Zidesamtinib — Jideytro® жана иштеп чыгуу мезгилиндеги NVL-520 аталышы менен — ROS1 менен тандама түрдө байланышуу, тропомиозин рецептор киназаларын (TRK) мүмкүн болушунча сактоо жана борбордук нерв системасына жетүү үчүн түзүлүшкө негизденип иштелип чыккан макроциклдик тирозин-киназа ингибитору. Sumi Lee жана Longqin Hu тарабынан жазылган Comment түрүндөгү баалоо макаласы zidesamtinibдин молекулалык дизайнын, айрыкча ROS1 G2032R баш болгон каршылык мутацияларына каршы преклиникалык активдүүлүгүн, фармакокинетикалык касиеттерин, борбордук нерв системасына өтүшүн жана ARROS-1 Фаза 1/2 изилдөөсүнөн берилген клиникалык натыйжаларды бириктирет. АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) препаратты 22 июль 2026-жылы мурда кеминде бир ROS1-багытталган тирозин-киназа ингибитору менен дарыланган, жергиликтүү өнүккөн же метастаздык ROS1-позитивдүү майда эмес клеткалуу өпкө рагы бар чоңдор үчүн ылдамдатылган бекитүү тартибинде кабыл алган.

Түзүлүш деңгээлинде zidesamtinibдин аминопиридин бөлүгү ROS1дин Glu2027 жана Met2029 калдыктары менен шарнирдик өз ара аракеттенүүлөрдү сактап калат, ал эми N-этилпиразол тобу G2032R каршылык мутациясында пайда болгон көлөмдүү Arg2032 каптал чынжырын батыра ала тургандай жайгашат. Бул байланыш модели ROS1 G2032R менен zidesamtinib комплексинин 2,2 Å чечилишке ээ кристаллдык түзүлүшү менен колдоого алынган. Биохимиялык сыноолордо жапайы типтеги ROS1 үчүн IC50 0,7 nM, G2032R үчүн 7,9 nM деп билдирилген.

Булакта берилген ARROS-1 натыйжалуулук популяциясына мурда кеминде бир ROS1 TKI колдонгон 117 ROS1-позитивдүү NSCLC бейтап кирет. Ырасталган жалпы жооп көрсөткүчү %44 түзөт. Өлчөнө турган борбордук нерв системасынын метастаздары бар бейтаптарда интракраниалдык жооп көрсөткүчү %48; G2032R мутациясын алып жүргөн бейтаптарда билдирилген жооп көрсөткүчү %54. Бирок ARROS-1 бир колдуу жана ачык белгилүү Фаза 1/2 изилдөөсү болуп саналат; булак салттуу рандомизацияланган Фаза 3 салыштыруусу жок экенин ачык көрсөтөт. Ошондуктан натыйжалар zidesamtinibдин клиникалык активдүүлүгүн колдойт, бирок башка ROS1 ингибиторлоруна каршы рандомизацияланган клиникалык артыкчылыктын далили болуп саналбайт.

Zidesamtinib деген эмне жана эмне үчүн ROS1 G2032R үчүн иштелип чыккан?

Zidesamtinib ROS1 фузияларына жана айрыкча G2032R сыяктуу дарылоого каршылык менен байланышкан ROS1 мутацияларына каршы активдүүлүктү сактап, ошол эле учурда TRK белокторун мүмкүн болушунча аз ингибирлөө жана борбордук нерв системасына жетүү максатында түзүлүшкө негизденип оптималдаштырылган тандама макроциклдик тирозин-киназа ингибитору.

ROS1 клетка ичинде өсүү жана жашап калуу сигналдарын өткөрө ала турган рецептордук тирозин киназа. Айрым майда эмес клеткалуу өпкө рактарында ROS1 генинин башка гендер менен кайра түзүлүшүнүн натыйжасында туруктуу активдүү ROS1 фузиялык белоктору пайда болушу мүмкүн. Мындай учурда шишик клеткасы өсүү сигналынын маанилүү бөлүгүн ROS1 киназалык активдүүлүгүнөн алат жана ROS1ди ингибирлеген тирозин-киназа ингибиторлору багытталган дарылоонун вариантына айланат.

Бул ыкманын маанилүү көйгөйлөрүнүн бири дарылоо учурунда жаңы каршылык мутацияларынын өнүгүшү мүмкүн экендиги. G2032R — ROS1дин дары байланышуу аймагына кире беришине жакын “solvent-front” абалында пайда болуп, глициндин көлөмдүү жана оң заряддуу аргинин менен алмашуусуна алып келген мутация. Бул түзүлүштүк өзгөрүү айрым ROS1 ингибиторлорунун байланышышын олуттуу кыйындатышы мүмкүн.

G2032R мутациясы байланышуу чөнтөгүн кантип өзгөртөт?

Булакта сүрөттөлгөн түзүлүшкө негизделген дизайнда zidesamtinibдин аминопиридин бөлүгү ROS1дин Glu2027 жана Met2029 калдыктары менен негизги шарнирдик өз ара аракеттенүүлөрдү түзөт. N-этилпиразол тобу болсо G2032R мутациясы пайда кылган Arg2032 каптал чынжырынын көлөмүн көтөрө ала тургандай жайгашат.

Бул дизайн компьютердик моделдөөгө гана негизделбейт. Zidesamtinibдин ROS1 G2032R менен комплекс түрүндө алынган кристаллдык түзүлүшү Protein Data Bankта PDB 9QEK катары катталган жана анын чечилиши 2,2 Å. Булак Arg2032 каптал чынжыры кайра жайгашып, дарынын байланышышына шарт түзөрүн, ошол эле учурда маанилүү шарнирдик өз ара аракеттенүүлөр сакталарын билдирет.

Бул жердеги 2,2 Å мааниси дарынын клиникалык таасиринин чоңдугун эмес, кристаллдык түзүлүштүн атомдук масштабдагы түзүлүштүк чечилишин билдирет.

TRK-Sparing дизайны эмне үчүн маанилүү?

TRK-sparing дизайны zidesamtinib ROS1ди күчтүү ингибирлеп жатканда тропомиозин рецептор киназаларына карата кыйла төмөн активдүүлүк көрсөтүшүн максат кылат; булак бул тандоочулукту ROS1ден тышкаркы TRK ингибициясына байланыштуу борбордук нерв системасынын уулуулугун азайтууга багытталган маанилүү фармакологиялык касиет катары баалайт.

ROS1 менен TRK киназаларынын байланышуу аймактарында маанилүү түзүлүштүк окшоштуктар бар. Ошондуктан айрым ROS1 ингибиторлору TRK белокторун да ингибирлеши мүмкүн. Булак TRK сигнализациясы борбордук нерв системасынын функциясы, проприоцепция жана энергия тең салмактуулугу менен байланыштуу болгондуктан, кош ROS1/TRK ингибициясы баш айлануу, атаксия, когнитивдик өзгөрүүлөр жана салмак кошуу сыяктуу жагымсыз таасирлерге салым кошушу мүмкүн экенин талкуулайт.

Zidesamtinibдин дизайнында колдонулган N-этилпиразол тобу ROS1деги Leu2028 аймагына ылайыкташып, TRK белокторундагы ага туура келген көлөмдүү тирозин калдыктары менен стерикалык кагылышуу жаратышы тандоочулуктун түзүлүштүк негизи катары көрсөтүлөт.

Преклиникалык тандоочулукту баалоодо zidesamtinib ROS1 жана ROS1 G2032R үчүн TRKга салыштырмалуу болжол менен 100 эсе жогору тандоочулук көрсөткөнү жана 335 киназадан турган панелде ферменттердин %97,9уна салыштырмалуу ROS1 үчүн 50 эседен ашык тандоочу болгону билдирилген.

Бул жыйынтык zidesamtinib клиникада TRK менен байланышкан бардык жагымсыз таасирлерди жок кылат дегенди далилдебейт. Булакта рандомизацияланган жана түз коопсуздук артыкчылыгын салыштыруу жок болгондуктан, TRK-sparing касиети механизмдик жана фармакологиялык артыкчылык катары бааланышы керек.

IC50 мааниси эмнени көрсөтөт?

IC50 белгилүү бир биохимиялык же клеткалык сыноодо максаттуу активдүүлүктү %50 азайтуу үчүн талап кылынган ингибитордун концентрациясы. Бирдей сыноо шарттарында төмөн IC50 төмөн концентрацияда күчтүүрөөк ингибитордук активдүүлүктү билдирет.

Бул биохимиялык салыштыруу клиникалык жооп көрсөткүчтөрүнүн түз рейтинги эмес. IC50 белгилүү бир молекулалык тестте максаттын ингибициясын өлчөйт; бейтап деңгээлиндеги натыйжалуулук мындан тышкары фармакокинетикага, шишик биологиясына, мээге өтүшүнө, мурдагы дарылоолорго жана башка көптөгөн факторлорго көз каранды.

Дагы кайсы ROS1 каршылык мутациялары изилденген?

Булак G2032Rден тышкары S1986F, F2004C/V, L2026M, D2033N жана G2101A камтыган ар түрдүү ROS1 фузиялык моделдеринде zidesamtinibдин субнаномолярдык деңгээлден төмөн наномолярдык диапазонго чейинки активдүүлүгүн сактаганын билдирет.

Ылдамдатылган мутагенез эксперименттеринде 1500дөн ашык бириктирилген ROS1 мутанты скринингден өткөрүлүп, клиникалык маанилүү концентрацияларда каршылык пайда болгон кудуктардын үлүшү %1ден төмөн экени билдирилген. Бул преклиникалык каршылык скрининги; бейтаптарда узак мөөнөттө жаңы каршылык мутациялары пайда болбойт деген кепилдик бербейт.

Zidesamtinib мээге кантип жетет жана CNS активдүүлүгү кандай бааланган?

Булак zidesamtinibдин борбордук нерв системасына өтүшүн фармакокинетикалык өлчөөлөр, келемиштердеги мээ-плазма бөлүштүрүлүшү, клеткалык efflux тесттери, интракраниалдык ROS1 G2032R ксенографт моделдери жана ARROS-1деги клиникалык интракраниалдык жооп маалыматтары аркылуу көп катмарлуу түрдө баалайт.

Фармакокинетикалык профиль

Булакка ылайык, zidesamtinib негизинен CYP3A тарабынан метаболизмге учурайт жана активдүү des-этил метаболити M9 пайда болот.

Мээ-плазма бөлүштүрүлүшү

Келемиштердеги эркин дарынын мээ/плазма бөлүштүрүү коэффициенти

\[ K_{p,uu}=0.16 \]

деп билдирилген. \(K_{p,uu}\) байланышпаган, башкача айтканда фармакологиялык жактан жеткиликтүү дары концентрацияларынын мээ менен плазмадагы катышын билдирген бөлүштүрүү көрсөткүчү. Бул маани адамдардагы клиникалык интракраниалдык жооп көрсөткүчү менен бир метрика эмес; келемиштердеги преклиникалык дары бөлүштүрүлүшүн көрсөтөт.

Булак MDCK-MDR1 тесттеринде zidesamtinibдин төмөн efflux сезимталдыгын көрсөткөнүн да билдирет. Бул табылга дарынын ташуучу аркылуу клеткадан сыртка чыгарылышына карата жүрүм-турумун баалаган преклиникалык көрсөткүч.

Интракраниалдык жаныбар моделдери

CD74-ROS1 G2032R алып жүргөн интракраниалдык ксенографт моделинде ооз аркылуу берилген zidesamtinib шишиктин өсүшүн басаңдатып, медианалык жалпы жашап калуу убактысын vehicle контролундагы 16,5 күнгө салыштырмалуу 61 күндөн узагыраак мөөнөткө жеткирген.

Башка интракраниалдык G2032R моделинде zidesamtinib repotrectinib жана taletrectinibге караганда шишикти узагыраак контролдогону билдирилет.

Бул натыйжалар жаныбар моделдерине таандык. Адамдарда ошол эле жашап калуу көлөмү алынганын көрсөтпөйт жана клиникалык жалпы жашап калуу маалыматы катары чечмеленбеши керек.

Изилдөөнүн Ыкмасы жана Жыйынтыктары

ARROS-1 натыйжалары кандай чечмелениши керек?

ARROS-1 маалыматтары zidesamtinib мурда ROS1-багытталган дарылоо алган бейтаптарда, анын ичинде G2032R мутациясы же өлчөнө турган CNS метастаздары бар чакан топтордо клиникалык активдүүлүк көрсөткөнүн колдойт; бирок изилдөө бир колдуу, ачык белгилүү Фаза 1/2 дизайнында болгондуктан башка ROS1 ингибиторлоруна каршы рандомизацияланган натыйжалуулук же коопсуздук артыкчылыгын далилдебейт.

Изилдөө дизайны

ARROS-1 — NCT05118789 каттоо номери бар, көп борборлуу, бир колдуу жана ачык белгилүү Фаза 1/2 клиникалык изилдөө. Comment макаласында натыйжалуулукту баалоо үчүн берилген популяция мурда кеминде бир ROS1-багытталган TKI менен дарыланган ROS1-позитивдүү майда эмес клеткалуу өпкө рагы бар 117 бейтаптан турат.

Булак ылдамдатылган FDA бекитүүсү ушул Фаза 1/2 маалыматтарына негизделгенин жана салттуу Фаза 3 изилдөөсү бекитүүгө чейин болбогонун ачык көрсөтөт.

Жалпы клиникалык жооп

G2032R чакан тобу

ROS1 G2032R мутациясын алып жүргөн бейтаптарда булак билдирген жооп көрсөткүчү

\[ 54\% \]

болгон. Бул клиникалык табылга zidesamtinibдин G2032R мутациясына багытталган түзүлүшкө негизделген дизайны жана преклиникалык активдүүлүгү менен бир багытта клиникалык сигнал берет. Бирок Comment макаласы тиешелүү абзацта бул чакан топтогу бейтаптардын санын бербегендиктен, пайыздан абсолюттук бейтап санын чыгарууга болбойт.

Борбордук нерв системасынын метастаздарындагы натыйжалар

Өлчөнө турган CNS метастаздары бар бейтаптар арасында билдирилген интракраниалдык жооп көрсөткүчү

\[ 48\% \]

болгон. Булак бул топтун %22синде интракраниалдык толук жооп билдирилгенин көрсөтөт.

Бул клиникалык маалыматтар преклиникалык мээге өтүүнү адамдарда түздөн-түз “далилдеген” фармакокинетикалык өлчөөлөр эмес; бирок CNS ичиндеги шишиктерде объективдүү клиникалык активдүүлүк байкалганын көрсөтөт.

Коопсуздук

Comment макаласында эң көп билдирилген жагымсыз реакциялар — шишик, перифериялык нейропатия, ич катуу, чарчоо жана диспноэ.

Бул маалыматтар zidesamtinib изилденген, мурда интенсивдүү дарыланган популяцияда башкарууга боло турган коопсуздук профилине ээ экенин колдойт. Бирок изилдөө рандомизацияланган активдүү салыштырма колду камтыбагандыктан, башка ROS1 TKIге салыштырмалуу клиникалык жактан коопсузураак деген жыйынтык бул маалыматтардан түз чыгарылбайт.

FDAнын ылдамдатылган бекитүүсү

Булак FDA zidesamtinibге 22 июль 2026-жылы ылдамдатылган бекитүү бергенин билдирет. Камтуу кеминде бир ROS1 TKI менен мурда дарыланган, жергиликтүү өнүккөн же метастаздык ROS1-позитивдүү NSCLC бар чоң бейтаптарды камтыйт.

Булакта көрсөтүлгөн клиникалык режим 100 mg ооз аркылуу, күнүнө бир жолу. Бул маалымат булакта берилген продукциянын бекитилген режимин сүрөттөйт; жеке бейтапка карата доза же дарылоо сунушу катары чечмеленбеши керек.

PDFдеги 1-сүрөт эмнени түшүндүрөт?

PDFтин 3-бетиндеги 1-сүрөт үч илимий катмарды бир визуалда бириктирет. Биринчи бөлүк zidesamtinibдин G2032R-мутант ROS1 байланышуу чөнтөгүндөгү молекулалык абалын; экинчи бөлүк каршылык мутациялары менен кан-мээ тосмосун өтүү идеясын; үчүнчү бөлүк болсо интракраниалдык G2032R ксенографт моделинен ARROS-1 Фаза 1/2 натыйжаларына жана FDA бекитүүсүнө чейин созулган преклиникалык-клиникалык далилдер чынжырын көрсөтөт.

Сүрөттүн илимий билдирүүсү маанилүү; бирок түпнуска сүрөт Verianlaда кайра тартылган адаптация катары колдонулбашы керек. Макала CC BY-NC-ND 4.0 лицензиясында жана сүрөттүн бир бөлүгү BioRender менен даярдалган. Verianla үчүн коопсуз ыкма — ошол эле жайгашууну же иконографияны туурабай, тек гана тастыкталган фактыларга негизделген толугу менен көз карандысыз схема түзүү.

Изилдөө колдогон жыйынтыктар

Zidesamtinibдин молекулалык дизайны G2032R сыяктуу маанилүү ROS1 каршылык мутацияларын көтөрө ала турган байланыш геометриясына ээ. Кристаллдык түзүлүш бул байланыш формасын түзүлүш деңгээлинде колдойт.

Биохимиялык жана клеткалык эксперименттер zidesamtinibдин жапайы типтеги ROS1ге жана бир нече каршылык мутацияларына каршы күчтүү активдүүлүгүн, ошондой эле TRKга салыштырмалуу жогорку тандоочулугун колдойт.

Преклиникалык моделдер дары борбордук нерв системасына жетерин жана интракраниалдык G2032R шишик моделдеринде антишишиктик активдүүлүк көрсөтө аларын колдойт.

ARROS-1 маалыматтары мурда ROS1 TKI колдонгон бейтаптарда объективдүү клиникалык жооптор байкалганын жана G2032R-мутант бейтаптарда да, өлчөнө турган CNS метастаздары бар бейтаптарда да активдүүлүк бар экенин колдойт.

Булакта берилген бул маалыматтардын жыйындысы 22 июль 2026-жылдагы ылдамдатылган FDA бекитүүсүнүн илимий жана клиникалык негизин түзөт.

Изилдөө колдобогон жыйынтыктар

Бул Comment макаласы жаңы клиникалык сыноо жүргүзгөн эмес; мурда жарыяланган преклиникалык изилдөөлөрдү, ARROS-1 натыйжаларын жана продукт тууралуу маалыматты илимий түрдө бириктирет.

ARROS-1 рандомизацияланган Фаза 3 изилдөө эмес. Ошондуктан бул изилдөөнүн негизинде zidesamtinib repotrectinib, taletrectinib, entrectinib же башка ROS1 ингибиторунан клиникалык жактан артык деген жыйынтык чыгарууга болбойт.

Биохимиялык IC50 артыкчылыгы клиникалык жашап калуу же жооп артыкчылыгы менен бирдей эмес.

Келемиштерде өлчөнгөн \(K_{p,uu}=0.16\) мааниси адамдын мээсиндеги дары концентрациясынын түз сандык эквиваленти эмес.

Интракраниалдык ксенографт моделиндеги 61 күндөн узак медианалык жашап калуу натыйжасы адамдын жашап калуу маалыматы эмес.

Булак TKI-naive бейтаптарда кеңири натыйжалуулук жыйынтыгына келбейт. Авторлор узак мөөнөттүү каршылыктын өнүгүшү, интракраниалдык жооптун туруктуулугу жана TKI-naive сыяктуу кеңири бейтап популяцияларында клиникалык баалоолор уланышы керек экенин баса белгилешет.

Бул мазмун белгилүү бир бейтап үчүн дарылоо тандоосу, дары баштоо, дары алмаштыруу же доза боюнча чечим эмес. Жеке рак дарылоосу клиникалык өзгөчөлүктөрдү, молекулалык тест натыйжаларын, мурдагы дарылоолорду жана адис дарыгердин баалоосун талап кылат.

Булак жана Ыкма Жөнүндө Эскертүү

Түпнуска изилдөө: Zidesamtinib (Jideytro®): a new selective, brain-penetrant ROS1 inhibitor approved for the treatment of ROS1-positive non-small cell lung cancer

Авторлор: Sumi Lee; Longqin Hu.

Corresponding author: Расмий Springer жазуусу Sumi Leeни corresponding author катары көрсөтөт.

Мекемелер: School of Pharmacy and Institute of New Drug Development, Jeonbuk National University, Jeonju, Republic of Korea; Department of Medicinal Chemistry, Ernest Mario School of Pharmacy, The State University of New Jersey / Rutgers, USA; The Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick, USA.

Журнал: Medicinal Chemistry Research.

Басма үйү: Springer Nature.

Библиографиялык жазуу: Medicinal Chemistry Research, 2026, том 35, беттер 1543–1547.

DOI: 10.1007/s00044-026-03606-6.

Келип түшкөн: 29 июль 2026. Кабыл алынган: 3 август 2026. Онлайн жарыяланган: 18 август 2026.

Жарыянын түрү: Булак PDFте ачык түрдө “COMMENT” деп классификацияланган илимий баалоо макаласы. Түпнуска ARROS-1 клиникалык изилдөө отчету эмес.

Рецензиялоо жөнүндө эскертүү: Жарыя Springer Natureдын version-of-record жазуусу; бирок ушул конкреттүү Comment макаласынын стандарттуу тышкы рецензиялоо процессинин деталдары булакта билдирилген эмес. Ошондуктан мазмун “түпнуска рецензияланган клиникалык изилдөө” катары классификацияланган эмес.

Лицензия: Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International — CC BY-NC-ND 4.0.

Автордук укукту колдонуу: NoDerivatives шартына байланыштуу түпнуска тексттин, таблицанын же сүрөттүн өзгөртүлгөн/которулган адаптациясын жарыялоого автоматтык уруксат берилген деп кабыл алынган эмес. Verianla тексти илимий фактылардан көз карандысыз түзүлгөн. Булактагы 1-сүрөт кайра колдонулган эмес же стиль трансфери менен кайра өндүрүлгөн эмес.

Үчүнчү тарап материалы: PDFтин 3-бетиндеги 1-сүрөттүн B панели BioRender менен жарым-жартылай даярдалганы булак captionында ачык көрсөтүлгөн. Ошондуктан тиешелүү визуалдык жайгашуу үчүнчү тарап укуктарынын кошумча тобокелдигин алып келет жана Verianla үчүн адаптацияланган түрдө колдонулбашы керек.

Каржылоо: Булак Comment макаласында өзүнчө каржылоо билдирүүсү берилген эмес.

Кызыкчылыктардын кагылышы: Авторлор competing interest жок экенин билдиришет.

Маалыматтын жеткиликтүүлүгү: Булакта жаңы маалымат топтомун түзгөн түпнуска изилдөөгө тиешелүү Data Availability Statement жок. Comment макаласы жарыяланган изилдөөлөрдү, FDA маалыматтарын жана рецепт маалыматтарын кошкондо экинчи даражадагы булактарды синтездейт.

Автордук салымдар: Булакта өзүнчө CRediT же автордук салым жөнүндө билдирүү берилген эмес.

Негизги далил катмарлары: Түзүлүштүк биология жана биохимиялык ингибиция маалыматтары; клеткалык каршылык моделдери; киназа тандоочулук скринингдери; жаныбарлардын интракраниалдык шишик моделдери; фармакокинетикалык маалымат; ARROS-1 Фаза 1/2 клиникалык натыйжалары; FDA бекитүү маалыматы.

Негизги методологиялык чектөө: Булак Comment макаласы жана клиникалык натыйжалуулук үчүн берилген негизги изилдөө бир колдуу ачык белгилүү Фаза 1/2 ARROS-1. Рандомизацияланган активдүү салыштыргыч же салттуу Фаза 3 маалымат топтому булакта жок.

Визуалды кайра чийүүгө ылайыктуулугу: Булактагы 1-сүрөттүн өзүн адаптациялоо ылайыктуу эмес. Бирок zidesamtinib → ROS1 G2032R байланышы → каршылык мутациялары → CNS пенетрациясы → ARROS-1 клиникалык жообу байланышын көрсөткөн, таптакыр башка композиция жана иконография менен нөлдөн даярдалган көз карандысыз Verianla илимий схемасы ылайыктуу.

Verianla Live / Live Figure: Жарым-жартылай ылайыктуу. Эң коопсуз колдонуу — дары дизайнын, ROS1 байланышын, кан-мээ тосмосунан өтүүнү, интракраниалдык преклиникалык моделди жана клиникалык баалоо катмарларын ырааттуу баса белгилеген концептуалдык Live Process. Булак фигурасынын анимацияланган көчүрмөсү колдонулбашы жана колдонуучуга илимий параметрлерди өзгөртүү менен жаңы фармакологиялык натыйжа чыгарууга мүмкүнчүлүк берилбеши керек.