullanılması, katılımcı düzeyinde analiz yapılarak tekrarlı örnek veri sızıntısının önlenmesi ve benign/erken evre malign lezyonlardan zengin bir OP kohortu bulunması yer alır.

Sınırlılıklar ise en az bulgular kadar önemlidir. Örneklem küçüktür: 40 kontrol ve 40 yumurtalık patolojisi olgusu vardır. Dış doğrulama kohortu yoktur. Tasarım vaka-kontrol niteliğindedir; bu, gerçek tarama veya triyaj performansını olduğundan yüksek gösterebilir. İlaç kullanımı ve risk maruziyeti gibi potansiyel karıştırıcılar gruplar arasında farklıdır. Nefes VOC analizi benign ve malign patolojileri ayırt edememiştir. Bireysel VOC bileşikleri tanımlanmadığı için biyolojik mekanizma düzeyi sınırlıdır. Çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiş preprinttir.

Çalışmanın söylediği şey şudur: Bu prospektif vaka-kontrol kohortunda, yapay zekâ destekli nefes VOC profili analizi, yumurtalık patolojisi bulunan kadınları sağlıklı kontrollerden yüksek performansla ayırmıştır. SVM ve CNN gibi iki farklı yapay zekâ yaklaşımının benzer sonuçlar vermesi, GC-IMS/GC-FAIMS sinyalinde ayırt edici bilgi bulunduğunu düşündürmektedir. Yanlış negatif görülmemesi ve negatif prediktif değerin %100 olarak raporlanması, olası bir triyaj uygulaması açısından dikkat çekicidir.

Çalışmanın söylemediği şey ise nettir. Bu çalışma nefes testinin yumurtalık kanseri taraması için klinikte kullanılmaya hazır olduğunu göstermez. Nefes analizinin CA-125 veya transvajinal ultrasonografinin yerine geçeceğini kanıtlamaz. Pozitif nefes sonucunun malignite anlamına geldiğini göstermez. Benign ve malign patolojileri güvenilir biçimde ayırmaz. Ayrıca %100 duyarlılık ve %100 negatif prediktif değer, küçük ve dengeli vaka-kontrol tasarımından geldiği için toplum taraması performansı gibi yorumlanmamalıdır.

Çalışmanın Yöntemi ve Bulguları

Çalışma, Champalimaud Clinical Center – Champalimaud Foundation’da Ocak 2022 ile Temmuz 2024 arasında yürütülmüş prospektif gözlemsel bir vaka-kontrol çalışmasıdır. Protokol GYNE-VOX koduyla etik kurul onayı almış, katılımcılardan yazılı aydınlatılmış onam alınmıştır. Yumurtalık patolojisi bulunan katılımcılar cerrahi veya kemoterapi gibi tedavilerden önce dahil edilmiştir.

Katılımcı özellikleri şu şekilde özetlenebilir:

OP grubunun histopatolojik yapısı şöyledir:

Sınıflandırma metriklerinin temel hesaplama mantığı, okuyucu için şu formüllerle anlaşılabilir:

\[ \text{Duyarlılık} = \frac{TP}{TP + FN} \]

Burada TP doğru pozitifleri, FN yanlış negatifleri ifade eder. Yumurtalık patolojisi bulunan kişilerin kaçının model tarafından doğru yakalandığını gösterir.

\[ \text{Özgüllük} = \frac{TN}{TN + FP} \]

Burada TN doğru negatifleri, FP yanlış pozitifleri ifade eder. Sağlıklı kontrollerin kaçının doğru biçimde negatif sınıflandığını gösterir.

\[ \text{Doğruluk} = \frac{TP + TN}{TP + TN + FP + FN} \]

Bu formül, tüm tahminler içinde doğru sınıflandırılan örneklerin oranını verir.

CNN modelinin 120 test tahmininde tüm 8 hatasının yanlış pozitif olması, modelin OP olgularını kaçırmadığını fakat bazı sağlıklı kontrolleri OP olarak sınıflandırdığını gösterir. Bir triyaj bağlamında yanlış negatiflerin azlığı değerli olabilir; ancak yanlış pozitiflerin klinik maliyeti, anksiyete etkisi, ek görüntüleme veya gereksiz yönlendirme riski daha büyük ve gerçek dünya çalışmalarında değerlendirilmelidir.

Benign ve malign ayrımı için CA-125 sonuçları şöyledir:

Bu tablo, nefes VOC analizinin yakalayamadığı benign-malign ayrımında CA-125’in tamamlayıcı olabileceğini gösterir. Yine de CA-125’in de tek başına kusursuz bir malignite belirteci olmadığı unutulmamalıdır. Çalışmanın önerdiği daha dengeli yorum, nefes analizinin patoloji varlığını işaret edebileceği, CA-125 ve görüntüleme gibi mevcut araçların ise patolojinin niteliğini değerlendirmede birlikte kullanılabileceğidir.

Şekil 1’deki GC-FAIMS profilleri, sağlıklı kontrol ve yumurtalık patolojisi örnekleri arasında görsel sinyal farkları bulunduğunu gösterir. OP örneklerinde daha yüksek sinyal yoğunluğu ve daha ayırt edici pikler izlenmiştir. Şekil 2’deki ROC eğrisi ise SVM modelinin yüksek AUC değerini görselleştirir. Bu iki görsel birlikte, hem ham sinyal düzeyinde hem model performansı düzeyinde ayırt edici örüntü bulunduğunu destekler.

Bununla birlikte görsel ve sayısal performans, klinik uygulama için yeterli değildir. Nefes analizi gibi bir yaklaşımın tarama veya triyaj aracına dönüşmesi için örnekleme protokolünün standardize edilmesi, cihazlar arası uyumun gösterilmesi, farklı merkezlerde dış doğrulama yapılması, düşük prevalanslı gerçek dünya popülasyonlarında yanlış pozitif/yanlış negatif dengesinin incelenmesi ve pozitif test sonrası klinik yol haritasının netleştirilmesi gerekir.

Kaynak ve Yöntem Notu

Bu makale, Bernardo S. Raimundo, Manuel Vinhas, Gonçalo Renato-Gomes, Sónia Ferreira, Joana Pereira, Marta Pires, Sandra Alves, Gonçalo Dias, Isabel Riscado, Maria de Lurdes Batarda, Margarida Cal, Adelaide Vitorino, Luís Vieira Pinto, Filipa Silva, Rita Luz, Rita Torres, Fernando Luís-Ferreira ve Pedro D. Vaz tarafından hazırlanan “Artificial Intelligence–Assisted Breath Volatile Organic Compound Profiling for Detection of Ovarian Pathology: A Prospective Case-Control Study” başlıklı çalışmaya dayanılarak hazırlanmıştır.

Kaynak metin bir preprint prospektif gözlemsel vaka-kontrol çalışmasıdır. Metinde açıkça “This preprint research paper has not been peer reviewed” ifadesi yer almaktadır. Bu nedenle çalışma hakem değerlendirmesinden geçmemiştir ve sonuçlar klinik uygulama standardı olarak değil, daha büyük doğrulama çalışmaları gerektiren keşifsel bulgular olarak okunmalıdır.

Çalışma bir tedavi denemesi değildir. Yumurtalık patolojisi için yeni bir ilaç, cerrahi yöntem veya tedavi protokolü test etmemektedir. Araştırmanın odağı, nefes VOC profillerinin GC-FAIMS/GC-IMS ile ölçülmesi ve yapay zekâ modelleriyle sağlıklı kontrol ile yumurtalık patolojisi gruplarının ayrılıp ayrılamayacağının değerlendirilmesidir.

Bu içerikte PDF’de olmayan klinik tanı garantisi, kanser taraması önerisi, tedavi yönlendirmesi veya tek başına nefes testiyle malignite saptanabileceği iddiası eklenmemiştir. Çalışma, nefes analizinin transvajinal ultrasonografi veya CA-125’in yerine geçeceğini göstermemektedir. Aksine, nefes VOC analizinin olası bir tamamlayıcı triyaj aracı olarak, CA-125, görüntüleme ve klinik risk faktörleriyle birlikte değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.

Çalışmanın sınırlılıkları arasında küçük örneklem büyüklüğü, dış doğrulama kohortunun olmaması, vaka-kontrol tasarımı nedeniyle gerçek tarama performansının doğrudan tahmin edilememesi, ilaç kullanımı ve çevresel risk maruziyeti gibi olası karıştırıcıların gruplar arasında farklı olması, benign-malign ayrımının nefes VOC analiziyle güvenilir yapılamaması ve bireysel VOC bileşiklerinin tanımlanmamış olması yer almaktadır.

Sonuç olarak çalışma, yapay zekâ destekli nefes VOC analizinin yumurtalık patolojisi varlığını sağlıklı kontrollerden ayırt etmede umut verici ve non-invaziv bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir. Ancak klinik kullanıma geçiş için çok merkezli prospektif validasyon, standartlaştırılmış örnekleme/analiz protokolleri, dış veri setlerinde doğrulama ve breathomics, CA-125, görüntüleme ve klinik risk faktörlerini birleştiren entegre modeller gereklidir.